Ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофага и способы для их идентификации

Авторы патента:

СИРКАР Йагадиш (US)

БАИРД Эндрю (US)

АНЧИН Джерри (US)

ГАЭТА Федерико Си. Эй. (US)

КУМАР Кей. Си. Сунил (US)

ЙИНГ Венбин (US)

ФЛОРКИЕВИКЗ Роберт (US)

C07D409/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/04 - связанные непосредственно

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Владельцы патента RU 2327695:

АВАНИР ФАРМАЦЕУТИКАЛС (US)

Настоящее изобретение относится к производным хинолина общей формулы Ia или Ib

их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Х - кислород или сера, Z - CH₂, Y - NO₂, -C(O)OR₅, -NR₅SO₂R₅, -SO₂R₅ (для Ia) и -NO₂ или -C(O)OR₅ (для Ib).

Соединения могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с ингибированием миграции макрофага (MIF), например при лечении септического шока или артритов. Описаны также способы получения соединений Ia и Ib, фармацевтические композиции на их основе, применение при изготовлении лекарственных средств. 41 н. и 134 з.п. ф-лы, 16 табл., 16 ил.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

I. Производные хинолина общей формулы Ia

их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которой

Х - кислород или сера;

Y - -NO₂, -C(O)OR₅, -NR₅SO₂R₅ -SO₂R'₅;

Z - CH₂ ^-; n=1; R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН₂Br, арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R''N(CH₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R₂ и R₃ - галоген, R₅; R₄ - группа C(=O)R₇; -CH₂R₇, R₈, R₅ - алкил; R'₅ - арил; R₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН₃.

2. Соединение по п.1, где Х является кислородом.

3. Соединение по п.1, где Y является -С(=O)ОСН₂СН₃.

4. Соединение по п.1, где Y является -NO₂.

5. Соединение по п.1, где R₄ является

или .

6. Соединение по п.1, где R₄ является

или .

7. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х - кислород или сера;

Y является -NO₂;

Z является -СН₂ ^-;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН₂Br, арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R''N(CH₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R₂ и R₃ - галоген, R₅; R₄ - группа C(=O)R₇; -CH₂R₇, R₈, R₅ - алкил; R₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, причем арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН₃.

8. Соединение по п.7, где Х является кислородом.

9. Соединение по п.7, где R₄ является

или .

10. Соединение по п.7, где R₄ является

или .

11. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y является С(=O)ОСН₂СН₃;

Z является -СН₂ ^-;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-CH₂Br, арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R'' N(CH₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R₂ и R₃ - галоген, R₅; R₄ - группа C(=O)R₇; -CH₂R₇, R₈, R₅ - алкил; R₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, причем арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН₃.

12. Соединение по п.11, где Х является кислородом.

13. Соединение по п.11, где R₄ является

или .

14. Соединение по п.11, где R₄ является

или .

15. Соединение имеющее структуру

их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей -NO₂, -С(O)OR₅, -NR₅SO₂R₅ и S(O)₂R'₅;

Z является СН₂ ^-;

n равно 1;

или ; и

R₅ - алкил, R'₅ - арил.

16. Соединение по п.15, где Х является кислородом:

17. Соединение по п.15, где Y является -С(=O)ОСН₂СН₃.

18. Соединение по п.15, где Y является -NO₂.

19. Соединение, имеющее структуру:

их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей -NO₂, -C(O)OR₅, -NH₅SO₂R₅ и S(O)₂R'₅;

Z является СН₂ ^-;

n равно 1;

или ; и

R₅ - алкил, R'₅ - арил.

20. Соединение по п.19, где Х является кислородом.

21. Соединение по п.19, где Y является -С(=O)ОСН₂СН₃.

22. Соединение по п.19, где Y является -NO₂.

23. Соединение, имеющее структуру:

или стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом;

Y - выбирается из группы, состоящей из -NO₂, -C(O)OR₅, -NR₅ ^-SO₂R⁵ и S(O)₂R'₅;

Z является -СН₂;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН₂Br арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R'' N(CH₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R₂ и R₃ - галоген или R₅, R₄ - группа C(=O)R₇; -СН₂R₇, R₈, R₅ - алкил; R'₅ - арил; R₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН₃.

