Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола



Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола

Владельцы патента RU 2329261:

БАНИУ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I-0):

или его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет атом углерода или атом азота; Х1, Х2, Х3 и Х4, каждый независимо, представляют атом углерода или атом азота; кольцо А формулы (II):

,

представляет тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил; R1 представляет арил или представляет 4-10-членное моноциклическое или бициклическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и R1 может быть независимо замещенным 1-3 R4, и когда указанное гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи; R2 независимо представляет гидрокси, формил, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, амино, CN, галоген, С1-6алкил или -(CH2)1-4OH; R3 представляет -C1-6алкил, -(СН2)1-6-ОН, -C(O)-OC1-6алкил, -(CH2)1-6-OC1-6алкил, -(CH2)1-6-NH2, циано, -C(O)-C1-6алкил, галоген, -С2-6алкенил, -OC1-6алкил, -СООН, -ОН или оксо; R4 независимо представляет -C1-6алкил, и алкил может быть замещенным одинаковыми или разными 1-3 гидроксилами, галогенами, -OC(O)-C1-6алкилами, и алкил может быть замещенным 1-3 галогенами или -OC1-6алкилами, -С3-7циклоалкил, -С2-6алкенил, -C(O)-N(R51)R52, -S(O)2-N(R51)R52, -O-C1-6алкил, и С1-6алкил может быть замещенным галогеном или N(R51)R52, -S(O)0-2-C1-6алкил, -С(O)-С1-6алкил, и C1-6алкил может быть замещенным галогеном, амино, CN, гидрокси, -O-C1-6алкилом, -CH3-aFa, -OC(O)-C1-6алкилом, -N(C1-6алкил)С(O)O-С1-6алкилом, -NH-C(O)O-C1-6алкилом, фенилом, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6алкилом, -N(C1-6алкил)-С(О)-C1-6алкилом или -NH-S(O)0-2-C1-6алкилом, -C(S)-C3-7циклоалкил, -C(S)-C1-6алкил, -С(O)-O-С1-6алкил, -(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54, -N(R53)-C(O)-O-R54, -C(O)-арил, необязательно замещенный галогеном, -С(O)-ароматическое гетерокольцо, -С(O)-алифатическое гетерокольцо, гетерокольцо, и гетерокольцо может быть замещенным С1-6алкилом, необязательно замещенным галогеном или -O-C1-6алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, -C1-6алкилом, -O-C1-6алкилом, галоген, CN, формил, СООН, амино, оксо, гидрокси, гидроксиамидино или нитро; R51 и R52, каждый независимо, представляют атом водорода, C1-6алкил или атом азота, R51 и R52 вместе образуют 4-7-членное гетерокольцо; R53 представляет атом водорода или C1-6алкил, R54 представляет -C1-6алкил или алкилы для R53 и R54 и -N-C(O)- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, или алкилы для R53 и R54 и -N-C(O)-O- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, и алифатическое гетерокольцо может быть замещенным оксо, или алифатическое гетерокольцо может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце; Х5 представляет -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинарную связь или -O-C1-6алкил; а независимо означает целое число 1, 2 или 3; q означает целое число от 0 до 2; m означает целое число от 0 до 2, исключая случай, когда один из Х5 представляет -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, и другой из Х5 представляет одинарную связь, и R1 представляет арил, необязательно замещенный 1-3 R4, или азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, случай, когда X5, оба, представляют одинарные связи, или случай, когда R1, оба, представляют алифатические гетерокольца. Изобретение также относится к соединениям формулы (I-12), а также к соединениям формулы (I-0), к фармацевтической композиции, к активатору глюкокиназы и к лекарственному средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, используемых для лечения и/или профилактики диабета или ожирения. 7 н. и 16 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Данное изобретение относится к активатору глюкокиназы, содержащему в качестве активного ингредиента 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола и применимому в области медицины. Кроме того, оно относится к новому 2-гетероарил-замещенному производному бензимидазола.

Уровень техники

Глюкокиназа (GK) (АТР:D-гексоза 6-фосфотрансфераза, ЕС 2.7.1.1) является одной (гексокиназа IV) из четырех гексокиназ млекопитающих. Гексокиназа является ферментом первой стадии гликолиза и катализирует реакцию глюкозы до гексафосфата глюкозы. В своей экспрессии глюкокиназа по существу ограничена пределами бета-клеток печени и поджелудочной железы, и она контролирует лимитирующую скорость стадию метаболизма в указанных клетках, тем самым играя важную роль в системном сахарном метаболизме. Глюкокиназа в бета клетках печени и глюкокиназа в бета клетках поджелудочной железы отличаются друг от друга по N-концевой 15-аминокислотной последовательности из-за различия в сплайсинге между ними, но они являются идентичными по ферментативному свойству. Ферментативная активность трех других гексокиназ (I, II, III), кроме глюкокиназы, нейтрализуется при концентрации глюкозы самое большее 1 мМ, но Km глюкокиназы до глюкозы равна 8 мМ и является близкой к физиологическому уровню содержания сахара в крови. Следовательно, в соответствии с изменением уровня содержания сахара в крови от нормального уровня содержания сахара в крови (5 мМ) до повышенного уровня содержания сахара в крови после приема пищи (10-15 мМ) межклеточный метаболизм глюкозы ускоряется посредством глюкокиназы.

Десять лет назад была выдвинута гипотеза, что глюкокиназа может действовать как чувствительный к глюкозе агент в бета клетках поджелудочной железы и печени [например, смотри Garfinkel D. et al., Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cell; American Journal Physiology, Vol.247 (3Pt2), 1984, pp.527-536].

Результаты современных исследований с геном глюкокиназы на мышах подтверждают, что активность глюкокиназы играет важную роль в системном гомеостазе глюкозы. Мыши, у которых ген глюкокиназы был разрушен, умирали вскоре после рождения [например, смотри Grupe A. et al., Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta-cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis; Cell, Vol.83, 1995, pp.69-78]; но, с другой стороны, нормальные или диабетические мыши, у которых глюкокиназа избыточно экспрессирована, имеют пониженный уровень содержания сахара в крови [например, смотри Ferre T. et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase; Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. Vol.93, 1996, pp.7225-7230].

С увеличением в них концентрации глюкозы реакция бета клеток поджелудочной железы и реакция клеток печени, хотя и отличаются друг от друга, обе направлены на снижение уровня содержания сахара в крови. Бета клетки поджелудочной железы начинают секретировать больше инсулина, а печень принимает сахар на хранение в виде гликогена и одновременно уменьшает высвобождение сахара.

В этом смысле изменение ферментативной активности глюкокиназы играет важную роль в гомеостазе глюкозы млекопитающих посредством бета клеток печени и поджелудочной железы. В случае ювенильного диабета, который упоминается как MODY2 (диабет взрослых у молодых), обнаружена мутация гена глюкокиназы, и снижение активности глюкокиназы вызывает увеличение содержания сахара в крови (например, смотри Vionnet N. et al., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus; Nature Genetics, Vol.356, 1992, pp.721-722).

С другой стороны, обнаружена родословная мутация повышенной активности глюкокиназы, и представители семейной линии показывают симптомы низкого уровня содержания сахара в крови (например, смотри Glaser B. et al., Familial hyperinsulinism, caused by an activating glucokinase mutation; New Endland Journal Medicine, Vol.338, 1998, pp.226-230).

Исходя из этого, глюкокиназа действует как чувствительный к глюкозе агент и играет важную роль в гомеостазе глюкозы также у людей. С другой стороны, контроль уровня содержания сахара в крови с использованием глюкокиназной сенсорной системы может быть возможен у многих пациентов с диабетом типа II. Активирующее глюкокиназу вещество предположительно может иметь промотирующее секрецию инсулина действие в бета клетках поджелудочной железы и ускоряющее поглощение сахара и ингибирующее высвобождение сахара действие в печени, и, следовательно, оно может быть применимо в качестве лекарства для пациентов с диабетом типа II.

В последнее время выяснено, что глюкокиназа типа бета клеток поджелудочной железы ограниченно экспрессирована локально в головном мозге крыс, особенно в его вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Около 20% всех невроцитов в VMH рассматриваются как чувствительные к глюкозе нейроны, и поэтому считается, что они могут играть важную роль в регулировании массы тела. Когда глюкозу вводят в головной мозг крысы, тогда это снижает количество потребляемой пищи, но когда метаболизм глюкозы замедляют интрацеребральным введением глюкозамина, аналога глюкозы, тогда это вызывает гиперфагию. Из электрофизиологического эксперимента допускается, что чувствительные к глюкозе нейроны активируются в соответствии с физиологическим изменением концентрации глюкозы (от 5 до 20 мМ), но когда метаболизм глюкозы ингибируется глюкозамином или тому подобным, тогда их активность затормаживается. В чувствительной к концентрации глюкозы системе в VMH предполагается опосредуемый глюкозой механизм, подобный секреции инсулина в бета клетках поджелудочной железы. Следовательно, может быть возможным, что вещество для активации глюкокиназы в VMH, в дополнение к бета клеткам печени и поджелудочной железы, может быть эффективным не только для коррекции уровня содержания сахара в крови, но также для решения проблемы тучности, которая свойственна многим пациентам с диабетом типа II.

Из приведенного выше описания следует, что соединение, имеющее эффект активации глюкокиназы, применимо для лекарственных и/или профилактических средств против диабета и/или для лекарственных и/или профилактических средств против хронических осложнений диабета, таких как ретинопатия, нефропатия, невроз, ишемическая кардиопатия, артериосклероз, и еще для лекарственных и/или профилактических средств против ожирения.

Что касается производных бензимидазола, описано, например, соединение следующей формулы (например, смотри JP-A 2000-026430):

Соединение указанной формулы имеет заместитель в положении 2 структуры бензимидазола, но заместителем является 4-хлорфенил, и он отличается от кольца А в данном изобретении.

Кроме того, рассматривается применение соединения в качестве ингибитора продуцирования интерлейкина и не приводится ни описания, показывающего, что соединение может быть применимо для лекарственных и/или профилактических средств против диабета, ни описания, предполагающего это.

Касательно соединений бензимидазола, например, также описано соединение следующей формулы (например, смотри WO 2004017963):

Соединение указанной формулы имеет только один заместитель в кольце бензола структуры бензимидазола, и, хотя оно имеет заместитель в положении 2 структуры бензимидазола, заместителем является 5-хлортиенил, и он отличается от кольца А в данном изобретении.

Кроме того, рассматривается применение соединения в качестве ингибитора фактора Ха и фактора VIIa и не приводится ни описания, показывающего, что соединение может быть применимо для лекарственных и/или профилактических средств против диабета, ни описания, предполагающего это.

Сущность изобретения

Проблемы, которые изобретение должно решить

Цель данного изобретения предоставить новое 2-гетероарил-замещенное производное имидазола и активатор глюкокиназы, содержащий его, особенно обеспечивающий лекарственное и/или профилактическое средство против диабета и ожирения.

Проведены тщательные исследования по разработке нового лекарственного средства против диабета, которое имеет фармацевтическую эффективность, превышающую эффективность упомянутых существующих лекарственных средств против диабета, благодаря его эффекту, отличающемуся от эффекта уже существующих лекарственных средств, и которое имеет дополнительную фармацевтическую эффективность, и в результате найдено, что новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола имеет активирующее глюкокиназу действие, и данное изобретение завершено.

Конкретно изобретение относится к (1) соединению формулы (I-0):

где:

X представляет атом углерода или атом азота;

X1, X2, X3 и X4, каждый независимо, представляют атом углерода или атом азота;

кольцо A представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо формулы (II), необязательно имеющее в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, но исключая атом азота N* в формуле II:

или представляет сдвоенное кольцо из азотсодержащего ароматического гетерокольца, конденсированного с фенилом или пиридилом;

R1 представляет арил или представляет 4-10-членное моноциклическое или сдвоенное циклическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и R1 может быть независимо замещенным 1-3 R4, и когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи;

R2 независимо представляет гидрокси, формил, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, амино, CN, галоген, C1-6 алкил или -(CH2)1-4OH;

R3 представляет -C1-6 алкил, -(CH2)1-6-OH, -C(O)-OC1-6 алкил, -(CH2)1-6-OC1-6 алкил, -(CH2)1-6-NH2, циано, -C(O)-C1-6 алкил, галоген, -C2-6 алкенил, -OC1-6 алкил, -COOH, -OH или оксо;

R4 независимо представляет -C1-6 алкил, необязательно замещенный, одинаковыми или разными, 1-3 гидроксилами, галогенами, -OC(O)-C1-6 алкилами, необязательно замещенными 1-3 галогенами или -OC1-6 алкилами,

-C3-7 циклоалкил,

-C2-6 алкенил,

-C(O)-N(R51)R52,

-S(O)2-N(R51)R52,

-O-C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном, или N(R51)R52,

-S(O)0-2-C1-6 алкил,

-C(O)-C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном, амино, CN, гидрокси, -O-C1-6 алкилом, -CH3-aFa, -OC(O)-C1-6 алкилом, -N(C1-6 алкил)C(O)O-C1-6 алкилом, -NH-C(O)O-C1-6 алкилом, фенилом, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6 алкилом, -N(C1-6 алкил)-C(O)- C1-6 алкилом или -NH-S(O)0-2-C1-6 алкилом),

-C(S)-C3-7 циклоалкил,

-C(S)-C1-6 алкил,

-C(О)-O-C1-6 алкил,

-(CH2)0-4-N(R53)-C(О)-R54,

-N(R53)-C(О)-O-R54,

-C(O)-арил, необязательно замещенный галогеном,

-C(O)-ароматическое гетерокольцо,

-C(O)-алифатическое гетерокольцо,

гетерокольцо, необязательно замещенное C1-6 алкилом (C1-6 алкил может быть замещенным галогеном или -O-C1-6 алкилом),

фенил, необязательно замещенный галогеном, -C1-6 алкилом, -O-C1-6 алкилом,

галоген, CN, формил, COOH, амино, оксо, гидрокси, гидроксиамидино или нитро;

R51 и R52, каждый независимо, представляют атом водорода, C1-6 алкил или атом азота, R51 и R52 вместе образуют 4-7-членное гетерокольцо;

R53 представляет атом водорода или C1-6 алкил,

R54 представляет C1-6 алкил, или

алкилы для R53 и R54 и -N-C(O)- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, или

алкилы для R53 и R54 и -N-C(O)-O- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, и алифатическое гетерокольцо может быть замещенным оксо, или алифатическое гетерокольцо может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце;

X5 представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинарную связь или -О-C1-6 алкил;

a независимо означает целое число 1, 2 или 3;

q означает целое число от 0 до 2;

m означает целое число от 0 до 2, но исключая случай, когда один из X5 представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(О)2-, и другой из X5 представляет одинарную связь, и R1 представляет арил или азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и арил может быть замещенным 1-3 R4, случай, когда X5, оба, представляют одинарные связи, или случай, когда R1, оба, представляют алифатические гетерокольца, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(2) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.(1), где в формуле (I-0) X1 - X4 все являются атомами углерода, и

(3) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I-0) X5 представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или одинарную связь.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(4) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение формулы (I-0) представлено формулой (I-1):

где:

R11 представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4; и X51 представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-; и другие символы имеют указанные выше значения.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(5) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где в формуле (I-1) R11, оба, представляют фенилы, необязательно замещенные 1-3 R4;

(6) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где в формуле (I-1) R11, оба, представляют 5- или 6-членные азотсодержащие ароматические гетерокольца, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и

(7) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где в формуле (I-1) один из R11 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, и другой из R11 представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(8) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I-0), которые представлены формулой (I-2):

где:

R11 представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и

R12 представляет 4-7-членное азотсодержащее гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и

R12 может быть замещенным 1-3 R4, и когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи;

X51 представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-;

X52 представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или одинарную связь; и другие символы имеют указанные выше значения.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(9) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2) R12 представляет 4-7-членное насыщенное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и X52 представляет одинарную связь; или R12 представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, и 5- 7-членное гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и X52 представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-;

(10) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2) R12 представляет 4-7-членное насыщенное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и X52 представляет одинарную связь;

(11) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2) R12 представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, и 5-7-членное гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и X52 представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, и

(12) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2)

R12 представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, и азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и X52 означает -O-.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(13) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I-1), которые представлены формулой (I-11):

где:

символы имеют указанные выше значения;

(14) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (13), которые представлены формулой (I-12), где X51, оба, представляют -O-;

(15) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I-1), которые представлены формулой (I-12):

где:

символы имеют указанные выше значения, и

(16) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.15, где в формуле (I-12) X51, оба, представляют -O-.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(17) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.10, где в формуле (I-2) R12 представлен формулой (III-1):

или формулой (III-2):

где n означает целое число от 1 до 3; R41 имеет такие же значения, как R4.

Изобретение также относится к следующему:

(18) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-17, где кольцо A представляет тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил, который может быть замещенным 1-3 R4.

Изобретение также относится к следующему:

(19) Соединение формулы (I-0), которым является следующее соединение:

5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-(метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол,

5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,4-дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,5-дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-цианопиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-(тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметоксипиридин-3-илокси)-6-(3-хлор-4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-фтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол,

4-(2-фтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,3-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,5-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(2-(6-(5-бром-пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-гидроксиметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид,

2-гидрокси-1-(2-(6-(4-метансульфонил-1-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

2-фтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбонитрил,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-метиламино-этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

N-(5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-ил)ацетамид,

1-(2-(2-(5-бром-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

N-(2-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил)ацетамид,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол монотрифторацетат,

1-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)пиридин-2(1H)-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

(2-(2-(5-((2'-фторбифенил-4-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)метиламин,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(1-ацетил-3-фторпирролидин-2-ил)-6-(4-(метансульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-6-(4-(метансульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-метоксиметилпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

2-(2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтанол,

2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамид,

5'-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-2H-1,2'-бипиридин-2-он,

3-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)-1,3-оксазолидин-2-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-пиразин-2-илпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетил-3-фторпирролидин-2-ил)-5-((2'-фторбифенил-4-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

3-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)-1,3-оксазолидин-2-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-5-((6-пиразин-2-илпиридин-3-ил)окси)-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)этанон,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

N-метил-2-(2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтанамин,

6-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-5-((6-(метоксиметил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон,

1-(1-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон,

1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон или

1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-фтор-пирролидин-2-ил)этанон или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также относится к следующему:

(20) фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты (1)-(3), который используют для лечения, профилактики и/или задержки начала диабета типа II:

(1) соединение по любому из пп.1-19,

(2) одно или несколько соединений, выбранных из следующих групп (a)-(h):

(a) какой-либо другой активатор глюкокиназы,

(b) бис-гуанид,

(c) агонист PPAR,

(d) соматостатин,

(e) ингибитор α-глюкозидазы,

(f) инсулин и

(g) ингибитор DPP-IV (дипептитидил пептидазы IV),

(3) фармацевтически приемлемый носитель;

(21) Активатор глюкокиназы, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-19 в качестве его активного ингредиента;

(22) Лекарственное средство для лечения и/или профилактики диабета, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-20 в качестве его активного ингредиента, и

(23) Лекарственное и/или профилактическое средство против ожирения, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-20 в качестве его активного ингредиента.

Наилучший образ действий для осуществления изобретения

Значения терминов, используемых в данном описании, приведены ниже, и соединения по изобретению описаны более подробно здесь далее.

Если иначе конкретно не указано в данном описании, следующие группы имеют значения, приведенные ниже.

"Арил" означает предпочтительно углеводородное ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 14 атомов углерода, включая, например, фенил, нафтил, бифенил, антрил. Из них предпочтительны фенил и нафтил; и более предпочтительным является фенил.

1-6 алкил" означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, изопентил, 1,1-диметилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-2-метилпропил.

"C2-6 алкенил" означает линейный или разветвленный алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, включая, например, аллил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 1-пентенил.

"C3-7 циклоалкил" конкретно включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

"-(CH2)1-6-OH" включает, например, гидроксиметилен, гидроксиэтилен.

"-O-С1-6 алкил" включает, например, метокси, этокси, пропокси или трет-бутокси.

"-(CH2)1-6-OC1-6 алкил" включает, например, метоксиметил, метоксиэтил, пропилоксиметил, изопропилоксиметил.

"-C(O)-С1-6 алкил" включает, например, ацетил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, пропилкарбонил.

"-C(O)OC1-6 алкил" включает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.

"-(CH2)1-6-NH2" включает, например, аминометил, аминоэтил, аминопропил.

"-NH-C1-6 алкил" включает, например, метиламино, этиламино, пропиламино или 2-метилбутил-амино.

"-N-ди-(C1-6 алкил)" означает группу из одинаковых или разных указанных выше "С1-6 алкилов", объединенных с N, и включает, например, диметиламино, этилпропиламино, 2-метилбутил-1-метиламино. В "-N-ди-(С1-6 алкиле)" одинаковые или разные С1-4 алкилы могут образовывать кольцо вместе с атомом азота. Примерами кольца являются пиперидин, пирролидин.

"-CH3-aFa" означает группу, полученную из метила замещением от 1 до 3 атомов водорода в нем атомами фтора, и включает, например, трифторметил, дифторметил или фторметил.

"-OCH3-aFa" означает группу из указанных для "-CH3-aFa", объединенную с атомом кислорода, и включает, например, трифторметокси, дифторметокси или фторметокси.

a означает целое число от 1 до 3.

Для более конкретного раскрытия соединений по изобретению символы, используемые в формулах (I-0), (I-1), (I-2), (I-11) или (I-12), описаны со ссылкой на конкретные примеры.

Соединения формулы (I-0) по изобретению описаны.

X5 представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинарную связь или -O-С1-6 алкил.

R1 представляет арил или представляет 4-10-членное моноциклическое или бициклическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

"Арил" для R1 может быть таким же, как указанный выше арил, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, более предпочтительно фенил.

"4-7-членное моноциклическое или 9- или 10-членное конденсированное гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода", представленное R1, означает 4-7-членное моноциклическое или 9- или 10-членное бициклическое алифатическое гетерокольцо или ароматическое гетерокольцо как цельное кольцо, в котором от 1 до 4 составляющих кольцо атомов гетерокольца, являются гетероатомами, выбранными из атома азота, атома серы и атома кислорода, и другие атомы из составляющих гетерокольцо атомов являются атомами углерода.

В случае когда гетерокольцо имеет атом азота в кольце, тогда атом азота может образовывать N-оксид.

В случае когда гетерокольцо имеет 2 или 3 гетероатома в кольце, тогда гетероатомы могут быть одинаковыми или разными.

В случае когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце.

В случае когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда метилен в гетерокольце может быть замещенным атомом азота, атомом серы или атомом кислорода, и дополнительно атом серы может быть окисленным до сульфенила или сульфонила.

Гетерокольцо включает, например, азетидинил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролидинил, 2-пирролидонил, азепанил, 2,5-диоксопирролидинил, 2-бензоксолинонил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-[1,3,4]-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,6-дигидроурацилил, 1,3-бензодиоксолил, [1,2,4]-оксадиазолинил, 2-азабицикло[2,2,1]гептил, 4-тиазолидонил, морфолинил, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, изоксазолил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, [1,2,4]-триазолил, [1,2,3]-триазолил, пиранил, индолил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил или изохинолил.

Из них 4-7-членное моноциклическое гетерокольцо конкретно включает, например, азетидинил, изоксазолил, пирролидинил, 2-пирролидонил, 2,5-диоксопирролидонил, морфолино, тетрагидрофуранил, азепанил, пиперидил, пиперазинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразолил, индолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил или пиридил.

Из них 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетерокольцо конкретно включает, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил.

Из них 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое гетерокольцо конкретно включает, например, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил.

Из них 9- или 10-членное конденсированное гетерокольцо конкретно включает, например, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пиридоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, циннолинил, индолил, индазолил, пуринил, индолидинил, изоиндолил, птеридинил или нафтиридинил.

Гетерокольцо является предпочтительно 4-7-членным моноциклическим алифатическим гетерокольцом или 5- или 6-членным ароматическим гетерокольцом, в котором по меньшей мере один из составляющих гетерокольцо атомов является атомом азота.

R1 может быть замещенным 1-3 R4.

R4 независимо представляет -C1-6 алкил (алкил может быть замещенным, одинаковыми или разными, 1-3 гидроксилами, галогенами, -OC(O)-C1-6 алкилами (алкил может быть замещенным 1-3 галогенами) или -OC1-6 алкилами),

-C3-8 циклоалкил,

-C2-6 алкенил,

-C(O)-N(R51)R52,

-S(О)2-N(R51)R52,

-O-C1-6 алкил (C1-6 алкил может быть замещенным галогеном или N(R51)R52),

-S(О)0-21-6 алкил,

-C(O)-C1-6 алкил (C1-6 алкил может быть замещенным галогеном, амино, CN, гидрокси, -O-C1-6 алкилом, -CH3-aFa, -OC(O)-С1-6 алкилом, -N(C1-6 алкил)C(O)O-C1-6 алкилом, фенилом, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6 алкилом, -N(C1-6 алкил)-C(O)-C1-6 алкилом или -NH-S(O)0-2-C1-6 алкилом),

-C(O)-C3-8 циклоалкил,

-C(S)-C1-6 алкил,

-C(О)-О-C1-6 алкил,

-(CH2)0-4-N(R53)-C(О)-R54,

-N(R53)-C(O)-O-R54,

-C(O)-арил (арил может быть замещенным галогеном),

-C(O)-ароматическое гетерокольцо,

-C(O)-алифатическое гетерокольцо,

гетерокольцо (гетерокольцо может быть замещенным -C1-6 алкилом (-C1-6 алкил может быть замещенным галогеном или -O-C1-6 алкилом)),

фенил, (фенил может быть замещенным галогеном, -C1-6 алкилом, -O-C1-6 алкилом),

галоген, CN, формил, COOH, амино, оксо, гидрокси, гидроксиамидино или нитро;

"Галоген" для R4 имеет указанные выше значения.

"-C1-6 алкил" для R4 означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, изопентил, 1,1-диметилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-2-метилпропил.

"-C1-6 алкил" может быть замещенным 1-3 гидроксилами, галогенами, -OC(O)-С1-6 алкилами (алкил может быть замещенным 1-3 галогенами) или -O-С1-6 алкилами.

В случае, где "-C1-6 алкил" имеет 2 или 3 из указанных заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.

Галоген для заместителя включает указанные выше галогены.

-OC(O)-C1-6 алкил для заместителя включает, например, метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси.

-OC(O)-C1-6 алкил для заместителя может быть замещенным 1-3 указанными атомами галогенов.

-O-C1-6 алкил для заместителя включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси.

"-S(O)0-2-C1-6 алкил" для R4 означает группу -S(O)0-2-, объединенную с указанным -C1-6 алкилом, включая, например, -S-этил, -S-метил, -S-изопропил, -S-пропил, -S(O)2-метил, -S(O)2-этил.

-C1-6 алкил в "-S(O)0-2-C1-6 алкиле" может быть замещенным гидрокси.

"-C3-8 циклоалкил" для R4 включает указанные выше группы.

"-C2-6 алкенил" для R4 включает указанные выше группы.

"C(O)N(R51)R52" для R4 означает замещенную или незамещенную карбамоилгруппу или означает 4-7-членное алифатическое гетерокольцо, образованное совместно N, R51 и R52 и объединенное с карбонилом.

Из "C(O)N(R51)R52" для R4 замещенный или незамещенный карбамоил включает, например, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, пропилкарбамоил, этилметилкарбамоил, диметилкарбамоил, изопропилметилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, диэтилкарбамоил.

Из "C(O)N(R51)R52" для R4 4-7-членное алифатическое гетерокольцо, образованное совместно N, R51 и R52, конкретно включает, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино. Соответственно, C(O)N(R5I)R52 включает азетидин-1-карбонил, пирролидин-1-карбонил, пиперидин-1-карбонил, пиперазин-1-карбонил, морфолин-1-карбонил.

"-C(O)-O-C1-6 алкил" для R4 может быть таким же, как указанный выше "-C(O)-O-С1-6 алкил".

"-O-C1-6 алкил" для R4 может быть таким же, как указанный выше "-O-С1-6 алкил".

-O-C1-6 алкил может быть замещенным галогеном или N(R51)R52.

"-C(O)-C1-6 алкил" для R4 может быть таким же, как указанный выше "-C(O)-C1-6 алкил".

"-C(O)-C1-6 алкил" может быть замещенным галогеном, амино, -CH3-aFa, CN, гидрокси, -O-C1-6 алкилом, -O-C(O)-C1-6 алкилом, -N-(C1-6 алкил)-C(O)O-C1-6 алкилом, -NH-C(O)O-C1-6 алкилом, фенилом, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6 алкилом, -N-(C1-6 алкил)-C(O)-С1-6 алкилом или -NH-S(O)0-2-C1-6 алкилом.

"Галоген" для заместителя может быть таким же, как указанный выше галоген.

"-CH3-aFa" для заместителя может быть такой же, как указанная выше "-CH3-aFa".

"-O-C1-6 алкил" для заместителя может быть таким же, как указанный выше "-O-С1-6 алкил".

"-O-C(O)-C1-6 алкил" для заместителя может быть таким же, как указанный выше "-O-C(O)-С1-6 алкил".

"-N-(C1-6 алкил)-C(O)O-C1-6 алкил" для заместителя представляет группу -N-(С1-6 алкил)-, которая объединена с указанным -C(O)O-C1-6 алкилом, и конкретно включает, например, -N(Me)-C(O)O-трет-бутил.

"-NH-C(O)O-C1-6 алкил" для заместителя означает группу -NH-, которая объединена с указанным -C(O)O-C1-6 алкилом, и конкретно включает -NH-C(O)O-метил, -NH-C(O)O-этил, -NH-C(O)O-изопропил, -NH-C(O)-пропил.

"-N(R51)R52" для заместителя может иметь те же значения, что и указанные выше для "-N(R51)R52".

"-NH-C(O)-C1-6 алкил" для заместителя означает группу -NH-C(O)-, которая объединена с указанным -C1-6 алкилом, и конкретно включает, например, -NH-C(O)-метил, -NH-C(O)-этил, -NH-C(O)-изопропил, -NH-C(O)-пропил.

"-N-(C1-6 алкил)-C(O)-C1-6 алкил" для заместителя означает группу -N-(C1-6 алкил)-C(O)-, которая объединена с указанным -C1-6 алкилом, и конкретно включает, например, -N(метил)-C(O)-метил, -N(метил)-C(O)-этил, -N(этил)-C(O)-изопропил, -N(метил)-C(O)-изопропил, -N(изопропил)-C(O)-метил.

-NH-S(O)0-2-C1-6 алкил для заместителя означает группу -NH-, которая объединена с указанным -S(O)0-2-C1-6 алкилом и конкретно включает, например, -NH-S(O)2-метил, -NH-S(O)2-этил, -NH-S(O)2-изопропил.

"-C(O)-C1-6 алкил", необязательно имеющий указанный выше заместитель на C1-6 алкиле, конкретно включает, например, фторметилкарбонил, 2,2,2-трифторэтилкарбонил, цианометилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, 2-гидроксиэтилкарбонил, метоксиметилкарбонил, аминометилкарбонил, N-метиламинокарбонил, 2-фенилэтилкарбонил.

"-C(S)-C1-6 алкил" для R4 означает группу -C(S)-, которая объединена с указанным "-C1-6 алкилом" и конкретно включает, например, -C(S)-метил, -C(S)-этил, -C(S)-изопропил, -C(S)-пропил.

В "-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54" для R4 R53 означает атом водорода или -С1-6 алкил, и R54 означает -С1-6 алкил, или в -N(R53)-C(O)-R54 в "-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54" -N-C(O)- и R53 и R54 могут вместе образовывать 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо (гетерокольцо может быть замещенным оксо и может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце).

"-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54", где R53 представляет атом водорода или -C1-6 алкил и R54 представляет -C1-6 алкил, конкретно включает, например, -CH2-NH-C(O)-метил, -CH2-NH-C(O)-этил, -CH2-NH-C(O)-изопропил, -CH2-NH-C(O)-пропил, -CH2-N(метил)-C(O)-метил, -CH2-N(этил)-C(O)-метил, -NH-C(O)-метил, -NH-C(O)-этил, -NH-C(O)-изопропил, -NH-C(O)-пропил, -N(метил)-C(O)-метил, -N(этил)-C(O)-метил.

В случае, где -N-C(O)- и С1-6-алкилы для R53 и R54 вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо (гетерокольцо может быть замещенным оксо и может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце), "-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54" конкретно включает, например, группы следующих формул (IV):

В "-N(R55)-C(O)-O-R56" для R4 R55 представляет атом водорода или -С1-6 алкил, и R56 представляет -С1-6 алкил, или в -N(R55)-C(O)-O-R56 в "-N(R55)-C(O)-O-R56" -N-C(O)-O- и алкилы для R55 и R56 вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо.

В случае, где R55 представляет атом водорода или -С1-6 алкил, и R56 представляет -С1-6 алкил, "-N(R55)-C(O)-O-R56" конкретно включает, например, -NH-C(O)-O-метил, -NH-C(O)-O-этил, -NH-C(O)-O-изопропил, -NH-C(O)-O-пропил, -N(метил)-C(O)-O-метил, -N(этил)-C(O)-O-метил.

В случае, где -N-C(O)-O- и С1-6 алкилы для R55 и R56 вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, "-N(R53)-C(O)-R54" конкретно включает, например, группы следующих формул (V):

"-C(O)-арил" для R4 означает группу из карбонила, который объединен с указанным арилом и конкретно включает, например, бензоил, нафтилкарбонил.

Арил в "-C(O)-ариле" может быть замещенным 1-3 указанными выше атомами галогенов.

В случае, когда группа имеет 2 или 3 атома галогена для заместителей, тогда они могут быть одинаковыми или разными.

"-C(O)-ароматическое гетерокольцо" для R4 означает группу из карбонила, который объединен с указанным 5- или 6-членным моноциклическим ароматическим гетерокольцом или 9- или 10-членным бициклическим ароматическим гетерокольцом и конкретно включает, например, -C(O)пирролил, -C(O)-фурил, -C(O)-тиенил, -C(O)-, -C(O)пиразолил, -C(O)-изоксазолил, -C(O)-изотиазолил, -C(O)-имидазолил, -C(O)-оксазолил, -C(O)-тиазолил, -C(O)-триазолил, -C(O)-оксадиазолил, -C(O)-тиадиазолил, -C(O)-тетразолил, -C(O)пиридил, -C(O)пиразинил, -C(O)пиримидинил, -C(O)пиридазинил.

"-C(O)-ароматическое гетерокольцо" для R4 означает группу из карбонила, который объединен с указанным 4-7-членным моноциклическим алифатическим гетерокольцом и конкретно включает, например, -C(O)-азетидинил, -C(O)пирролидинил, -C(O)-пиперидино, -C(O)-пиперидинил, -C(O)-азепанил, -C(O)-пиперазинил, -C(O)-морфолино, -C(O)-тиоморфолино, -C(O)-гомопиперазинил, -C(O)-имидазолидинил, -C(O)-пиразолидинил.

