Производные 2-пиридона в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы

Изобретение относится к производным 2-пиридона общей формулы (I)

где X, Y¹, R¹, Y², G¹, R⁵, R⁴, L, G² такие, как указано в формуле изобретения. Также данное изобретение относится к фармацевтическому препарату, ингибирующему активность нейтрофильной эластазы человека, содержащему соединение формулы (I), к применению соединения формулы (I), в производстве лекарства, а также к способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получение новых соединений, которые являются ингибиторами активности нейтрофильной эластазы. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где X представляет собой О;

Y¹ представляет собой N или CR²; и когда R¹ представляет собой ОН, Y¹ в таутомерной форме также может представлять собой NR⁶;

Y² представляет собой CR³; и когда Y¹ представляет собой CR², тогда Y² также может представлять собой N;

R¹ представляет собой Н или С_1-6алкил, причем указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, CHO, OR⁷, NR⁸R⁹, S(O)_mR¹⁰ и SO₂NR¹¹R¹²;

и когда Y¹ представляет собой N, R¹ также может представлять собой ОН;

R⁷ представляет собой Н или С_1-6алкил;

R² представляет собой Н, галоген или C_1-6алкил;

R³ представляет собой Н;

G¹ представляет собой фенил или пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N;

R⁵ представляет собой Н, галоген, С_1-6алкил, CN, С_1-6алкокси или С_1-3алкил, замещенный одним или более чем одним атомом F;

n представляет собой целое число 1, 2 или 3, и когда n представляет собой 2 или 3, каждая группа R⁵ выбрана независимо;

R⁴ и R⁶ независимо представляют собой Н или C_1-6алкил, причем указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН или С_1-6алкокси;

или R⁴ и L соединены вместе так, что группа -NR⁴L представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR¹⁶;

L представляет собой связь, О, NR²⁹ или C_1-6алкил, причем указанный алкил возможно содержит гетероатом, выбранный из О, S и NR¹⁶, и указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН или ОМе;

G² представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из:

1) фенила или фенокси,

2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,

3) С_3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, или

4) С_4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О, S(O)_p и NR¹⁷, и возможно дополнительно содержащего карбонильную группу; или

G² представляет собой бициклическую кольцевую систему, в которой каждое из двух колец независимо выбрано из

1) фенила,

2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,

3) С_3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, или

4) С_4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О, S(O)_p и NR¹⁷, и возможно дополнительно содержащего карбонильную группу;

и эти два кольца либо конденсированы друг с другом, либо связаны непосредственно друг с другом, либо разделены линкерной группой, выбранной из О, S(O)_q или СН₂,

причем указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая система возможно дополнительно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из CN, ОН, С_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогена, NR¹⁸R¹⁹, OSO₂R³⁸, CO₂R²⁰, S(O)_sR²⁵, SO₂NR²⁶R²⁷, С_1-3алкокси, замещенного одним или более чем одним атомом F, и C_1-3алкила, замещенного SO₂R³⁹ или одним или более чем одним атомом F; или

когда L не представляет собой связь, тогда G² также может представлять собой Н;

m, р, q, s и t независимо представляют собой целое число 0, 1 или 2;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой Н или C_1-6алкил, причем указанный алкил возможно дополнительно замещен фенилом, возможно замещенным SO₂R³⁰;

или группа NR⁸R⁹ вместе представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR²⁸;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, С_2-6алканоил, S(O)_tR³² или SO₂NR³³R³⁴, причем указанная алкильная группа возможно дополнительно замещена CN, С_1-4алкокси или CONR⁴¹R⁴²;

R²⁵ представляет собой Н, C_1-6алкил или С_3-6циклоалкил, причем указанная алкильная группа возможно дополнительно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, CONR³⁵R³⁶, CO₂R³⁷, С_3-6циклоалкила, C_4-7 насыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О и NR⁴³, и фенила или 5-или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, причем указанное ароматическое кольцо возможно дополнительно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из CN, С_1-6алкила и NHCOCH₃;

R²⁶ и R²⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил или С_2-6алканоил;

R³² представляет собой Н, C_1-6алкил или С_3-6циклоалкил;

R³⁸ представляет собой С_1-6алкил;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁶, R¹⁷, R²⁰, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹, R⁴¹, R⁴², и R⁴³ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что следующие соединения исключены:

N-бензил-5,6-диметил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,

N-(2-фенэтил)-5,6-диметил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,

N-(2-гидроксиэтил)-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид,

N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид.

2. Соединение по п.1, где R² представляет собой Н.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где G¹ представляет собой фенил или пиридил.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

5. Фармацевтический препарат, ингибирующий активность нейтрофильной эластазы человека, содержащий соединение формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, возможно, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний человека, при которых полезно ингибирование активности нейтрофильной эластазы.

7. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или состояний.

8. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, и его оптических изомеров, рацематов и таутомеров, и его фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где R¹,R⁵, Y¹, Y², X, G¹ и n являются такими, как определено в п.1, и L¹ представляет собой уходящую группу,

с амином формулы (III) или его солью,

где R⁴, G² и L являются такими, как определено в п.1, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы (I) или другой его соли в его фармацевтически приемлемую соль; или превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и, если желательно, превращение полученного соединения формулы (I) в его оптический изомер.