24. Соединение по п.23, где Y является -С(=O)ОСН₂СН₃.

25. Соединение по п.23, где Y является -NO₂.

26. Соединение по п.23, где R₄ является

или

27. Соединение по п.23, где R₄ является

или

28. Соединение по п.21 представляющее собой

29. Соединение по п.22, где структура представляет собой

30. Соединение по п.22, где структура представляет собой

31. Соединение по п.22, где структура представляет собой

32. Соединение по п.21, где структура представляет собой

33. Соединение по п.21, где структура представляет собой

34. Соединение по п.22, где структура представляет собой

35. Соединение по п.22, где структура представляет собой

36. Соединение по п.22, где структура представляет собой

37. Соединение по п.21, где структура представляет собой

38. Соединение по п.21, где структура представляет собой

39. Соединение по п.21, где структура представляет собой

40. Соединение по п.22, где структура представляет собой

41. Соединение по п.22, где структура представляет собой

42. Соединение по п.22, где структура представляет собой

43. Соединение по п.21, где структура представляет собой

44. Соединение по п.22, где структура представляет собой

45. Соединение по п.21, где структура представляет собой

46. Соединение по п.21, где структура представляет собой

47. Соединение по п.21, где структура представляет собой

48. Соединение по п.21, где структура представляет собой

49. Соединение по п.21, где структура представляет собой

50. Соединение по п.17, где структура представляет собой

51. Соединение по п.3, где структура представляет собой

52. Состав для снижения активности MIF, включающий в себя соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителем или разбавителем.

53. Применение соединений формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для снижения активности MIF.

54. Применение соединений формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения воспаления.

55. Способ лечения септического шока для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.

56. Способ лечения артритов для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.

57. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения рака.

58. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения синдрома острого респираторного заболевания.

59. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.

60. Применение по п.59, где воспалительное заболевание выбирается из группы, состоящей из прогрессирующего деформирующего артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, и астмы.

61. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.

62. Применение по п.61, где аутоиммунное заболевание выбирается из группы, состоящей из диабета, астмы и рассеянного склероза.

63. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для подавления иммунной реакции у теплокровных животных.

64. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для уменьшения ангиогенеза у теплокровных животных.

65. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с избыточными уровнями глюкокортикоидного гормона у теплокровных животных.

66. Применение по п.65, где заболеванием является болезнь Кушинга.

67. Способ для детектирования агента, который модулирует активность MIF, включающий:

контактирование содержащей MIF пробы с агентом, и

детектирования способности агента модулировать MIF путем определения дифференциальной способности антитела связывать MIF.

68. Способ по п.67, где антителом является моноклональное антитело.

69. Способ по п.67, где MIF включает слитые белки, мутанты или их варианты.

70. Способ для использования связывания антитела в качестве суррогатного маркера для тестирования агента, который модулирует активность полипептида, включающий:

контактирование полипептида с ожидаемым модулирующим агентом,

контактирование полипептида с моноклональным антителом, и

детектирование дифференциальной активности полипептида относительно контрольного стандарта.

71. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей из -NO₂, -С(=O)OR₅,

Z является -СН₂,

n равно 1,

R₁ выбирается из группы, состоящей из арилалкила, замещенного галоидом арилалкила, R'R''N(CH₂)_x ^-, где х целое число от 2 до 4, и где R' и R'' - алкил, замещенный алкил,

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из C(=O)R₇;

R₅ - алкил;

R₇ выбирается из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкоксиарила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил и фурил.

72. Соединение по п.71, где R₁ является -NCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂.

73. Соединение по п.71, где Х является кислородом.

74. Соединение по п.71, где Y является -С(=O)OCH₂СН₃.

75. Соединение по п.71, где Y является -NO₂.

76. Соединение по п.71, где R₄ является

или .

77. Соединение по п.71, где R₄ является

или .

78. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y является -С(=O)ОСН₂СН₃;

Z является -СН₂, n равно 1,

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из C(=O)R₇;

R₅ - алкил;

79. Соединение по п.78, где Х является кислородом.