"Гетерокольцо" для R4 может быть таким же, как "гетерокольцо" для R1.

Гетерокольцо может быть замещенным 1-3 -С1-6 алкилами, галогенами или -O-С1-6 алкилами.

В случае, где кольцо является замещенным 2 или 3 такими заместителями, они могут быть одинаковыми или разными.

1-6 алкил, галоген и -O-С1-6 алкил для заместителей могут быть такими же, как указанные для групп.

"Галоген" для R4 может быть таким же, как указанный выше "галоген".

"Фенил" для R4 может быть замещенным галогеном, -C1-6 алкилом или -O-C1-6 алкилом.

В случае, где R1 имеет 2 или 3 R4, тогда одинаковые или разные два R4 могут вместе образовывать 4-6-членное кольцо, которое конкретно включает, например, группы следующих формул (VI):

-X5- представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинарную связь или -O-C1-6 алкил.

Предпочтительно -X5- представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или одинарную связь.

R1-X5- (R1 может быть замещенным 1-3 R4) конкретно включает, например, фенилсульфанил, фенокси, бензилокси, фенетилокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-циано-6-фторфенокси, 2-карбамоилфенокси, 3-карбамоилфенокси, 4-карбамоилфенокси, 2-фтор-6-карбамоилфенокси, 2-метилкарбамоилфенокси, 3-метилкарбамоилфенокси, 4-метилкарбамоилфенокси, 2-диметилкарбамоилфенокси, 3-диметилкарбамоилфенокси, 4-диметилкарбамоилфенокси, 2-метокси-фенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 4-метоксиметилфенокси, 2-изопропилфенокси, 3-изопропилфенокси, 4-изопропилфенокси-2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2-этилфенокси, 3-этилфенокси, 4-этилфенокси, 2-ацетилфенокси, 3-ацетилфенокси, 4-ацетилфенокси, 2-метансульфонилфенокси, 3-метансульфонилфенокси, 3-хлор-4-метансульфонилфенокси, 4-метансульфонилфенокси, 2-этансульфонилфенокси, 3-этансульфонилфенокси, 4-этансульфонилфенокси, 2-метоксикарбонилфенокси, 3-метоксикарбонилфенокси, 4-метоксикарбонилфенокси, 2-этоксикарбонилфенокси, 3-этоксикарбонилфенокси, 4-этоксикарбонилфенокси, 2-гидроксифенокси, 3-гидроксифенокси, 4-гидроксифенокси, 2-гидроксиметилфенокси, 3-гидроксиметилфенокси, 4-гидроксиметилфенокси, 2-гидроксиэтилфенокси, 3-гидроксиэтилфенокси, 4-гидроксиэтилфенокси, 2-формилфенокси, 3-формилфенокси, 4-формилфенокси, 2-(1-гидроксиэтил)фенокси, 3-(1-гидроксиэтил)фенокси, 4-(1-гидроксиэтил)фенокси, 2,3-дифторфенокси, 2,5-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-ди-фторметоксифенокси, 3-дифторметоксифенокси, 4-дифторметоксифенокси, 2-трифторметоксифенокси, 3-трифторметоксифенокси, 4-трифторметоксифенокси, 2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(1H-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси, 2-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 3-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-(5-метилоксадиазол-3-ил)фенокси, 3-(5-метилоксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(5-метилоксадиазол-3-ил)фенокси, 2-метоксифенилсульфанил, 3-метоксифенилсульфанил, 4-метоксифенилсульфанил, 2-метоксифенилметилсульфанил, 3-метоксифенилметилсульфанил, 4-метоксифенилметилсульфанил, 2-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 3-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-(N-гидроксиамидино)фенокси, 3-(N-гидроксиамидино)фенокси, 4-(N-гидроксиамидино)фенокси, 2'-фторбифенил-4-илокси, пиридин-2-илсульфанил, пиридин-3-илсульфанил, пиридин-4-илсульфанил, пиридин-4-илсульфониламинопиридин-2-илокси, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, 2-метоксипиридин-3-илокси, 2-метоксипиридин-4-илокси, 6-метоксипиридин-3-илокси, 6-метоксипиридин-2-илокси, 3-метоксипиридин-2-илокси, 4-метоксипиридин-2-илокси, 5-метоксипиридин-2-илокси, 6-метоксиметилпиридин-3-илокси, 2-дифторметоксипиридин-3-илокси, 4-дифторметоксипиридин-3-илокси, 6-метилпиридин-2-илсульфанил, 5-метилпиридин-2-илсульфанил, 4-метилпиридин-2-илсульфанил, 3-метилпиридин-2-илсульфанил, 4-циано-пиридин-3-илокси, 6-циано-пиридин-3-илокси, 4-диметилкарбамоил-пиридин-3-илокси, 6-метансульфонил-пиридин-3-илокси, 6-этансульфонил-пиридин-3-илокси, 4-метансульфонил-пиридин-3-илокси, 2-циано-пиридин-3-илокси, 2-диметилкарбамоил-пиридин-3-илокси, 2-метансульфонил-пиридин-3-илокси, 2-метилпиридин-3-илсульфанил, 2-хлорпиридин-3-илокси, 6-ацетиламино-пиридин-3-илокси, 2-оксо-2H-[1,3']бипиридин-6'-илокси, 4-метилпиридин-3-илсульфанил, 5-метилпиридин-3-илсульфанил, 6-метилпиридин-3-илсульфанил, 2-метилпиридин-4-илсульфанил, 3-метилпиридин-4-илсульфанил, 4-метилпиридин-3-илсульфонил, 5-метилпиридин-3-илсульфонил, 6-метилпиридин-3-илсульфонил, 2-метилпиридин-3-илсульфонил, 3-метилпиридин-2-илсульфонил, 4-метилпиридин-2-илсульфонил, 5-метилпиридин-2-илсульфонил, 6-метилпиридин-2-илсульфонил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илокси, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илокси, 1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илокси, 5-бромпиридин-2-илокси, 6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-пиридин)-3-илокси, 6-([1,2,4]оксадиазол-3-ил-пиридин)-3-илокси, 1H-имидазол-2-илсульфанил, 1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил, 4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил, 4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил, 6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-илокси, 5-(2-оксо-оксадиазолидин-3-ил)пиридин-2-илокси, 6-пиразин-2-ил-пиридин-3-илокси, 1-ацетилпирролидин-2-ил, 2-ацетилпирролидин-1-ил, 1-ацетил-3-фтор-пирролидин-2-ил, 1-ацетил-5-метил-пирролидин-2-ил, 1-ацетилпиперидин-2-ил, 1-этилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-этилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-этилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-н-пропилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-н-пропилкарбонил-пирролидин-2-ил, 1-н-пропилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-изопропил-пирролидин-2-ил, 2-изопропил-пирролидин-1-ил, 1-изопропил-пиперидин-2-ил, 1-гидроксиэтилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-гидроксиэтилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-гидроксиэтилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-гидроксиметилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-гидроксиметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-гидроксиметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-метоксиметилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-метоксиметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-метоксиметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-этоксиметилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-этоксиметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-этоксиметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпиперидин-2-ил, 1-этилпирролидин-2-ил, 2-этилпирролидин-1-ил, 1-этилпиперидин-2-ил, 1-фенилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-фенилкарбонил-пирролидин-1-ил, фенилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-фенетилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-фенетилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-фенетилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-бензилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-бензилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-бензилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-диметиламинометилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-диметиламинометилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-диметиламинометилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-метиламинометилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-метиламинометилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-метиламинометилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-циклогексилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-циклогексилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-ил-пиперидин-2-ил, 1-циклопентилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-циклопентилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-циклопентилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-(1-метил-3-оксобутилкарбонил)пирролидин-2-ил, 2-(1-метил-3-оксобутилкарбонил)пирролидин-1-ил, 1-(1-метил-3-оксобутилкарбонил)пиперидин-2-ил, 1-метансульфонил-пирролидин-2-ил, 2-метансульфонил-пирролидин-1-ил, 1-метансульфонил-пиперидин-2-ил, 1-этансульфонил-пирролидин-2-ил, 2-этансульфонил-пирролидин-1-ил, 1-этансульфонил-пиперидин-2-ил, 1-изопропилсульфонил-пирролидин-2-ил, 2-изопропилсульфонил-пирролидин-1-ил, 1-изопропилсульфонил-пиперидин-2-ил, 1-карбамоил-пирролидин-2-ил, 2-карбамоил-пирролидин-1-ил, 1-карбамоил-пиперидин-2-ил, 1-карбамоилметил-пирролидин-2-ил, 2-карбамоилметил-пирролидин-1-ил, 1-карбамоилметил-пиперидин-2-ил, 1-карбамоилэтил-пирролидин-2-ил, 2-карбамоилэтил-пирролидин-1-ил, 1-карбамоилэтил-пиперидин-2-ил, 1-(пирролидин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил, 2-(пирролидин-2-илкарбонил)пирролидин-1-ил, 1-(пирролидин-2-илкарбонил)-пиперидин-2-ил, 1-(пиримидинил-2-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиримидинил-2-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиримидинил-2-ил)пиперидин-2-ил, 1-(пиразинил-2-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиразинил-2-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиразинил-2-ил)пиперидин-2-ил, 1-(пиридил-2-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиридил-2-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиридил-2-ил)пиперидин-2-ил, 1-(пиридил-3-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиридил-3-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиридил-3-ил)пиперидин-2-ил, 1-трифторметилкарбонил-пиридин-2-ил, 2-трифторметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-трифторметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-2-ил, 2-(2-гидроксиацетил)пирролидин-1-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-2-ил, 1-(2-метиламиноацетил)пирролидин-2-ил, 2-(2-метиламиноацетил)пирролидин-1-ил, 1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-2-ил, 1-(2-диметиламиноацетил)пирролидин-2-ил, 2-(2-диметиламиноацетил)пирролидин-1-ил, 1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-2-ил, 1-н-пропиламиноацетил-пирролидин-2-ил, 2-н-пропиламиноацетил-пирролидин-1-ил, 1-н-пропиламиноацетил-пиперидин-2-ил, 1-изопропиламиноацетил-пирролидин-2-ил, 2-изопропиламиноацетил-пирролидин-1-ил, 1-изопропиламиноацетил-пиперидин-2-ил.

Кольцо A представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо формулы (II), необязательно имеющее в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода (исключая атом азота N* в формуле II):

или представляет группу из 5- или 6-членного ароматического гетерокольца, конденсированного с фенилом или пиридилом.

X представляет атом углерода или атом азота.

Более конкретно, 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо для кольца A включает, например, тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил, пиримидинил. Из них предпочтительны тиазолил, тиадиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, триазолил или пиразолил, и более предпочтительными являются пиридил, пиразинил, тиазолил, тиадиазолил, изоксазолил или пиразолил.

Более конкретно, сдвоенное кольцо из 5- или 6-членного азотсодержащего ароматического кольца, конденсированного с фенилом или пиридилом, для кольца A включает, например, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, пиридотиазолил, бензотиазолил.

Кольцо A представляет предпочтительно 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо.

Кольцо A может иметь в кольце 1 или 2 заместителя, указанных выше для R3. В случае, где кольцо A имеет два таких заместителя, они могут быть одинаковыми или разными.

Конкретно R3 включает, например, метил, этокси, гидроксиметил, метоксикарбонил, метоксиметил, аминометил, циано, ацетил, фтор, хлор, бром и дифторметил.

Из указанного выше кольцо A (кольцо A может быть замещенным 1-3 R3) более конкретно включает, например, 3H-имидазол-4-ил, 1H-имидазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,3]триазол-4-ил, пиразол-3-ил, пиразол-1-ил, пиридин-2-ил, пиразин-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, [1,2,4]тиадиазол-5-ил, [1,2,4]тиадиазол-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, [1,2,5]тиадиазол-3-ил, пиррол-2-ил, изотиазол-3-ил, изоксазол-3-ил, 4-метил-тиазол-2-ил, 4-гидроксиметил-тиазол-2-ил, 4-метоксикарбонил-тиазол-2-ил, 4-метоксиметил-тиазол-2-ил, 4-аминометил-тиазол-2-ил, 4-циано-тиазол-2-ил, 4-циано-тиазол-2-ил, 4-фтор-тиазол-2-ил, имидазол-2-ил, 4-метил-имидазол-2-ил, 4-метоксикарбонил-имидазол-2-ил, изотиазол-3-ил, 4-гидроксиметил-изотиазол-3-ил, [1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-ацетил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, [1,2,4]триазол-2-ил, 5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-3-ил, 4-метил-пиридин-2-ил, 4-метоксиметил-имидазол-2-ил, 4-ацетил-имидазол-2-ил, 5-гидроксиметил-имидазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-фтор[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]триазол-2-ил, 5-ацетил-[1,2,4]триазол-3-ил, 4-метоксиметил-изоксазол-2-ил, 5-метил-изоксазол-3-ил, 5-гидроксиметил-изоксазол-3-ил, 1-окси-пиразин-2-ил, 1-окси-пиридин-2-ил, 5-метоксиметил-изоксазол-3-ил, 5-метилкарбонил-изоксазол-3-ил, 5-хлор-изоксазол-3-ил, 5-аминометил-изоксазол-3-ил, 4-метил-1H-пиразол-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридазин-3-ил, 6-метил-пиридазин-3-ил, 2-метил-тиазол-4-ил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 3-метил[1,2,4]тиадиазолил-5-ил, 1-метил-1H-пиразол-3-ил.

R2 означает гидрокси, формил, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, амино, CN, галоген, С1-6 алкил или -(CH2)1-4OH.

R2 представляет предпочтительно гидрокси, формил, -CH3-aFa (предпочтительно трифторметил), -OCH3-aFa, галоген, С1-6 алкил, амино, CN, -(CH2)1-4OH; более предпочтительно гидрокси, формил, -CH3-Fa (предпочтительно трифторметил), -OCH3-aFa (предпочтительно трифторметокси), амино, галоген, -C1-6 алкил, CN или -(CH2)1-4OH, еще более предпочтительно гидрокси, формил, амино, галоген (предпочтительно фтор, хлор), -C1-6 алкил или -(CH2)1-4OH.

q означает целое число от 0 до 2.

Когда q равно 2, тогда R2 могут быть одинаковыми или разными.

Из соединений формулы (I-0), однако, соединения, где один X5 представляет атом кислорода или атом серы и другой X5 представляет одинарную связь, и соединения, где оба X5 представляют одинарные связи, и R1 представляет арил или 4-10-членное моноциклическое или бициклическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (R1 может быть замещенным независимо 1-3 R1, и когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда он может иметь 1 или 2 двойные связи), исключены из соединений по изобретению.

Из указанной формулы (I) описана группа частичной структуры, представленной следующей формулой (VII).

В формуле (VII) X1 - X4, каждый, представляют атом углерода или атом азота, и из X1 - X4 по меньшей мере два представляют атомы углерода.

Более предпочтительно все X1 - X4 в формуле (VII) представлены атомами углерода.

В предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (I-0) являются соединениями, представленными следующей формулой (I-1):

[В формуле R11 представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4), и X51 представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, и другие символы имеют указанные выше значения].

"Фенил, необязательно замещенный 1-3 R4" для R11 представляет фенил, который может быть замещенным 1-3 указанными R4.

"5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода" для R11 означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое гетерокольцо, указанное для R1, которое имеет по меньшей мере один атом азота в кольце в качестве составляющего гетерокольцо атома, и оно конкретно включает, например, пирролил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил.

X1; X2, X3 и X4 в формуле (I-1) имеют значения, указанные в формуле (I-0), и предпочтительно все X1, X2, X3 и X4 представляют атомы углерода.

R4 в формуле (I-1) имеет те же значения, что и R4 в формуле (I-0).

X51 представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, предпочтительно -O- или -S-, более предпочтительно -O-.

Формула (I-1) имеет две группы, каждая из которых представлена -X51R11, и они могут быть одинаковыми или разными.

R11-X51- в формуле (I-1) (R11 может быть замещенным 1-3 R4) конкретно включает, например, фенилсульфанил, фенокси, бензилокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-карбамоилфенокси, 3-карбамоилфенокси, 4-карбамоилфенокси, 2-метилкарбамоилфенокси, 3-метилкарбамоилфенокси, 4-метилкарбамоилфенокси, 2-диметилкарбамоилфенокси, 3-диметилкарбамоилфенокси, 4-диметилкарбамоилфенокси, 2-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, 3-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, 4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 2-изопропилфенокси, 3-изопропилфенокси, 4-изопропилфенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2-этилфенокси, 3-этилфенокси, 4-этилфенокси, 2-ацетилфенокси, 3-ацетилфенокси, 4-ацетилфенокси, 2-метансульфонилфенокси, 3-метансульфонилфенокси, 4-метансульфонилфенокси, 2-метоксикарбонилфенокси, 3-метоксикарбонилфенокси, 4-метоксикарбонилфенокси, 2-этоксикарбонилфенокси, 3-этоксикарбонилфенокси, 4-этоксикарбонилфенокси, 2-гидроксифенокси, 3-гидроксифенокси, 4-гидроксифенокси, 2-гидроксиметилфенокси, 3-гидроксиметилфенокси, 4-гидроксиметилфенокси, 2-гидроксиэтилфенокси, 3-гидроксиэтилфенокси, 4-гидроксиэтилфенокси, 2-формилфенокси, 3-формилфенокси, 4-формилфенокси, 2-(1-гидроксиэтил)фенокси, 3-(1-гидроксиэтил)фенокси, 4-(1-гидроксиэтил)фенокси, 2,5-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,3-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-фтор-6-карбамоилфенокси, 2-дифторметоксифенокси, 3-дифторметоксифенокси, 4-дифторметоксифенокси, 2-трифторметоксифенокси, 3-трифторметоксифенокси, 4-трифторметоксифенокси, 2-циано-6-фторфенокси, 2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(1H-тетразол-5-ил)фенокси, 2-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 3-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-(5-метилоксадиазол-3-ил)фенокси, 3-(5-метилоксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(5-метилоксадиазол-3-ил)фенокси, 2-метоксифенилсульфанил, 3-метоксифенилсульфанил, 4-метоксифенилсульфанил, 2-метоксифенилметилсульфанил, 3-метоксифенилметилсульфанил, 4-метоксифенилметилсульфанил, 2-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 3-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-(N-гидроксиамидино)фенокси, 3-(N-гидроксиамидино)фенокси, 4-(N-гидроксиамидино)фенокси, пиридин-2-илсульфанил, пиридин-3-илсульфанил, пиридин-4-илсульфанил, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, 2-метоксипиридин-3-илокси, 2-метоксипиридин-4-илокси, 6-метоксипиридин-3-илокси, 6-метоксипиридин-2-илокси, 3-метоксипиридин-2-илокси, 4-метоксипиридин-2-илокси, 5-метоксипиридин-2-илокси, 2-дифторметоксипиридин-3-илокси, 6-метилпиридин-2-илсульфанил, 5-метилпиридин-2-илсульфанил, 4-метилпиридин-2-илсульфанил, 3-метилпиридин-2-илсульфанил, 4-циано-пиридин-3-илокси, 4-диметилкарбамоил-пиридин-3-илокси, 4-метансульфонил-пиридин-3-илокси, 2-циано-пиридин-3-илокси, 2-диметилкарбамоил-пиридин-3-илокси, 2-метансульфонил-пиридин-3-илокси, 2-метилпиридин-3-илсульфанил, 4-метилпиридин-3-илсульфанил, 5-метилпиридин-3-илсульфанил, 6-метилпиридин-3-илсульфанил, 2-метилпиридин-4-илсульфанил, 3-метилпиридин-4-илсульфанил, 4-метилпиридин-3-илсульфонил, 5-метилпиридин-3-илсульфонил, 6-метилпиридин-3-илсульфонил, 2-метилпиридин-3-илсульфонил, 3-метилпиридин-2-илсульфонил, 4-метилпиридин-2-илсульфонил, 5-метилпиридин-2-илсульфонил, 6-метилпиридин-2-илсульфонил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илокси, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илокси, 1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илокси, 1H-имидазол-2-илсульфанил, 1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил, 4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил или 4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил.

В предпочтительном варианте соединений по изобретению оба R11 в формуле (I-1) представляют фенилы, необязательно замещенные 1-3 R4.

В другом предпочтительном варианте соединений по изобретению оба R11 в формуле (I-1) представляют 5- или 6-членные моноциклические азотсодержащие ароматические гетерокольца, каждое из которых имеет в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее гетероароматическое кольцо может быть замещенным 1-3 R4).

В еще одном предпочтительном варианте соединений по изобретению один R11 в формуле (I-1) представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, и другой R11 представляет 5- или 6-членное моноциклическое азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода (азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4).

В другом предпочтительном варианте изобретения соединения формулы (I-0) являются соединениями, представленными следующей формулой (I-2):

[В формуле R12 представляет 5-7-членное азотсодержащее гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода (R12 может быть замещенным 1-3 R4, и когда R12 представляет алифатическое гетерокольцо, тогда он может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце); X52 представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или одинарную связь, и другие символы имеют указанные выше значения].

"4-7-членное азотсодержащее гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода" для R12 может быть 4-7-членным моноциклическим гетерокольцом для R1, которое имеет по меньшей мере один атом азота в гетерокольце, и оно конкретно включает, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.

R12 может иметь от 1 до 3 R4 в качестве заместителей.

Когда R12 имеет 2 или 3 R4 в качестве заместителей, тогда они могут быть одинаковыми или разными.

Из групп, указанных здесь выше для R4, группы, предпочтительные в качестве заместителей для R12, представляют -C(O)-C1-6 алкил (С1-6 алкил может быть замещенным галогеном, гидрокси, -N(R51)R52, -O-С1-6 алкилом или фенилом), -C(O)-фенил, -C(O)-C3-7 циклоалкил, -C(O)-O-C1-6 алкил, -C(O)-N(R51)R52, -С1-6 алкил, ароматическое гетерокольцо, -S(O)2-N(R51)R52 или -S(O)2-C1-6 алкил.

Заместители для R12 конкретно включают, например, ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, метоксиметилкарбонил, этоксиметилкарбонил, метил, этил, фенилкарбонил, фенетилкарбонил, бензилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, метиламинометилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклопентилкарбонил, 1-метил-3-оксобутилкарбонил, метансульфонил, этансульфонил, изопропилсульфонил, карбамоил, карбамоилметил, карбамоилэтил, пирролидин-2-карбонил, пиримидинил, пиразинил, пиридил, трифторметилкарбонил, 2-гидроксиацетил, 2-метиламиноацетил, 2-диметиламиноацетил, 2-этиламиноацетил, н-пропиламиноацетил, изопропиламиноацетил, оксо, метил, этил, изопропил.

X51 в формуле (I-2) представляет предпочтительно -O- или -S- из указанных здесь выше для X51, более предпочтительно -O-.

X52 в формуле (I-2) представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или одинарную связь.

В случае, где R12 представляет 4-7-членное насыщенное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4), тогда X52 представляет предпочтительно одинарную связь.

В случае, где R12 представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, (5-7-членное гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4), тогда X52 представляет предпочтительно -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, более предпочтительно -O-.

"4-7-членное насыщенное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода," для R12 конкретно включает, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидинил, гомопиперидинил, азепанил, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил. Из них предпочтительны азетидинил, пирролидинил или пиперидинил; также предпочтительны пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил; и более предпочтительна группа формулы (III-1):

или формулы (III-2):

[в формуле n означает целое число от 1 до 3, и R41 имеет те же значения, что и R4]; и еще более предпочтительна группа формул (III-3):

[в формулах R4 имеет указанные выше значения, и следующая формула (VIII):

обозначает место связывания, при котором группа связывается с X53].

"4-7-членное насыщенное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4)" для R12 включает конкретно, например, 1-ацетилпирролидин-2-ил, 2-ацетилпирролидин-1-ил, 1-ацетил-3-фторпирролидин-2-ил, 1-ацетил-5-метил-пирролидин-2-ил, 1-ацетилпиперидин-2-ил, 1-этилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-этилкарбонилпирролидин-1-ил, 1-этилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-н-пропилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-н-пропилкарбонил-пирролидин-2-ил, 1-н-пропилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-изопропил-пирролидин-2-ил, 2-изопропил-пирролидин-1-ил, 1-изопропил-пиперидин-2-ил, 1-гидроксиэтилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-гидроксиэтилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-гидроксиэтилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-гидроксиметилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-гидроксиметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-гидроксиметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-метоксиметилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-метоксиметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-метоксиметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-этоксиметилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-этоксиметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-этоксиметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпиперидин-2-ил, 1-этилпирролидин-2-ил, 2-этилпирролидин-1-ил, 1-этилпиперидин-2-ил, 1-фенилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-фенилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-фенилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-фенетилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-фенетилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-фенетилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-бензилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-бензилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-бензилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-диметиламинометилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-диметиламинометилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-диметиламинометилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-метиламинометилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-метиламинометилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-ил-пиперидин-2-ил, 1-циклогексилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-циклогексилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-циклогексилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-циклопентилкарбонил-пирролидин-2-ил, 2-циклопентилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-циклопентилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-(1-метил-3-оксобутилкарбонил)пирролидин-2-ил, 2-(1-метил-3-оксобутилкарбонил)пирролидин-1-ил, 1-(1-метил-3-оксобутилкарбонил)пиперидин-2-ил, 1-метансульфонил-пирролидин-2-ил, 2-метансульфонил-пирролидин-1-ил, 1-метансульфонил-пиперидин-2-ил, 1-этансульфонил-пирролидин-2-ил, 2-этансульфонил-пирролидин-1-ил, 1-этансульфонил-пиперидин-2-ил, 1-изопропилсульфонил-пирролидин-2-ил, 2-изопропилсульфонил-пирролидин-1-ил, 1-изопропилсульфонил-пиперидин-2-ил, 1-карбамоил-пирролидин-2-ил, 2-карбамоил-пирролидин-1-ил, 1-карбамоил-пиперидин-2-ил, 1-карбамоилметил-пирролидин-2-ил, 2-карбамоилметил-пирролидин-1-ил, 1-карбамоилметил-пиперидин-2-ил, 1-карбамоилэтил-пирролидин-2-ил, 2-карбамоилэтил-пирролидин-1-ил, 1-карбамоилэтил-пиперидин-2-ил, 1-(пирролидин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил, 2-(пирролидин-2-илкарбонил)пирролидин-1-ил, 1-(пирролидин-2-илкарбонил)-пиперидин-2-ил, 1-(пиримидинил-2-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиримидинил-2-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиримидинил-2-ил)пиперидин-2-ил,1-(пиразинил-2-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиразинил-2-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиразинил-2-ил)пиперидин-2-ил, 1-(пиридил-2-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиридил-2-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиридил-2-ил)пиперидин-2-ил, 1-(пиридил-3-ил)пирролидин-2-ил, 2-(пиридил-3-ил)пирролидин-1-ил, 1-(пиридил-3-ил)пиперидин-2-ил, 1-трифторметилкарбонил-пиридин-2-ил, 2-трифторметилкарбонил-пирролидин-1-ил, 1-трифторметилкарбонил-пиперидин-2-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-2-ил, 2-(2-гидроксиацетил)пирролидин-1-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-2-ил, 1-(2-метиламиноацетил)пирролидин-2-ил, 2-(2-метиламиноацетил)пирролидин-1-ил, 1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-2-ил, 1-(2-диметиламиноацетил)пирролидин-2-ил, 2-(2-диметиламиноацетил)пирролидин-1-ил, 1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-2-ил, 1-н-пропиламиноацетил-пирролидин-2-ил, 2-н-пропиламиноацетил-пирролидин-1-ил, 1-н-пропиламиноацетил-пиперидин-2-ил, 1-изопропиламиноацетил-пирролидин-2-ил, 2-изопропиламиноацетил-пирролидин-1-ил, 1-изопропиламиноацетил-пиперидин-2-ил.

"5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи" для R12 включает конкретно, например, группы формулы (IX):

"5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, (азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4)" для R12 включает конкретно, например, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридил, 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридил, 1-пропил-2-оксо-1,2-дигидропиридил.

R11-X51- (R11 может быть замещенным 1-3 R4) в формуле (I-2) может иметь те же значения, как в формуле (I-1). Из них конкретно предпочтительны, например, 5-бромпиридин-2-илокси, 6-метансульфонил-пиридин-3-илокси, 2-хлорпиридин-3-илокси, 4-гидроксиметоксиметил-фенокси, 4-метансульфонилфенокси, 6-этансульфонил-пиридин-3-илокси, 6-цианопиридин-3-илокси, 6-ацетиламино-пиридин-3-илокси, 4-метоксиметил-фенокси, 4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)фенокси, 6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-илокси, 2'-фторбифенил-4-илокси, 6-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-илокси, 6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-илокси, 4-(2-метил-2H-тетразол-5-илфенокси), 6-метоксиметил-пиридин-3-илокси, 2-оксо-2H-[1,3']бипиридин-6'-илокси, 5-(2-оксо-оксазолидинон-3-ил)пиридин-2-илокси, 6-метилпиридин-3-илокси, 6-пиразин-2-илпиридин-3-илокси, 4-ацетилфенокси.

В предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (I-1) являются соединениями, представленными следующей формулой (I-11):

[в формуле символы имеют указанные выше значения].

В формуле (I-11), R11 (R11 может быть замещенным 1-3 R4) может быть таким же, как R11 в формуле (I-1).

В формуле (I-11) X51 представляет предпочтительно -O- или -S-, более предпочтительно -O-.

В формуле (I-11) X1 и X3, каждый независимо, представляют атом углерода или атом азота, но предпочтительно оба X1 и X3 представляют атомы углерода.

В формуле (I-11) R11-X51- (R11 может быть замещенным 1-3 R4) включает конкретно, например, метансульфонилфенокси, 3-метансульфонилфенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 2-ацетилфенокси, 3-ацетилфенокси, 2-карбамоилфенокси, 3-карбамоилфенокси, фенокси, 2-циано-6-фторфенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 2,3-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,5-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, 2-метоксипиридин-3-илокси, 2-дифторметоксипиридин-3-илокси. Из них предпочтительны 2-метансульфонилфенокси, 2-метоксифенокси, 2-ацетилфенокси, 2-карбамоилфенокси, фенокси, 2-циано-6-фторфенокси, 2-метилфенокси, 2-фторфенокси, 2,3-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, пиридин-3-илокси, 2-метоксипиридин-3-илокси, 2-дифторметоксипиридин-3-илокси.

В другом предпочтительном варианте изобретения соединения формулы (I-1) являются соединениями, представленными следующей формулой (I-12):

[в формуле символы имеют указанные выше значения].

В формуле (I-12), R11 (R11 может быть замещенным 1-3 R4) может быть таким же, как R11 в формуле (I-1).

В формуле (I-12) X51 представляет предпочтительно -O- или -S-, более предпочтительно -O-.

В формуле (I-12) X1 и X3, каждый независимо, представляют атом углерода или атом азота, но предпочтительно оба X1 и X3 представляют атомы углерода.

В формуле (I-12) R11-X51- (R11 может быть замещенным 1-3 R4) включает конкретно 2-карбамоилфенокси, 3-карбамоилфенокси, 4-карбамоилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 2-метансульфонилфенокси, 3-метансульфонилфенокси, 4-метансульфонилфенокси, 2-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, 3-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, 4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, 2-метилкарбамоилфенокси, 3-метилкарбамоилфенокси, 4-метилкарбамоилфенокси, 2-диметилкарбамоилфенокси, 3-диметилкарбамоилфенокси, 4-диметилкарбамоилфенокси, 2-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-метоксикарбонилфенокси, 3-метоксикарбонилфенокси, 4-метоксикарбонилфенокси, 2-ацетилфенокси, 3-ацетилфенокси, 4-ацетилфенокси, 2-этоксикарбонилфенокси, 3-этоксикарбонилфенокси, 4-этоксикарбонилфенокси, 2-н-гидроксиамидино-фенокси, 3-N-гидроксиамидино-фенокси, 4-N-гидроксиамидино-фенокси, 2-гидроксиметил-фенокси, 3-гидроксиметил-фенокси, 4-гидроксиметил-фенокси, 2-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 3-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 2-циано-пиридин-3-илокси, 4-циано-пиридин-3-илокси, 2-карбамоил-пиридин-3-ил, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 4-карбамоил-пиридин-3-ил, 2-(5-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 3-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-формилфенокси, 3-формилфенокси, 4-формилфенокси.

Из них, например, один R11-X51- представляет предпочтительно 2-карбамоилфенокси, 4-карбамоилфенокси, 2-цианофенокси, 4-цианофенокси, 2-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 2-метансульфонилфенокси, 4-метансульфонилфенокси, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, 2-циано-пиридин-3-илокси, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 4-циано-пиридин-3-илокси, 2-карбамоил-пиридин-3-илокси, 4-карбамоил-пиридин-3-илокси, 5-циано-пиридин-3-илокси, 4-циано-пиридин-3-илокси, 5-карбамоил-пиридин-3-илокси, 4-карбамоил-пиридин-3-илокси, 2-метилкарбамоилфеноксиокси, 4-метилкарбамоилфеноксиокси, 2-диметилкарбамоилфеноксиокси, 4-диметилкарбамоилфенокси, 2-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-метоксикарбонилфенокси, 4-метоксикарбонилфенокси, 2-ацетилфенокси, 4-ацетилфенокси, 2-этоксикарбонилфенокси, 4-этоксикарбонилфенокси, 2-N-гидроксидиамидино-фенокси, 4-N-гидроксиамидино-фенокси, 2-гидроксиметил-фенокси, 4-гидроксиметил-фенокси, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 2-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 2-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-формилфенокси, 4-формилфенокси; более предпочтительно 2-карбамоилфенокси, 2-цианофенокси, 2-метоксифенокси, 2-метансульфонилфенокси, пиридин-3-илокси, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 2-метилкарбамоилфенокси, 2-диметилкарбамоилфенокси, 2-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-метоксикарбонилфенокси, 2-ацетилфенокси, 2-этоксикарбонилфенокси, 2-н-гидроксиамидино-фенокси, 2-циано-пиридин-3-илокси, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 2-карбамоил-пиридин-3-илокси, 2-гидроксиметил-фенокси, 2-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 2-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 2-формилфенокси.

