Диспергируемая фармацевтическая композиция для лечения мастита и поражений уха

Изобретение относится к медицине и касается способов и композиций для лечения и/или профилактики инфекционного состояния в органе, содержащем жидкость и имеющем естественное внешнее отверстие. Композиция включает антибактериальный агент, а также, возможно, другие активные агенты, амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, микрокристаллический воск и фармацевтически приемлемый неводный носитель. Способ лечения осуществляется введением фармацевтической композиции в орган через естественное наружное отверстие. В части композиции изобретение обеспечивает стабильность активного агента против окислительного разложения, низкое межфазное натяжение композиции, легкую диспергируемость композиции в жидкости, короткое время выведения. В части способа изобретение обеспечивает эффективное лечение при уменьшении побочных эффектов и токсичности. 5 н. и 56 з.п.ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ лечения и/или профилактики инфекционного состояния в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное внешнее отверстие, включающий введение антибактериального агента в орган через внешнее отверстие и введение в виде комбинированной терапии с указанным антибактериальным агентом, второго агента, выбранного из группы, состоящей из анестетиков, блокаторов натриевых каналов и противоотечных агентов, где указанный антибактериальный агент вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанный антибактериальный агент и наполнитель, который содержит (а) амфифильное масло, диспергируемое в воде и нерастворимое в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

2. Способ по п.1, где инфекционным состоянием является заболевание вымени животного, продуцирующего молоко, и где композицию, содержащую антибактериальный агент, вводят инфузией в молочную железу.

3. Способ по п.2, где заболеванием является мастит.

4. Способ по п.1, где инфекционным состоянием является заболевание уха субъекта или связанное с таким поражением осложнение, и где композицию, содержащую антибактериальный агент, вводят инфузией в ухо.

5. Способ по п.4, где состояние выбирают из группы, состоящей из отита наружного уха, отита среднего уха, отореи, острого мастоидита, боли в ухе, ушного кровотечения, воспаления уха, ушного опоясывающего лишая, синдрома коленчатого ганглия, вирусного нейронита, ганглионита, герпеса коленчатого тела, лабиринтита, гнойного лабиринтита, свищей перилимфы, инфекционного мирингита, буллезного мирингита, злокачественного наружного отита, отальгии, инфекции барабанной перепонки, тимпанита, ушных фурункулов, отитной гидроцефалии, синдрома Денди, диффузного отита наружного уха, отомикоза, инфекций, связанных с ушным хирургическим вмешательством, и инфекционных осложнений, связанных с другими ушными заболеваниями.

6. Способ по п.4, где состояние выбирают из группы, состоящей из отита наружного уха, отита среднего уха, отореи и инфекций, связанных с ушным хирургическим вмешательством.

7. Способ по п.1, где второй агент вводят путем, отличным от пути введения антибактериального агента.

8. Способ по п.1, где второй агент вводят тем же путем, что и антибактериальный агент.

9. Способ по п.1, где второй агент вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанный второй агент и наполнитель, который содержит (а) амфифильное масло, диспергируемое в воде и нерастворимое в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит второй агент.

11. Способ по п.1, где антибактериальный агент выбирают из группы, состоящей из природных и синтетических антибиотиков типа пенициллина, цефалоспоринов, макролидов, линкозамидов, плейромутилинов, полипептидов, полимиксинов, сульфонамидов, хлорамфеникола, тиамфеникола, флорфеникола, антибиотиков типа тетрациклина, хинолонов, фторхинолонов, тиамулина, ципрофлоксацина, колистина, домеклоциклина, мафенида, метациклина, норфлоксацина, офлоксацина, пириметамина, сульфадиазина серебра, сульфацетамида, сульфизоксазола, тобрамицина, ванемулина, оксазолидинонов, гликопептидов, аминогликозидов и аминоциклитолов, амфеникола, анзамицина, карбафенема, цефамицина, ванкомицина, монобактама, оксацефема, системных антибиотиков, противоопухолевых агентов типа антибиотиков, нитрофурансульфонов, марбофлоксацина, и таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров, солей, гидратов и их пролекарств.

12. Способ по п.11, где цефалоспорин выбирают из группы, состоящей из цефтиофура, цефалексина, цефрадина, цефхинома, цефацетрила, цефподоксима, цефовецина, цефалония, цефуроксима, цефазидима, цефоперазона, цефметкарбоксилата натрия, цефема, цефадроксила, цефазолина натрия, цефиксимина, цефтаксима, цефтизоксима, цефтриаксона, о-формилцефамандола, солей производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоцетамидо)цефалоспорановой кислоты, 7-(D-α-амино-α-(п-гидроксифенил)ацетамино)-3 -метил-3 -цефем-1-карбоновой кислоты, гидрохлорида син-7-((2-амино-1-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, цефемовой кислоты, (пивалоилокси)метил-7-бета-(2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо)-3-(((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-тетраазол-5-ил)тио)метил)-3-цефем-4-карбоксилата, цефалексина, 7-(D-2-нафтиглициламино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров, солей, гидратов и их пролекарств, и их комбинаций.