80. Соединение по п.78, где R₄ является

или .

81. Соединение по п.78, где R₄ является

или .

82. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей из -NO₂, -C(=O)OR₅,

Z является -CH₂,

n равно 1,

R₁ является -NCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂;

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из -C(=O)R₇,

R₅ - алкил,

R₇ выбирается из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкоксиарила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил или фурил.

83. Соединение по п.82, где Y является -С(=O)ОСН₂СН₃.

84. Соединение по п.82, где Y является -NO₂.

85. Соединение по п.82, где R₄ является

или .

86. Соединение по п.82 где R₄ является

или .

87. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y является -NO₂;

Z является -СН₂-,

n равно 1,

R₁ выбирается из группы, состоящей из арилалкила, замещенного галоидом арилалкила и R'R''N(CH₂)_x ^-, где х целое число от 2 до 4, где R' и R'' - алкил, замещенный алкил;

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из -C(=O)R₇,

R₅ - алкил,

R₇ выбирается из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкоксирила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей фурил или тиенил.

88. Соединение по п.87, где R₁ является -NCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂.

89. Соединения по п.87, где Х является кислородом.

90. Соединение по п.88, где R₄ является

или .

91. Соединение по п.87, где R₄ является

или .

92. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей из -С(=O)OR₅, -NO₂;

Z является -CH₂-,

n равно 1,

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из

, , и ;

R₅ - алкил.

93. Соединение по п.78, где R1 является -NCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂.

94. Соединение по п.78, где Х является кислородом.

95. Соединение по п.78, где Y является -С(=O)ОСН₂СН₂.

96. Соединение по п.78, где Y является - NO₂.

97. Соединение по п.83, где структура представляет собой:

98. Соединение по п.83, где структура представляет собой

99. Соединение по п.83, где структура представляет собой

100. Соединение по п.83, где структура представляет собой

101. Соединение по п.83, где структура представляет собой

102. Соединение по п.83, где структура представляет собой

103. Соединение по п.83, где структура представляет собой

104. Соединение по п.83, где структура представляет собой

105. Соединение по п.83, где структура представляет собой

106. Соединение по п.83, где структура представляет собой

107. Соединение по п.83, где структура представляет собой

108. Соединение по п.83, где структура представляет собой

109. Соединение по п.83, где структура представляет собой

110. Соединение по п.83, где структура представляет собой

111. Соединение по п.83, где структура представляет собой

112. Соединение по п.83, где структура представляет собой

113. Соединение по п.84, где структура представляет собой

114. Соединение по п.87, где структура представляет собой

115. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для снижения активности MIF.

116. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения воспаления.

117. Способ лечения септического шока для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.7.

118. Способ лечения артритов для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.7.

119. Применение соединений по п.71 для поучения лекарственного средства для лечения рака.

120. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения синдрома острого респираторного заболевания.

121. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.

122. Применение по п.121, где воспалительное заболевание выбирается из группы, состоящей из прогрессирующего деформирующего артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника и астмы.

123. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.

124. Применение по п.123, где аутоиммунное заболевание выбирается из группы, состоящей из диабета, астмы и рассеянного склероза.

125. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для подавления иммунной реакции у теплокровных животных.

126. Способ приготовления соединения формулы IV, включающий стадии:

реагирования соединения формулы I

с соединением формулы II

с получением соединения формулы III

где R₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро галоидалкилом, реагирования соединения формулы III с соединением X-R₁, где Х выбирается из группы, состоящей из CI, Br и J, и где R₁ имеет значения, указанные в п.1 с получением соединения формулы IV

где соединение формулы IV пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.

127. Способ по п.126, где соединение формулы IV представляет собой

128. Способ приготовления соединения формулы AIV, включающий стадии:

реагирования соединения формулы AI

с соединением формулы II

с получением соединения формулы AIII

где R₇ имеет значения, указанные в п.1, и реагирования соединения формулы AIII с соединением X-R₁, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R₁ имеет значения, указанные в п.1, с получением соединения формулы AIV

где соединение формулы AIV пригодно для использования в качестве ингибирования MIF.