Например, другой R11-X51- представляет предпочтительно 3-карбамоилфенокси, 4-карбамоилфенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 3-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, 4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси, 3-метансульфонилфенокси, 4-метансульфонилфенокси, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 3-метилкарбамоилфенокси, 4-метилкарбамоилфенокси, 5-циано-пиридин-3-илокси, 4-циано-пиридин-3-илокси, 5-карбамоил-пиридин-3-илокси, 4-карбамоил-пиридин-3-илокси, 3-диметилкарбамоилфенокси, 4-диметилкарбамоилфенокси, 4-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 3-метоксикарбонилфенокси, 4-метоксикарбонилфенокси, 3-ацетилфенокси, 4-ацетилфенокси, 3-этоксикарбонилфенокси, 4-этоксикарбонилфенокси, 3-N-гидроксиамидино-фенокси, 4-N-гидроксиамидино-фенокси, 3-гидроксиметил-фенокси, 4-гидроксиметил-фенокси, 3-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 3-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 3-формилфенокси, 4-формилфенокси; более предпочтительно 4-карбамоилфенокси, 4-цианофенокси, 4-метоксифенокси, 4-метансульфонилфенокси, пиридин-3-илокси, 4-метилкарбамоилфенокси, 4-диметилкарбамоилфенокси, 4-(оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-метоксикарбонилфенокси, 4-ацетилфенокси, 4-этоксикарбонилфенокси, 4-N-гидроксиамидино-фенокси, 4-гидроксиметил-фенокси, 4-циано-пиридин-3-илокси, 2-дифторметокси-пиридин-3-илокси, 4-карбамоил-пиридин-3-илокси, 4-(2H-тетразол-5-ил)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси, 4-формилфенокси.

В еще одном предпочтительном варианте соединений по изобретению один R1 в формуле (I-0) представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4), и другой R1 представляет 5-7-членное азотсодержащее гетерокольцо имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

5-7-членное азотсодержащее гетерокольцо может быть 5- или 6-членным азотсодержащим ароматическим гетерокольцом или 5-7-членным азотсодержащим алифатическим гетерокольцом.

5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо включает конкретно, например, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил.

5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо включает конкретно, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил.

Гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4, и, когда гетерокольцо представляет алифатическое гетерокольцо, оно может иметь 1 или 2 двойные связи.

В еще одном предпочтительном варианте по изобретению соединения по изобретению представлены формулой (I-0), и один R1 представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4), и другой R1 представляет 5- или 6-членное азотсодержащее гетеро-ароматическое кольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, может быть таким же, как указанные здесь выше.

В еще одном предпочтительном варианте изобретения соединения по изобретению представлены формулой (I-0), и один R1 представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R4, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R4), и другой R1 представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из атома азота, атома серы и атома кислорода, (азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R и может иметь в кольце 1 или 2 двойные связи).

Из соединений формулы (I-0) конкретно предпочтительны, например:

5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-(метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол,

5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-илокси-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,4-дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,5-дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-цианопиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол;

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-(тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметоксипиридин-3-илокси)-6-(3-хлор-4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-фтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол,

4-(2-фтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,3-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,5-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(2-(6-(5-бром-пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-гидроксиметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид,

2-гидрокси-1-(2-(6-(4-метансульфонил-1-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

2-фтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбонитрил,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-метиламино-этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

N-(5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-ил)ацетамид,

1-(2-(2-(5-бром-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

N-(2-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил)ацетамид,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол монотрифторацетат,

1-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)пиридин-2(1H)-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

(2-(2-(5-((2'-фторбифенил-4-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)метиламин,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(1-ацетил-3-фторпирролидин-2-ил)-6-(4-(метансульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-6-(4-(метансульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(6-метоксиметилпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

2-(2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтанол,

2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамид,

5'-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-2H-1,2'-бипиридин-2-он,

3-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)-1,3-оксазолидин-2-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-пиразин-2-илпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетил-3-фторпирролидин-2-ил)-5-((2'-фторбифенил-4-ил)окси-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

3-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)-1,3-оксазолидин-2-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-5-((6-пиразин-2-илпиридин-3-ил)окси)-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)этанон,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

N-метил-2-(2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтанамин,

6-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-5-((6-(метоксиметил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон,

1-(1-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон,

1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон или

1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3Н-бензимидазол-5-ил)-4-фтор-пирролидин-2-ил)этанон или их фармацевтически приемлемые соли.

Новые 2-гетероарил-замещенные производные бензимидазола по изобретению могут быть в форме их фармацевтически приемлемых солей. Соли включают аддитивные соли с кислотами и аддитивные соли с основаниями.

В зависимости от типа заместителей в них соединения по изобретению содержат стереоизомеры и таутомеры, такие как оптические изомеры, диастереомерные изомеры и геометрические изомеры. Нет необходимости говорить, что соединения по изобретению охватывают все эти изомеры. Кроме того, нет необходимости говорить, что соединения по изобретению охватывают все смеси таких изомеров.

Так как соединения по изобретению имеют эффект активирования глюкокиназы, они применимы в качестве лекарственных и/или профилактических средств против диабета и дополнительно в качестве лекарственных и/или профилактических средств против осложнений диабета.

Упоминаемые здесь осложнения диабета означают болезни, осложненные диабетом, включая, например, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетический артериосклероз.

Соединения по изобретению применимы при обоих типах диабета, инсулинзависимом сахарном диабете (IDDM) и инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM).

Инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM) развивается из-за предрасположенности к генетическому уменьшению секреции инсулина и резистентности к инсулину скелетной мускулутуры, которая промотируется резистентностью к инсулину, вызывающей ожирение, и по существу рассматривается как диабет взрослых.

Соединения по изобретению считаются применимыми не только при инсулинзависимом сахарном диабете типа I, но также при диабете типа II, при котором обычные лекарства являются неэффективными для достаточного снижения уровня содержания сахара в крови.

При диабете типа II положение высокого уровня содержания сахара в крови после приема пищи сохраняется заметно продолжительнее, чем у здоровых персон, но соединения и их фармацевтически приемлемые соли по изобретению применимы также при диабете типа II.

Дополнительно соединения и их фармацевтически приемлемые соли по изобретению применимы для лечения и/или профилактики ожирения.

Соединения следующей формулы (I-0) по изобретению:

(в формуле символы имеют указанные выше значения) могут быть получены, например, согласно следующему способу:

(в формуле L1 и L2, каждый, представляют уходящую группу, такую как галоген. Другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 1)

Эта стадия является процессом взаимодействия соединения (1) с соединением (А), представленным формулой R15Н, в присутствии основания до образования соединения (2).

L1 и L2, более конкретно, означают, например, галогены, такие как фтор, хлор, бром. L1 и L2 могут быть одинаковыми или разными.

Соединением (1) для применения на этой стадии является, например, 3,5-дифтор-2-нитроанилин, 3,5-дихлор-2-нитроанилин, 3,5-дибром-2-нитроанилин, 4-бром-5-фтор-2-нитроанилин, 4,5-дифтор-2-нитроанилин.

Количество соединения (А), которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (1).

Количество основания, которое должно быть использовано, также изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов.

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения (2) при взаимодействии соединения (1) с R15Н на этой стадии, включая, например, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин. Когда R15Н означает первичный или вторичный амин, тогда основание можно не использовать.

Растворителем реакции, который должен быть использован, может быть инертный растворитель, не охарактеризованный специально, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, это может быть пиридин, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0 до 250°С, предпочтительно от 0 до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 5 часов.

Полученное таким образом соединение (2) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 2)

Эта стадия является процессом получения соединения (3) при взаимодействии соединения (2), полученного на предварительной стадии 1, с соединением (А), которое является тем же самым, что и на стадии 1, или другим, в присутствии основания.

Эта стадия может быть проведена также, как и стадия 1, или в соответствии со способом стадии 1 или объединением ее с обычным способом.

(Стадия 3)

Эта стадия является процессом получения соединения (4) восстановлением нитрогруппы в соединении (3), полученном на предварительной стадии 2.

Для восстановления на этой стадии применим любой способ, хорошо изветный специалистам в этой области. Восстановление на этой стадии конкретно предусматривает, например, каталитическое восстановление с использованием водорода, муравьиной кислоты, формиата аммония, гидразингидрата и палладиевого, платинового, никелевого катализатора; восстановление с использованием соляной кислоты, хлорида аммония и железа и восстановление с использованием метанола и хлорида олова.

Количество восстановителя, которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 1 до 50 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 20 эквивалентов на один эквивалент соединения (3).

Растворитель реакции, который должен быть использован, специально не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применимы, например, метанол, N,N-диметилформамид, этилацетат, тетрагидрофуран и их смешанные растворители.

Температура реакции и время реакции специально не определены. При температуре реакции от -10 до 100°С или около, предпочтительно от 0 до 50°С или около, реакция может быть осуществлена в течение 1-20 часов или около, предпочтительно 1-5 часов или около.

Полученное таким образом соединение (4) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией, или без разделения и очистки.

(Стадия 4)

Эта стадия является процессом получения соединения (1) взаимодействием соединения (4), полученного на предварительной стадии 3, с соединением (5).

Циклизация на этой стадии может быть осуществлена любым способом, описанным в ссылках (например, Synthesis, 2000, Vol.10, pp.1380-1390), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Соединением (5), которое должно быть использовано, может быть, например, пиридинкарбоксальдегид, пиразинкарбоксальдегид, 1Н-пиразол-3-карбоксальдегид.

Количество соединения (5), которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 3 эквивалентов.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, специально не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применимы, например, нитробензол, метанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, толуол и смеси таких растворителей.

Температура реакции обычно может быть от 0°С до температуры кипения растворителя.

Время реакции обычно может быть от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,1 до 24 часов.

Полученное таким образом соединение (1) по изобретению может быть выделено и очищено любым известным способом выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией.

(Стадия 5-1)

Эта стадия является процессом получения конденсированного продукта взаимодействием соединения (4), полученного на стадии 3, с соединением (6).

Амидирование на этой стадии может быть проведено с использованием карбоновой кислоты или ее реакционно-способного производного для соединения (6) и соединения (4).

Количество соединения (6) или его реакционно-способного производного, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 3 эквивалентов.

"Реакционно-способное производное" соединения (6) включает, например, смешанные ангидриды кислот, активные сложные эфиры, активные амиды, и они могут быть получены, например, согласно способу, описанному в WO 098/05641.

В указанной реакции, когда используют карбоновую кислоту для соединения (6), тогда реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента конденсации, например, такого как карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, дифенилфосфориламид, дипиридилдисульфид-трифенилфосфин, предпочтителен карбонилдиимидазол.

Конкретно не ограниченное количество агента конденсации, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 10 эквивалентов по отношению к соединению (6).

Реакция может быть осуществлена, как правило, в инертном растворителе. Инертный растворитель включает, например, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, бензол, толуол, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, пиридин или смеси таких растворителей.

Температура реакции обычно может быть от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции.

Время реакции обычно может быть от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 24 часов.

Для умеренного промотирования реакцию проводят в присутствии основания и промотора конденсации.

Основание включает 4-диметиламинопиридин, триэтиламин.

Количество основания, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 1 эквивалента на один моль карбоновой кислоты или ее реакционно-способного производного для соединения (6).

Промотор конденсации включает гидрат N-гидроксибензотриазола, N-гидроксисукцинимид.

Количество промотора конденсации, которое должно быть использовано, обычно может быть от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов на один моль карбоновой кислоты или ее реакционно-способного производного для соединения (6).

В реакции, когда аминогруппа или иминогруппа, не принимающая участия в реакции, имеется в реагентах, желательно, чтобы аминогруппа или иминогруппа была подходяще защищена соответствующим образом, тогда реакцию проводят и защитную группу удаляют после реакции.

Полученный таким образом продукт конденсации, может быть подвергнут следующей стадии после разделения и очистки любым известным способом выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 5-2)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-0) циклизацией продукта конденсации, полученного на предварительной стадии 5-1.

Циклизация на этой стадии может быть осуществлена любым способом, описанным в ссылках (например, способом, описанным в Tetrahedron, 2001, Vol.57, No. 9, pp.1793-1800), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Когда п-толуолсульфоновую кислоту используют в циклизации, тогда количество п-толуолсульфоновой кислоты, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 1 эквивалента.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, специально не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применимы, например, толуол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, N-метилпирролидон и смеси таких растворителей.

Температура реакции обычно может быть от 0 до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя реакции.

Время реакции обычно может быть от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (I-0) по изобретению может быть выделено и очищено любым известным способом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией.

Соединения (I-11) по изобретению могут быть также получены согласно следующему способу:

(в формуле L1 и L2, каждый, представляют уходящую группу, такую как галоген. Другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 6)

Эта стадия является процессом взаимодействия соединения (7) с соединением (А-1) в присутствии основания до образования соединения (8).

L1 и L2, более конкретно, означают, например, галогены, такие как фтор, хлор, бром.

Количество соединения (А-1), которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (7).

Количество основания, которое должно быть использовано, также изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов.

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения (8) при взаимодействии соединения (7) с соединением (А-1) на этой стадии, включая, например, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин.

Растворителем реакции, который должен быть использован, может быть инертный растворитель, не охарактеризованный специально, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, это может быть пиридин, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от 0 до 250°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,1 до 5 часов.

Полученное таким образом соединение (8) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 7)

Эта стадия является процессом получения соединения (9) при взаимодействии соединения (8) с тем же соединением (А-1), как на предварительной стадии 1, в присутствии основания.

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 6, или в соответствии со способом стадии 1 или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (9) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 8)

Эта стадия является процессом получения соединения (10) восстановлением нитрогруппы в соединении (9).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 3, или в соответствии с ней или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (10) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 9)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-11) по изобретению взаимодействием соединения (10) с указанным выше соединением (5) или (6).

Взаимодействие соединения (10) с соединением (5) может быть осуществлено так же, как и на стадии 4, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Взаимодействие соединения (10) с соединением (6) может быть осуществлено также, как и на стадии 5-1 или 5-2, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (I-11) по изобретению может быть выделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией.

Соединения (I-11) по изобретению могут быть также получены согласно следующему способу:

(в формуле L1 и L2, каждый, представляют уходящую группу, такую как галоген. Другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 10)

Эта стадия является процессом взаимодействия соединения (11) с указанным выше соединением (А-1) до образования соединения (12).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 6, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (12) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 11)

Эта стадия является процессом получения соединения (13) взаимодействием соединения (12) с указанным выше соединением (А-1).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 6, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (13) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 12)

Эта стадия является процессом получения соединения (14) восстановлением нитрогруппы в соединении (13).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 3, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (14) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 13)

Эта стадия является процессом получения соединения (15) введением нитрогруппы в соединение (14), полученное на предварительной стадии.

Нитрование на этой стадии может быть осуществлено каким-либо способом, описанным в ссылках (например, Synthetic Communication, 2001, Vol.31, No. 7, pp.1123-1128), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом. Если необходимо, нитрование может быть проведено после защиты аминогруппы соединения (14).

Когда нитрат калия используют для нитрования, количество нитрата калия, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 2 эквивалентов.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, специально не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применимы, например, трифторуксусная кислота, ангидрид трифторуксусной кислоты, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота.

Температура реакции обычно может быть от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 70°С.

Время реакции обычно может быть от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (15) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 14)

Эта стадия является процессом получения соединения (16) восстановлением нитрогруппы в соединении (15).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 3, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (16) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 15)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-11) по изобретению взаимодействием соединения (16) с указанным выше соединением (5) или (6).

Взаимодействие соединения (16) с соединением (5) может быть осуществлено так же, как и на стадии 4, или в соответствии с ней или объединением ее с обычным способом.

Взаимодействие соединения (16) с соединением (6) может быть осуществлено так же, как и на стадии 5-1 или 5-2, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Соединения (I-11) по изобретению могут быть также получены другим способом, в котором после того, как соединения (14) и (6) прореагируют, в продукт реакции вводят нитрогруппу и в конце нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы одновременно с циклизацией получаемого соединения или, если желательно, соединение отдельно подвергают циклизации.

Амидирование соединения (14) и соединения (6), нитрование, восстановление нитрогруппы до аминогруппы и циклизация могут быть осуществлены так же, как и на стадии 5-1, стадии 13, стадии 3 и стадии 5-1 соответственно, или в соответствии с ними, или объединением их с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (I-11) по изобретению может быть выделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией.

Соединения (I-11-0) по изобретению могут быть также получены согласно следующему способу:

(в формуле L1, L2, L3 и L4, каждый, представляют уходящую группу, такую как галоген. Rp1 представляет гидрокси-защитную группу. Другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 16)

Эта стадия является реакцией введения защитной группы в соединение (17). Введение защитной группы Rp1 в соединение (17) на этой стадии может быть осуществлено каким-либо способом, описанным в ссылках (например, Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Rp1 включает более конкретно, например, метоксиметил, метил, бензил, 4-метоксибензил, 2-(триметоксисилил)этоксиметил, 2-(триметилсилил)этил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутил-карбонил.

Количество соединения (В), которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (17).

Количество основания, которое должно быть использовано, также изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов.

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения (18) при взаимодействии соединения (17) с соединением (В) на этой стадии, включая, например, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин, имидазол.

Температура реакции может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, но предпочтительно от 0 до 80°С.

Время реакции может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Растворителем реакции, который должен быть использован, может быть инертный растворитель, не охарактеризованный специально, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, это может быть пиридин, толуол, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Полученное таким образом соединение (8) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 17)

Эта стадия является процессом взаимодействия соединения (18) с указанным выше соединением (А-1) до получения соединения (19).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 10, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (19) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 18)

Эта стадия является процессом получения соединения (20) восстановлением нитрогруппы в соединении (19).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 12, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (20) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 19)

Эта стадия является процессом получения соединения (21) введением нитрогруппы в соединение (20).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 13, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (21) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 20)

Эта стадия является процессом получения соединения (22) восстановлением нитрогруппы в соединении (21).

Эта стадия может быть проведена так же, как и стадия 14, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (22) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 21)

Эта стадия является процессом получения соединения (23) при взаимодействии соединения (22) с указанным выше соединением (5) или (6).

Взаимодействие соединения (22) с соединением (5) может быть проведено так же, как и на стадии 4, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Взаимодействие соединения (22) с соединением (6) может быть проведено так же, как и на стадии 5-1 или 5-2, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (23) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 22)

Эта стадия является процессом получения соединения (24) удалением гидрокси-защитной группы в соединении (23).

Удаление защитной группы на этой стадии может быть осуществлено каким-либо способом, описанным в ссылках (например, Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом. Когда Rp1 означает бензил, тогда защитная группа может быть удалена, например, каталитическим гидрированием с катализатором палладием на угле.

В случае, когда используют катализатор гидроксид палладия на угле для удаления Rp1, тогда количество катализатора, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 1000 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 10 эквивалентов.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, не охарактеризован специально, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применим, например, метанол, этанол.

Температура реакции может быть обычно от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (24) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 23)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-2) по изобретению согласно стадии (стадия 23-1) взаимодействия соединения (24) с соединением (С) или согласно стадии (стадия 23-2) взаимодействия соединения (24) с соединением (D).

(Стадия 23-1)

L4 в соединении (С) конкретно означает, например, галоген, такой как хлор, бром, йод.

Количество соединения (С), которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (24).

Реакция на этой стадии может быть проведена в присутствии основания.

Количество основания, которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (24).

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения ((I-2) при взаимодействии соединения (24) с соединением (С), включая, например, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин.

Растворителем реакции, который должен быть использован, может быть инертный растворитель, не охарактеризованный специально, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, это может быть пиридин, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от 0 до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 5 часов.

Полученное таким образом соединение (I-2) по изобретению может быть выделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией.

(Стадия 23-2)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-2) по изобретению при взаимодействии соединения (24), полученного на предварительной стадии 24, с соединением (D) с последующим необязательным введением защитной группы и удалением защитной группы из продукта.

Взаимодействие соединения (24) с соединением (D) является так называемой реакцией Mitsunobu, которая может быть проведена в присутствии соединения фосфина и азосоединения в соответствии со способом, описанным в ссылках (например, "The of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products", by Mitsunobu O.; Synthesis, Vol.1, 1981, pp.1-28), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Количество соединения спирта (D), которое должно быть использовано на этой стадии, обычно может быть от 0,5 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (24).

Соединением фосфина, которое должно быть использовано, обычно может быть трифенилфосфин или триэтилфосфин.

Количество соединения фосфина, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,5 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (24).

Азосоединением, которое должно быть использовано, может быть, например, диэтил-азодикарбоксилат, диизопропил-азодикарбоксилат.

Количество азосоединения, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,5 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (24).

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 1 до 48 часов, предпочтительно от 4 до 12 часов.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от 15 до 30°С.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, не охарактеризован специально, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, здесь применимы тетрагидрофуран, толуол.

Соединение (I-11-0) по изобретению может быть также получено другим способом, в котором после взаимодействия соединений (20) и (6) в продукт реакции вводят нитрогруппу и в конце нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы одновременно с циклизацией получаемого соединения или, если желательно, соединение отдельно подвергают циклизации.

Амидирование соединения (20) и соединения (6), нитрование, восстановление нитрогруппы до аминогруппы и циклизация могут быть осуществлены так же, как и на стадии 5-1, стадии 13, стадии 3 и стадии 5-1 соответственно, или в соответствии с ними, или объединением их с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (I-11-0) по изобретению может быть выделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией.

Из соединений (I) по изобретению соединения (I-4), где Х означает атом азота, могут быть также получены согласно следующему способу:

(В этих формулах Rx представляет С1-6 алкил, имеющий 2 заместителя из галогенов, альдегидов, сложных эфиров, CN или их гомологов, и другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 24)

Эта стадия является процессом получения соединения (25) из соединения (4).

Эта реакция может быть осуществлена в присутствии основания каким-либо способом, описанным в ссылках (например, Indian J. Chem. Sect. B; 32; 2; 1993; 262-265), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Например, когда реакцию проводят с использованием диоксида серы, количество диоксида серы, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 500 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 10 эквивалентов.

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения (25) при взаимодействии с соединением (4), включая, например, гидроксид натрия, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 1 до 48 часов, предпочтительно от 4 до 12 часов.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, но предпочтительно от 0 до температуры кипения.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, здесь применимы этанол, вода, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Полученное таким образом соединение (25) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 25)

Эта стадия является процессом получения соединения (26) из соединения (25). При использовании моногидрата гидразина реакция на этой стадии может быть осуществлена каким-либо способом, описанным в ссылках (например, Indian J. Chem. Sect. B; EN; 32; 2; 1993; 262-265), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Количество моногидрата гидразина, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 1000 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 100 эквивалентов.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 1 до 48 часов, предпочтительно от 4 до 24 часов.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции.

Предпочтительно реакцию на этой стадии проводят в отсутствие растворителя, но растворитель может быть использован, так как он не вступает в реакцию. К применимым растворителям реакции относятся этанол, вода, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Полученное таким образом соединение (26) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 26)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-4) по изобретению при взаимодействии соединения (26) с соединением (Е).

Эта реакция может быть осуществлена каким-либо способом, описанным в ссылках (например, Indian J. Chem. Sect. B; EN; 32; 2; 1993; 262-265), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Например, когда создают пиразол, он может быть синтезирован реакцией с тетраметоксипропаном.

Количество тетраметоксипропана, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 500 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 100 эквивалентов.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 1 до 48 часов, предпочтительно от 4 до 24 часов.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, здесь применимы этанол, вода, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Полученное таким образом соединение (I-4) по изобретению может быть выделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией.

Соединения следующей формулы (I-12) по изобретению:

(в формуле символы имеют указанные выше значения) могут быть также получены, например, согласно следующему способу:

(в формуле L1 и L2, каждый, представляют уходящую группу, такую как галоген, и другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 27)

Эта стадия является процессом взаимодействия соединения (27) с указанным выше соединением (А-1) в присутствии основания до образования соединения (28).

L1 и L2, более конкретно, означают, например, галогены, такие как фтор, хлор, бром.

Количество соединения (А-1), которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (27).

Количество основания, которое должно быть использовано, также изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов.

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения (28) при взаимодействии соединения (27) с соединением (А-1) на этой стадии, включая, например, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин.

Растворителем реакции, который должен быть использован, может быть инертный растворитель, не охарактеризованный специально, так как он не вступает в реакцию. Конкретно, например, это может быть пиридин, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 5 часов.

Полученное таким образом соединение (28) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 28)

Эта стадия является процессом получения соединения (29) восстановлением нитрогруппы в соединении (28), полученном на предварительной стадии.

Для восстановления на этой стадии применим любой способ, хорошо известный специалистам в этой области. Восстановление на этой стадии конкретно предусматривает, например, каталитическое восстановление с использованием водорода, муравьиной кислоты, формиата аммония, гидразингидрата и палладиевого, платинового, никелевого катализатора; восстановление с использованием соляной кислоты, хлорида аммония и железа и восстановление с использованием метанола и хлорида олова.

В случае, когда используют катализатор 10% палладий на угле для восстановления нитрогруппы, количество катализатора 10% палладия на угле, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,01 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 1 эквивалента.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применим, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид.

Температура реакции может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции.

Время реакции может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (29) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 29)

Эта стадия является процессом получения соединения (30) введением нитрогруппы в соединение (29), полученное на предварительной стадии.

Нитрование на этой стадии может быть осуществлено после необязательной защиты анилином каким-либо способом, описанным в ссылках (например, Synthetic Communication, 2001, Vol.31, No. 7, pp.1123-1128), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Когда нитрат калия используют для нитрования, количество нитрата калия, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 1 эквивалента.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применимы, например, трифторуксусная кислота, ангидрид трифторуксусной кислоты, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота.

Температура реакции обычно может быть от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции.

Время реакции обычно может быть от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (30) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 30)

Эта стадия является процессом получения соединения (31) восстановлением соединения (30), полученного на предварительной стадии, с указанным выше соединением (А-1).

Эта стадия может быть осуществлена после необязательной защиты анилином так же, как и на стадии 27, или в соответствии с ней или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (31) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 31)

Эта стадия является процессом получения соединения (32) восстановлением нитрогруппы в соединении (31), полученном на предварительной стадии 30.

Реакция на этой стадии может быть осуществлена так же, как и на стадии 8, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (32) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 32)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-2) по изобретению взаимодействием соединения (32), полученного на предварительной стадии, с соединением (5).

Реакция на этой стадии может быть осуществлена так же, как и на стадии 4, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (I-2) может быть выделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией.

(Стадия 33-1)

Эта стадия является процессом получения конденсированного продукта взаимодействием соединения (32), полученного на предварительной стадии 31, с соединением (6).

Реакция на этой стадии может быть осуществлена так же, как и на стадии 5-1, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученный таким образом продукт конденсации может быть подвергнут следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 33-2)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-12) циклизацией продукта конденсакции, полученного на предварительной стадии 33-1.

Циклизация на этой стадии может быть осуществлена так же, как и на стадии 5-2, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Соединения (I-11) по изобретению могут быть также получены другим способом, в котором после того, как соединения (29) и (6) прореагируют, в продукт реакции вводят нитрогруппу и в конце нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы одновременно с циклизацией получаемого соединения, или, если желательно, соединение отдельно подвергают циклизации, или после циклизации или перед циклизацией соединение подвергают реакции с соединением (А).

Амидирование соединения (29) и соединения (6), нитрование, восстановление нитрогруппы до аминогруппы, реакция с соединением (А) и циклизация могут быть осуществлены так же, как и на стадии 5-1, стадии 13, стадии 3, стадии 30 и стадии 5-1 соответственно, или в соответствии с ними, или объединением их с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (I-12) по изобретению может быть разделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией.

Соединения (I-12) по изобретению могут быть также получены из соединения (31), которое получают согласно следующему способу:

(в формулах символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 34)

Эта стадия является процессом получения соединения (34) взаимодействием соединения (33) с указанным выше соединением (А-1). Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 27, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (34) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 35)

Эта стадия является процессом получения соединения (35) взаимодействием соединения (34) с указанным выше соединением (А-1). Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 30, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (35) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 33-1)

Эта стадия является процессом получения соединения (31) превращением -C(O)OR8 в соединении (35), полученном на предварительной стадии, в аминогруппу, например, путем так называемой реакции превращения Курциуса. Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 48, которая будет описана здесь далее, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (31) может быть выделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией.

Используя полученное таким образом соединение (31), в соответствии с процессом указанных выше стадий 31, 32, 33-1 или 33-2 могут быть получены соединения (I-12) по изобретению.

Соединения (I-31) по изобретению могут быть также получены согласно следующему способу:

(в формулах n означает 1 или 2, Y представляет уходящую группу, и другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 36)

Эта стадия является процессом получения соединения (37) взаимодействием соединения (27) с соединением (36) в присутствии основания и металлического катализатора.

L1 и L2, более конкретно, означают, например, галогены, такие как фтор, хлор, бром.

М1 может быть вещество, способствующее образованию соединения (37) взаимодействием соединения (27) с соединением (36). Конкретно, например, это может быть триалкилолово, бороновая кислота, боронат. Более конкретно, соединение (36) включает, например, триметил-(пиридин-2-ил)олово или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту.

В случае, когда в качестве соединения (36) используют триметил-(пиридин-2-ил)олово, например, реакция может быть так называемой реакцией Stille.

В случае, когда в качестве соединения (36) используют 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту, например, реакция может быть так называемой реакцией Suzuki.

Количество соединения (36), которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 50 эквивалентов, предпочтительно от 0,2 до 10 эквивалентов на один эквивалент соединения (27).

Количество основания, которое должно быть использовано, также изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов.

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения (37) при взаимодействии соединения (27) с соединением (36) на этой стадии, включая, например, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин.

Количество металлического катализатора, которое должно быть использовано, также изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,01 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,05 до 5 эквивалентов.

Металлическим катализатором, который должен быть использован, может быть любой, способствующий образованию соединения (37) при взаимодействии соединения (27) с соединением (36) на этой стадии, включая, например, тетракистрифенилфосфин палладий, дихлорбистрифенилфосфин палладий, дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применимы, например, диметиловый простой эфир этиленгликоля, вода, толуол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, бензол, ацетон.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (37) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 37)

Эта стадия является процессом получения соединения (38) взаимодействием соединения (37) с указанным выше соединением (А-1).

Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 27, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (38) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 38)

Эта стадия является процессом получения соединения (39) восстановлением гетероароматического кольца и нитрогруппы в соединении (38) с металлическим катализатором в атмосфере водорода и, необязательно, введением защитной группы в продукт реакции.

Количество восстановителя, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,01 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 1 эквивалента.

Восстановителем, который должен быть использован, может быть любой, способствующий образованию соединения (39) из соединения (38) на этой стадии. В качестве восстановителя здесь применим, например, 10% палладий на угле или платиновая чернь.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применим, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этилацетат.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Давление реакции на этой стадии может быть обычно от нормального давления до 100 атмосфер, предпочтительно от нормального давления до 20 атмосфер.

Полученное таким образом соединение (39) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 39)

Эта стадия является процессом получения соединения (40) введением нитрогруппы в соединение (39). Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 29, или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом. Если желательно, Rp1 может быть преобразован.

Полученное таким образом соединение (40) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 40)

Эта стадия является процессом получения соединения (41) восстановлением нитрогруппы в соединении (40). Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 31, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (41) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 41)

Эта стадия является процессом получения соединения (42) при взаимодействии соединения (41) с указанным выше соединением (5) или при взаимодействии соединения (41) с указанным выше соединением (6) с последующей циклизацией полученного продукта.

Взаимодействие соединения (41) с соединением (5) может быть проведено так же, как и на стадии 32, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Взаимодействие соединения (41) с соединением (6) может быть проведено так же, как и на стадиях 33-1 и 33-2, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (42) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 42)

Эта стадия является процессом получения соединения (43) удалением амино-защитной группы Rp1 в полученном соединении (42).

Удаление защитной группы Rp1 может быть осуществлено, как в способе, описанном в ссылках (например, Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (43) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 43)

Эта стадия является процессом получения соединения (I-3) по изобретению при взаимодействии соединения (43) с соединением (F). Введение амино-защитной группы R4 на этой стадии может быть осуществлено подобно тому, как в способе, описанном в ссылках (например, Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Более конкретно, R4 означает алкил, алкиламид, карбамоил, алкилкарбамоил, алкил карбамат.

Соединение (F) включает конкретно, например, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, пропионовую кислоту, хлоруксусную кислоту, этилакрилат, метансульфонилхлорид, бензилхлорид.

Количество соединения (F), которое должно быть использовано, зависит от типа соединения и используемого растворителя и других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (43).

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве него, например, здесь применимы дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, бензол, ацетон, этанол, 2-пропанол.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Соединение (I-31) по изобретению может быть также получено другим способом, в котором после взаимодействия соединений (39) и (6) в полученный продукт вводят нитрогруппу и в конце нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы одновременно с циклизацией получаемого соединения или, если желательно, соединение отдельно подвергают циклизации.

Амидирование соединения (39) и соединения (6), нитрование, восстановление нитрогруппы до аминогруппы и циклизация могут быть осуществлены так же, как и на стадии 5-1, стадии 13, стадии 3 и стадии 5-1 соответственно, или в соответствии с ними, или объединением их с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (I-31) по изобретению может быть разделено и очищено каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией.

В случае, когда амино-защитная группа Rp1 в соединении (42) соответствует желательной R4, тогда последующие стадии 42 и 43 не являются необходимыми, то есть соединение (42) может быть непосредственно соединением по изобретению.

В случае, когда соединение (43) является желательным соединением, тогда стадия 43 не является необходимой, то есть соединение (43) может быть непосредственно соединением по изобретению.

Соединения (I-31) по изобретению могут быть также получены согласно следующему способу:

(в формулах Rp2, Rp3 и Rp4, каждый, представляют защитную группу, L представляет уходящую группу, и другие символы имеют указанные выше значения.)

(Стадия 44)

Эта стадия является процессом получения соединения (45) при взаимодействии соединения (44) с указанным выше соединением (36). Rp2 представляет Х51-защитную группу, конкретно включая, например, такие как метоксиметил, метил, бензил, 4-метокси-бензил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(триметилсилил)этил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилкарбонил. Rp3 представляет карбоксил-защитную группу, конкретно включая, например, такие как метил, этил, трет-бутил, бензил, 4-метокси-бензил, 2-(триметилсилил)этил, трет-бутилдиметилсилил. Rp4 представляет инертную алкилгруппу, конкретно включая, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, 4-метокси-бензил, 2-(триметилсилил)этил. Взаимодействие на этой стадии может быть проведено так же, как и на стадии 36, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом. Полученное таким образом соединение (45) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 45)

Эта стадия является процессом получения соединения (46) восстановлением гетероароматического кольца в соединении (45), полученном на предварительной стадии, с металлическим катализатором в атмосфере водорода.

Количество восстановителя, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,01 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,05 до 1 эквивалента.

Восстановителем, который должен быть использован, может быть любой, способствующий образованию соединения (46) из соединения (45) на этой стадии. В качестве восстановителя здесь применим, например, 10% палладий на угле или платиновая чернь.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применим, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, этилацетат.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Давление реакции на этой стадии может быть обычно от нормального давления до 100 атмосфер, предпочтительно от нормального давления до 20 атмосфер.