13. Способ по п.11, где антибактериальный агент включает цефтиофур или его фармацевтически приемлемую соль или форму.

14. Способ по п.13, где антибактериальный агент включает цефтиофура гидрохлорид.

15. Способ по п.13, где антибактериальный агент содержит кристаллическую свободную кислоту цефтиофура.

16. Способ по п.1, где антибактериальный агент включает оксазолидинон, выбранный из группы, состоящей из эперезолида, линезолида, N-((5S)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-окси-1-пиперазинил)фенил-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида, (S)-N-((3 -(5-(3-пиридил)тиофен-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида и гидрохлорида (S)-N-((3-(5-(4-пиридил)пирид-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида и их комбинаций.

17. Способ по п.1, где указанный второй агент включает анестезирующий агент.

18. Способ по п.1, где указанный второй агент включает блокатор натриевых каналов.

19. Способ по п.1, где указанный второй агент содержит противоотечный агент.

20. Способ лечения и/или профилактики инфекционного состояния в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное внешнее отверстие, включающий введение антибактериального агента в орган через внешнее отверстие и введение в виде комбинированной терапии с указанным антибактериальным агентом второго агента, который содержит противовоспалительный агент и анестезирующий агент, где указанный антибактериальный агент вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанный антибактериальный агент и наполнитель, который содержит (а) амфифильное масло, диспергируемое в воде и нерастворимое в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

21. Способ по п.20, где второй агент включает селективный ингибитор СОХ-2 и анестетик.

22. Способ по п.20, где антибактериальным агентом является цефтиофур или его фармацевтически приемлемая соль или форма; противовоспалительный агент выбирают из группы, состоящей из деракоксиба, парекоксиба, целекоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, люмиракоксиба, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-она, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинона, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида, трет-бутил 1 бензил-4-[(4-оксопиперидин-1-ил}сульфонил]пиперидин-4-карбоксилата, 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида их солей и пролекарств; и анестетиком является лидокаин.

23. Способ по п.20, где антибактериальным агентом является линезолид, и второй агент содержит селективный ингибитор СОХ-2 и лидокаин.

24. Способ по п.20, где фармацевтический агент дополнительно содержит второй агент.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая наполнитель, который содержит (а) амфифильное масло, диспергируемое в воде и нерастворимое в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтически приемлемый неводный носитель; где указанный наполнитель содержит стабильно диспергированный и антибактериальный агент, в антибактериально эффективном количестве, и второй агент, выбранный из группы, состоящей из анестетиков, блокаторов натриевых каналов и противоотечных агентов в терапевтически эффективном количестве.

26. Композиция по п.25, подходящая для введения путем инфузии в молочную железу, в вымя животного, продуцирующего молоко, для лечения и/или профилактики бактериального заболевания вымени.

27. Композиция по п.26, где бактериальным заболеванием является мастит.

28. Композиция по п.25, подходящая для введения в ухо для лечения и/или профилактики инфекции уха.

29. Композиция по п.25, где антибактериальный агент выбирают из цефтиофура, цефалексина, цефрадина, цефхинома, цефацетрила, цефродоксима, цефовецина, цефалония, цефуроксима, цефазидима, цефоперазона, цефметкарбоксилата натрия, цефема, цефадроксила, цефазолина натрия, цефиксимина, цефтаксима, цефтизоксима, цефтриаксона, о-формилцефамандола, солей производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоцетамидо)цефалоспорановой кислоты, 7-(D-α-амино-α-(п-гидроксифенил)ацетамино)-3-метил-3-цефем-1-карбоновой кислоты, гидрохлорида син-7-((2-амино-1-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, кислоты цефема, (пивалоилокси)метил-7-бета-(2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо)-3-(((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-тетраазол-5-ил)тио)метил)-3-цефем-4-карбоксилата, цефалексина, 7-(D-2-нафтиглициламино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров, солей, гидратов и их пролекарств, и их комбинаций.

30. Композиция по п.25, где антибактериальный агент включает цефтиофур или его фармацевтически приемлемую соль или форму.

31. Композиция по п.25, где антибактериальный агент включает цефтиофура гидрохлорид.

32. Композиция по п.25, где антибактериальный агент включает кристаллическую свободную кислоту цефтиофура.

33. Композиция по п.30, где антибактериальный агент присутствует в концентрации от 1 до 1000 мг/мл.

34. Композиция по п.30, где антибактериальный агент присутствует в концентрации от 5 до 750 мг/мл.

35. Композиция по п.30, где антибактериальный агент присутствует в концентрации от 10 до 100 мг/мл.