129. Способ приготовления соединения формулы IVa, включающий стадии:

реагирования соединения формулы Ia

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы IIIa

и реагирования соединения формулы IIIa с соединением X-R₁ с получением соединения формулы IVa

где соединение формулы IVa пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, а где R₁-R₅, R₇ имеют значения, указанные в п.1.

130. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

131. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

132. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

133. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

134. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

135. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

136. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

137. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

138. Способ по п.129 где формула IVa представляет собой

139. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

140. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

141. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

142. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

143. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

144. Способ приготовления соединения формулы AIVa, включающий стадии:

реагирования соединения формулы AIa

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы AIIIa

и реагирования соединения формулы AIIIa с соединением X-R₁ с получением соединения формулы AIVa

где соединение формулы AIVa пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, и где R₁-R₄ имеют значения, указанные в п.1.

145. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

146. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

147. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

148. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

149. Способ по п.144, где формула AIVo представляет собой

150. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

151. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

152. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

153. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

154. Способ приготовления соединения формулы IVb, включающий стадии:

реагирования соединения формулы I

с соединением формулы II

с получением соединения формулы III

где R₇ выбран из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкокси арила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил и фурил, реагирования соединения формулы III с соединением X-R₁, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R₁, имеет значения указанные в п.71, с получением соединения формулы IVb

где соединение формулы IVb пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.

155. Способ приготовления соединения формулы AVb, включающий стадии

реагирования соединения формулы AI

с соединением формулы II

с получением соединения формулы AIII

где R₇ имеет значения, указанные в п.71, и реагирования соединения формулы AIII с соединением X-R₁, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R₁ имеет значения, указанные в п.71, с получением соединения формулы AIVb

где соединение формулы AIVb пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.

156. Способ приготовления соединения формулы IVab, включающий стадии:

реагирования соединения формулы Ia

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы IIIa

и реагирования соединения формулы IIIa с соединением X-R₁ с получением соединения формулы IVab

где соединение формулы IVab пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, где R₁-R₄ имеют значения, указанные в п.71.

157. Способ по п.156, где формула IVab представляет собой

158. Способ по п.156, где формула IVab включает

159. Способ по п.156, где формула IVab включает

160. Способ по п.156, где формула IVab включает

161. Способ по п.156, где формула IVab включает

162. Способ по п.156, где формула IVab включает

163. Способ по п.156, где формула IVab включает

164. Способ по п.156, где формула IVab включает

165. Способ по п.156, где формула IVab включает

166. Способ по п.156, где формула IVab включает

167. Способ по п.156, где формула IVab включает

168. Способ по п.156, где формула IVab включает

169. Способ по п.156, где формула IVab включает

170. Способ по п.156, где формула IVab включает

171. Способ по п.156, где формула IVab включает

172. Способ приготовления соединения формулы AIVab, включающий стадии:

реагирования соединения формулы AIa

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы AIIIa

и реагирования соединения формулы AIII с соединением X-R₁ с получением соединения формулы AIVab

где соединение формулы AIVab пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, где R₁-R₄ имеют значения, указанные в п.71.

173. Способ по п.156, где формула IVab включает

174. Способ по п.172, где формула AIVab включает

175. Способ по п.172, где формула AIVab включает

Новые производные бензимидазола, способы их получения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция // 2323211

Новые производные пирролидиния // 2320657

Изобретение относится к новым обладающим антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов МЗ производным пирролидиния общей формулы I, где В означает фенил или тиенильную группу; R1, R2 и R3 означают каждый независимо водород, фтор, хлор или гидроксил; n означает целое число от 0 до 1; А означает группу, выбранную из -СН2 и -О- группы; m означает целое число от 0 до 6; R4 означает С1-С8алкил; X- представляет фармацевтически приемлемый анион одно- или многоосновной кислоты; включая все отдельные стереоизомеры и их смеси.

Соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2317985

(имидазол-1-илметил)пиридазин в качестве блокатора nmda рецептора // 2317294

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или в которой R означает водород или низший алкил, а А означает незамещенную или замещенную циклическую группу, выбранную из и где R1-R 4 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, CF3, CHF2, С(СН 3)F2, С3-С 6-циклоалкил, низшую алкоксигруппу, низший алкил, OCF 3 или фенил; R5-R 10 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, низшую алкоксигруппу, низший алкил или CHF2 ; R11-R16 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, низшую алкоксигруппу или низший алкил; R17 означает галоген или CHF2; R18-R 20 означают, независимо друг от друга, водород, низшую алкоксигруппу или низший алкил; и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

С-гликозидные производные и их соли // 2317288

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью // 2316551

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии и касается новых производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина формул Ia, b, с, d. .

Соединение и фармацевтическая композиция // 2315763

Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение // 2310651

Агонисты окситоцина, их применение и содержащие их фармацевтические композиции // 2309156

Гетероциклические соединения с повышенной эффективностью, связывающиеся с рецептором хемокина // 2325387

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям; включая любые его стереоизомерные формы; где Х и Y представляют собой независимо N или CR1; Z представляет собой S, О, NR1 или CR1 2; каждый R1-R 6 представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель, который представляет собой алкил (C1-10 ), алкенил (С2-10), алкинил (С 2-10), арил (''С'5-12 ), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах; или представляющие собой OR, SR, NR2, COOR, CONR2, где R представляет Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше; когда замещенным атомом является С, не влияющий заместитель может представлять собой галоген, OOCR, NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой =О; n1 равно 0-4; n2 равно 0-1, где * обозначает то, что CR 5=CR5 может быть замещено на С С; n3 равно 0-4; где n1+n2+n3 больше или равно 2; b равно 0-2; где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным: R 2+R2, один R2 +R3, R3+ один R 4, R4+R4, один R5 + другой R5, один R5 + один R6 и R 6+R6; где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R 5; и где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0, также изобретение относится: к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей модулирующей активностью в отношении CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу модуляции CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу лечения состояния, характеризующегося несвойственной активностью CXCR4- и/или CCR5-рецептора, и применению описанных соединений для получения лекарственного средства.

Полиморфные и аморфные формы {2-фтор-5-[3-((е)-2-пиридин-2-илвинил)-1н-индазол-6-иламино]фенил}амида 2,5-диметил-2н-пиразол-3-карбоновой кислоты // 2324692

Производные бензимидазола, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора гистамина h3 // 2323935

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или же сольвату, где пунктирная линия означает возможную дополнительную связь, а означает числа от 0 до 2, b означает числа от 0 до 2, n означает 2, р означает 2, r означает 1, М1 означает атом азота, М2 означает C(R 3), X означает связь или алкиленовую группу с числом атомов углерода от одного до шести, Y означает группу -С(O)-, Z означает связь, алкиленовую группу с числом атомов углерода от одного до шести, алкениленовую группу с числом атомов углерода от одного до шести, группу -С(O)-, -CH(CN)-, -SO2 - или CH2C(O)NR4-, R1 означает группы R2 означает шестичленное гетероарильное кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из атома азота или группы N-O, при этом остающиеся атомы в цикле представлены атомами углерода, пятичленное гетероарильное кольцо с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из атома азота, кислорода или серы, при этом остающиеся атомы в цикле представлены атомами углерода, R32-замещенную хинолинильную группу, R32-замещенную арильную группу, гетероциклоалкильную группу, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до шести, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, группу где названное шестичленное гетероарильное кольцо или названное пятичленное гетероарильное кольцо может нести заместитель R6, R12 независимо от других выбирают из группы, состоящей из алкильной группы с числом атомов углерода от одного до шести, гидроксильной группы или атома фтора, при этом в случае, когда R12 означает гидроксильную группу или атом фтора, остаток R 12 не может быть связан с атомом углерода, соединенным с атомом азота, или два заместителя R12 образуют алкильный мостик с числом атомов углерода от одного до двух, направленный от одного атома углерода в кольце к другому, не соседствующему с ним атому углерода в кольце, R 13 независимо от других выбирают из группы, состоящей из алкильной группы с числом атомов углерода от одного до шести, гидроксильной группы, алкоксигруппы с числом атомов углерода от одного до шести или атома фтора, при этом в случае, когда R13 означает гидроксильную группу или атом фтора, остаток R13 не может быть связан с атомом углерода, соединенным с атомом азота, или два заместителя R13 образуют алкильный мостик с числом атомов углерода от одного до двух, направленный от одного атома углерода в кольце к другому, не соседствующему с ним атому углерода в кольце, а значение остальных переменных структурных элементов приведено в описании.

Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы // 2323215

Изобретение относится к производным хиназолина общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и in vivo гидролизуемым эфирам в качестве ингибиторов ауроракиназы и их применению, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе, а также к способу их получения.

Способы получения производных 1-[2-(бензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина // 2323214

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, простого эфира, сложного эфира, амида, гидрата или сольвата; где каждый R1, R2 и R 3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C 1-C6)алкила, (C1 -C6)циклоалкила, галогено, циано, CF 3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1 -C6)алкила, -O(C3 -C6)циклоалкила и -NR12 R13; где R4 представляет собой -(CR5R6) mH или -(CR7R8 )n(4-10-членный) ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, S и N, где m представляет собой целое число в интервале от 1 до 5, где n представляет собой целое число в интервале от 0 до 5, где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R9, и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R10 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями R11 по любому положению, не являющемуся смежным с гетероатомом или непосредственно присоединенным к гетероатому; где каждый R5, R 6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н и (C 1-C6)алкила; где каждый R 9 независимо выбран из Н, (C1-C 6)алкила, (C3-C6 )циклоалкила, галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1-C 6)алкила, -O(C3-C 6)циклоалкила и -NR14R 15; где каждый R10 независимо выбран из Н, (C1-C6)алкила и (C3-C6)циклоалкила; где каждый R11 независимо выбран из галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1-C6)алкила, -O(C3-C6)циклоалкила и -NR16R17; где R 12, R13, R14 , R15, R16 и R 17 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C 1-C6)алкила и (C3 -C6)циклоалкила; где каждый из вышеупомянутых (C1-C6)алкильного, (C3-C6)циклоалкильного, -O(C1-C6)алкильного и -O(C3-C6)циклоалкильного заместителей, где они есть, может быть возможно независимо замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, амино, (C 1-C6)алкиламино, [(C 1-C6)алкил]г-амино, пергалогено(C 1-C6)алкила,пергалогено(C 1-C6)алкокси, (C1 -C6)алкила, (C2-C 6)алкенила, (C2-C 6)алкинила, гидрокси и (C1-C 6)алкокси; включающий взаимодействие соединения формулы II где ВОС представляет собой трет-бутоксикарбонил, и R1, R2, R 3 и R4 являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с алкоксидом металла в присутствии воды с получением соединения формулы I.

Замещенные эфиры 1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения // 2323210

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам.

Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе // 2321584

Изобретение относится к производным 3-гидрокси-2-пиридона, представленным структурой формулы (I), гдеR1 - арил, необязательно замемещенный одной или более алкильной группой; R 2 состоит из водорода; R3 и R 4, каждый, независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкилгетероалкильной и аралкильной групп; или R 3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одним атомом галогена, алкоксигруппой, арилом, гетероарилом и гетероциклоалкилом; R 5 и R6 являются водородом; к использованию соединения по любому из п.п.1-7, для приготовления фармацевтических композиций с антимикробными свойствами, а также к вышеуказанным фармацевтическим композициям.

Производные индола или бензимидазола для модуляции ikb-киназы // 2318820

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и/или стереоизомерная форма соединения формулы I, и/или физиологически совместимая соль соединения формулы I, причем Х и М являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают атом N или СН, R1 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают: 1) атом водорода, 2) F, Cl, J или Br; R2 обозначает: 1) гетероарильный остаток из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, оксадиазолидиндион, оксадиазолон, тиазол, и гетероарильный остаток является незамещенным или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенным: 1.1.

Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2316553

Способ получения 3-галоген-4,5-дигидро-1н-пиразолов // 2326877