Полученное таким образом соединение (46) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 46)

Эта стадия является процессом получения соединения (47) удалением защитной группы Rp2 в соединении (46). Удаление защитной группы на этой стадии может быть осуществлено способом, описанным в ссылках (например, Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом. Когда Rp2 представляет метоксиметил, тогда удаление защитной группы может быть осуществлено, например, с помощью трифторуксусной кислоты.

В случае, когда используют трифторуксусную кислоту для удаления Rp1, тогда количество катализатора, которое должно быть использовано, обычно может быть от 0,01 до 1000 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 10 эквивалентов.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. В качестве растворителя здесь применим, например, хлороформ.

Температура реакции может быть обычно от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (47) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки. Если желательно, Rp1 может быть преобразован.

(Стадия 47)

Эта стадия является процессом получения соединения (48) взаимодействием соединения (47) с соединением (G). L представляет уходящую группу и может быть такой же, как указанные выше L1 и L2. Соединение (G) конкретно включает, например, бензил-бромид, 4-фтор-бензонитрил, 4-фтор-бензальдегид. Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 27, или в соответствии с ней или объединением ее с обычным способом. Полученное таким образом соединение (48) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 48)

Эта стадия является процессом получения соединения (49) удалением карбоксил-защитной группы Rp3 в соединении (48). Карбоксил-защитной группой в соединении (48) может быть любая, способная действовать как защитная, группа для карбоксила на предварительных стадиях 44-47 и легко удаляемая на стадии 48. Например, она включает линейный или разветвленный низший алкил, такой как метил, этил, трет-бутил; низший галогеналкил, такой как 2-йодметил, 2,2,2-трихлорэтил; низший алкенил, такой как аллил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, и аралкил, такой как бензил, п-метоксибензил.

Введение и удаление карбоксил-защитной группы Rp3 может быть осуществлено любым способом, описанным в ссылках (например, Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Полученное таким образом соединение (49) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки. Если желательно, Rp1 может быть преобразован.

(Стадия 49)

Эта стадия является процессом получения соединения (50) при взаимодействии соединения (49) с соединением (Н), и, например, это так называемая реакция превращения Курциуса. Используя соединение азида фосфорной кислоты и спиртовое соединение (17-1) в присутствии основания, реакция может быть осуществлена любым способом, описанным в ссылках (например, Tetrahedron, Vol.31, 1974, pp.2151-2157), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Количество спиртового соединения спирта (Н), которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов на один эквивалент соединения (49).

Количество основания, которое должно быть использовано, изменяется в зависимости от типа соединения и используемого растворителя и от других условий реакции, но обычно может быть от 0,1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов.

Соединение азида фосфорной кислоты может быть любым способствующим образованию соединения (50) при взаимодействии соединения (49) с соединением (Н) на этой стадии. Например, это может быть азид диэтилфосфорной кислоты, азид дифенилфосфорной кислоты.

Основанием, которое должно быть использовано, может быть любое основание, способствующее образованию соединения (50) при взаимодействии соединения (49) с соединением (Н) на этой стадии. Например, это может быть гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутоксид калия, триэтиламин.

Растворитель реакции, который должен быть использован на этой стадии, конкретно не охарактеризован, так как он не вступает в реакцию. Например, это может быть толуол, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, 1,4-диоксан, бензол.

Температура реакции на этой стадии может быть обычно от 0°С до температуры кипения используемого растворителя реакции, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.

Время реакции на этой стадии может быть обычно от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Полученное таким образом соединение (50) может быть подвергнуто следующей стадии после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией или без разделения и очистки.

(Стадия 50)

Эта стадия является процессом получения соединения (40) введением нитрогруппы в соединение (50). Реакция на этой стадии может быть проведена так же, как и на стадии 29, или в соответствии с ней, или объединением ее с обычным способом.

Без разделения и очистки или после разделения и очистки каким-либо известным способом разделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, повторным осаждением, хроматографией, полученное таким образом соединение (40) может быть переработано в соответствии с указанными выше стадиями 40-43 для получения тем самым соединения (I-3) по изобретению.

Соединения (I-31) по изобретению могут быть также получены другим способом, в котором после того, как Rp4 удаляют из соединения (50) с образованием производного анилина и потом производное анилина подвергают взаимодействию с соединением (6), в продукт реакции вводят нитрогруппу и восстанавливают последнюю до аминогруппы одновременно с циклизацией получаемого соединения или, если желательно, соединение отдельно подвергают циклизации.

Амидирование соединения (50) и соединения (6), нитрование, восстановление нитрогруппы до аминогруппы и циклизация могут быть осуществлены так же, как и на стадии 5-1, стадии 13, стадии 3 и стадии 5-1 соответственно, или в соответствии с ними или объединением их с обычным способом. Удаление Rp4 может быть осуществлено таким же способом, как указанный выше способ (Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), или в соответствии с ним, или объединением его с обычным способом.

Новые 2-гетероарил-замещенные производные бензимидазола по изобретению могут быть в форме их фармацевтически приемлемых солей. Соли могут быть получены любым традиционным способом из соединений (I-0) по изобретению и из соединений указанных формул (I-1), (I-11), (I-12), (I-2), (I-11-0), (I-31) и (I-4), все они входят в число соединений (I-0).

Конкретно, когда соединения (I-0), (I-1), (I-11), (I-12), (I-2), (I-11-0), (I-31) и (I-4) имеют группу основного характера, полученную, например, из аминогруппы или пиридилгруппы, в молекуле, тогда соединения могут быть обработаны кислотой с тем, чтобы превратить их в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

Аддитивные соли с кислотами включают, например, гидрогалогениды, такие как гидрохлориды, гидрофториды, гидробромиды, гидроиодиды; соли с неорганическими кислотами, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты, карбонаты; низшие алкилсульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты; соли с органическими кислотами, такие как фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты, малеаты; другие аддитивные соли с органическими кислотами, с аминокислотами, такие как глутаматы, аспартаты. Когда соединения по изобретению имеют кислотную группу в молекуле, например, когда они имеют карбоксильную группу, тогда соединения могут быть обработаны основанием с тем, чтобы превратить их в соответствующие фармацевтически приемлемые соли. Аддитивные соли с основаниями включают, например, соли щелочных металлов с натрием или калием; соли щелочно-земельных металлов с кальцием или магнием; соли аммония; аддитивные соли с органическими основаниями с гуанидином, триэтиламином, дициклогексиламином и т.п. В дополнение, соединения по изобретению могут быть также в какой-либо другой форме гидратов или сольватов их свободных соединений или их солей.

При производстве лекарственных средств для профилактики и лечения диабета типа II или связанных с ним болезней или симптомов соединения формулы (I) по изобретению могут быть объединены с веществами, имеющими функцию носителя.

Доза соединений формулы (I) по изобретению для профилактики или лечения болезней естественно изменяется в зависимости от особенности симптомов у требующего лечения пациента, конкретного соединения, выбранного для этого, и пути введения.

В дополнение, доза также изменяется в зависимости от возраста, массы тела и чувствительности пациентов. Как правило, суточная доза для одноразового или многоразового введения может быть от около 0,001 мг/кг массы тела до около 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,01 мг/кг массы тела до около 500 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от около 0,1 мг/кг массы тела до около 10 мг/кг массы тела. Возможны случаи, когда может быть необходимо введение дозы более высокого диапазона.

Пример подходящей дозы для перорального введения описан ниже. Суточная доза для одноразового или от двух- до четырехразового введения может быть по меньшей мере от около 0,01 мг до самое большее 2,0 г. Предпочтительно частота введения в сутки - один или два раза в сутки, и суточная доза равна от около 1,0 мг до около 200 мг. Более предпочтительно суточная доза равна от около 10 мг до около 100 мг для введения один раз в сутки.

Для внутривенного введения или перорального введения типичная доза соединения (I) может быть от около 0,001 мг/кг массы тела в сутки до около 100 мг/кг массы тела в сутки (предпочтительно от около 0,01 мг/кг массы тела в сутки до около 10 мг/кг массы тела в сутки), более предпочтительно от около 0,1 мг/кг массы тела в сутки до около 10 мг/кг массы тела в сутки.

Как упоминалось здесь выше, фармацевтический состав по изобретению содержит соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "состав" означает, что он содержит не только продукт, полученный непосредственным или не непосредственным объединением, гибридизацией или агрегированием двух или более каких-либо ингредиентов, продукт, полученный в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или соединение, полученное в результате реакции или взаимодействия различных типов ингредиентов, но также активный и неактивный ингредиенты, составляющие носитель (фармацевтически приемлемый носитель).

Сочетание с фармацевтически приемлемым носителем, состав по изобретению предпочтительно содержит соединение формулы (I) в количестве, эффективном для лечения и профилактики диабета типа II и для задержки начала болезни.

Для введения эффективной дозы соединения по изобретению млекопитающим, особенно людям, применимым является любой подходящий путь введения. Например, пероральное введение, ректальное введение, местное введение, внутривенное введение, офтальмическое введение, введение через легкие или назальное введение. Примерами форм для введения являются таблетки, пилюли, порошки, суспензии, растворы, капсулы, кремы, аэрозоли. Предпочтительны таблетки для перорального введения.

При приготовлении составов для перорального введения применима какая-либо традиционная фармацевтическая среда. Ее примерами являются вода, гликоль, масляный спирт, ароматизирующие добавки, консерванты, красители. При приготовлении жидких составов для перорального введения, например, упомянуты суспензии, эликсиры и растворы. Их носителями являются, например, крахмал, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, разбавитель, промотор гранулирования, смазка, связующее, дезинтегрирующий агент. При приготовлении твердых составов для перорального введения, например, упомянуты порошки, капсулы и таблетки. Главным образом, предпочтительны такие твердые составы для перорального введения.

Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы являются наиболее удобными формами для перорального введения. Если желательно, таблетки могут быть покрыты согласно стандартным технологиям водным и неводным покрытием.

В дополнение к указанным традиционным путям их введения соединения формулы (I) могут быть также введены с системами с регулируемым высвобождением и/или с системами с регулируемой доставкой, например, как в патентах США 3845770, 3916899, 3563809, 3598123, 3630200 и 4008719.

Фармацевтический состав по изобретению, подходящий для перорального введения, включает капсулы, облатки и таблетки, которые содержат заранее определенное количество активного ингредиента в форме его порошка или гранул или в виде растворимых в воде жидкостей, нерастворимых в воде жидкостей, эмульсий типа масло в воде или эмульсий типа вода в масле. Такие составы могут быть приготовлены любыми фармацевтическими методами, и все методы включают процесс объединения активного ингредиента с носителем из одного или нескольких необходимых ингредиентов.

Как правило, активный ингредиент равномерно и полностью смешивают с жидким носителем, или хорошо раздробленным твердым носителем, или с обоими и затем, если желательно, продукту придают подходящие формы, чтобы получить состав. Например, таблетки получают прессованием и формованием, необязательно наряду с одним или несколькими дополнительными компонентами. С помощью соответствующей машины прессованные таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента, необязательно, со связующим, смазкой, инертным носителем, поверхностно-активным веществом или диспергатором и прессованием полученной смеси любым желательным образом в порошок или гранулы.

Формованные таблетки получают формованием смеси порошкообразного влажного соединения и инертного жидкого разбавителя с помощью соответствующей машины.

Предпочтительно каждая таблетка содержит от около 1 мг до 1 г активного ингредиента, и облатки и капсулы, каждая, содержат от около 1 мг до 500 мг активного ингредиента.

Примеры форм для введения соединений формулы (I) для фармацевтического применения являются следующими:

Таблица 1

Суспензия для инъекции (I.M.)
мг/мл
соединение формулы (I) 10
метилцеллюлоза5,0
Tween 800,5
бензиловый спирт9,0
хлорид бензалкония1,0

воду для инъекций добавляют до 1,0 мл

Таблица 2

Таблетки
мг/таблетка
соединение формулы (I) 25
метилцеллюлоза415
Tween 8014,0
бензиловый спирт43,5
стеарат магния2,5

всего 500 мг

Таблица 3

Капсулы
мг/капсула
соединение формулы (I) 25
порошок лактозы573,5
стеарат магния1,5

всего 600 мг

Таблица 4

Аэрозоль
на один контейнер
соединение формулы (I) 24 мг
лецитин, NF Liq. Conc.1,2 мг
трихлорфторметан, NF4,025 г
дихлордифторметан, NF12,15 г

Соединения формулы (I) могут быть использованы в сочетании с другими лекарственными средствами, применимыми не только при болезнях и симптомах, связанных с диабетом типа II, но также для лечения/профилактики/задержки начала диабета типа II. Дополнительные лекарственные средства могут быть введены любым путем введения и в дозе, обычно используемой в медицине, одновременно с соединением формулы (I) или отдельно.

В случае, когда соединение формулы (I) используют наряду с одним или несколькими другими лекарственными средствами, тогда предпочтителен фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) и дополнительные лекарственные средства. Соответственно, фармацевтический состав по изобретению может содержать не только соединение формулы (I), но также один или несколько таких активных ингредиентов. Примеры активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединениями формулы (I), названы ниже, которые, однако, не являются ограничительными. Они могут быть введены отдельно или могут быть введены одновременно как содержащиеся в одном и том же фармацевтическом составе.

(а) бис-гуаниды (например, буформин, метоформин, фенформин),

(b) агонисты PPAR (например, триглитазон, пиоглитазон, носиглитазон),

(с) инсулин,

(d) соматостатин,

(e) ингибиторы α-глюкозидазы (например, боглибоза, миглитол, акарбоза),

(f) промоторы секреции инсулина (например, ацетогексамид, калбутамид, хлорпропамид, лгибомлид, гликразид, глимерпид, глипидид, глихидин, глизоксепид, глибурид, глигексамид, глипинамид, фенбутамид, тразамид, толбутамид, толцикламид, натеглинид, репаглинид) и

(g) ингибиторы DPP-IV (дипептидил-пептидазы IV).

Массовое отношение соединения формулы (I) ко второму активному ингредиенту может изменяться в широких пределах и зависит от эффективного количества отдельных активных ингредиентов. Соответственно, например, когда соединение формулы (I) объединяют с агонистом PPAR, тогда массовое отношение соединения формулы (I) к агонисту PPAR может быть обычно от около 1000/1 до 1/1000, предпочтительно от около 200/1 до 1/200. Сочетание соединения формулы (I) и другого активного ингредиента может находиться в широких пределах.

Эффективность активирования глюкокиназы соединениями формулы (I) по изобретению и способ ее испытания описаны ниже.

Превосходное активирующее глюкокиназу действие соединений формулы (I) может быть определено способом, описанным в ссылках (например, Diabetes, Vol.45, pp.1671-1677, 1996), или в соответствии с ним.

Активность глюкокиназы не может быть определена непосредственным измерением глюкоза-6-фосфата, но может быть измерена по уровню содержания Thio-NADH, который образуется, когда фермент-репортер, а именно дегидрогеназа глюкоза-6-фосфата, производит фосфоглюконолактон из глюкоза-6-фосфата, и на основе его содержания может быть определена степень активности глюкокиназы испытуемого соединения.

В этом анализе была использована рекомбинантная GK печени человека, которая была экпрессирована E.coli как FLAG слитый белок и очищена гелем ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL (Sigma).

Используя 96-луночный планшет, анализ проводили при 30°С. 69 мкл буфера для анализа (25 мМ буфера Hepes/pH 7,2, 2 мМ MgCl2, 1 мМ АТР, 0,5 мМ TNAD, 1 мМ дитиотреитола) помещали на планшет и добавляли к нему 1 мкл раствора в DMSO соединения или одного DMSO в качестве контроля. Затем добавляли 20 мкл смеси фермента (FLAG-GK, 20 ед./мл G6PDH), охлажденной во льду, и к этому добавляли 10 мкл субстрата, 25 мМ глюкозы и инициировали реакцию (конечная концентрация глюкозы 25 мМ).

После начала реакции измеряли оптическую плотность при длине волны 405 нм в течение 10 минут с интервалами 30 секунд и ее увеличение за первые 5 минут использовали для оценки тестируемого соединения. FLAG-GK добавляли так, чтобы увеличение оптической плотности после 5 минут в присутствии 1% DMSO было от 0,05 до 1,0.

Уровень OD контроля DMSO принимали за 100% и уровень OD испытуемого соединения определяли при различных концентрациях. Из уровня OD при каждой концентрации рассчитывали на компьютере Emax (%) и ЕС50 (мкМ) и использовали в качестве показателя эффективности GK-активирования соединением.

Эффективность GK-активирования соединениями по изобретению измеряли согласно способу, указанному выше, и результаты представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 5

(Эффективность GK-активирования соединениями по изобретению)
Соединение №Emax (%)ЕС50 (мкМ)
Пример 678321,4
Пример 267682,3
Пример 1226641,9

Как показано в таблице 1 выше, соединения по изобретению имеют превосходную эффективность GK-активирования, показанную Emax и ЕС50.

ПРИМЕРЫ

Изобретение описано более конкретно со ссылкой на следующие примеры, которыми, однако, изобретение вообще не должно ограничиваться.

Пример приготовления 1:

10 частей соединения примера приготовления 1, 15 частей непылящего оксида магния и 75 частей лактозы однородно смешивают, чтобы получить порошкообразный препарат или частицы размером самое большее 350 мкм. Препарат инкапсулируют, чтобы получить капсулы.

Пример приготовления 2:

45 частей соединения примера приготовления 1, 15 частей крахмала, 16 частей лактозы, 21 часть кристаллической целлюлозы, 3 части поливинилового спирта и 30 частей дистиллированной воды однородно смешивают, затем измельчают, гранулируют и сушат и потом просеивают, чтобы получить гранулы, имеющие размеры от 1410 до 177 мкм в диаметре.

Пример приготовления 3:

Гранулы получают таким же способом, как в примере приготовления 2. 3 части стеарата кальция добавляют к 96 частям гранул и формуют под давлением, чтобы получить таблетки, имеющие диаметр 10 мм.

Пример приготовления 4:

10 частей кристаллической целлюлозы и 3 части стеарата кальция добавляют к 90 частям гранул, полученных согласно способу примера приготовления 2, и формуют под давлением, чтобы получить таблетки, имеющие диаметр 8 мм. Их покрывают суспензией смеси желированного сиропа и осажденного карбоната кальция, чтобы получить покрытые сахаром таблетки.

Далее изобретение описано более конкретно со ссылкой на примеры приготовления, примеры получения и сравнительные примеры, которыми, однако, изобретение вообще не должно ограничиваться.

В тонкослойной хроматографии в примерах силикагель 60F245 (Merck) использовали для пластины и УФ детектор использовали для выявления. В качестве силикагеля для колонки использовали Wakogel(C-300 (Wako Pure Chemical)), и в качестве силикагеля для колонки с обращенной фазой использовали LC-SORB(SP-B-ODS (Chemco)) или YMC-GEL(ODS-AQ 120-S50 (Yamamura Chemical Laboratory)).

Значения аббревиатур в следующих примерах показаны ниже.

i-Bu: изобутил

n-Bu: н-бутил

t-Bu: трет-бутил

Me: метил

Et: этил

Ph: фенил

i-Pr: изопропил

n-Pr: н-пропил

CDCl3: тяжелый хлороформ

CD3OD: тяжелый метанол

DMSO-d6: тяжелый диметилсульфоксид

Значения аббревиатур в следующих спектрах ядерного магнитного резонанса показаны ниже.

s: синглет

d: дублет

dd: двойной дублет

t: триплет

m: мультиплет

br: широкий

q: квартет

J: константа взаимодействия

Hz: Герц

Пример 1:

2-Пиридин-2-ил-5,6-бис(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 3-(2-фтор-4-нитро-фенокси)пиридина:

2,09 г 3-гидроксипиридина и 5,52 г карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (20 мл) 3,18 г 3,4-дифторнитробензола и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=9/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение 5-фтор-2-нитро-4-(пиридин-3-илокси)-фениламина:

1,0 г катализатора 20% гидроксида палладия на угле добавляют к раствору в метаноле (30 мл) 4,72 г 3-(2-фтор-4-нитро-фенокси)пиридина и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере водорода в течение 5 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. 1,88 г нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (40 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=4/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 3) Получение 4,5-бис(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина:

285 мг 3-гидроксипиридина и 829 мг карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (8 мл) 680 мг 3-(2-фтор-4-нитро-фенокси)пиридина и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до этилацетата), получая сырой продукт. 500 мг катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в этаноле (10 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 4) Получение 2-пиридин-2-ил-5,6-бис(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола

0,01 мл пиридин-2-карбоксальдегида добавляют к раствору в нитробензоле (0,3 мл) 30 мг 4,5-бис(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина при 120°C и реакционную жидкость перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении и очищают ее, разделяя тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=20/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,10-7,40 (4H, м), 7,28 (1Н, с), 7,38 (1Н, ддд, J=1,2 Гц, 4,8 Гц, 7,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,87 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц), 8,12-8,40 (4H, м), 8,38 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,63 (1Н, д, J=4,8 Гц), 10,8 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 382 [M+H]

Пример 2:

5-(2-Гидроксиметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 1, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-2-нитро-4-(пиридин-3-илокси)фениламина, полученного в примере 1 (стадия 2), и 2-гидроксиметил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 4,45 (2H, с), 6,76 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,04 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,08-7,30 (5H, м), 7,30-7,43 (2H, м), 7,86 (1Н, тд, J=8,0 Гц, 2,4 Гц), 8,18-8,32 (1Н, м), 8,22 (1Н, с), 7,36 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,62 (1Н, д, J=8,4 Гц), 10,54 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 411[M+H]

Пример 3:

5-(2-(1-Гидрокси-этил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-(1-гидрокси-этил)фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,25-1,34 (6H, м), 4,80-4,96 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, J=4,4 Гц, 8,0 Гц), 7,02-7,34 (6H, м), 7,38 (1Н, т, J=6,4 Гц), 7,42-7,60 (1Н, м), 7,87 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц), 8,20-8,34 (2H, м), 8,39 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,60-8,64 (1Н, м), 10,72 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 425[M+H]

Пример 4:

5-(2-Ацетил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-ацетил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,22-2,50 (3H, м), 6,81 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,00-7,45 (4H, м), 7,45-7,95 (5H, м), 8,20-8,35 (2H, м), 8,37 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,60-8,70 (1Н, м), 10,49 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 423[M+H]

Пример 5:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидрокси-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,80 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,06 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,25-7,35 (2H, м), 7,35-7,747 (1Н, м), 7,56 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,58-7,70 (1Н, м), 7,87 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,12-8,25 (1Н, м), 8,31 (1Н, ушир.с), 8,38 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,58-8,68 (1Н, м), 10,80-11,08 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 406[M+H]

Пример 6:

5-(3-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,02-7,08 (2H, м), 7,14 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=4,4 Гц, 7,5 Гц), 7,28-7,36 (3H, м), 7,39 (1Н, т, J=5,9 Гц), 7,42-7,52 (1Н, м), 7,88 (1Н, дт, J=1,6 Гц, 7,9 Гц), 8,22 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,30 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,62 (1Н, д, J=5,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 406 [M+H]

Пример 7:

5-(4-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-гидрокси-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,84 (2H, д, J=7,0 Гц), 7,04-7,12 (1Н, м), 7,12-7,26 (1Н, м), 7,26-7,43 (1Н, м), 7,30-7,43 (1Н, м), 7,51 (2H, д, J=7,0 Гц), 7,44-7,76 (1Н, м), 7,78-7,90 (1Н, м), 8,12-8,21 (1Н, м), 8,21-8,30 (1Н, м), 8,30-8,40 (1Н, м), 8,43-8,65 (1Н, м), 10,88 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 406 [M+H]

Пример 8:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием диметиламида 4-гидрокси-бензойной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,00 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,83 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,86 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,18-7,23 (2H, м), 7,26-7,36 (3H, м), 7,38-7,42 (1Н, м), 7,61 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,89 (1Н, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 8,19-8,38 (2H, м), 8,36 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,63 (1Н, д, J=4,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 452 [M+H]

Пример 9:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-метансульфонил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,40 (3H, с), 6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,10-7,16 (1Н, м), 7,17-7,25 (1Н, м), 7,32 (1/2H, с), 7,38 (1/2H, с), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,65 (1/2H, с), 7,70 (1/2H, с), 7,83 (2H, дд, J=8,8, 3-l Гц); 7,90 (1Н, ддд, J=7,8, 7,8, 1,7 Гц), 8,23 (1Н, ушир.с), 8,32 (1Н, ушир.с), 8,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1Н, д, J=4,7 Гц), 10,84 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 459 [M+H]

Пример 10:

5-(4-Метоксикарбонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием метил 4-гидроксибензоата.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,88 (3H, с), 6,82 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12 (1Н, ддд, J=8,6, 2,9, 1,5 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=8,6, 4,8 Гц), 7,28 (1Н, ушир.с), 7,32 (1Н, ушир.с), 7,87 (1Н, ддд, J=7,7, 7,7, 1,8 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,9 Гц), 8,27 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,37 (1Н, дд, J=7,7, U Гц), 8,61 (1Н, дд, J=5,1, 1,8 Гц), 10,80 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 439 [M+H]

Пример 11:

5-(2-Формил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидрокси-бензальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,80 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,92-7,58 (6H, м), 7,83 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,87 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц), 8,12-8,34 (3H, м), 8,39 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,55-8,67 (1Н, м), 10,06 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 409 [M+H]

Пример 12:

5-(2-Карбокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидроксибензойной кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1Н, ддд, J=8,6, 2,9, 1-5 Гц), 7,34 (1Н, ддд, J=8,6, 4,8, 0,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, J=7,7, 4,8 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,96 (1Н, ддд, J=7,7, 7,7, 1,5 Гц), 8,09 (1Н, дд, J=2,9, 0,7 Гц), 8,20 (1Н, дд, J=4,8, 1,5 Гц), 8,27 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,72 (1Н, д, J=4,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 425[M+H]

Пример 13:

5-(2-Метил-пиридин-5-илсульфанил)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 6-метил-пиридин-3-тиола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,53 (3H, с), 7,05 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,05, 7,36 (таутомер, 1Н, с), 7,12-7,24 (2H, м), 7,32-7,36 (1Н, м), 7,44, 7,76 (таутомер, 1Н, с), 7,50-7,56 (1Н, м), 7,83 (1Н, т, J=8,0 Гц), 8,26-8,36 (3H, м), 8,45 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, J=4,4 Гц), 11,28-11,40, 11,40-11,50 (таутомер, 1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 412[M+H]

Пример 14:

5-(2-Этоксикарбонил-фенокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 1, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-метансульфонил-фенола и этил 2-гидроксибензоата.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,19 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,03 (3H, с), 4,14 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,87 (1Н, дд, J=7,4, 6,3 Гц), 7,00 (2H, дд, J=9,0, 2,2 Гц), 7,10-7,17 (1Н, м), 7,14 (1/2H, ушир.с), 7,32 (1/2H, ушир.с), 7,37-7,43 (2H, м), 7,49 (1/2H, ушир.с), 7,67 (1/2H, ушир.с), 7,81 (2H, дд, J=9,0, 2,2 Гц), 7,82-7,90 (2H, м), 8,36-8,40 (1Н, м), 8,62-8,64 (1Н, м), 10,85 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 530[M+H]

Пример 15:

5-(2-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 14, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и диметиламида 2-гидроксибензойной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,58-3,06 (9H, м), 6,83 (1/3H, д, J=8,6 Гц), 6,86 (2/3H, д, J=8,4 Гц), 7,02-7,11 (3H, м), 7,12-7,18 (2H, м), 7,12-7,18 (1/2H, м), 7,23-7,33 (1Н, м), 7,23-7,33 (1/2H, м), 7,36-7,40 (1Н, м), 7,58 (l/3H, с), 7,64 (2/3H, с), 7,83-7,90 (3H, м), 8,34-8,38 (1Н, м), 8,62-8,64 (1Н, м), 10,58 (2/3H, ушир.с), 10,61 (1/3H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 529[M+H]

Пример 16:

5-(2-Метокси-фенокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-метокси-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 (3H, с), 3,69 (3H, с), 6,87-6,95 (3H, м), 7,00 (1/2H, с), 7,08 (2H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 7,08-7,38 (1Н, м), 7,31 (1/2H, с), 7,35 (1/2H, с), 7,35-7,38 (1Н, м), 7,64 (1/2H, с), 7,83 (2H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 7,87 (1Н, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 8,33-8,38 (1Н, м), 8,60-8,62 (1Н, м), 10,62 (1/2H, ушир.с), 10,73 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 488[M+H]

Пример 17:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидрокси-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,78 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,86 (2H, т, J=9,6 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=8,4 Гц, 12,8 Гц), 7,37-7,55 (4H, м), 7,62-7,92 (4H, м), 8,40 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,64 (1Н, д, J=4,0 Гц)

ESI-MS (m/e): 483[M+H]

Пример 18:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-фенокси-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 1, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием диметиламина 4-гидроксибензойной кислоты и фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,99 (3H, ушир.с), 3,07 (3H, ушир.с), 6,85-6,88 (4H, м), 6,97-7,14 (1Н, м), 7,21-7,27 (3H, м), 7,31-7,37 (3H, м), 7,55 (1/2H, ушир.с), 7,61 (1/2H, ушир.с), 7,84 (1Н, ддд, J=7,7, 7,7, 1,5 Гц), 8,35 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,61 (1Н, ушир.с), 10,48 (1/2H, ушир.с), 10,51 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 451[M+H]

Пример 19:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(4-метилсульфанил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 1, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-5-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 18, и 4-метилмеркапто-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,44 (3H, с), 2,99 (3H, ушир.с), 3,07 (3H, ушир.с), 6,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,10-7,28 (1Н, м), 7,32-7,35 (1Н, м), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1/2H, ушир.с), 7,60 (1/2H, ушир.с), 7,84 (1Н, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 8,34 (1Н, д, J=7,7 ГЦ), 8,59-8,61 (1Н, м), 10,55 (1/2H, ушир.с), 10,60 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 497[M+H]

Пример 20:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(2-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-метансульфонил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,94 (3/2H, с), 2,99 (3H, ушир.с), 3,03 (3/2H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,88-6,93 (3H, м), 7,15-7,22 (1Н, м), 7,24 (1/2H, с), 7,34-7,42 (3H, м), 7,39 (1/2H, с), 7,45-7,52 (1Н, м), 7,64 (1/2H, с), 7,70 (1/2H, с), 7,86-7,90 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,38 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1Н, д, J=3,9 Гц), 10,72 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 529[M+H]

Пример 21:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-метансульфонил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,00 (3H, ушир.с), 3,03 (3H, с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,81 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (1/2H, ушир.с), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,39 (1Н, дд, J=7,7, 4,9 Гц), 7,64 (1/2H, ушир.с), 7,66 (1/2H, ушир.с), 7,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,87 (1Н, ддд, J=7,7, 7,7, 1,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,63 (1Н, д, J=4,9 Гц), 10,77 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 529[M+H]

Пример 22:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(4-метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-метокси-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,00-3,07 (6H, м), 3,76 (3/2H, с), 3,77 (3/2H, с), 6,74-6,86 (4H, м), 6,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1/2H, ушир.с), 7,19 (1/2H, ушир.с), 7,32-7,36 (1Н, м), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,43 (1/2H, ушир.с), 7,58 (1/2H, ушир.с), 7,83 (1Н, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 8,33 (1Н, дд, J=7,7, 3,7 Гц), 8,58-8,61 (1Н, м), 10,58 (1/2H, ушир.с), 10,79 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 481[M+H]

Пример 23:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-2-илокси)-1H-бензимидазол-дитрифторацетат

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидроксипиридина.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,93-7,13 (4H, м), 7,37-7,45 (2H, м), 7,41 (1Н×1/2, с), 7,56 (1Нx1/2, с), 7,64 (1Н×1/2, с), 7,67-7,75 (1Н, м), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,81 (1Н×1/2, с), 8,02-8,06 (1Н, м), 8,12-8,20 (1Н, м), 8,27-8,33 (1Н, м), 8,82-8,87 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 452[M+H]

Пример 24:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(2-этоксикарбонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием этил 2-гидроксибензоата.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,20 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (3H, ушир.с), 3,07 (3H, ушир.с), 4,17 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,80-6,91 (3H, м), 7,08-7,14 (1Н, м), 7,12 (1/2H, ушир.с), 7,18 (1/2H, ушир.с), 7,26-7,41 (4H, м), 7,49 (1/2H, ушир.с), 7,61 (1/2H, ушир.с), 7,84-7,87 (2H, м), 8,34-8,38 (1Н, м), 8,61-8,62 (1Н, м), 10,85 (1/2H, ушир.с), 10,95 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 523[M+H]

Пример 25:

5-(2-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием диметиламида 2-гидроксибензойной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,64-3,08 (12H, м), 6,81 (1/2H, с), 6,85 (1/2H, с), 6,94 (1Н, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,08 (1/2H, с), 7,12 (1/2H, с), 7,21 (1/2H, с), 7,24 (1/2H, с), 7,25-7,29 (2H, м), 7,30-7,34 (1Н, м), 7,35-7,53 (2H, м), 7,59 (1Н, д, J=3,1 Гц), 7,83-7,88 (1Н, м), 8,33-8,38 (1Н, м), 8,63 (1Н, д, J=4,9 Гц), 10,52 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 522[M+H]

Пример 26:

5-(2-Ацетил-фенокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом или объединением с обычным способом, но с использованием 2-ацетил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,36 (3/2H, с), 2,40 (3/2H, с), 3,00 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,76-6,84 (3H, м), 7,05-7,11 (1Н, м), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,26-7,28 (1Н, м), 7,32-7,35 (2H, м), 7,38-7,42 (1Н, м), 7,63 (1/2H, с), 7,68 (1/2H, с), 7,78 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,86-7,90 (1Н, м), 8,39 (1Н, д, J=7,0 Гц), 8,65 (1Н, с), 10,73 (1Н×1/2, ушир.с), 10,88 (1Н×1/2, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 493 [M+H]

Пример 27:

5-(4-Ацетил-фенокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 19, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-ацетил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,55 (3H, с), 2,98 (3H, ушир.с), 3,09 (3H, ушир.с), 6,70-6,90 (4H, м), 7,23 (1/2H, с), 7,34 (1/2H, с), 7,26 (1/2H, с), 7,33-7,35 (2H, м), 7,38-7,42 (1Н, м), 7,65 (1/2H, с), 7,68 (1/2H, с), 7,86-7,91 (3H, м), 8,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1Н, д, J=3,5 Гц), 10,85 (1/2H, ушир.с), 10,95 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 28:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-циано-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 1, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидрокси-бензонитрила и 4-гидрокси-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,80 (1Н, т, J=8,8 Гц), 6,86 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,89 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,08 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 74 Гц), 7,34-7,47 (3H, м), 7,47-7,58 (3H, м), 7,67 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,88 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,38 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,65 (1Н, д, J=4,0 Гц), 10,58 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 430[M+H]