36. Композиция по п.25, где антибактериальный агент содержит оксазолидинон, выбранный из группы, состоящей из эперезолида, линезолида, N-((5S)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-окси-1-пиперазинил)фенил-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида, (S)-N-((3-(5-(3-пиридил)тиофен-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида и гидрохлорида (S)-N-((3-(5-(4-пиридил)пирид-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида.

37. Композиция по любому из пп.25-36, где амфифильное масло является полигликолизированным глицеридом, полученным реакцией спиртового гидролиза природных триглицеридов с пропиленгликолями.

38. Композиция по п.37, где полигликозилированный глицерид содержит основной жирнокислотный компонент олеиновой или линолевой кислоты.

39. Композиция по п.37, где полигликозилированный глицерид содержит основной жирнокислотный компонент олеиновой кислоты.

40. Композиция по п.37, где полигликозилированным глицеридом является пегикола 5-олеат.

41. Композиция по п.37, где амфифильное масло составляет от 0,01% до 99 мас./об.% композиции.

42. Композиция по п.37, где амфифильное масло составляет от 1% до 80 мас./об.% композиции.

43. Композиция по п.37, где амфифильное масло составляет от 3% до 25 мас./об.% композиции.

44. Композиция по любому из пп.25-36, где микрокристаллический воск составляет от 0,001 до 50 мас./об.% композиции.

45. Композиция по любому из пп.25-36, где микрокристаллический воск составляет от 0,1 до 40 мас./об.% композиции.

46. Композиция по любому из пп.25-36, где микрокристаллический воск составляет от 1 до 15 мас./об.% композиции.

47. Композиция по любому из пп.25-36, где неводный носитель выбирают из группы, состоящей из растительных масел, минеральных масел, жирных кислот со средней длиной цепи и длинноцепочечных жирных кислот и их эфиров, пропиленгликолевых диэфиров жирных кислот со средней длиной цепи и длинноцепочечных жирных кислот, моно-, ди- и триглицериновых эфиров жирных кислот, полиэтиленгликолей, и их комбинаций.

48. Композиция по п.47, где неводный носитель представляет собой растительное масло, выбранное из группы, состоящей из масла семян хлопка, кукурузного масла, кунжутного масла, соевого масла, оливкового масла, кокосового масла, фракционированных кокосовых масел, арахисового масла, подсолнечного масла, сафлорового масла, миндального масла, масла авокадо, пальмового масла, пальмоядрового масла, масла бабассу, масла буковых орешков, масла семян льна, рапсового масла и их комбинаций.

49. Композиция по п.47, где неводным носителем является масло семян хлопка.

50. Композиция по п.47, где неводный носитель содержит декановую кислоту в количестве от 20 до 45% и каприловую кислоту в количестве от 45 до 80 мас.% неводного носителя.

51. Композиция по п.47, где неводный носитель составляет от 0,5 до 99 мас./об.% композиции.

52. Композиция по п.47, где неводный носитель составляет от 10 до 95 мас./об.% композиции.

53. Композиция по п.47, где неводный носитель составляет от 40 до 90 мас./об.% композиции.

54. Композиция по п.25, где указанный второй агент является анестезирующим агентом.

55. Композиция по п.25, где указанный второй агент является блокатором натриевых каналов.

56. Композиция по любому из пп.23-34, которая дополнительно содержит по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из антиоксидантов, консервантов, стабилизаторов, смачивающих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, солей, влияющих на осмотическое давление, красителей, спиртов и буферирующих агентов.

57. Фармацевтическая композиция, содержащая наполнитель, который содержит (а) амфифильное масло, диспергируемое в воде и нерастворимое в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтически приемлемый неводный носитель; указанный наполнитель включает стабильно диспергированный в нем антибактериальный агент, в антибактериально эффективном количестве, и второй агент, содержащий противовоспалительный агент и анестетик в терапевтически эффективных количествах.

58. Композиция по п.57, где амфифильное масло является пегикол 5-олеатом; неводным носителем является масло семян хлопка, антибактериальный агент включает цефтиофур или его фармацевтически приемлемую соль или форму; противовоспалительный агент выбирают из группы, состоящей из деракоксиба, парекоксиба, целекоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, люмиракоксиба, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-она, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинона, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида, трет-бутил 1 бензил-4-[(4-оксопиперидин-1-ил)сульфонил]пиперидин-4-карбоксилата, 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида, их солей и пролекарств; и анестетиком является лидокаин.

59. Изделие, содержащее контейнер или средство доставки, имеющее стенки, проницаемые для кислорода, и содержащуюся в нем композицию п.25.

60. Изделие по п.59, где указанные стенки созданы из материала, проницаемого для кислорода, включающего полиэтилен.

61. Изделие по п.59, где композиция проявляет повышенную химическую и/или физическую стабильность.