Пример 29:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(3-циано-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 28, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-5-(2-циано-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 28, и 3-гидрокси-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,93-6,84 (1Н, м), 6,96-7,12 (3H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,38-7,48 (2H, м), 7,54 (1Н, дд, J=1,6 Гц, 7,6 Гц), 7,68 (1Н, д, J=13,2 Гц), 7,89 (1Н, т, J=7,6 Гц,), 8,42 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,65 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 430[M+H]

Пример 30:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-1H-бензимидазол-монотрифторацетат

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 29, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-гидроксиэтил-фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,78 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,72 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,94 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,19-7,21 (3H, м), 7,41 (1Н, с), 7,56 (1Н, т, J=8,6 Гц), 7,63-7,73 (3H, м), 8,11 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,26 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,85 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 449[M+H]

Пример 31:

5-(4-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(1-окси-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 1, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-окси-пиридин-3-ила и 4-циано-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,86-6,90 (2H, м), 7,11 (1/2H, ддд, J=7,3, 2,8, 1,5 Гц), 7,13 (1/2H, ддд, J=7,3, 2,8, 1,5 Гц), 7,18 (1/2H, дд, J=7,3, 4,8 Гц), 7,20 (1/2H, дд, J=7,3, 4,8 Гц), 7,36-7,41 (1Н, м), 7,37 (1/2H, с), 7,44 (1/2H, с), 7,48-7,57 (3H, м), 7,60 (1/2H, с), 7,66 (1/2H, с), 8,20 (1/2H, д, J=2,8 Гц), 8,21 (1/2H, д, J=2,8 Гц), 8,30 (1/2H, дд, J=4,8, 1,5 Гц), 8,32 (1/2H, дд, J=4,8, 1,5 Гц), 8,37 (1Н, д, J=7,0 Гц), 8,65-8,70 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 422[M+H]

Пример 32:

Получение 2-пиразин-2-ил-5,6-бис(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола

7,7 мг пиразин-2-карбоновой кислоты и 20 мг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в пиридине (1 мл) 15 мг 4,5-бис(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 1 (стадия 3), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в 1 мл оксихлорида фосфора и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 100°C. Оксихлорид фосфора выпаривают при пониженном давлении и остальное разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1+0,1% водного аммиака), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,20-7,82 (6H, м), 8,11 (2H, с), 8,20-8,28 (2H, м), 8,67 (1Н, с), 8,75 (1Н, с), 9,47 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 383[M+H]

Пример 33:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 32, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(4-метансульфонил-фенокси)-5-(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 9.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,91 (3H, с), 3,04 (3H, д, J=1,6 Гц), 6,96 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,14-7,18 (1Н, м), 7,19-7,25 (1Н, м), 7,35 (1/2H, с), 7,41 (1/2H, с), 7,68 (1/2H, с), 7,73 (1/2H, с), 7,84 (2H, дд, J=9,0, l,6 Гц), 8,24 (1Н, дд, J=7,1, 2,7 Гц), 8,32-8,35 (1Н, м), 8,59-8,62 (1Н, м), 8,69 (1Н, д, J=2,5 Гц), 9,63-9,64 (1Н, м), 10,91 (1Н×1/2, ушир.с), 10,8 (1Н×1/2, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 460[M+H]

Пример 34:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(2-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 32, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-(2-метансульфонил-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 20.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,95 (3/2H, с), 2,99 (3H, ушир.с), 3,05 (3/2H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,80-6,91 (3H, м), 6,89-6,95 (3H, с), 7,17-7,24 (1Н, м), 7,20 (1/2H, с), 7,35-7,39 (2H, м), 7,35-7,39 (1/2H, м), 7,46-7,54 (1Н, м), 7,66 (1/2H, с), 7,70 (1/2H, с), 8,02 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,60 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,67 (1Н, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 9,61 (1Н, д, J=2,0 Гц), 10,65 (1/2H, ушир.с), 10,74 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 530[M+H]

Пример 35:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 32, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-циано-фенокси)-5-(4-метансульфонил-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 17.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,09 (3H, с), 6,91 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,96-7,00 (2H, м), 7,15 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 1,0 Гц), 7,54-7,58 (1Н, м), 7,64 (1Н, дд, J=1,6 Гц, 7,8 Гц), 7,72 (2H, д, J=3,5 Гц), 7,87 (2H, д,J=8,6 Гц), 8,77 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,81-8,85 (1Н, дд, J=1,6 Гц, 2,7 Гц), 8,52 (1Н, д, J=1,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 484[M+H]

Пример 36:

5-(2-Метокси-фенокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 32, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-метокси-фенокси)-5-(4-метансульфонил-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 16.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,04 (3H, с), 3,71 (3H, д, J=3,1 Гц), 6,86-6,97 (3H, м), 7,00 (1/2H, с), 7,06-7,14 (3H, м), 7,34 (1/2H, с), 7,36 (1/2H, с), 7,68 (1/2H, с), 7,85 (2H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 8,56-8,59 (1Н, м), 8,65 (1Н, дд, J=4,3, 2,7 Гц), 9,57-9,61 (1Н, м), 10,24 (1Нx1/2, ушир.с), 10,34 (1Нx1/2, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 489[M+H]

Пример 37

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(2-метансульфонил-фенокси)-2-тиазол-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 1 (стадия 4), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-(2-метансульфонил-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 20, и тиазол-2-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,94 (3/2H, с), 2,96 (3H, ушир.с), 3,05 (3/2H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,87-6,93 (3H, м), 7,13 (1/2H, ушир.с), 7,16-7,23 (1Н, м), 7,34-7,38 (2H, м), 7,45-7,53 (1Н, м), 7,51 (1/2H, ушир.с), 7,54-7,56 (1Н, м), 7,62 (1/2H, с), 7,66 (1/2H, с), 7,94 (1Н, д, J=3,1 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=7,8, 1,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 535[M+H]

Пример 38:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридазин-3-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

3,3 мг пиридазин-3-карбоновой кислоты, 15 мг 1-гидроксибензотриазола и 15 мг моногидрида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в N-метилпирролидоне (0,3 мл) 15 мг 4-(2-циано-фенокси)-5-(4-метансульфонил-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 17, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 0,2 мл N-метилпирролидона и добавляют к нему 5 мг трифторметансульфоната иттербия и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 140°C. Реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,10 (3H, с), 6,92 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,99 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,58 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,64 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,70-7,80 (2H, м), 7,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,96-8,02 (1Н, м), 8,58 (1Н, ушир.с), 9,36 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 484[M+H]

Пример 39:

5-(2-Циано-фенокси)-2-[1,2,5]-тиадиазол-3-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 38, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием [1,2,5]-тиадиазол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,09 (3H, с), 6,90 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,56 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,64 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,39 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 490[M+H]

Пример 40:

5-(2-Циано-фенокси)-2-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 38, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2H-[1,2,3]-триазол-4-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,12 (3H, с), 6,91 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,56 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,64 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,70 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,52 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 473[M+H]

Пример 41:

5-(2-Циано-фенокси)-2-фуразан-3-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 38, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием фуразан-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,06 (3H, с), 6,84 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,52 (1Н, U=7-8 Гц), 7,57-7,62 (2H, м), 7,82 (2H, д, J=8,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 474[M+H]

Пример 42:

5-(2-Циано-фенокси)-2-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 38, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием [1,2,4]-триазол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,07 (3H, с), 6,92 (1Н, д, J-7,8 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,55 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,63 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,74 (2H, д, J=6,3 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,73 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 473[M+H]

Пример 43:

5-(2-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Раствор в 80% серной кислоте 3,5 мг 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 5, перемешивают в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 5,59 (1Н, ушир.с), 6,80 (1Н, дд, J=8,4 Гц, 0,8 Гц), 7,01-7,48 (7H, м), 7,88 (1Н, тд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц), 8,16 (1Н, дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,27-8,85 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,63 (1Н, д, J=8,4 Гц)

ESI-MS (m/e): 424[M+H]

Пример 44:

5-(4-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(4-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 7.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,82 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,13 (1Н, ддд, J=8,4, 2,6, 1,5 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=8,4, 4,8 Гц), 7,13-7,20 (1Н, м), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,38 (1Н, ддд, J=7,7, 4,4, 1,1 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,87 (1Н, ддд, J=7,7, 7,7, 1,8 Гц), 8,16 (1Н, дд, J=2,6, 0,7 Гц), 8,25 (1Н, дд, J=4,8, 1,5 Гц), 8,39 (1Н, ддд, J=7,7, 1,1, 0,7 Гц), 8,61 (1Н, ддд, J=4,4, 1,8, 0,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 424[M+H]

Пример 45:

5-(4-Карбамоил-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-2-тиазол-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 37 и примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(4,5-диамино-2-(пиридин-3-илокси)фенокси)бензонитрила, полученного в примере 7.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,01 (2H, ушир.с), 6,82-6,86 (2H, м), 7,13 (1Н, ддд, J=8,4, 2,9, 1,5 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=8,4, 4,6 Гц), 7,29 (1/2H, с), 7,30 (1/2H, с), 7,52-7,54 (1Н, м), 7,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,61 (1/2H, с), 7,64 (1/2H, с), 7,70-7,75 (2H, м), 7,92 (1Н, д, J=2,9 Гц), 8,21 (1Н, д, J=2,9 Гц), 8,29 (1Н, дд, J=4,6, 1,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 430[M+H]

Пример 46:

5-(4-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-циано-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 28.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,86 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,13 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,39 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,45-7,74 (4H, м), 7,78 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,99 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,30 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,74 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 466[M+H]

Пример 47:

5-(3-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол монотрифторацетат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(3-циано-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 29.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,78-6,96 (1Н, м), 6,96-7,08 (1Н, м), 7,08-7,20 (1Н, м), 7,30-7,70 (7H, м), 7,88-8,08 (2H, м), 8,29 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,73 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 466[M+H]

Пример 48:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 17.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,12 (3H, с), 6,85 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,42 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=4,3 Гц, 7,0 Гц), 7,64 (2H, ушир.с), 7,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=7,0 Гц, 7,8 Гц), 8,32 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,76 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 501[M+H]

Пример 49:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 35.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,05 (3H, с), 5,80 (1Н, ушир.с), 6,82 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,95-7,00 (3H, м), 7,17 (2H, кв., J=8,2 Гц), 7,36-7,39 (2H, м), 7,76 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,81-7,85 (2H, м), 8,15 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,63 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 9,66 (1Н, с), 10,80 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 502[M+H]

Пример 50:

5-(4-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(1-окси-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(4-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(1-окси-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 31.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,82-6,86 (2H, м), 7,15-7,26 (2H, м), 7,38-7,42 (1Н, м), 7,41 (1/2H, с), 7,44 (1/2H, с), 7,54-7,58 (1Н, м), 7,62 (1/2H, с), 7,65 (1/2H, с), 7,71-7,75 (2H, м), 8,12-8,16 (1Н, м), 8,22-8,27 (1Н, м), 8,37 (1Н, д, J=7,0 Гц), 8,64-8,67 (1Н, м),

ESI-MS (m/e): 440[M+H]

Пример 51:

5-(3-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(3-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 6.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,07 (1Н, ддд, J=0,8, 3-4, 10,3 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=1,9, 3,4 Гц), 7,40 (1Н, т, J=10,3 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,57-7,62 (2H, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,2, 10,3 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,78 (1Н, ддд, J=0,8, 3,8, 11,4 Гц), 8,16 (1Н, дт, J=3,0, 11,0 Гц), 8,29 (1Н, дт, J=0,4, 11,0 Гц), 8,37-8,41 (2H, м), 8,80 (1Н, дт, J=0,4, 3,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 424[M+H]+

Пример 52:

5-(2-Карбамоил-фенокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 1 и примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-5-(2-циано-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 28, и диметиламида 4-гидроксибензойной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,98 (3H, ушир.с), 3,07 (3H, ушир.с), 5,72 (1Н, ушир.с), 6,76-6,83 (3H, м), 6,97 (1/2H, ушир.с), 7,09 (1/2H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,11 (1/2H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,14 (1/2H, с), 7,30-7,35 (3H, м), 7,37-7,40 (1Н, м), 7,67 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,86 (1Н, ддд, J=7,7, 7,7, 1-5 Гц), 8,12 (1Н, дд, J=7,7, 1-8 Гц), 8,14 (1Н, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 8,38 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,61-8,62 (1Н, м), 10,99 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 494[M+H]

Пример 53:

5-(2-Карбамоил-фенокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 37 и примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-циано-фенокси)-5-бис-(4-диметилкарбамоил-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 52.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,97 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 5,91 (1/2H, ушир.с), 6,00 (1/2H, ушир.с), 6,75-6,82 (3H, м), 6,93 (1/2H, ушир.с), 7,07-7,13 (1Н, м), 7,17 (1Н, ушир.с), 7,25 (1/2H, ушир.с), 7,32 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,53 (1Н, д, J=2,9 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,37-7,40 (1Н, м), 7,65 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,92-7,93 (1Н, м), 8,11 (1/2H, д, J=6,6 Гц), 8,13 (1/2H, д, J=6,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 500[M+H]

Пример 54:

5-(2-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-(2-(2,2,2-трифтор-ацетокси)этил)фенокси)-1H-бензимидазол монотрифторацетат

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 30, реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,94 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,17 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,90 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,25 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,42-7,48 (1Н, м), 7,58 (1Н, с), 7,61-7,66 (1Н, м), 8,09 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,83 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 563[M+H]

Пример 55:

5-(4-Карбамоил-фенокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 1 и примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-5-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 18, и 4-гидрокси-бензонитрила.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,97 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,80-6,86 (4H, м), 7,26-7,29 (2H, м), 7,31 (1/2H, с), 7,35 (1/2H, с), 7,38-7,41 (1Н, м), 7,66-7,70 (3H, м), 7,86-7,91 (1Н, м), 8,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1Н, д, J=4,7 Гц), 10,89 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 494[M+H]

Пример 56:

5-(4-Метилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

0,05 мл раствора 40% метиламин/метанол добавляют к раствору в метаноле (1 мл) 3,0 мг 5-(4-метоксикарбонил-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 10, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остальное очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=20/1), получая указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,96 (3/2H, с), 2,97 (3/2H, с), 6,80 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,14-7,23 (2H, м), 7,36 (1Н, ушир.с), 7,40 (1Н, дд, J=7,7, 4,7 Гц), 7,62 (1Н, ушир.с), 7,66 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,90 (1Н, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 8,10 (1Н, ушир.с), 8,20 (1Н, ушир.с), 8,37 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,63 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 438[M+H]

Пример 57:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-6-(2-метилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 56, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-этоксикарбонил-фенокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 14.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,73 (3/2H, с), 2,74 (3/2H, с), 3,03 (3H, с), 6,74-6,79 (1Н, м), 6,89-76,96 (2H, м), 7,01 (1/2H, ушир.с), 7,09-7,15 (1Н, м), 7,17 (1/2H, ушир.с), 7,30 (1/2H, ушир.с), 7,40 (1/2H, ушир.с), 7,40-7,44 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,82 (2H, дд, J=8,2, 6,7 Гц), 7,88-7,93 (1Н, м), 8,10-8,15 (1Н, м), 8,41 (1Н, д, J=6,8 Гц), 8,66 (1Н, с), 11,09 (1/2H, ушир.с), 11,12 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 515[M+H]

Пример 58:

5-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-6-(2-метилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 56, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-этоксикарбонил-фенокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 24.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,77 (3H, д, J=3,5 Гц), 2,99 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, ушир.с), 6,75-6,86 (3H, м), 7,00-7,14 (1Н, м), 7,15-7,27 (1/2H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,27-7,32 (1/2H, м), 7,35-7,42 (2H, м), 7,69 (1Н, с), 7,87-7,91 (1Н, м), 8,11-8,17 (1Н, м), 8,40 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,66 (1Н, с), 11,01 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 508[M+H]

Пример 59:

5-(2-Метилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 1 и примере 56, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2-фтор-4-нитро-фенокси)пиридина, полученного в примере 1 (стадия 2), и метил 2-гидроксибензоата.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,70-8,80 (3H, м), 6,77 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,25-7,44 (7H, м), 7,67 (1Н, с), 7,82 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,15 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,18-8,26 (1Н, м), 8,26-8,36 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,64 (1Н, д, J=2,4 Гц), 10,6 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 438[M+H]

Пример 60:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-(2H-тетразол-5-ил)фенокси)-1H-бензимидазол монотрифторацетат

30 мг азида натрия и 32 мг хлорида магния добавляют к раствору в диметилформамиде (1 мл) 30 мг 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-циано-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 17, и реакционную жидкость перемешивают при 170°C в течение 24 часов. Реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота] и растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,11 (3H, с), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,96 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,29 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,51 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,58-7,69 (1Н, м), 7,73 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,08-8,16 (1Н, м), 8,33-8,38 (1Н, м), 8,84-8,88 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 526[M+H]

Пример 61:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-(2-N-гидроксикабаимидоил)фенокси)-1H-бензимидазол

0,1 мл 50% водного раствора гидроксиламина добавляют к раствору в этаноле (2 мл) 25 мг 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-циано-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 17, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 50°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=5/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,06 (3H, с), 5,12 (2H, с), 6,52 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,28 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, J=7,8 Гц, 4,3 Гц), 7,66 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,89 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,96 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,55 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 516[M+H]

Пример 62:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-(2-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенокси)-1H-бензимидазол

10 мг 1,1'-карбонилдиимидазола добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (0,25 мл) 8 мг 5-(2-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 61, и реакционную жидкость перемешивают при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота], и полученную фракцию разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,12 (3H, с), 6,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,82-6,88 (1Н, м), 7,19 (1Н, т, J=7,2 Гц), 7,41-7,47 (2H, м), 7,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,91-7,97 (2H, м), 8,44 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,69 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 542[M+H]

Пример 63:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил-фенокси)-1H-бензимидазол

0,5 мл этил-ортоформиата добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (0,25 мл) 8 мг 5-(2-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 61, и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота], и растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении и это очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 (3H, с), 6,85-6,97 (3H, м), 7,23 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,40-7,45 (3H, м), 7,68-7,74 (3H, м), 7,91 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,03 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,42 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65-8,68 (2H, м)

ESI-MS (m/e): 526[M+H]

Пример 64:

5-(Пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси)-1H-бензимидазол

0,3 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в пиридине (0,5 мл) 20 мг 5-(2-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного так же, как в примере 61, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол, полученного в примере 5, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 60°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и это очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,80-7,00 (1Н, м), 7,00-7,30 (4H, м), 7,30-7,44 (2H, м), 7,44-7,68 (1Н, м), 7,86 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 2,0 Гц), 7,97 (1Н, дд, J=2,0 Гц, 7,6 Гц), 8,38 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,60 (1Н, д, J=4,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 463[M+H]

Пример 65:

5-(4-Метил-пиридин-3-сульфонил)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

92 мг OXONE и 0,1 мл воды добавляют к раствору в тетрагидрофуране (1,5 мл) 42 мг 5-(2-метил-пиридин-5-илсульфанил)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 13, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к полученной фракции и это экстрагируют хлороформом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,63 (3H, с), 7,23 (1Н, с), 7,32 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,44-7,50 (3H, м), 7,93 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,09-8,14 (1Н, м), 8,28 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,36-8,41 (2H, м), 8,60, 8,61 (таутомер, 1Н, с), 8,68 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,93, 8,95 (таутомер, 1Н, д, J=2,0 Гц)

ESI-MS (m/e): 444[M+H]

Пример 66:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-(1-оксо-пиридин-2-ил)-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

15 мг метахлорпербензойной кислоты добавляют к раствору в хлороформе (2 мл) 8,0 мг 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 48, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,12 (3H, с), 6,87 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,00 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,18 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,43 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,69-7,76 (2H, м), 7,84-7,86 (3H, м), 7,92 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1Н, д, J=7,0 Гц), 8,64 (1Н, д, J=7,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 517[M+H]

Пример 67:

4-(2-Метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 5-фтор-3-(2-метоксифенокси)-2-нитроанилина:

528 мг гидрида натрия добавляют к раствору в тетрагидрофуране (30 мл) 1,64 г 2-метоксифенола при охлаждении льдом и реакционную жидкость перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Затем добавляют 1,91 г 3,5-дифтор-2-нитроанилина, который был получен согласно способу, описанному в Journal of Organic Chemistry, 1978, Vol.43, No. 6, pp.1241-1243, и реакционную жидкость перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную жидкость выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=5/1 до 4/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета.

(Стадия 2) Получение 3-(2-метоксифенокси)-2-нитро-5-(пиридин-3-илокси)анилина:

1,24 г 3-гидроксипиридина и 5,42 г карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (30 мл) 3,03 г 5-фтор-3-(2-метоксифенокси)-2-нитроанилина и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 90°C. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=2/1 до 1/1 до 1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета.

(Стадия 3) Получение 3-(2-метоксифенокси)-5-(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина:

1 г катализатора 20% гидроксида палладия на угле добавляют к раствору в метаноле (20 мл) 1,33 г 3-(2-метоксифенокси)-2-нитро-5-(пиридин-3-илокси)анилина и реакционную жидкость перемешивают в течение 4 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/2 до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества светло-оранжевого цвета.

(Стадия 4) Получение 4-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

0,026 мл пиридин-2-карбоксальдегида добавляют к раствору в нитробензоле (0,5 мл) 59 мг 3-(2-метоксифенокси)-5-(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина при 120°C и реакционную жидкость перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до этилацетата до смеси хлороформ/метанол=20/1). Растворитель полученной фракции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=20/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,79 и 3,83 (всего 3H, каждый с), 6,20-7,40 (9H, м), 7,80-7,88 (1Н, м), 8,24-8,65 (4H, м), 10,68-10,94 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 411[M+H]

Пример 68:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

18,6 мг пиразин-2-карбоновой кислоты и 57,5 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида добавляют к раствору в пиридине (2 мл) 46,7 мг 3-(4-фторфенокси)-5-(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного таким же способом, как в примере 67, но с использованием 4-фторфенола и 3-гидроксипиридина, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи и затем пиридин выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая смесь амидов в виде маслянистого вещества желтого цвета. Полученную смесь амидов растворяют в 3 мл толуола и добавляют к ней 28 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 120°C. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=20/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,35 и 6,53 (всего 1H, каждый д, J=2,0 Гц), 6,77-7,31 (7H, м), 8,32-8,40 (2H, м), 8,54 и 8,56 (всего 1H, каждый д, J=1,8 Гц), 8,61 и 8,64 (всего 1H, каждый д, J=2,6 Гц), 9,59 и 9,69 (всего 1H, каждый д, J=1,5 Гц), 10,60 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 400[M+H]

Пример 69:

6-(4-Метокси-фенокси)-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-метил-1H-имидазол-2-тиола и 4-метоксифенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,73 и 3,74 (всего 3H, каждый с), 3,81 (3H, с), 6,31-7,39 (9H, м), 7,78-7,88 (1Н, м), 8,30 и 8,41 (всего 1Н, каждый д, J=7,8 Гц), 8,59 и 8,73 (всего 1H, каждый д, J=4,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 430[M+H]

Пример 70:

6-(4-Метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил-4-(пиридин-2-илсульфанил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пиридин-2-тиола и 4-метоксифенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,80 и 3,81 (всего 3H, каждый с), 6,86-7,50 (10H, м), 7,75-7,88 (1Н, м), 8,32-8,62 (3H, м)

ESI-MS (m/e): 427[M+H]

Пример 71:

6-(3-Метокси-фенокси)-4-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2-метоксифенокси)-2-нитро-5-(пиридин-3-илокси)анилина, полученного в примере 67 (стадия 2), и 3-метоксифенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,75 (3H, с), 3,79 и 3,84 (всего 3H, каждый с), 6,24-7,23 (10H, м), 7,29-7,39 (1Н, м), 7,79-7,89 (1Н, м), 8,37 и 8,53 (всего 1H, каждый д, J=7,5 Гц), 8,56-8,65 (1Н, м), 10,53-10,83 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 440[M+H]

Пример 72:

4-(2-Метокси-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-2-тиазол-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2-метоксифенокси)-5-(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 67 (стадия 3), и 2-тиазолкарбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,78 и 3,82 (всего 3H, каждый с), 6,20 и 6,44 (всего 1H, каждый с), 6,68-7,28 (7H, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,88-7,98 (1Н, м), 8,29-8,41 (2H, м), 10,90-11,10 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 417[M+H]

Пример 73:

4-(2-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фторфенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,18-6,78 (2H, м), 6,98-7,42 (8H, м), 7,72-7,90 (1Н, м), 8,22-8,66 (3H, м), 11,3 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 399[M+H]

Пример 74:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фторфенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,39 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,84 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,17-7,25 (4H, м), 7,39 (1Н, дд, J=8,4, 4,7 Гц), 7,45 (1Н, ддд, J=8,4, 2,8, 1,5 Гц), 7,50 (1Н, дд, J=7,7, 4-9 Гц), 7,96 (1Н, ддд, J=7,7, 7,7, 1,8 Гц), 8,22 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,33 (1Н, дд, J=4,7, 1,5 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,69 (1Н, ддд, J=4,9, 1,8, 1,1 Гц)

ESI-MS (m/e): 399[M+H]

Пример 75:

4-(3-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-фторфенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,47-6,98 (5H, м), 7,19-7,39 (4H, м), 7,78-7,89 (1Н, м), 8,29-8,48 (3H, м), 8,58 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 399[M+H]

Пример 76:

2-Пиридин-2-ил-4,6-бис(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидроксипиридина.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,07 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,54 (1Н, ддд, J=7,6 Гц, 4,8 Гц, 1,2 Гц), 7,85-7,95 (2H, м), 7,98 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 2,0 Гц), 8,10-8,40 (2H, м), 8,22 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,48-8,60 (2H, м), 8,66 (1Н, д, J=,2 Гц), 8,70-8,82 (2H, м)

ESI-MS (m/e): 382[M+H]

Пример 77:

4-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-2-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-цианофенола и 2-гидроксипиридина, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,60-7,40 (3H, м), 6,92 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=6,4 Гц, 5,2 Гц), 7,15 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,46 (1Н, дд, J=8,0 Гц, 2,4 Гц), 7,58-7,70 (2H, м), 7,70-7,90 (1Н, м), 8,18 (1Н, дд, J=4,8 Гц, 1,2 Гц), 8,38 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,60 (1Н, д, J=4,0 Гц), 10,40-11,00 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 406[M+H]

Пример 78:

4-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-цианофенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,55 (1/2H, с), 6,69 (1/2H, с), 6,70-7,55 (8H, м), 7,58-7,72 (1Н, м), 7,76-7,80 (1Н, м), 8,26-8,48 (3H, м), 8,55-8,64 (1Н, м), 10,8-11,4 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 406[M+H]

Пример 79:

4-(2-Метоксикарбонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол дитрифторацетат

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием метил 2-гидроксибензоата.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,70 (3H, с), 6,38 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,34 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,39 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,50-7,75 (3H, м), 7,75-7,88 (1Н, м), 7,99 (1Н, дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц), 8,07 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,27-8,58 (3H, м), 8,72-8,88 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 439[M+H]

Пример 80:

4-(2-Ацетил-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием метил 2-гидроксиацетофенона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,68 (3H, с), 6,58 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=1,2, 8,2 Гц), 7,31 (1Н, дд, J=1,2, 7,5 Гц), 7,35 (1Н, дд, J=1,0, 7,5 Гц), 7,53-7,62 (2H, м), 7,69 (1Н, дд, J=4,7, 7,8 Гц), 7,76-7,82 (1Н, м), 7,87 (1Н, дд, J=1,0, 8,2 Гц), 8,10 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,50-8,52 (1Н, м), 8,54 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,62 (1Н, д, J=7,0 Гц), 8,74 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 423[M+H]

Пример 81:

4-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,62 (3H, с), 6,02-7,40 (8H, м), 7,84 (1Н, т, J=7,2 Гц), 8,33 (1Н, д, J=4,4 Гц), 8,33-8,50 (2H, м), 8,52-8,70 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 412[M+H]

Пример 82:

6-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 и 3,09 (всего 6H, каждый с), 3,60 и 3,64 (всего 3H, каждый с), 6,08-6,15 (1Н, м), 6,42 и 6,64 (всего 1H, каждый с), 6,82-7,41 (8H, м), 7,80-7,88 (1Н, м), 8,36 и 8,45 (всего 1Н, каждый д, J=8,2 Гц), 8,59 и 8,64 (всего 1H, каждый д, J=4,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 482[M+H]

Пример 83:

4-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-дифторметокси-3-гидроксипиридина и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,02 и 3,09 (всего 6H, каждый с), 6,36 и 6,48 (всего 1H, каждый с), 6,84-7,67 (9H, м), 7,83 и 7,88 (всего 1H, каждый т, J=7,8 Гц), 7,99 и 8,00 (всего 1H, каждый д, J=5,0 Гц), 8,40 и 8,42 (всего 1H, каждый д, J=8,4 Гц), 8,61 и 8,64 (всего 1H, каждый д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 518[M+H]

Пример 84:

6-(2-Метил-пиридин-5-илсульфанил)-2-(пиридин-2-ил)-4-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом как в примере 67 или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидроксипиридина и 6-метилпиридин-3-тиола, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,52 (3H, с), 6,66-6,80 (1Н, ушир.с), 7,05 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,20-7,28 (3H, м), 7,32 (1Н, м), 7,49 (1Н, дд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,81 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,32-8,40 (3H, м), 8,44 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,52 (1Н, д, J=4,8 Гц), 11,70-12,0 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 412[M+H]

Пример 85:

4-(2-Циано-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-цианофенола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,05 (3H, с), 3,18 (3H, с), 6,62 (1Н, с), 6,92-7,08 (3H, м), 7,00 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,36-7,50 (4H, м), 7,40 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1Н, д, J=6,3 Гц), 7,89 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,44 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,61 (1Н, д, J=3,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 476[M+H]

Пример 86:

4-(2-Фтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фторфенола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,02 (3H, с), 3,10 (3H, с), 6,39 (1Н, с), 6,92-7,00 (3H, м), 6,96 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,10-7,24 (4H, м), 7,36-7,42 (3H, м), 7,39 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,88 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,51 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,63 (1Н, д, J=7,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 469[M+H]

Пример 87:

4-(2-Фтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фторфенола и 4-(метансульфонил)фенола, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,08 (3H, с), 6,44 (1Н, с), 7,08 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,18-7,57 (5H, м), 7,59 (1Н, дд, J=3,1, 8,2 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,06 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,64 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,71 (1Н, д, J=7,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 476[M+H]

Пример 88:

4-(2-(1-Гидрокси-этил)фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-(1-гидроксиэтил)фенола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,48 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,05 (3H, с), 3,10 (3H, с), 5,26 (1Н, кв., J=6,4 Гц), 6,34 (1Н, с), 7,04 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,05-7,10 (2H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,44 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (1Н, дд, J=4,7, 7,6 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=2,0, 7,4 Гц), 8,04 (1Н, дт, J=1,6, 7,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,80 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 89:

4-(2-Метансульфонил-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-(метансульфонил)фенола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,06 (3H, с), 3,14 (3H, с), 3,49 (3H, с), 7,03 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,22 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,32-7,40 (2H, м), 7,42 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,48 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (1Н, дд, J=4,9, 7,8 Гц), 7,63 (1Н, дд, J=1,8, 7,9 Гц), 8,00 (1Н, дт, J=1,6, 7,8 Гц), 8,14 (1Н, дд, J=1,8, 8,0 Гц), 8,52 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,75 (1Н, д, J=4,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 529[M+H]

Пример 90:

4-(2-Ацетил-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидрокси-ацетофенона и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,68 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,20 (3H, с), 6,67 (1Н, с), 7,05 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,35 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,55 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,60-7,64 (1Н, м), 7,86 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,08-8,14 (1Н, м), 8,64 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,75-8,77 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 91:

4-(2-Диметилкарбамоил-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-гидрокси-N,N-диметилбензамида и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,99 (3H, с), 3,06 (6H, с), 3,17 (3H, с), 6,91-6,94 (1Н, м), 7,04 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,06-7,10 (1Н, м), 7,17 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,28-7,39 (4H, м), 7,42 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,84 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,68 (1Н, д, J=3,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 522[M+H]

Пример 92:

4-(2,5-Дифтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,5-дифторфенола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,02 (3H, с), 3,14 (3H, с), 6,52-6,55 (1Н, м), 6,90-6,99 (2H, м), 7,02 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,10 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,16-7,24 (1Н, м), 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,54-7,60 (1Н, м), 8,06 (1Н, дт, J=1,6, 7,8 Гц), 8,61 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,72 (1 H, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 487[M+H]

Пример 93:

4-(2,4-Дифтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,4-дифторфенола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,00 (3H, с), 3,09 (3H, с), 6,31 (1Н, с), 6,99 (1Н, с), 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10-7,25 (2H, м), 7,28-7,40 (1Н, м), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,49-7,52 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,34 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,74 (1Н, д, J=3,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 487[M+H]

Пример 94:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифторфенола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,02 (3H, с), 3,14 (3H, с), 6,39 (1Н, с), 7,00 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,06-7,18 (3H, м), 7,20-7,25 (1Н, м), 7,41 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,48-7,51 (1Н, м), 7,99 (1Н, дт, J=1,6, 7,8 Гц), 8,59 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,70 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 487[M+H]

Пример 95:

4-(2-Метокси-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 71, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(метансульфонил)фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 (3H, с), 3,79 (3H, с), 6,32 (1Н, с), 6,92-6,99 (1Н, м), 7,00 (1Н, с), 7,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10-7,22 (3H, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,50 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,64 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 488[M+H]

Пример 96:

6-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-этил-3-гидрокси-1H-пиридин-2-она и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (3H, т, J=6,8 Гц), 3,02 и 3,09 (всего 6H, каждый с), 4,06 (2H, кв., J=6,8 Гц), 6,15 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,40-7,42 (9H, м), 7,78-7,86 (1Н, м), 8,32-8,42 (1Н, м), 8,57-8,66 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 496[M+H]

Пример 97:

6-(6-Метил-пиридин-3-илфенил)-4-(4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-2-(пиридин-2-ил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-тиола и 6-метил-пиридин-3-тиола, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,55 (3H, с), 3,71 (3H, с), 7,17 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,20-7,24 (1Н, ушир.с), 7,42-7,46 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 8,0 Гц), 7,66-7,68 (1Н, ушир.с), 7,91 (1Н, т, J=8,0 Гц), 8,32-8,38 (3H, м), 8,70 (1Н, д, J=4,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 432[M+H]

Пример 98:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-(5-метил-изоксазол-3-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, с), 6,40 (1Н, с), 6,80 (1Н, с), 6,82 (1Н, ушир.с), 7,14-7,24 (4H, м), 7,38 (1Н, дд, J=8,2, 4,7 Гц), 7,44 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,32 (1Н, д, J=4,7 Гц), 8,36 (1Н, д, J=2,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 403[M+H]

Пример 99:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-метил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,72 (3H, с), 6,38 (1Н, д, J=1,8 Гц), 6,81 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,05-7,13 (2H, м), 7,17 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,36-7,43 (2H, м), 7,75 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, J=1,1 Гц), 8,28 (1Н, с), 8,35 (1Н, д, J=2,2 Гц)

ESI-MS (m/e): 402 [M+H]

Пример 100:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол монотрифторацетат

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-карбоновой кислоты, полученной согласно способу из EP 0726260 или объединением с обычным способом.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,70 (3H, с), 6,44 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,87 (1Н, с), 7,15-7,27 (4H, м), 8,39 (1Н, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 420[M+H]

Пример 101:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-изоксазол-3-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием изоксазол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,41 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,02-7,20 (5H, м), 7,51 (1Н, дд, J=4,4 Гц, 8,4 Гц), 7,59 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц), 8,32 (1Н, д, J=4,4 Гц), 8,35 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,84 (1Н, д, J=2,4 Гц)

ESI-MS (m/e): 389[M+H]

Пример 102:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-пиримидин-4-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пиримидин-4-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,60 (3H, с), 6,98-7,40 (8H, м), 8,30-8,50 (2H, м), 8,63 (1Н, с), 10,40-11,00 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 400[M+H]

Пример 103:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-пиримидин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пиримидин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,42 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,10-7,30 (5H, м), 7,36-7,60 (2H, м), 8,22-8,42 (2H, м), 8,90-9,10 (1Н, м), 9,20 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 400 [M+H]

Пример 104:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-(1H-имидазол-2-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1H-имидазол-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,44 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,00 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,05-7,18 (4H, м), 7,25 (2H, с), 7,39 (1Н, дд, J=3,2 Гц, 8,4 Гц), 7,42-7,50 (1Н, м), 8,26 (1Н, дд, J=1,6 Гц, 4,4 Гц), 8,29 (1Н, д, J=3,2 Гц)

ESI-MS (m/e): 388[M+H]

Пример 105:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием l-метил-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,98-4,38 (3H, м), 6,38-6,60 (1Н, м), 6,60-6,80 (1Н, м), 6,80-7,40 (8H, м), 8,20-8,44 (2H, м)

ESI-MS (m/e): 402[M+H]

Пример 106:

4-(4-Фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-2-[1,2,4]тиадиазол-5-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием [1,2,4]тиадиазол-5-карбоновой кислоты, полученной в способе из сравнительного примера 1.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,42 (1Н, с), 6,90-7,23 (5H, м), 7,39-7,50 (2H, м), 8,25-8,32 (2H, м), 8,86 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 406[M+H]

Пример 107:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-2-(пиразин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифторфенола и 4-(метансульфонил)фенола, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 (3H, с), 6,28 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,17 (2H, д, J=9,4 Гц), 7,19-7,24 (2H, м), 7,30-7,40 (1Н, м), 7,93 (2H, д, J=9,4 Гц), 8,70-8,75 (1Н, м), 8,77-8,82 (1Н, м), 9,55-9,60 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Примеры 108-1, 108-2:

4-(2-Оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол и 4-(2-метокси-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанные в заголовке соединения получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-2-метоксипиридина, 3-гидроксипиридина и пиколиновой кислоты, соответствующим образом.

4-(2-Оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,10-7,35 (8H, м), 7,77-7,84 (1Н, м), 8,30-8,41 (3H, м), 8,53 (1Н, д, J=4,4 Гц)

ESI-MS (m/e): 398[M+H]

4-(2-Метокси-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,95 и 3,99 (всего 3H, каждый с), 6,25 и 6,45 (всего 1H, каждый с), 6,80-7,45 (6H, м), 7,79-7,90 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,30-8,63 (4H, м)

ESI-MS (m/e): 412[M+H]

Примеры 109-1, 109-2:

6-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-4-(2-метокси-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол и 6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-4-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанные в заголовке соединения получают так же, как и в примерах 108-1 и 108-2, или в соответствии со способом или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-2-метоксипиридина, 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида и пиколиновой кислоты, соответствующим образом.

6-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-4-(2-метокси-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 и 3,08 (всего 6H, каждый с), 3,95 и 4,00 (всего 3H, каждый с), 6,27 и 6,47 (всего 1H, каждый д, J=1,8 Гц), 6,80-7,45 (8H, м), 7,80-7,91 (1Н, м), 7,98-8,03 (1Н, м), 8,38 и 8,48 (всего 1Н, каждый д, J=7,8 Гц), 8,61 и 8,64 (всего 1H, каждый д, J=4,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 482[M+H]

6-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-4-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 и 3,08 (всего 6H, каждый с), 6,18 и 6,23 (всего 1H, каждый т, J=7,0 Гц), 6,52 и 6,73 (всего 1H, каждый д, J=1,8 Гц), 6,80-7,42 (8H, м), 7,79 и 7,84 (всего 1H, каждый т, J=7,8 Гц), 8,37 и 8,40 (всего 1H, каждый д, J=7,8 Гц), 8,56 и 8,57 (всего 1H, каждый д, J=5,0 Гц)

ESI-MS (m/e): 468[M+H]

Пример 110:

4-(2-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол дитрифторацетат

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 78.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,61 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,19 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,31 (1Н, тд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц), 7,48-7,60 (2H, м), 7,72-7,80 (1Н, м), 7,83 (1Н, дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц), 7,87-7,95 (1Н, м), 8,03 (1Н, тд, J=8,0 Гц, 1,2 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,48-8,54 (1Н, м), 8,76-8,84 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 424[M+H]

Пример 111:

4-(2-Карбамоил-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 110, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-циано-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 85.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,99 (3H, с), 3,08 (3H, с), 6,56 (1Н, с), 6,86-6,92 (1Н, м), 6,95 (2H, J=8,9 Гц), 7,04-7,08 (2H, м), 7,30-7,38 (4H, м), 7,36 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,52 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,80 (1Н, т, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,52 (1Н, д, J=3,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 494[M+H]

Пример 112:

4-(2-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 61, или в соответствии со способом или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-циано-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 85.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,02 (3H, с), 3,16 (3H, с), 6,61 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,38 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=4,9, 7,6 Гц), 7,56-7,62 (1Н, м), 7,63-7,67 (1Н, м), 7,97 (1Н, дт, J=1,6, 7,8 Гц), 8,48 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,68 (1Н, д, J=4,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 113:

4-(2-(5-Метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 64, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 112.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,70 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,15 (3H, с), 6,91 (1Н, с), 7,04 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,38 (3H, м), 7,44 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,50-7,58 (2H, м), 7,95 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,02 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,63 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,71 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 533[M+H]

Пример 114:

4-(2-(5-Оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 62, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 112.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,04 (3H, с), 3,15 (3H, с), 6,74 (1Н, с), 6,99 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,28-7,36 (2H, м), 7,44 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,50-7,58 (2H, м), 7,89 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,00-8,07 (1Н, м), 8,56-8,64 (2H, м)

ESI-MS (m/e): 535[M+H]

Пример 115:

4-(4-Фтор-фенокси)-2-(пиразол-1-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 4-(4-фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол-2-тиола:

0,06 мл дисульфида углерода и 54 мг гидроксида калия добавляют к раствору в этаноле (2,0 мл) 273 мг 3-(4-фтор-фенокси)-5-(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 68, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 80°C. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение (4-(4-фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол-2-ил)гидразина:

1,0 мл моногидрата гидразина добавляют к 130 мг 4-(4-фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол-2-тиола и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 130°C. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 3) Получение 4-(4-фтор-фенокси)-2-(пиразол-1-ил)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

0,012 мл тетраметоксипропан добавляют к раствору в этаноле (0,3 мл) 8,3 мг (4-(4-фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол-2-ил)гидразина и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 80°C. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,36 (1Н, д, J=2,6 Гц), 6,48-6,51 (2H, м), 6,77 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,05 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,11-7,18 (1Н, м), 7,22-7,28 (2H, м), 7,72-7,75 (1Н, м), 8,30-8,38 (2H, м), 8,48 (1Н, д, J=3,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 388 [M+H]

Пример 116:

4-(4-Фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-2-[1,2,4]триазол-1-ил-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 4-(4-фтор-фенокси)-2-метилсульфанил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

30 мг карбоната калия и 0,014 мл метилиодида добавляют к раствору в диметилформамиде (1,0 мл) 78 мг 4-(4-фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол-2-тиола, полученного в примере 115, и реакционную жидкость перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение 4-(4-фтор-фенокси)-2-метансульфонил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

84 мг метахлорпербензойной кислоты добавляют к раствору в хлороформе (1,0 мл) 80 мг 4-(4-фтор-фенокси)-2-метилсульфанил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола и реакционную жидкость перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), этилацетат), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 3) Получение 4-(4-фтор-фенокси)-6-(пиридин-3-илокси)-2-[1,2,4]триазол-1-ил-1H-бензимидазола:

5,0 мг гидрида натрия добавляют к раствору в диметилформамиде (0,5 мл) 16 мг 4-(4-фтор-фенокси)-2-метансульфонил-6-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола и затем к этому добавляют 10,4 мг [1,2,4]-триазола и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 160°C. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), этилацетат), получая указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,42 (1Н, с), 7,03-7,15 (3H, м), 7,19 (1Н, с), 7,27-7,32 (3H, м), 8,12 (1Н, с), 8,32-8,38 (2H, м), 9,15 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 389[M+H]

Пример 117:

5-Хлор-2-пиридин-2-ил-4,6-бис(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 3-хлор-2,4-бис(пиридин-3-илокси)нитробензола:

628 мг 3-гидроксипиридина и 1,82 г карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (8 мл) 679 мг [1,2,3]-трихлор-4-нитробензола и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 2) Получение 3-хлор-2,4-бис(пиридин-3-илокси)анилина:

963 мг хлорида аммония и 503 мг порошка железа добавляют к суспензии 1,2 г 3-хлор-2,4-бис(пиридин-3-илокси)-нитробензола в 15 мл метанола и 7,5 мл воды и реакционную жидкость нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную жидкость фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 3) Получение 3-хлор-2,4-бис(пиридин-3-илокси)-6-нитроанилина:

315 мг нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (20 мл) 891 мг 3-хлор-2,4-бис(пиридин-3-илокси)анилина и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета.

(Стадия 4) Получение 4-хлор-3,5-бис(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина:

128 мг хлорида аммония и 67 мг порошка железа добавляют к суспензии 143 мг 3-хлор-2,4-бис(пиридин-3-илокси)-6-нитроанилина в 8 мл метанола и 4 мл воды и реакционную жидкость нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную жидкость фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

(Стадия 5) Получение 5-хлор-2-пиридин-2-ил-4,6-бис(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

Таким же образом, как в примере 68, но с использованием 4-хлор-3,5-бис(пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина и пиколиновой кислоты, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,18-7,62 (6H, м), 7,92 и 7,99 (всего 1H, каждый дт, J=8,0, 1,8 Гц), 8,10-8,44 (5H, м), 8,66-8,72 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 416, 418 [M+H]

Пример 118:

5-Метил-2-пиридин-2-ил-4,6-бис(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 117, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,4-дифтор-3-метилнитробензола, полученного согласно способу, описанному в Chemical и Pharmaceutical Bulletin, 1982, Vol.30, No. 10, pp.3530-3543.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,03 и 2,10 (всего 3H, каждый с), 7,01-7,50 (6H, м), 7,88 и 7,87 (всего 1H, каждый дт, J=7,7, 1,6 Гц), 8,06-8,41 (5H, м), 8,63-8,70 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 396[M+H]

Пример 119:

5-Фтор-2-пиридин-2-ил-4,6-бис-(пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 117, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием [1,2,3]-трифтор-4-нитробензола.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,21-7,63 (6H, м), 7,90-8,01 (1Н, м), 8,12-8,39 (3H, м), 8,43-8,50 (2H, м), 8,63-8,73 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 400[M+H]

Пример 120:

4-(2-Циано-фенокси)-6-(4-N,N-диметилкарбамоил-фенилсульфонил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 5-(4-карбокси-фенилсульфанил)-3-(2-цианофенокси)-2-нитро-фениламина:

31 мг 4-меркаптобензойной кислоты и 55 мг карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (2 мл) 47 мг 3-(2-цианофенокси)-5-фтор-2-нитро-фениламина, полученного в примере 78, и реакционную жидкость перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость концентрируют и 1 мл трифторуксусной кислоты добавляют к остатку и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета.

(Стадия 2) Получение 3-(2-цианофенокси)-5-(4-N,N-диметилкарбамоил-фенилсульфанил)-2-нитро-фениламина:

0,059 мл диметиламина (2,0 M раствор в тетрагидрофуране), 28 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида и 20 мг гидрата N-гидроксибензотриазола добавляют к раствору в дихлорметане (2 мл) 40 мг 5-(4-карбокси-фенилсульфанил)-3-(2-цианофенокси)-2-нитро-фениламина и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанное в заголовке соединение в виде порошка желтого цвета.

(Стадия 3) Получение 3-(2-цианофенокси)-5-(4-N,N-диметилкарбамоил-фенилсульфанил)бензол-1,2-диамина:

19 мг электролитического порошка и 0,2 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония добавляют к раствору в изопропиловом спирте (2 мл) 32 мг 3-(2-цианофенокси)-5-(4-N,N-диметилкарбамоил-фенилсульфанил)-2-нитро-фениламина и реакционную жидкость нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 4) Получение 3-(2-цианофенокси)-5-(4-N,N-диметилкарбамоил-фенилсульфонил)бензол-1,2-диамина:

38 мг метахлорпербензойной кислоты добавляют к раствору в дихлорметане (2 мл) 25 мг 3-(2-цианофенокси)-5-(4-N,N-диметиламинокарбамоил-фенилсульфанил)бензол-1,2-диамина и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде порошка желтого цвета.

(Стадия 5) Получение 4-(2-циано-фенокси)-6-(4-N,N-диметиламинокарбонил-фенилсульфонил)-2-(пиридин-2-ил)-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 67 (стадия 4), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2-цианофенокси)-5-(4-N,N-диметиламинокарбамоил-фенилсульфонил)бензол-1,2-диамина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,91 и 2,92 (всего 3H, каждый с), 3,10 (3H, с), 6,99 (1Н, м), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,39-7,46 (2H, м), 7,50-7,58 (3H, м), 7,68-7,78 (1Н, м), 7,75 и 8,33 (всего 1H, каждый с), 7,85 и 7,92 (всего 1H, каждый т, J=8,4 Гц), 7,95-8,20 (2H, м), 8,39 и 8,42 (всего 1H, каждый д, J=8,4 Гц), 8,63-8,67 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 524[M+H]

Пример 121:

1-(2-(6-(4-Оксазол-5-ил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение этил 3-бром-4-метоксиметоксибензоата:

5,5 г гидрида натрия добавляют к раствору в тетрагидрофуране (300 мл) 20,5 г этил 3-бром-4-гидроксибензоата, полученного согласно способу, описанному в Monatsh. Chem.; 22; 1901; 437, при охлаждении льдом и реакционную жидкость перемешивают в течение 30 минут и затем при той же температуре 10 мл хлорметил-метилового простого эфира добавляют в реакционную жидкость и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом и промывают водой и водный слой экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендируют в гексане и затем собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 2) Получение трет-бутил 2-(5-этоксикарбонил-2-метоксиметокси-фенил)пиррол-1-карбоксилата:

21 г 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновой кислоты, 4,2 г тетракистрифенилфосфин палладия и 153 мл водного раствора карбоната натрия (2 M) добавляют соответствующим образом к раствору в диметоксиэтане (350 мл) 21 г этил 3-бром-4-метоксиметоксибензоата и реакционную жидкость нагревают в течение ночи при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения реакционную жидкость разбавляют водой, экстрагируют хлороформом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=12/1 до 10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 3) Получение трет-бутил 2-(5-этоксикарбонил-2-метоксиметокси-фенил)пирролидин-1-карбоксилата:

8,2 г катализатора 5% платины на угле добавляют к раствору в этаноле (400 мл) 28,4 г трет-бутил 2-(5-этоксикарбонил-2-метоксиметокси-фенил)пиррол-1-карбоксилата и реакционную жидкость перемешивают в течение 3 суток в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/6,5 до 1/6), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества.

(Стадия 4) Получение этил 3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-гидроксибензоата:

13 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к раствору 26 г трет-бутил 2-(5-этоксикарбонил-2-метоксиметокси-фенил)пирролидин-1-карбоксилата в смеси из 250 мл этанола и 50 мл воды и реакционную жидкость нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения реакционную жидкость разбавляют водой, нейтрализуют водным гидрокарбонатом натрия, экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/метанол (10/1) и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. 13 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в пиридине (200 мл) полученного сырого продукта и перемешивают. Спустя 2 часа добавляют 6 мл уксусного ангидрида. Спустя еще 1 час добавляют 150 мл пиридина и еще через 40 минут туда добавляют 5 мл триэтиламина. Еще через 30 минут добавляют 3 мл уксусного ангидрида и реакционную жидкость перемешивают в течение 30 минут. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. 10 г карбоната калия добавляют к раствору в метаноле (200 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт сушат безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество собирают фильтрованием с этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 5) Получение этил 3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-бензилоксибензоата:

15 г карбоната калия и 6,4 мл бензилбромида добавляют к раствору в диметилформамиде (100 мл) 12,4 г этил 3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-гидроксибензоата и реакционную жидкость перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждают, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=10/1 до 1/2 до 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(Стадия 6) Получение 3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-бензилоксибензойной кислоты:

23 мл водного 4н раствора гидроксида натрия добавляют к раствору в этаноле (200 мл) 18,7 г этил 3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-бензилоксибензоата и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. 15 мл водного 4н раствора гидроксида натрия добавляют к реакционной жидкости и реакционную жидкость перемешивают в течение 7 часов. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют водой и промывают простым эфиром. Водный слой подкисляют добавлением 6н соляной кислоты, затем экстрагируют хлороформом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 7) Получение трет-бутил (3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-бензилокси-фенил)карбамата:

3,0 мл диизопропилэтиламина и 3,8 мл дифенилфосфорил азида добавляют к раствору 5 г 3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-бензилоксибензойной кислоты в смеси из 15 мл толуола и 15 мл 2-метил-2-пропанола и реакционную жидкость нагревают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. После охлаждения насыщенный раствор соли и водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют в реакционную жидкость и это экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/0 до 1/1 до 0/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного вещества.

(Стадия 8) Получение 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси)-фенил)пирролидин-1-ил-этанона:

1,1 г нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (50 мл) 4,1 г трет-бутил (3-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-4-бензилокси-фенил)карбамата и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и добавляют воду со льдом к полученному остатку. Затем нейтрализуют водным аммиаком и разбавляют этилацетатом. Осадок собирают фильтрованием, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. Фильтрат разбавляют водным насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат) и полученное твердое вещество суспендируют в этилацетате и собирают фильтрованием, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. 1,5 мл моногидрата гидразина и 1 г катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют соответствующим образом к раствору в этаноле (100 мл) 2,8 г полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=100/0 до 99/1 до 98/2 до 97/3 до 96/4 до 93/7), получая указанное в заголовке соединение в виде зеленого аморфного вещества.

(Стадия 9) Получение 1-(2-(6-бензилокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

3 мл раствора в толуоле 460 мг пиридин-2-карбоксальдегида добавляют к раствору в толуоле (43 мл) 1,39 г 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси)-фенил)пирролидин-1-ил-этанона и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 часа добавляют 46 мг пиридин-2-карбоксальдегида и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Дополнительно добавляют 46 мг пиридин-2-карбоксальдегида и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 10 часов. После охлаждения осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. 144 мг гидрида натрия и 667 мг 2-(хлорметокси)этилтриметилсилана добавляют к раствору в тетрагидрофуране (20 мл) 1,1 г полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Водный насыщенный гидрокарбонат натрия добавляют в реакционную жидкость и экстрагируют ее этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного вещества коричневого цвета.

(Стадия 10) Получение 1-(2-(6-гидрокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

713 мг формиата аммония и 119 мг катализатора 20% гидроксида палладия на угле добавляют к раствору в этаноле (20 мл) 1,18 г 1-(2-(6-бензилокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона и реакционную жидкость нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. 157 мг формиата аммония и 56 мг катализатора 20% гидроксида палладия на угле добавляют в реакционную жидкость и реакционную жидкость дополнительно нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют 1н соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=100/0 до 99/1 до 98/2), получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного вещества коричневого цвета.

(Стадия 11) Получение 1-(2-(6-(4-оксазол-5-ил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

30 мг 5-(4-бром-фенил)оксазол, 56 мг карбоната цезия и 15 мг оксида меди (II) добавляют к раствору в пиридине (1 мл) 29 мг 1-(2-(6-гидрокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в герметизированной пробирке при 120°C. После охлаждения водный насыщенный раствор хлорида аммония и насыщенный раствор соли добавляют соответствующим образом в реакционную жидкость и это экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=12/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(Стадия 12) Получение 1-(2-(6-(4-оксазол-5-ил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

24 мг 1-(2-(6-(4-оксазол-5-ил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона растворяют в 1 мл трифторуксусной кислоты и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении (ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,73-2,69 (7H, м), 3,54-3,91 (2H, м), 5,21-5,48 (1Н, м), 6,91-7,98, 8,30-8,51, 8,57-8,73 (13H, каждый м)

ESI-MS (m/e): 466[M+H]

Пример 122:

3-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрил:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 121 (стадия 11), (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-(2-(6-гидрокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 121 (стадия 10) и 3-цианобромбензола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,42 (7H, м), 3,56-3,93 (2H, м), 5,14-5,45 (1Н, м), 6,91-7,73 (7H, м), 7,80-7,96 (1Н, м), 8,30-8,43 (1Н, м), 8,58-8,70 (1Н, м), 10,58-10,82 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 424[M+H]

Пример 123:

3-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-бензамид:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила, полученного в примере 122.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-2,39 (7H, м), 3,39-3,89 (2H, м), 5,17-6,24 (3H, м), 6,97-7,92 (8H, м), 8,26-8,42 (1Н, м), 8,52-8,67 (1Н, м), 10,42-10,72 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 442[M+H]

Пример 124:

5-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбонитрил:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-бром-пиридин-2-карбонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-2,42 (7H, м), 3,56-3,88 (2H, м), 5,09-5,40 (1Н, м), 6,89-7,92 (6H, м), 8,26-8,70 (3H, м), 10,63-11,05 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 425[M+H]

Пример 125:

Амид 5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбонитрила, полученного в примере 124.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,60-2,42 (7H, м), 3,42-3,90 (2H, м), 4,99-5,80 (2H, м), 6,74-8,67 (10H, м), 10,42-10,10,85 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 443[M+H]

Примеры 126-1, 126-2:

1-(2-(6-(5-Бром-пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

1-(2-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанные в заголовке соединения получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-бром-2-метансульфонил-пиридина.

1-(2-(6-(5-Бром-пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-2,40 (7H, м), 3,50-3,87 (2H, м), 5,03-5,14, 5,31-5,42 (1H, каждый м), 6,71-7,88, 10,48-11,15 (7H, каждый м), 8,08-8,40 (2H, м), 8,50-8,69 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478, 480[M+H]

1-(2-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,57-2,59 (7H, м), 3,08-3,27 (3H, м), 3,57-3,89 (2H, м), 5,14-5,40 (1Н, м), 6,94-7,64 (4H, м), 7,82-8,15 (2H, м), 8,33-8,75 (3H, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 127:

1-(2-(2-Пиридин-2-ил-6-(хинолин-6-илокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 6-бром-хинолина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,69 (7H, м), 3,40-4,04 (2H, м), 5,25-5,63 (1Н, м), 6,80-9,13 (12H, м), 10,22-11,44 (1Н, br)

ESI-MS (m/e): 450[M+H]

Пример 128:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-2-метил-бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бром-2-метил-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,48-2,54 (10H, м), 3,20-3,89 (2H, м), 5,06-5,41 (1Н, м), 6,80-8,87 (10H, м)

ESI-MS (m/e): 438[M+H]

Пример 129:

1-(2-(2-Пиридин-2-ил-6-(4-трифторметокси-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-бром-4-трифторметокси-бензола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,43-2,69 (7H, м), 3,32-3,91 (2H, м), 5,20-5,59 (1Н, м), 6,23-8,97 (11Н, м)

ESI-MS (m/e): 483[M+H]

Пример 130:

1-(2-(2-Пиридин-2-ил-6-(хинолин-3-илокси)-3H-бензимидазол-5 -ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-бром-хинолина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-2,47 (7H, м), 3,37-4,00 (2H, м), 5,26-5,54 (1Н, м), 6,98-9,10 (12H, м), 10,44-10,73 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 450[M+H]

Пример 131:

1-(2-(6-(4-Ацетил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-(4-йод-фенил)этанона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,47-2,60 (10H, м), 3,52-3,88 (2H, м), 5,12-5,41 (1Н, м), 6,97-7,74 (6H, м), 7,80-8,02 (3H, м), 8,30-8,44 (1Н, м), 8,57-8,70 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 441[M+H]

Пример 132:

1-(2-(6-(Бифенил-4-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бром-бифенила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,13-2,47 (7H, м), 3,40-3,91 (2H, м), 5,20-5,60 (1Н, м), 6,72-7,89 (13H, м), 8,25-8,42 (1Н, м), 8,42-8,67 (1Н, м), 10,29-10,60 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 475[M+H]

Пример 133:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-N,N-диметил-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-йод-N,N-диметил-бензолсульфонамида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-3,00 (13H, м), 3,40-3,92 (2H, м), 5,14-5,50 (1Н, м), 6,40-8,80 (11Н, м)

ESI-MS (m/e): 506[M+H]

Пример 134:

1-(2-(6-Бифенил-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-бром-бифенила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,80-2,50 (7H, м), 3,40-3,91 (2H, м), 5,20-5,60 (1Н, м), 6,80-7,95 (13H, м), 8,25-8,45 (1Н, м), 8,50-8,70 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 475[M+H]

Пример 135:

1-(2-(6-(4-Пропан-2-сульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-йод-4-(пропан-2-сульфонил)бензола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,10-2,50 (13H, м), 3,05-3,30 (1Н, м), 3,50-3,95 (2H, м), 5,05-5,50 (1Н, м), 7,00-7,95 (8H, м), 8,30-8,50 (1Н, м), 8,58-8,75 (1Н, м), 10,60-10,95 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 505[M+H]

Пример 136:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-2-трифторметил-бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бром-2-трифторметил-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,10-2,45 (7H, м), 3,50-3,95 (2H, м), 5,00-5,45 (1Н, м), 6,60-7,95 (7H, м), 8,30-8,45 (1Н, м), 8,55-8,75 (1Н, м), 10,80-11,60 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 492[M+H]

Примеры 137-1, 137-2:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-2-трифторметил-бензамид монотрифторацетат

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-N-этил-2-трифторметил-бензамид монотрифторацетат

Указанные в заголовке соединения получают таким же способом, как в примере 43 и примере 121 (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-2-трифторметил-бензонитрила, полученного в примере 136.

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-2-трифторметил-бензамид монотрифторацетат

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,05-2,80 (7H, м), 3,50-4,20 (2H, м), 5,30-5,45 (1Н, м), 7,30-7,80 (6H, м), 8,05-8,20 (1Н, м), 8,20-8,38 (1Н, м), 8,80-8,90 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-N-этил-2-трифторметил-бензамид монотрифторацетат

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,05-2,80 (10H, м), 3,60-4,05 (2H, м), 4,80-5,00 (2H, м), 5,30-5,45 (1Н, м), 7,30-7,80 (5H, м), 8,05-8,20 (1Н, м), 8,20-8,38 (1Н, м), 8,80-8,90 (1Н, м), 9,10-9,30 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 538[M+H]

Пример 138:

1-(2-(6-(4-(2-Диметиламино-этокси)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (2-(4-йод-фенокси)этил)диметиламина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,05-2,90 (13H, м), 3,00-4,45 (6H, м), 5,20-5,45 (1Н, м), 6,80-8,00 (8H, м), 8,25-8,40 (1Н, м), 8,50-8,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 486[M+H]

Пример 139:

1-(2-(6-(4-Гидроксиметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бром-бензилового спирта.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-2,40 (7H, м), 3,53-3,88 (2H, м), 4,62-4,72 (2H, м), 5,22-5,56 (1Н, м), 6,82-7,62 (7H, м), 7,80-7,89 (1Н, м), 8,32-8,40 (1Н, м), 8,55-8,64 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 429 [M+H]

Пример 140:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-N,N-диметил-бензамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием диметиламида 4-бромбензойной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,81-2,40 (7H, м), 2,98-3,17 (6H, м), 3,56-3,87 (2H, м), 5,20-5,53 (1Н, м), 6,93-7,65 (7H, м), 7,81-7,89 (1Н, м), 8,33-8,41 (1Н, м), 8,60-8,67 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 470[M+H]

Пример 141:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-N-метил-бензамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бром-N-метилбензамида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,39 (4H, м), 1,84 и 2,16 (всего 13H, каждый с), 2,98-3,02 (3H, м), 3,58-3,74 (1Н, м), 3,78-3,87 (1Н, м), 5,16-5,43 (1Н, м), 6,74-7,89 (8H, м), 8,36-8,39 (1Н, м), 8,63-8,66 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 456[M+H]

Пример 142:

1-(2-(2-Пиридин-2-ил-6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (4-бром-фенил)пирролидин-1-ил-этанона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,40 (8H, м), 1,87 и 2,21 (всего 13H, каждый с), 3,43-3,52 (2H, м), 3,60-3,71 (3H, м), 3,81-3,90 (1Н, м), 5,21-5,50 (1Н, м), 6,84-7,02 (2H, м), 7,25-7,58 (5H, м), 7,83-7,93 (1Н, м), 8,36-8,45 (1Н, м), 8,62-8,67 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 496[M+H]

Пример 143:

1-(2-(6-(4-(Морфолин-4-карбонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (4-бром-фенил)морфолин-4-ил-метанона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,78-2,62 (7H, м), 3,40-3,90 (10H, м), 5,23-5,50 (1Н, м), 6,82-7,54 (7H, м), 7,86-7,94 (1Н, м), 8,38-8,46 (1Н, м), 8,64-8,69 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 512[M+H]

Пример 144:

Монотрифторацетат 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бром-бензойной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,86 и 2,10 (всего 3H, каждый с), 1,92-2,48 (4H, м), 3,41-3,90 (2H, м), 5,36-5,39 (1Н, м), 7,13-7,72 (5H, м), 8,00-8,07 (3H, м), 8,22-8,26 (1Н, м), 8,73-8,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 443[M+H]

Пример 145:

1-(2-(6-(4-(Пиперидин-1-карбонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (4-бром-фенил)-пиперидин-1-ил-метанона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-2,40 (10H, м), 1,88 и 2,20 (всего 3H, каждый с), 3,30-3,90 (6H, м), 5,23-5,53 (1Н, м), 6,83-7,55 (7H, м), 7,84-7,94 (1Н, м), 8,37-8,46 (1Н, м), 8,63-8,68 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 146:

1-(2-(6-(4-(4-Ацетил-пиперазин-1-карбонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-(4-(4-бром-бензоил)-пиперазин-1-ил)этанона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,84-2,40 (10H, м), 3,24-3,88 (10H, м), 5,22-5,48 (1Н, м), 6,94-7,09 (2H, м), 7,22-7,48 (5H, м), 7,84-7,93 (1Н, м), 8,37-8,43 (1Н, м), 8,63-8,66 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 553[M+H]

Пример 147:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрил

(Стадия 1) Получение 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-бензимидазол-5 -илокси)бензонитрила:

5,8 мг гидрида натрия добавляют к раствору в N-метил-пирролидиноне (1 мл) 30 мг 1-(2-(6-гидрокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 121 (стадия 10), и 20 мг 4-фторцианобензола и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в герметизированной пробирке при 100°C. После охлаждения водный насыщенный гидрокарбонат натрия добавляют в реакционную жидкость, затем ее экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(Стадия 2) Получение 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 121 (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,52-2,42 (7H, м), 3,42-3,92 (2H, м), 5,02-5,40 (1Н, м), 6,77-7,75 (7H, м), 7,75-7,94 (1Н, м), 8,20-8,46 (1Н, м), 8,50-8,69 (1Н, м), 10,67-11,06 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 424[M+H]

Пример 148:

4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила, полученного в примере 147.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,05-2,40 (7H, м), 3,43-3,89 (2H, м), 5,10-6,32 (3H, м), 6,88-7,90 (8H, м), 8,27-8,42 (1Н, м), 8,53-8,68 (1Н, м), 10,47-11,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 442 [M+H]

Пример 149:

2-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 147, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фтор-бензонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-2,49 (7H, м), 3,43-3,89 (2H, м), 5,10-5,34 (1Н, м), 6,83-7,92 (8H, м), 8,31-8,42 (1Н, м), 8,53-8,68 (1Н, м), 10,80-11,23 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 424[M+H]

Пример 150:

2-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила, полученного в примере 149.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,52-2,46 (7H, м), 3,43-3,91 (2H, м), 5,10-5,51 (1Н, м), 5,99 (1Н, ушир.с), 6,72-7,98 (8H, м), 8,26-8,43 (2H, м), 8,59-8,70 (1Н, м), 10,58-10,94 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 442[M+H]

Пример 151:

1-(2-(6-(4-Нитро-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 147, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-нитробензола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-2,50 (7H, м), 3,50-3,95 (2H, м), 5,05-5,40 (1Н, м), 7,00-7,80 (5H, м), 7,80-7,95 (1Н, м), 8,15-8,30 (2H, м), 8,30-8,45 (1Н, м), 8,60-8,70 (1Н, м), 10,60-11,00 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 444[M+H]

Пример 152:

1-(2-(2-Пиридин-2-ил-6-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 60 и примере 121 (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила, полученного в примере 147 (стадия 1).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,51-2,58 (7H, м), 3,43-3,90 (2H, М), 5,09-5,55 (1Н, м), 6,73-7,60, 7,69-8,04, 8,29-8,69 (10H, каждый м)

ESI-MS (m/e): 467[M+H]

Пример 153:

1-(2-(6-(4-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 61, примере 64 и примере 121 (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-фенил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила, полученного в примере 147 (стадия 1).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,49-2,7 (10H, м), 3,39-3,90 (2H, м), 5,17-5,52 (1Н, м), 6,26-8,89 (11Н, м)

ESI-MS (m/e): 481[M+H]

Пример 154:

3-(4-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)фенил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 61, примере 62 и примере 121 (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-бензимидазол-5-илокси)бензонитрила, полученного в примере 147 (стадия 1).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-2,47 (7H, м), 3,60-3,3,94 (2H, м), 5,24-5,43 (1Н, м), 7,15-8,05 (8H, м), 8,23-8,31 (1Н, м), 8,71-8,78 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 483[M+H]

Пример 155:

5-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

(Стадия 1) Получение 1-(2-(6-(3,4-динитро-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества красного цвета таким же способом, как в примере 147 (стадия 1), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-1,2-динитро-бензола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,80-2,57 (7H, м), 3,61-4,02 (2H, м), 5,27-5,60 (1Н, м), 6,77-7,60 (6H, м), 7,91-8,06 (1Н, м), 8,17-8,33 (1Н, м), 8,72 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 455[M+H]

(Стадия 2) Получение 1-(2-(6-(3,4-диамино-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5 -ил)пирролидин-1-ил)этанона:

0,030 мл моногидрата гидразина и 20 мг катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в этаноле (1 мл) 72 мг 1-(2-(6-(3,4-динитро-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

(Стадия 3) Получение 5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-бензимидазол-5 -илокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 62, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-(2-(6-(3,4-диамино-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1 -ил)этанона.

(Стадия 4) Получение 5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она:

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного вещества таким же способом, как в примере 121 (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-бензимидазол-5-илокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,57 (7H, м), 3,61-4,02 (2H, м), 5,27-5,60 (1Н, м), 6,77-7,60 (6H, м), 7,91-8,06 (1Н, м), 8,17-8,33 (1Н, м), 8,72 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 455[M+H]

Пример 156:

1-(2-(6-(3H-Бензимидазол-5-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

19 мг 1-(2-(6-(3,4-диамино-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 155 (стадия 2), растворяют в 1 мл муравьиной кислоты и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота], получая указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,80-2,2,55 (7H, м), 3,60-4,00 (2H, м), 5,33-5,69 (1Н, м), 7,00-7,80, 7,91-8,04, 8,16-8,30, 8,67-8,80 (10H, каждый м)

ESI-MS (m/e): 439[M+H]

Пример 157:

1-(2-(6-(2-Метил-3H-бензимидазол-5-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 156, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием уксусной кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,69-2,63 (10H, м), 3,42-3,91 (2H, м), 5,20-5,64 (1Н, м), 6,58-7,87 (9H, м), 8,22-8,66 (2H, м)

ESI-MS (m/e): 453[M+H]

Пример 158:

5-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 147, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-бром-пиримидин-2-карбонитрила.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,81-2,40 (7H, м), 3,56-3,88 (2H, м), 5,08-5,34 (1Н, м), 6,75-7,70 (3H, м), 7,81-7,90 (1Н, м), 8,33-8,63 (4H, м)

ESI-MS (m/e): 426[M+H]

Пример 159:

5-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиримидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиримидин-2-карбонитрила, полученного в примере 158.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,79-2,42 (7H, м), 3,60-3,90 (2H, м), 5,18-5,39 (1Н, м), 6,99-7,71 (3H, м), 7,82-7,92 (1Н, м), 8,34-8,42 (1Н, м), 8,55-8,65 (3H, м)

ESI-MS (m/e): 444[M-H]

Пример 160:

Этил 4-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 147, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием этил 4-фторбензоата.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,24-1,41 (3H, м), 1,70-2,38 (7H, м), 3,53-3,87 (2H, м), 4,32-4,41 (2H, м), 5,14-5,45 (1Н, м), 6,96-7,67 (5H, м), 7,82-7,91 (1Н, м), 7,98-8,06 (2H, м), 8,34-8,43 (1Н, м), 8,61-8,68 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 471[M+H]

Пример 161:

1-(2-(6-Фенетилокси-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение 1-(2-(6-фенетилокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

0,019 мл диизопропиламина, 27,6 мг трифенилфосфина и 0,011 мл 2-фенил-этанола добавляют соответствующим образом к раствору в тетрагидрофуране (1 мл) 29,2 мг 1-(2-(6-гидрокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 121 (стадия 10), и реакционную жидкость перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. 0,040 мл диизопропиламина, 53,2 мг трифенилфосфина и 0,023 мл 2-фенил-этанола добавляют соответствующим образом в реакционную жидкость и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Водный насыщенный гидрокарбонат натрия добавляют в реакционную жидкость и экстрагируют ее этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

(Стадия 2) Получение 1-(2-(6-фенетилокси-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 121 (стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-(2-(6-фенетилокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,59-2,23 (7H, м), 2,87-3,10, 3,50-3,86, 3,96-4,35 (6H, каждый м), 5,04-5,13, 5,46-5,57 (1Н, каждый м), 6,53-7,55 (8H, м), 7,77-7,89 (1Н, м), 8,32-8,40 (1Н, м), 8,54-8,65 (1Н, м), 10,73-11,14 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 427[M+H]

Пример 162:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение трет-бутил 2-(2-фтор-5-нитро-фенил)пиррол-1-карбоксилата:

1,1 г тетракис-трифенилфосфин палладия и 4,2 г карбоната натрия добавляют к раствору 4,3 г 3-бром-4-фтор-нитробензола и 5,0 г 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновой кислоты в смеси из 130 мл диметоксиэтана и 22 мл воды и реакционную жидкость нагревают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Водный насыщенный гидрокарбонат натрия добавляют в реакционную жидкость и экстрагируют ее этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=20/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(Стадия 2) Получение трет-бутил 2-((2-(4-метансульфонил-фенокси)-5-нитро-фенил)пиррол-1-карбоксилата:

3,38 г карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (20 мл) 2,5 г трет-бутил 2-(2-фтор-5-нитро-фенил)пиррол-1-карбоксилата и 1,55 г 4-метансульфонил-фенола и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения добавляют воду в реакционную массу и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 3) Получение трет-бутил 2-(5-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилата:

1,0 г катализатора 5% платины на угле добавляют к 120 мл раствора в этаноле 2,87 г трет-бутил 2-(2-(4-метансульфонил-фенокси)-5-нитро-фенил)пиррол-1-карбоксилата и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 4) Получение 1-(2-(5-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)-фенил)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифтор-этанона:

342 мг порошка цинка и 650 мг бензил хлорформиата добавляют к раствору в бензоле (25 мл) 1,51 г трет-бутил 2-(5-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилата и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость фильтруют через Celite и водный насыщенный гидрокарбонат натрия добавляют к фильтрату. Это экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и экстракт сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный сырой продукт растворяют в 20 мл раствора 4н соляная кислота/1,4-диоксан и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении и полученный сырой продукт растворяют в 30 мл хлороформа. При охлаждении льдом туда добавляют 2 мл пиридина и 0,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и реакционную жидкость перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. 1 н соляную кислоту добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и 50 мг катализатора 10% палладия на угле добавляют к раствору в метаноле (100 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 5) Получение 1-(2-(5-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)-4-нитро-фенил)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифтор-этанона:

153 мг нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (2 мл) 588 мг 1-(2-(5-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)фенил)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифтор-этанона и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционной жидкости, чтобы нейтрализовать ее, и это затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

(Стадия 6) Получение 2,2,2-трифтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

100 мг катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в этаноле (10 мл) 521 мг 1-(2-(5-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)-4-нитро-фенил)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифтор-этанона и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. 226 мг пиридин-2-карбоксальдегида добавляют к раствору в метаноле (10 мл), 448 мг полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 50°C. Воду добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=20/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 7) Получение 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола:

500 мг карбоната калия добавляют к раствору 375 мг 2,2,2-трифтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона в смеси из 16 мл метанола и 3 мл воды и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении, разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, добавляемым к ней, и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол/водный аммиак=10/1/0,1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 8) Получение 1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

0,003 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в метиленхлориде (1 мл) 10 мг 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,40 (7H, м), 3,05 и 3,08 (всего 3H, каждый с), 3,52-3,90 (2H, м), 5,13-5,37 (1Н, м), 7,08-7,69 (5H, м), 7,83-7,97 (3H, м), 8,32-8,40 (1Н, м), 8,61-8,70 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 477[M+H]

Пример 163:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер A и энантиомер B

230 мг 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 162 (стадия 7), разделяют, используя колонку для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD 2 см ϕ× 25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=20/80/0,1, скорость потока: 10 мл/мин), на энантиомер A (время удерживания: 19,0 мин) и энантиомер B (время удерживания: 32,2 мин), каждый, в виде маслянистого вещества желтого цвета.

Пример 164:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон A

0,003 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в метиленхлориде (1 мл) 12 мг энантиомера A 1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 163, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая одну хиральную форму указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,40 (7H, м), 3,05 и 3,08 (всего 3H, каждый с), 3,52-3,90 (2H, м), 5,13-5,37 (1Н, м), 7,08-7,69 (5H, м), 7,83-7,97 (3H, м), 8,35-8,43 (1Н, м), 8,61-8,70 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 477[M+H]

Показатель вращения плоскости поляризации света: [α]24D(c=0,100, этанол)-46,9

Пример 165:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон B

0,011 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в метиленхлориде (1 мл) 44 мг энантиомера B 1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 163, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая одну хиральную форму указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

ESI-MS(m/e):477[M+H]

Показатель вращения плоскости поляризации света: [α]24D(c=0,100, этанол)+47,7

Пример 166:

2,2,2-Трифтор-1-(2-(6-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 162 (стадия 2)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фторфенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,96-2,21 (3H, м), 2,31-2,43 (1Н, м), 3,77-4,08 (2H, м), 5,47-5,70 (1Н, м), 6,88-6,91 (1Н, м), 7,00-7,08 (4H, м), 7,26-7,50 (2H, м), 7,82-7,85 (1Н, м), 8,31-8,35 (1Н, м), 8,57-8,61 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 471[M+H]

Пример 167:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 162 (стадия 2)-(стадия 8), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фторфенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,83-2,03 (6H, м), 2,32-2,41 (1Н, м), 3,58-3,86 (2H, м), 5,26-5,57 (1Н, м), 6,96-7,06 (5H, м), 7,24-7,35 (2H, м), 7,80-7,88 (1Н, м), 8,30-8,37 (1Н, м), 8,56-8,62 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 417[M+H]

Пример 168:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-гидрокси-этанон

4,5 мг гликолевой кислоты, 12,3 мг гидрата N-гидроксибензотриазола и 15,4 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют соответствующим образом к раствору в хлороформе (1 мл) 20 мг 5-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного таким же способом, как в примере 162 (стадия 2)-(стадия 7), но с использованием 4-фторфенола, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель реакции выпаривают и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,88-2,13 (3H, м), 2,20-2,43 (1Н, м), 3,40-4,21 (4H, м), 5,14-5,60 (1Н, м), 6,85-7,54 (7H, м), 7,78-7,86 (1Н, м), 8,29-8,37 (1Н, м), 8,56-8,61 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 433[M+H]

Пример 169:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-метокси-этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием метоксиуксусной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,41 (4H, м), 3,26-3,46 (3H, м), 3,52-4,16 (4H, м), 5,28-5,60 (1Н, м), 6,79-7,57 (7H, м), 7,77-7,85 (1Н, м), 8,28-8,38 (1Н, м), 8,56-8,62 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 447 [M+H]

Пример 170:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-3-фенил-пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-фенил-пропионовой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-3,03 (8H, м), 3,48-3,93 (2H, м), 5,13-5,99 (1Н, м), 6,82-7,60 (12H, м), 7,80-7,08 (1Н, м), 8,09-8,39 (1Н, м), 8,56-8,66 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 507[M+H]

Пример 171:

2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил-(2R)пирролидин-2-ил-метанон

13,8 мг 1-трет-бутоксикарбонил-D-пролина, 12,3 мг гидрата N-гидроксибензотриазола и 15,4 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в хлороформе (1 мл) 20 мг 5-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 168, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 1 мл 4н раствора соляной кислоты в этилацетате и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией (NH TCX пластина (Fuji Silysia Chemical), хлороформ/метанол=30/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,82-4,00 (13H, м), 5,23-5,61 (1Н, м), 6,82-7,59 (7H, м), 7,78-7,88 (1Н, м), 8,32-8,39 (1Н, м), 8,57-8,64 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 472[M+H]

Пример 172:

(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-(2S)пирролидин-2-ил-метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 171 или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-L-пролина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,82-4,00 (13H, м), 5,23-5,61 (1Н, м), 6,82-7,59 (7H, м), 7,78-7,88 (1Н, м), 8,30-8,39 (1Н, м), 8,57-8,64 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 472[M+H]

Пример 173:

2-Диметиламино-1-(2-(6-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием гидрохлорида N,N-диметилглицина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,81-2,57 (10H, м), 2,76-3,96 (4H, м), 5,41-5,62 (1Н, м), 6,94-7,37 (7H, м), 7,81-7,89 (1Н, м), 8,33-8,38 (1Н, м), 8,59-8,68 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 460[M+H]

Пример 174:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пропионовой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,95-1,24 (3H, м), 1,70-2,60 (6H, м), 3,52-3,94 (2H, м), 5,24-5,62 (1Н, м), 6,75-7,66 (7H, м), 7,77-7,92 (1Н, м), 8,27-8,44 (1Н, м), 8,52-8,68 (1Н, м), 10,66-11,08 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 431[M+H]

Пример 175:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-l-ил)-бутан-l-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием н-масляной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,70-1,07 (3H, м), 1,40-2,44 (8H, м), 3,53-3,91 (2H, м), 5,25-5,60 (1Н, м), 6,72-7,66 (7H, м), 7,80-7,93 (1Н, м), 8,30-8,44 (1Н, м), 8,53-8,68 (1Н, м), 10,68-11,18 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 445 [M+H]

Пример 176:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-3-гидрокси-пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидроксипропионовой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,43-2,73 (6H, м), 3,24-4,27 (5H, м), 5,24-5,60 (1Н, м), 6,75-7,60 (7H, м), 7,76-7,88 (1Н, м), 8,27-8,40 (1Н, м), 8,53-8,66 (1Н, м), 10,44-11,01 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 447[M+H]

Пример 177:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-метиламино-этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 171, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием N-трет-бутоксикарбонил-N-метилглицина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-2,01 (3H, м), 2,43-2,56 (4H, м), 3,25-4,15 (4H, м), 5,32-5,37 (1Н, м), 7,00-7,31 (4H, м), 7,38-7,58 (2H, м), 8,03-8,08 (1Н, м), 8,37-8,43 (1Н, м), 8,69-8,79 (1Н, м), 8,80-8,94 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 446[M+H]

Пример 178:

5-(4-Фтор-фенокси)-6-(1-метансульфонил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

0,01 мл триэтиламина и 0,005 мл метансульфонилхлорида добавляют к раствору в этилацетате (1 мл) 20 мг 5-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 168, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,08 (3H, м), 2,28-2,42 (1Н, м), 2,81 и 2,84 (всего 13H, каждый с), 3,47-3,74 (2H, м), 5,17-5,37 (1Н, м), 6,79-7,93 (8H, м), 8,30-8,37 (1Н, м), 8,57-8,61 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 453[M+H]

Пример 179:

5-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(1-пиримидин-2-ил-пирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол

0,013 мл триэтиламина и 6,3 мг 2-хлор-пиримидина добавляют к раствору в этаноле (2 мл) 17,1 мг 5-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 168, и реакционную жидкость нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота], полученную фракцию разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,98-2,15 (3H, м), 2,34-2,42 (1Н, м), 3,68-3,78 (1Н, м), 3,90-4,07 (1Н, м), 5,63 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,43 (1Н, ушир.с), 6,87-7,55 (7H, м), 7,79-7,84 (1Н, м), 8,15-8,34 (3H, м), 8,55-8,58 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 453[M+H]

Пример 180:

2-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)ацетамид

11,4 мг карбоната калия и 11,1 мг йодацетамида добавляют к раствору в ацетонитриле (1 мл) 20 мг 5-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 168, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрируют и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота], полученную фракцию разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,04 (3H, м), 2,20-2,13 (1Н, м), 2,80-2,85 (1Н, м), 3,37-3,44 (2H, м), 3,96-4,03 (1Н, м), 5,41-5,52 (1Н, м), 6,90-7,34 (5H, м), 7,36-7,39 (1Н, м), 7,65 и 8,00 (всего 1H, каждый с), 7,83-7,87 (1Н, м), 8,36-8,39 (1Н, м), 8,59-8,64 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 432[M+H]

Пример 181:

Этил 2-(6-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат

5,2 мг порошка цинка и 0,006 мл этилхлорформиата добавляют к раствору в бензоле (1 мл) 20 мг 5-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 168, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,23-1,31 (3H, м), 1,80-2,00 (3H, м), 2,20-2,39 (1Н, м), 3,50-3,79 (2H, м), 3,91-4,17 (2H, м), 5,17-5,38 (1Н, м), 6,81-7,63 (7H, м), 7,77-7,85 (1Н, м), 8,28-8,39 (1Н, м), 8,55-8,63 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 447[M+H]

Пример 182:

2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид

5 мг диметиламинопиридина и 0,029 мл триметилсилил изоцианата добавляют к раствору в метиленхлориде (1 мл) 17,1 мг 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 162 (стадия 7), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Воду добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором соли. После сушки и концентрирования полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота] и полученную фракцию разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,83-2,09 (3H, м), 2,22-2,40 (1Н, м), 3,07 (3H, с), 3,56-3,82 (2H, м), 4,35 и 4,62 (всего 2H, каждый ушир.с), 5,01-5,20 (1Н, м), 7,08-7,95 (8H, м), 8,34-8,40 (1Н, м), 8,62-8,64 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Примеры 183-1, 183-2:

2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид, энантиомер A и энантиомер B

10 мг рацемического 2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамида, полученного в примере 182, разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD 2 смϕ× 25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/этанол=20/80, скорость потока: 10 мл/мин) на энантиомер A (время удерживания: 17,9 мин) и энантиомер B (время удерживания: 27,6 мин), каждый в виде твердого вещества белого цвета.

Энантиомер A:

ESI-MS(m/e):478[M+H]

Показатель вращения плоскости поляризации света: [α]24D(c=0,100, этанол)-27,4

Энантиомер B:

ESI-MS(m/e):478[M+H]

Показатель вращения плоскости поляризации света: [α]24D(c=0,100, этанол)+28,4

Пример 184:

2-(6-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид

2 мг диметиламинопиридина и 0,059 мл триметилсилил изоцианата добавляют соответствующим образом к раствору в метиленхлориде (1 мл) 31,2 мг 5-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 168, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Воду добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором соли. После сушки и концентрирования полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота], получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,88-2,08 (3H, м), 2,32-2,48 (1Н, м), 3,62-3,87 (2H, м), 4,34 и 4,71 (всего 2H, каждый ушир.с), 5,15-5,30 (1Н, м), 6,91-7,73 (7H, м), 7,81-7,87 (1Н, м), 8,31-8,37 (1Н, м), 8,59-8,61 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 418[M+H]

Примеры 185-1, 185-2:

2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид, энантиомер A и энантиомер B

9,0 мг рацемического 2-(6-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамида, полученного в примере 184, разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD 2 смϕ×25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/2-пропанол=50/50, скорость потока: 10 мл/мин) на энантиомер A (время удерживания: 12,1 мин) и энантиомер B (время удерживания: 26,9 мин), каждый в виде твердого вещества белого цвета.

Энантиомер A:

ESI-MS(m/e):418[M+H]

Энантиомер B:

ESI-MS(m/e):418[M+H]

Пример 186:

2-(6-(4-Диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 162 (стадия 2)-(стадия 7) и примере 182, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-гидрокси-N,N-диметил-бензамида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-2,07 (3H, м), 2,28-2,43 (1Н, м), 3,00-3,18 (6H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 5,10-5,23 (1Н, м), 7,01-7,76 (7H, м), 7,83-7,88 (1Н, м), 8,33-8,39 (1Н, м), 8,63-8,64 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 471[M+H]

Примеры 187-1, 187-2:

2-(6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид, энантиомер A и энантиомер B

72,2 мг рацемического 2-(6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамида, полученного в примере 186, разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHERALPAK AD 2 смϕ× 25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/этанол=40/60, скорость потока: 10 мл/мин) на энантиомер A (время удерживания: 18,1 мин) и энантиомер B (время удерживания: 23,9 мин), каждый в виде твердого вещества белого цвета.

Энантиомер A:

ESI-MS(m/e):471[M+H]

Энантиомер B: ESI-MS(m/e):471 [M+H]

Пример 188:

2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоновая кислота этил амид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 184, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием этилизоцианата.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,94-1,07 (3H, м), 1,80-2,03 (3H, м), 2,25-2,41 (1Н, м), 3,10-3,26 (2H, м), 3,57-3,74 (2H, м), 4,02-4,14 (1Н, м), 5,07-5,23 (1Н, м), 6,85-7,66 (7H, м), 7,78-7,85 (1Н, м), 8,30-8,38 (1Н, м), 8,54-8,63 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 446[M+H]

Пример 189:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 162 (стадия 6)-(стадия 8), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пиразин-2-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,86-2,08 (7H, м), 3,37-3,90 (2H, м), 5,27-5,55 (1Н, м), 6,76-7,64 (6H, м), 8,32-8,62 (2H, м), 9,53-9,56 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 418[M+H]

Пример 190:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-тиазол-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 162 (стадия 6)-(стадия 8), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием тиазол-2-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,23 (6H, м), 2,24-2,43 (1Н, м), 3,50-3,88 (2H, м), 5,28-5,57 (1Н, м), 6,64-7,62 (7H, м), 7,89-7,94 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 423[M+H]

Пример 191:

(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)-метанол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием D,L-пролинола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,92 (3H, м), 1,97-2,06 (1Н, м), 3,00-3,12 (1Н, м), 3,04 (3H, с), 3,38-3,46 (1Н, м), 3,53-3,64 (2H, м), 3,84 (1Н, ушир.с), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10 и 7,22 (всего 1H, каждый с), 7,33-7,40 (1Н, м), 7,50-7,57 (1Н, м), 7,80-7,90 (3H, м), 8,34-8,41 (1Н, м), 8,62-8,63 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 465[M+H]

Пример 192:

Метил 1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием гидрохлорида метилового сложного эфира D,L-пролина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,83-2,03 (3H, м), 2,20-2,28 (1Н, м), 3,05 (3H, с), 3,20-3,86 (2H, м), 3,54 (3H, с), 4,28-4,53 (1Н, м), 6,91-7,37 (3H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,81-7,87 (3H, м), 8,30-8,39 (1Н, м), 8,61-8,62 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 193:

1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота метил амид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием D,L-пролин метил амид гидрохлорида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,03 (3H, м), 2,25-2,40 (1Н, м), 2,46-2,53 (3H, м), 3,06 (3H, с), 3,20-3,26 (1Н, м), 3,60-3,78 (1Н, м), 4,18-4,24 (1Н, м), 7,02-7,60 (3H, м), 7,03 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,82-7,92 (1Н, м), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,35 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,63 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 492[M+H]

Пример 194:

1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием D,L-пролин амид гидрохлорида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,91-2,03 (3H, м), 2,26-2,50 (1Н, м), 3,02 и 3,06 (всего 3H, каждый с), 3,18-3,28 (1Н, м), 3,63-3,91 (1Н, м), 4,13-4,29 (1Н, м), 6,04-6,33 (1Н, м), 6,86-7,28 (4H, м), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,48-7,54 (1Н, м), 7,80-7,92 (3H, м), 8,34-8,38 (1Н, м), 8,48-8,63 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 195:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-пиперидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение 2-(2-фтор-5-нитро-фенил)пиридина:

0,55 г Тетракис-трифенилфосфин палладия добавляют к раствору в 1,4-диоксане (20 мл) 2,1 г 3-бром-4-фтор-нитробензола и 2,3 г 2-триметилолово-пиридина и реакционную жидкость нагревают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=7/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

(Стадия 2) Получение 2-(2-(4-фтор-фенокси)-5-нитро-фенил)пиридина:

713 мг карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (10 мл) 600 мг 4-фтор-3-пиридилнитробензола и 347 мг 4-фтор-фенола и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения воду добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=5/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 3) Получение трет-бутил (4-(4-фтор-фенокси)-3-пиридин-2-ил-фенил)карбамата:

100 мг катализатора 10% палладия на угле добавляют к раствору в этилацетате (10 мл) 840 мг 2-(2-(4-фтор-фенокси)-5-нитро-фенил)пиридина и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт.1,5 г ди-трет-бутил дикарбоната добавляют к раствору в тетрагидрофуране (10 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционную жидкость охлаждают, растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 4) Получение 1-(2-(5-амино-2-(4-фтор-фенокси)-фенил)пиперидин-1-ил)этанона:

0,3 мл уксусного ангидрида и 100 мг катализатора 10% палладия на угле добавляют к раствору в этаноле (20 мл) 300 мг трет-бутил (4-(4-фтор-фенокси)-3-пиридин-2-ил-фенил)карбамата и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и фильтрат перегоняют при пониженном давлении, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт растворяют в 5 мл 4н раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Водный насыщенный гидрокарбонат натрия добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1 до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 5) Получение 1-(2-(5-амино-2-(4-фтор-фенокси)-4-нитро-фенил)-пиперидин-1-ил)этанона:

64 мг нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (1 мл) 190 мг 1-(2-(5-амино-2-(4-фтор-фенокси)-фенил)-пиперидин-1-ил)этанона и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционнй жидкости, чтобы нейтрализовать ее, и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

(Стадия 6) Получение 1-(2-(6-(4-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)этанона:

50 мг катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в этаноле (10 мл) 180 мг 1-(2-(5-амино-2-(4-фтор-фенокси)-4-нитро-фенил)пиперидин-1-ил)этанона и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и фильтрат перегоняют при пониженном давлении, получая 171 мг сырого продукта. 50 мг полученного сырого продукта растворяют в 1 мл N-метилпирролидона и добавляют 16 мг пиридин-2-карбоксальдегида, реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Воду добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и экстракт сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота], получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,85 (3H, м), 1,92-2,09 (5H, м), 2,22-2,30 (1Н, м), 3,50-3,78 (2H, м), 5,35-5,38 (1Н, м), 6,94-7,08 (5H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,84-7,89 (1Н, м), 8,35-8,38 (1Н, м), 8,62-8,67 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 431[M+H]

Пример 196:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение трет-бутил (3-фтор-4-гидрокси-фенил)-карбамата:

600 мг катализатора 10% палладия на угле добавляют к раствору в метаноле (100 мл) 6,15 г 3-фтор-4-гидроксинитробензола и 930 мг ди-трет-бутил дикарбоната и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток собирают фильтрованием со смешанным растворителем этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение трет-бутил (3-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)фенил)карбамата:

4,00 г 5-хлор-2-метансульфонил-пиридина и 8,80 г карбоната цезия добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (50 мл) 4,74 г трет-бутил (3-фтор-4-гидрокси-фенил)карбамата, полученного на (стадии 1), и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 3) Получение 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина:

0,98 г нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (35 мл) 3,38 г трет-бутил (3-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)фенил)карбамата, полученного на (стадии 2), реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/2), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 4) Получение 5-(2-циано-фенокси)-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина:

60 мг 2-гидрокси-бензонитрила и 70 мг карбоната калия добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (2 мл) 150 мг 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного на (стадии 3), и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 5 часов. Воду добавляют к реакционной жидкости и осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 5) Получение 4-(2-циано-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина:

20 мг катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в метаноле (5 мл) 161 мг 5-(2-циано-фенокси)-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного на (стадии 4), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 6) Получение 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

0,007 мл пиридин-2-карбоксальдегида и 0,5 мл нитробензола добавляют к раствору в метаноле (1 мл) 37 мг 4-(2-циано-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного на (стадии 5), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 120°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=20/1) и распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 6,94 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,22 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,41-7,47 (1Н, м), 7,47 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,56-7,61 (1Н, м), 7,66 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,26 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,35 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,80 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 484[M+H]

Пример 197:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

21 мг пиразин-2-карбоновой кислоты, 52 мг гидроксибензотриазола и 52 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида моногидрида добавляют к раствору в диметилформамиде (2 мл) 72 мг 4-(2-циано-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 196 (стадия 5), и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 1 мл N-метилпирролидинона и добавляют к нему 20 мг трифторметансульфоната иттербия и реакционную жидкость перемешивают при 160°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=30/1) и распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 6,93 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,21 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,43 (1Н, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,58 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,66 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,67-7,90 (2H, м), 8,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,25 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,74 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,81 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,53 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 485[M+H]

Пример 198:

5-(2-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 196.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,23 (3H, с), 6,85-6,91 (1Н, м), 7,17 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,40-7,45 (2H, м), 7,53 (1Н, дд, J=7,8, 4,3 Гц), 7,55-7,78 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1Н, тд, J=7,8, 2,3 Гц), 8,27 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,34 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,78 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 502[M+H]

Пример 199:

5-(2-Карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 197.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,22 (3H, с), 6,87-6,91 (1Н, м), 7,15-7,22 (1Н, м), 7,41-7,46 (2H, м), 7,51-7,85 (2H, м), 7,87 (1Н, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,99 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,25-8,28 (1Н, м), 8,73-8,75 (1Н, м), 8,80-8,82 (1Н, м), 9,51-9,54 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 503[M+H]

Пример 200:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3) и 2-фторфенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,20 (3H, с), 6,97-7,04 (1Н, м), 7,05-7,15 (3H, м), 7,33 (1/2H, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 7,34 (1/2H, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 7,36-7,42 (1Н, м), 7,42 (1/2H, с), 7,70 (1/2H, с), 7,86-7,91 (1Н, м), 7,99 (1/2H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1/2H, д, J=8,8 Гц), 8,34-8,40 (1Н, м), 8,44 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,61-8,65 (1Н, м), 10,85 (1/2H, ушир.с), 10,96 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 477[M+H]

Пример 201:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фтор-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 200, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,21 (3H, с), 7,02-7,08 (1Н, м), 7,09-7,17 (3H, м), 7,11 (1/2H, с), 7,34 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,36 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,42 (1/2H, с), 7,43 (1/2H, с), 7,74 (1/2H, с), 8,01 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,46 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,58 (1/2H, дд, J=2,7, 1,6 Гц), 8,60 (1/2H, дд, J=2,7, l-6 Гц), 8,67 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,68 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 9,59 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 9,62 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 10,47 (1/2H, ушир.с), 10,61 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 202:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

3,9 мг 1H-пиразол-3-карбоксальдегида добавляют к раствору в диметилформамиде (0,5 мл) 15 мг 4-(2-фтор-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 200, и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,20 (3H, с), 6,94-6,99 (1Н, м), 7,01-7,15 (4H, м), 7,25-7,65 (2H, м), 7,31 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 7,66 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,98 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 466[M+H]

Пример 203:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

4,3 мг 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты, 6,0 мг гидроксибензотриазола и 8,5 мг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в диметилформамиде (0,5 мл) 15 мг 4-(2-фтор-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 200, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют 3 мг п-толуолсульфоновой кислоты и реакционную жидкость перемешивают при 120°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,19 (3H, с), 3,97 (3H, с), 6,94-7,00 (1Н, м), 6,99 (1/2H, ушир.с), 7,00-7,14 (4H, м), 7,27-7,33 (1Н, м), 7,30 (1/2H, ушир.с), 7,40 (1/2H, ушир.с), 7,46 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,65 (1/2H, ушир.с), 7,98 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,42 (1Н, д, J=2,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 480[M+H]

Пример 204:

5-(2-Хлор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 4-(2-хлорфенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 5), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 2-хлорфенола.

(Стадия 2) Получение 5-(2-хлор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

0,26 мл 1 M метанольного раствора анилина и пиридин-2-карбоксальдегида (1/1) добавляют к раствору в метаноле (1 мл) 35 мг 4-(2-хлорфенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного на (стадии 1), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 60°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,17 (3H, с), 6,92 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,07 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,22 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,26-7,66 (4H, м), 7,66-7,80 (1Н, ушир.с), 7,90-8,08 (2H, м), 8,29 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,72 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 205:

5-(2-Хлор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

15 мг метил пиразин-2-имидата (метиловый сложный эфир пиразин-2-карбоксимидокислоты) и 0,0065 мл метансульфоновой кислоты добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (0,5 мл) 38 мг 4-(2-хлор-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 204 (стадия 1), и реакционную жидкость перемешивают при 120°C в течение 20 минут. Реакционную жидкость очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 6,97 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,11 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,26 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,60-7,82 (2H, м), 8,02 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,35 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,77 (1Н, с), 9,48 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 494[M+H]

Пример 206:

5-(2-Трифторметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 2-трифторметилфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,17 (3H, с), 6,93-6,98 (1Н, м), 7,21 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,40-7,8 l (6H, м), 7,97-8,05 (2H, м), 8,24-8,39 (2H, м), 8,73-8,87 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 527[M+H]

Пример 207:

5-(2-Трифторметил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-трифторметил-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 206, и метил пиразин-2-имидата.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,17 (3H, с), 6,97 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,22 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,54 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,44-7,60 (1Н, м), 7,65 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,84-7,86 (1Н, м), 8,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,73 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,80 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,50 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 528[M+H]

Пример 208:

5-(3-Трифторметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 3-трифторметилфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 7,00-7,15 (2H, м), 7,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,45-7,55 (3H, м), 7,66 (1Н, д, J=10,0 Гц), 7,76 (1Н, ушир.с), 7,99-8,04 (2H, м), 8,30-8,35 (2H, м), 8,77 (1Н, д, J=2,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 527[M+H]

Пример 209:

5-(4-Трифторметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 4-трифторметилфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,46-7,77 (4H, м), 7,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,00-8,04 (2H, м), 8,31 (1Н, д, J=3,1 Гц), 8,34 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,78 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 527[M+H]

Пример 210:

5-(2-Дифторметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 2-дифторметилфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,17 (3H, с), 6,70 (1Н, т, J=55,2 Гц), 6,87 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,18 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 7,50-7,59 (3H, м), 7,59-7,82 (1Н, м), 7,98-8,04 (2H, м), 8,27-8,35 (2H, м), 8,76 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 211:

5-(2-Фторпиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 2-фтор-пиридин-3-ола, полученного согласно способу, описанному в Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol.42, No. 12, pp.2251-2259.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,21 (3H, с), 7,11-7,17 (1Н, м), 7,22 (1/2H, с), 7,29-7,36 (2H, м), 7,29-7,36 (1/2H, м), 7,40-7,43 (1Н, с), 7,53 (1/2H, с), 7,72 (1/2H, с), 7,88-7,93 (1Н, м), 7,93-7,96 (1Н, м), 7,99-8,03 (1Н, м), 8,37-8,41 (2H, м), 8,65-8,67 (1Н, м), 10,78 (1/2H, ушир.с), 10,82 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 212:

5-(2-Фторпиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фтор-пиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 211, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,21 (3H, с), 7,14-7,19 (1Н, м), 7,23 (1/2H, с), 7,26-7,40 (2H, м), 7,46 (1/2H, с), 7,54 (1/2H, с), 7,56 (1/2H, с), 7,96-8,00 (1Н, м), 8,03 (1Н, дд, J=8,6, 3,9 Гц), 8,41 (1Н, дд, J=2,7, 1,6 Гц), 8,62 (1Н, ддд, J=4,7, 2,7, 1,6 Гц), 8,69-8,71 (1Н, м), 9,62 (1Н, дд, J=6,3, 1,6 Гц), 10,48 (1/2H, ушир.с), 10,56 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 479[M+H]

Пример 213:

5-(2-Фторпиридин-3-илокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 202, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фтор-пиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 211, и 1H-пиразол-3-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,21 (3H, с), 7,08 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,09-7,19 (1Н, м), 7,19-7,49 (4H, м), 7,71 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,88-7,96 (1Н, м), 7,97-8,03 (1Н, м), 8,36 (1Н, д, J=2,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 467[M+H]

Пример 214:

5-(2-Фторпиридин-3-илокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фтор-пиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 211, и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,20 (3H, с), 4,00 (3H, с), 7,00 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,10-7,16 (1Н, м), 7,19 (1/2H, ушир.с), 7,26-7,33 (2H, м), 7,35 (1/2H, ушир.с), 7,48 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,52 (1/2H, ушир.с), 7,67 (1/2H, ушир.с), 7,91-7,94 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,5 Гц), 10,13 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 481[M+H]

Пример 215:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 2-дифторметокси-пиридин-3-ола, полученного в сравнительном примере 2.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,22 (3H, с), 7,19-7,27 (1Н, м), 7,29-7,86 (6H, м), 7,95-8,07 (3H, м), 8,33-8,35 (1Н, м), 8,45-8,48 (1Н, м), 8,77 (1Н, с),

ESI-MS (m/e): 526[M+H]

Пример 216:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 215, и метил пиразин-2-имидата.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,20 (3H, с), 7,21 (1Н, дд, J=7,8, 4,9 Гц), 7,30-7,90 (4H, м), 7,62 (1Н, т, J=72,6 Гц), 7,94 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,97 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,77-8,83 (2H, м), 9,48 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 527[M+H]

Пример 217:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 215, и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,22 (3H, с), 4,00 (3H, с), 6,88 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,17-7,82 (6H, м), 7,90-7,99 (3H, м), 8,42-8,45 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 529[M+H]

Пример 218:

5-(2-Цианопиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-5-(1-окси-пиридин-3-илокси)фениламина:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 196 (стадия 4), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 1-окси-пиридин-3-ола.

(Стадия 2) Получение 4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-5-(2-циано-пиридин-3-илокси)фениламина:

0,90 мл триметилсилилнитрила и 0,90 мл триэтиламина добавляют к раствору в ацетонитриле (6 мл) 216 мг 4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-5-(1-окси-пиридин-3-илокси)фениламина и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи с нагреванием при кипении с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан, реакционную жидкость перемешивают в течение 1 часа с нагреванием при кипении с обратным холодильником. Реакционную жидкость очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=30/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 3) Получение 5-(2-цианопиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 5) и (стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-5-(2-циано-пиридин-3-илокси)фениламина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,22 (3/2H, с), 3,23 (3/2H, с), 7,18-7,23 (2H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 7,50 (1Н, с), 7,76-7,78 (1Н, м), 7,91-7,95 (1Н, м), 8,03-8,06 (1Н, м), 8,20-8,23 (1Н, м), 8,37-8,44 (2H, м), 8,58-8,67 (1Н, м), 11,04 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 485[M+H]

Пример 219:

5-(2-Цианопиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-цианопиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 218 (стадия 3), и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,23 (3/2H, с), 3,24 (3/2H, с), 7,21-7,26 (2H, м), 7,42-7,48 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,80 (1/2H, с), 7,82 (1/2H, с), 8,04 (1/2H, с), 8,06 (1/2H, с), 8,19-8,21 (1Н, м), 8,41 (1Н, дд, J=4,5, 1,2 Гц), 8,65 (1Н, дд, J=3,9, 2,3 Гц), 8,73 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,65 (1Н, д, J=1,2 Гц), 10,99 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 486[M+H]

Пример 220:

5-(2-Цианопиридин-3-илокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 202, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-цианопиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 218 (стадия 3), и 1H-пиразол-3-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,22 (3H, с), 7,12 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,17-7,25 (2H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 7,71-7,74 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,00-8,03 (1Н, м), 8,17-8,21 (1Н, м), 8,38-8,41 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 474[M+H]

Пример 221:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 3-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)фениламина:

10,9 г 5-хлор-2-этансульфонил-пиридина и 1,6 г карбоната цезия добавляют к раствору в диметилформамиде (150 мл) 10,0 г трет-бутил (3-фтор-4-гидрокси-фенил)-карбамата, полученного в примере 196 (стадия 1), и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/9), получая сырой продукт. Полученный сырой продукт растворяют в 4н растворе соляной кислоты в диоксане и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют хлороформом, промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/9), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина:

3,8 г нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (100 мл) 10,5 г 3-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)фениламина и реакционную жидкость перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/2), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 3) Получение 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

60 мг 2-гидрокси-бензонитрила и 70 мг карбоната калия добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (3 мл) 150 мг 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 5 часов. Воду добавляют к реакционной жидкости и осадок собирают фильтрованием, получая сырой продукт.10 мг никеля Ренея с развитой поверхностью и 0,12 мл моногидрата гидразина добавляют к раствору в метаноле (5 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 160 мг сырого продукта. 0,20 мл 1 M метанольного раствора анилина и пиридин-2-карбоксальдегида (1/1) добавляют к раствору в метаноле (3 мл) 35 мг полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 80°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,91 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,19 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,43 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,50-7,60 (2H, м), 7,60-7,90 (3H, м), 7,99-8,04 (2H, м), 8,26 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,77 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 498[M+H]

Пример 222:

5-(2-Циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-циано-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 221 (стадия 3), и метил пиразин-2-имидата.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,94 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,21 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,45 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,58 (1Н, тд, J=7,6, 1,8 Гц), 7,66 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,68-7,90 (2H, м), 8,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,75 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,82 (1Н, дд, J=2,0, 1,2 Гц), 9,54 (1Н, д,=1,2 Гц)

ESI-MS (m/e): 499[M+H]

Пример 223:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2-фтор-фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,18-1,24 (3H, м), 3,02-3,4l (2H, м), 6,97-7,40 (5H, м), 7,47-7,77 (3H, м), 7,96-8,04 (2H, м), 8,30 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,39-8,42 (1Н, м), 8,73-8,78 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 491[M+H]

Пример 224:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 223, и метил пиразин-2-имидата.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,22 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=3,1, 8,6 Гц), 7,00-7,80 (6H, м), 8,04 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,42 (1Н, д, J=3,1 Гц), 8,72 (1Н, с), 8,79 (1Н, с), 9,49 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 492[M+H]

Пример 225:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 202, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 223, и 1H-пиразол-3-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,22 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,30-3,42 (2H, м), 6,88 (1Н, д, J=1,6 Гц), 6,99-7,04 (1Н, м), 7,07-7,20 (3H, м), 7,22-7,43 (1Н, м), 7,49 (1Н, дд, J=7,8, 3,1 Гц), 7,56-7,68 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,02 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,39 (1Н, д, J=3,1 Гц)

ESI-MS (m/e): 480[M+H]

Пример 226:

5-(2,3-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2,3-дифтор-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,69-6,75 (1Н, м), 6,91-7,02 (2H, м), 7,20 (1/2H, с), 7,27-7,34 (1Н, м), 7,37-7,47 (1Н, м), 7,41 (1/2H, с), 7,53 (1/2H, с), 7,72 (1/2H, с), 7,87-7,92 (1Н, м), 8,00 (1/2H, д, J=8,7 Гц), 8,01 (1/2H, д, J=8,7 Гц), 8,36-8,41 (1Н, м), 8,42 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,63-8,67 (1Н, м), 10,75 (1/2H, ушир.с), 10,80 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 227:

5-(2,3-Дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,3-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 226, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,39 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 6,72-6,78 (1Н, м), 6,92-7,05 (2H, м), 7,22 (1/2H, с), 7,33 (1/2H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,34 (1/2H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,45 (1/2H, с), 7,53 (1/2H, с), 7,75 (1/2H, с), 01 (1/2H, д, J=8,8 Гц), 02 (1/2H, д, J=8,8 Гц), 43 (1Н, д, J=2,7 Гц), 60 (1/2H, дд, J=2,5, 1,6 Гц), 62 (1/2H, дд, J=2,5, L6 Гц), 69 (1/2H, д, J=2,5 Гц), 70 (1/2H, д, J=2,5 Гц), 61 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 63 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 52 (1/2H, ушир.с), 10,62 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 228:

5-(2,3-Дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,3-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 226, и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,97 (2H, с), 3,98 (1Н, с), 6,65-6,75 (l/3H, м), 6,87 (1/2H, ушир.с), 6,89-7,01 (3H, м), 7,10-7,19 (1Н, м), 7,26-7,38 (1Н, м), 7,30 (1/2H, с), 7,45 (2/3H, д, J=2,3 Гц), 7,47 (l/3H, д, J=2,3 Гц), 7,50-7,53 (l/6H, м), 7,62-7,67 (1/2H, м), 7,95-8,05 (1Н, м), 8,39 (l/3H, д, J=2,5 Гц), 8,54 (2/3H, д, J=2,5 Гц), 10,00-10,25 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 512[M+H]

Пример 229:

5-(2,4-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2,4-дифтор-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 6,81-6,95 (2H, м), 6,95-7,05 (1Н, м), 7,06 (1/2H, с), 7,33 (1/2H, с), 7,32 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,34 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,40 (1/2H, с), 7,70 (1/2H, с), 7,86-7,91 (1Н, м), 8,00 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,34-8,39 (1Н, м), 8,46 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,62-8,67 (1Н, м), 10,67 (1/2H, ушир.с), 10,76 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 230:

5-(2,4-Дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,4-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 229, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,39 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 6,82-6,95 (2H, м), 6,98-7,05 (1Н, м), 7,08 (1/2H, с), 7,34 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,35 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,38 (1/2H, с), 7,44 (1/2H, с), 7,74 (1/2H, с), 8,02 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,03 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,46 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,47 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,58 (1/2H, дд, J=2,7, 1,6 Гц), 8,60 (1/2H, дд, J=2,7, 1,6 Гц), 8,67 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,68 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 9,59 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 9,61 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 10,54 (1/2H, ушир.с), 10,69 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 231:

5-(2,4-Дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,4-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 229, и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,98 (3H, с), 6,78-6,85 (1Н, м), 6,85-6,93 (1Н, м), 6,93-6,98 (1Н, м), 6,93-6,98 (1/2H, м), 6,99 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,02 (1/2H, ушир.с), 7,27-7,34 (1Н, м), 7,36 (1/2H, ушир.с), 7,46 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,64 (1/2H, ушир.с), 7,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,43 (1Н, д, J=2,7 Гц), 10,19 (1/2H, ушир.с), 10,29 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 512[M+H]

Пример 232:

5-(2,5-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2,5-дифтор-фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,23 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,76-6,89 (2H, м), 7,15-7,24 (1Н, м), 7,49-7,55 (3H, м), 7,71 (1Н, с), 8,01 (1Н, тд, J=7,4, 2,3 Гц), 8,04 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,32 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,77 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 233:

5-(2,5-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-1-оксидо-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

7,5 мг м-хлорпербензойной кислоты добавляют к раствору в хлороформе (1,5 мл) 7,5 мг 5-(2,5-дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 232, и реакционную жидкость перемешивают при 45°C в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,23 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,78-6,90 (2H, м), 7,20 (1Н, тд, J=9,8, 5,1 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=6,6, 3,1 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,62 (1Н, т, J=8,2 Гц), 7,73 (1Н, т, J=8,2 Гц), 7,78 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,41 (1Н, д, J=3,1 Гц), 8,51 (1Н, д, J=6,6 Гц), 8,64 (1Н, д, J=8,2 Гц)

ESI-MS (m/e): 525[M+H]

Пример 234:

5-(2,5-Дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,5-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 232, и метил пиразин-2-имидата.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6,9 Гц), 6,77-6,91 (2H, м), 7,17-7,24 (1Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, J=7,4, 4,3 Гц), 7,74 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,74 (1Н, д, J=4,3 Гц), 8,80 (1Н, дд, J=2,3, l-8 Гц), 9,51 (1Н, д, J=1,8 Гц)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 235:

5-(2,6-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2,6-дифтор-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,39 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 6,68-6,75 (1/2H, м), 6,90-7,00 (2H, м), 7,12-7,26 (1Н, м), 7,27-7,53 (3H, м), 7,68-7,72 (1/2H, м), 7,84-7,92 (1Н, м), 7,98-8,04 (1Н, м), 8,31-8,39 (1Н, м), 8,41 (1/2H, д, J=2,3 Гц), 8,56 (1/2H, д, J=2,3 Гц), 8,57-8,63 (1Н, м), 10,59-10,88 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 236:

5-(2,6-Дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,6-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 235, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (1/2H, кв., J=7,4 Гц), 3,39 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,40 (1/2H, кв., J=7,4 Гц), 6,73-6,78 (1/2H, м), 6,93-7,04 (2H, м), 6,93-7,04 (1/2H, м), 7,14-7,20 (1/2H, м), 7,22 (1/4H, с), 7,31-7,42 (1Н, м), 7,44 (1/4H, с), 7,45 (1/4H, с), 7,53 (1/4H, с), 7,74 (1/4H, с), 7,75 (1/4H, с), 8,00-8,05 (1Н, м), 8,43 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,56 (1/4H, дд, J=2,5, 1,6 Гц), 8,57 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,59 (1/4H, дд, J=2,5, 1,6 Гц), 8,60 (1/4H, дд, J=2,5, L6 Гц), 8,61 (1/4H, дд, J=2,5, 1,6 Гц), 8,66 (1/4H, д, J=2,5 Гц), 8,67 (1/4H, д, J=2,5 Гц), 8,68 (1/4H, д, J=2,5 Гц), 8,69 (1/4H, д, J=2,5 Гц), 9,56 (1/4H, д, J=1,6 Гц), 9,60 (1/4H, д, J=1,6 Гц), 9,61 (1/4H, д, J=1,6 Гц), 9,63 (1/4H, д, J=1,6 Гц), 10,36 (1/4H, ушир.с), 10,48 (1/4H, ушир.с), 10,51 (1/4H, ушир.с), 10,57 (1/4H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 237:

5-(2,6-Дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,6-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 235, и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,96 (3H, с), 6,87 (1/2H, ушир.с), 6,93-7,00 (3H, м), 7,10-7,17 (1Н, м), 7,18 (1/2H, с), 7,30 (1/2H, с), 7,32-7,40 (1Н, м), 7,34 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,63 (1/2H, ушир.с), 7,98-8,03 (1Н, м), 8,54 (1Н, д, J=2,7 Гц), 10,18 (1/2H, ушир.с), 10,35 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 512[M+H]

Пример 238:

5-(2-Трифторметокси-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 196 (стадия 4), (стадия 5) и примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2-трифторметокси-фенол.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,36 и 3,37 (всего 2H, каждый кв., J=7,4 Гц), 6,95-7,00 (1Н, м), 7,12-7,46 (5H, м), 7,50 и 7,76 (всего 1H, каждый с), 7,98 и 8,00 (всего 1H, каждый д, J=8,8 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,59-8,62 (1Н, м), 8,68 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,61 и 9,63 (всего 1H, каждый д, J=1,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 558[M+H]

Пример 239:

5-(2-Фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2-фтор-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,11-7,16 (1Н, м), 7,24 (1/2H, с), 7,26-7,35 (2H, м), 7,41-7,45 (1Н, м), 7,43 (1/2H, с), 7,55 (1/2H, с), 7,72 (1/2H, с), 7,88-7,94 (2H, м), 7,99-8,03 (1Н, м), 8,38-8,41 (2H, м), 8,65-8,67 (1Н, м), 10,94 (1/2H, ушир.с), 10,98 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 492 [M+H]

Пример 240:

5-(2-Фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фторпиридин-3-илокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 239, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,39 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 7,13-7,24 (1Н, м), 7,24 (1/2H, с), 7,26-7,39 (2H, м), 7,47 (1/2H, с), 7,56 (1/2H, с), 7,77 (1/2H, с), 7,95-8,05 (2H, м), 8,40 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1/2H, дд, J=2,4, L6 Гц), 8,63 (1/2H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,70 (1/2H, д, J=2,4 Гц), 8,71 (1/2H, д, J=2,4 Гц), 9,62 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 9,63 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 10,45 (1/2H, ушир.с), 10,51 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 241:

5-(2-Фторпиридин-3-илокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 202, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-фторпиридин-3-илокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 239, и 1H-пиразол-3-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,08-7,13 (1Н, м), 7,20 (1/2H, ушир.с), 7,24-7,30 (2H, м), 7,34 (1/2H, ушир.с), 7,52 (1/2H, ушир.с), 7,65 (1/2H, ушир.с), 7,71 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,88-7,92 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,33 (1Н, д, J=2,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 481[M+H]

Пример 242:

5-(2-Хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2-хлор-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,28 (1/2H, с), 7,20-7,31 (1Н, м), 7,40-7,46 (1Н, м), 7,46 (1/2H, с), 7,60 (1/2H, с), 7,76 (1/2H, с), 7,88-7,93 (1Н, м), 8,00 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,11-8,16 (1Н, м), 8,31-8,35 (1Н, м), 8,38-8,42 (1Н, м), 8,64-8,68 (1Н, м), 10,82-10,95 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 508[M+H]

Пример 243:

5-(2-Хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-хлорпиридин-3-илокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 242, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,18-7,24 (2H, м), 7,30 (1/2H, с), 7,31 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,32 (1/2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,51 (1/2H, с), 7,61 (1/2H, с), 7,81 (1/2H, с), 8,02 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,04 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,15-8,20 (1Н, м), 8,35 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,36 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 8,63 (1/2H, дд, J=2,3, 1,6 Гц), 8,64 (1/2H, дд, J=2,3, L6 Гц), 8,72 (1/2H, д, J=2,3 Гц), 8,73 (1/2H, д, J=2,3 Гц), 9,64 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 9,65 (1/2H, д, J=1,6 Гц), 10,60 (1/2H, ушир.с), 10,68 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 244:

5-(2-Хлорпиридин-3-илокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-хлорпиридин-3-илокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 242, и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 4,01 (3H, с), 7,01 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,26 (1Н, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,39 (1/2H, ушир.с), 7,48 (1/2H, ушир.с), 7,49 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,58 (1/2H, ушир.с), 7,69 (1/2H, ушир.с), 7,99 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,10-8,15 (1Н, м), 8,31 (1Н, д, J=2,7 Гц), 10,28 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 511[M+H]

Пример 245:

5-(2-Цианопиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 218, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 1-окси-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,12-7,26 (3H, м), 7,38-7,45 (2H, м), 7,45 (1/2H, с), 7,46 (1/2H, с), 7,75 (1Н, с), 7,89-7,94 (1Н, м), 7,99-8,05 (1Н, м), 8,22-8,26 (1Н, м), 8,39-8,43 (1Н, м), 8,67-8,70 (1Н, м), 10,88 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 499[M+H]

Пример 246:

5-(2-Цианопиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-цианопиридин-3-илокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 245, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (3/2H, т, J=7,4 Гц), 1,37 (3/2H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 3,39 (1Н, кв., J=7,4 Гц), 7,19-7,26 (2H, м), 7,42-7,47 (1Н, м), 7,53 (1/2H, с), 7,54 (1/2H, с), 7,80 (1/2H, с), 7,81 (1/2H, с), 8,04 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,05 (1/2H, д, J=8,6 Гц), 8,22-8,25 (1Н, м), 8,40-8,43 (1Н, м), 8,64-8,66 (1Н, м), 8,73 (1Н, д, J=2,5 Гц), 9,65 (1Н, д, J=1,5 Гц), 10,87 (1/2H, ушир.с), 10,90 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 500[M-H]

Пример 247:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 2-дифторметокси-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,36 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,18-7,25 (1Н, м), 7,31-7,87 (6H, м), 7,94-8,07 (3H, м), 8,32-8,36 (1Н, м), 8,46-8,49 (1Н, м), 8,77 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 540[M+H]

Пример 248:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 247, и метил пиразин-2-имидата.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,07-7,11 (1Н, м), 7,17 и 7,76 (всего 1Н, каждый с), 7,29-7,34 (2H, м), 7,37 (1Н, т, J-72,8 Гц), 7,46 (1Н, с), 7,96-8,03 (2H, м), 8,43 (1Н, с), 8,60 и 8,62 (всего 1H, каждый с), 8,69 (1Н, с), 9,60 и 9,63 (всего 1H, каждый д, J=1,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 541[M+H]

Пример 249:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 247, и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,36 (2H, кв., J=7,4 Гц), 4,00 (3H, с), 6,88 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,26-7,75 (4H, м), 7,63 (1Н, т, J=72,4 Гц), 7,90-7,99 (3H, м), 8,45 (1Н, д, J=2,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 543[M+H]

Пример 250:

6-Бензилокси-5-(2-фторфенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 4-бензилокси-3-фторанилина:

2,91 мл моногидрата гидразина и около 1 г катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в метаноле (60 мл) 4,94 г 4-бензилокси-3-фторнитробензола и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(Стадия 2) Получение N-(4-бензилокси-3-фторфенил)пиразинкарбоксамида:

2,59 г пиразин-2-карбоновой кислоты и 4,73 г моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в пиридине (60 мл) 4,13 г 4-бензилокси-3-фторанилина и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Пиридин выпаривают при пониженном давлении и затем добавляют воду. Полученный осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

(Стадия 3) Получение N-(4-бензилокси-5-фтор-2-нитрофенил)пиразинкарбоксамида:

40 мл трифторуксусной кислоты и 1,99 г нитрата калия добавляют к суспензии в хлороформе (40 мл) 5,80 г N-(4-бензилокси-3-фторфенил)пиразинкарбоксамида при охлаждении льдом и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Полученное твердое вещество промывают смешанным растворителем из этилацетата и гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

(Стадия 4) Получение N-(4-бензилокси-5-(2-фторфенокси)-2-нитрофенил)пиразинкарбоксамида:

0,54 мл 2-фторфенола и 2,53 г карбоната калия добавляют к раствору в диметилформамиде (16 мл) 2,14 г N-(4-бензилокси-5-фтор-2-нитрофенил)пиразинкарбоксамида и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 5 часов и затем добавляют воду. Полученный осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

(Стадия 5) Получение 5-бензилокси-6-(2-фторфенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазола:

3,72 г дигидрата хлорида олова (II) добавляют к суспензии в диметилформамиде (16 мл) 1,52 г N-(4-бензилокси-5-(2-фторфенокси)-2-нитрофенил)пиразинкарбоксамида и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 80°C. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток промывают смешанным растворителем из этилацетата и гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 5,15 и 5,17 (всего 2H, каждый с), 6,78-6,93 (1Н, м), 7,06-7,40 (9H, м), 7,54 и 7,57 (всего 1H, каждый с), 8,73 и 8,74 (всего 1H, каждый с), 8,76-8,79 (1Н, м), 9,43 и 9,44 (всего 1H, каждый д, J=1,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 413[M+H]

Пример 251:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(2-циано-пиримидин-5-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 5-(2-фторфенокси)-6-гидрокси-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазола:

500 мг катализатора 20% гидроксида палладия на угле добавляют к суспензии 697 мг 5-бензилокси-6-(2-фторфенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 250, в 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

(Стадия 2) Получение 5-(2-фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(2-циано-пиридин-5-илокси)-1H-бензимидазола:

7,0 мг 5-бром-2-циано-пиримидина и 15 мг карбоната цезия добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (0,5 мл) 7,0 мг 5-(2-фторфенокси)-6-гидрокси-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного на стадии 1, и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 15 минут. Реакционную смесь очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Полученную фракцию разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,01-7,58 (5H, м), 7,64-7,82 (1Н, м), 8,52 (2H, с), 8,67 (1Н, с), 8,74 (1Н, с), 9,44 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 426[M+H]

Пример 252:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-циано-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 251 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-фторфенокси)-6-гидрокси-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 251 (стадия 1), и 5-бром-2-цианопиридина.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,01-7,30 (5H, м), 7,42 (1Н, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,55-7,77 (1Н, м), 7,81 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=3,1 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,77 (1Н, с), 9,47 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 425[M+H]

Пример 253:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

16 мг 5-бром-2-трифторметил-пиридина, 50 мг карбоната цезия и 10 мг оксида меди (II) добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (1 мл) 21 мг 5-(2-фторфенокси)-6-гидрокси-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 251 (стадия 1), и реакционную жидкость перемешивают при 130°C в течение 5 часов. Осадок отделяют фильтрованием и раствор очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Полученную фракцию разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,70-7,84 (6H, м), 7,49 (1Н, дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц), 7,78 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,73 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 9,49 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 468[M+H]

Пример 254:

5-(2,6-Дифтор-фенокси)-4-фтор-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 2,3-дифтор-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-4-нитробензола:

112 мг 6-метансульфонил-пиридин-3-ола и 100 мг карбоната калия добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (3 мл) 135 мг 2,3,4-трифтор-нитробензола и реакционную жидкость перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение N-2,3-дифтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-6-нитро-фенил)пиразинкарбоксамида:

0,2 мл моногидрата гидразина и около 0,01 г никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в метаноле (3 мл) 22 мг 2,3-дифтор-1-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-4-нитро-бензола и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. 12 мг пиразин-2-карбоновой кислоты и 25 мг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в пиридине (1 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. 0,1 мл дымящей азотной кислоты добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (2 мл) сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 45°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=20/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 3) Получение 5-(2,6-дифтор-фенокси)-4-фтор-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

8 мг 2,6-дифторфенола и 8 мг карбоната калия добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (0,5 мл) 8,6 мг N-(2,3-дифтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-6-нитро-фенил)пиразинкарбоксамида и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 15 минут. Добавляют 75 мг дигидрата хлорида олова (II) и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 90°C. Дополнительно 3 мг n-толуолсульфоновой кислоты добавляют и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Осадок собирают фильтрованием и очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (by YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,22 (3H, с), 6,93-6,99 (2H, м), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,30-7,45 (1Н, м), 7,47-7,5l (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,75 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,80 (1Н, с), 9,56 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 514[M+H]

Пример 255:

5-(2,6-Дифтор-фенокси)-7-фтор-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(стадия 1) Получение 2,3-дифтор-1-(2,6-дифтор-фенокси)-4-нитробензола:

470 мг 2,6-дифтор-фенола и 1,5 г бромида тетрабутиламмония добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (13 мл) 500 мг 2,3,4-трифтор-нитробензола и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 130°C. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=4/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение 5-(2,6-дифтор-фенокси)-7-фтор-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 254 (стадия 2), (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,3-дифтор-1-(2,6-дифтор-фенокси)-4-нитро-бензола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола, полученного в сравнительном примере 4, соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,41 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,91-6,96 (1Н, м), 7,14 (2H, т, J=8,4 Гц), 7,27-7,34 (1Н, м), 7,48-7,54 (1Н, м), 7,63 (1Н, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, т, J=7,6 Гц),, 8,10 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,31-8,37 (1Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,70-8,76 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 527[M+H]

Пример 256:

5-(Пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 14, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и 2-гидроксипиридина.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,09 (3H, с), 6,81 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,02-7,07 (1Н, м), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 7,71-7,77 (1Н, м), 7,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,98-8,03 (2H, м), 8,31 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,76 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 459[M+H]

Пример 257:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 14, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и 2-дифторметокси-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,10 (3H, с), 7,05 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,13-7,20 (1Н, м), 7,33-7,70 (4H, м), 7,48 (1Н, т, J=72,8 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,92 (1Н, д, J=4,5 Гц), 8,01 (1Н, т, J=7,4 Гц), 8,32 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,77 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 525[M+H]

Пример 258:

5-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 14, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и 1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,04 (3H, с), 3,56 (3H, с), 6,06 (1Н, тд, J=7,0, 2,7 Гц), 6,84 (1/2H, д, J=7,4 Гц), 6,88 (1/2H, дд, J=7,4, 1,8 Гц), 7,05-7,15 (3H, м), 7,20 (1/2H, с), 7,28 (1/2H, д, J=1,2 Гц), 7,38 (1Н, дд, J=6,6, 4,7 Гц), 7,46 (1/2H, с), 7,60 (1/2H, с), 7,80-7,90 (3H, м), 8,36 (1Н, т, J=7,2 Гц), 8,62 (1Н, д, J=4,4 Гц)

ESI-MS (m/e): 489[M+H]

Пример 259:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 5-фтор-4-(4-этансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 14, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 6-этансульфонил-пиридин-3-ола.

(Стадия 2) Получение 5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 14, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-этансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина и 2-дифторметокси-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,20 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,15 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06-7,15 (1Н, м), 7,30-7,70 (4H, м), 7,46 (1Н, т, J=72,9 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (1Н, д, J=4,3 Гц), 7,99 (1Н, т, J=7,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,74 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 539[M+H]

Пример 260:

5-(2-Дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 197, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-5-(4-этансульфонил-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 259 (стадия 2).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 и 1,28 (всего 3H, каждый т, J=7,4 Гц), 3,09 и 3,10 (всего 2H, каждый кв., J=7,4 Гц), 6,98 и 6,99 (всего 2H, каждый д, J=9,0 Гц), 7,04-7,10 (1Н, м), 7,23 и 7,42 (всего 1Н, каждый с), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,36 и 7,37 (всего 1Н, каждый т, J=73,0 Гц), 7,52 и 7,73 (всего 1Н, каждый с), 7,80 и 7,81 (всего 2H, каждый д, J=9,0 Гц), 7,90-7,96 (1Н, м), 8,58-8,63 (1Н, м), 8,68 и 8,69 (всего 1Н, каждый д, J=2,4 Гц), 9,61 и 9,63 (всего 1Н, каждый д, J=1,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 540[M+H]

Пример 261:

5-(2,4-Дифтор-фенокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 259, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-фтор-5-(4-этансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 259 (стадия 1), и 2,4-дифтор-фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,21 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,19 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,89-6,95 (1Н, м), 7,01-7,12 (2H, м), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23-7,67 (3H, м), 7,84 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,99 (1Н, т, J=7,4 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,75 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 508[M+H]

Пример 262:

4-(1-Метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-метил-1H-имидазол-2-тиола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,09 (6H, с), 3,87 (3H, с), 6,69 (1Н, с), 6,74 (1Н, с), 6,79-6,89 (2H, м), 7,07 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,64 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,17 (1Н, д, J=7,4 Гц)

ESI-MS (m/e): 471[M+H]

Пример 263:

4-(Пиридин-2-илсульфанил)-6-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пиридин-2-тиола и 4-гидрокси-N,N-диметилбензамида, соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,05 (3H, с), 3,09 (3H, с), 6,90-7,08 (4H, м), 7,30-7,65 (6H, м), 7,85 (1Н, т, J=7,5 Гц), 8,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,45 (1Н, д, J=3,9 Гц), 8,62 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 468[M+H]

Пример 264:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифтор-фенола и 4-метансульфонил-фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,22 (3H, с), 6,25 (1Н, с), 7,16-7,24 (3H, м), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,60-7,66 (1Н, м), 7,70-7,78 (1Н, м), 7,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,02 (1Н, м), 8,40 (1Н, д, J=4,7 Гц), 8,70 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,78 (1Н, д, J=2,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 494[M+H]

Пример 265:

4-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она и 4-метансульфонил-фенола, соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,10 (3H, с), 3,63 (3H, с), 6,35 (1Н, т, J=7,1 Гц), 6,39 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,16 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,34 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,42-7,52 (1Н, м), 7,53 (1Н, дд, J=6,8, 1,6 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,91-8,00 (1Н, м), 8,28-8,38 (1Н, м), 8,71 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 489[M+H]

Пример 266:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифтор-фенола и 6-метансульфонил-пиридин-3-ола, полученного в сравнительном примере 3 соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,22 (3H, с), 6,39 (1Н, с), 7,16-7,24 (2H, м), 7,21 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,32-7,40 (1Н, м), 7,54-7,58 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,47 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,79 (1Н, с), 9,56 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 496[M+H]

Пример 267:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 196 (стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2,6-дифтор-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 266.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,32 (3H, с), 6,47 (1Н, с), 7,19-7,26 (3H, м), 7,34-7,42 (1Н, м), 7,56-7,63 (2H, м), 8,05-8,11 (2H, м), 8,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,83 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 268:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифтор-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола, полученного в сравнительном примере 4 соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,40 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,38 (1Н, с), 7,10-7,25 (3H, м), 7,32-7,40 (1Н, м), 7,56 (1Н, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,06 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,79 (1Н, с), 9,56 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 269:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 196 (стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2,6-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 268.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,40 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,44 (1Н, с), 7,18-7,25 (3H, м), 7,32-7,41 (1Н, м), 7,55-7,62 (2H, м), 8,03-8,09 (2H, м), 8,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,81 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 270:

4-(2-Фтор-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 68, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фтор-пиридин-3-ола и 6-метансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,23 (3H, с), 6,09 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,35 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,28 (1Н, дд, J=7,8, 5,5 Гц), 7,59-7,61 (1Н, м), 7,66-7,67 (1Н, м), 7,84-7,85 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,70-8,74 (1Н, м), 8,87 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,15 (1Н, д, J=1,6 Гц), 9,86 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 479[M+H]

Примеры 271, 272:

4-(2-Фтор-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол и 4-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанные в заголовке соединения получают так же, как и в примерах 108-1 и 108-2, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фтор-пиридин-3-ола и 6-метансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

4-(2-Фтор-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,23 (3H, с), 6,19 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,55 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,23 (1Н, дд, J=4,2, 2,1 Гц), 7,61-7,64 (2H, м), 7,67 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,84-7,85 (1Н, м), 8,02 (1Н, тд, J=7,8, 1,6 Гц), 8,09 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,16 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,51 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,68 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-4-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,25 (3H, с), 6,61-6,62 (2H, м), 6,97-7,00 (2H, м), 7,63-7,67 (2H, м), 8,02-8,11 (4H, м), 8,56 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,74 (1Н, д, J=4,7 Гц), 10,33 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 476[M+H]

Пример 273:

4-(2-Фтор-пиридин-3-илокси)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 67, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фтор-пиридин-3-ола и 4-метансульфонил-фенола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,13 (3H, с), 6,67 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,21-7,25 (2H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,60-7,63 (1Н, м), 7,77-7,82 (1Н, м), 7,95-7,97 (2H, м), 8,00-8,09 (2H, м), 8,36 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,83 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 477[M+H]

Пример 274:

4-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 5-(4-этансульфонил-фенокси)-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 67 (стадия 1)-(стадия 4), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она и 4-этансульфонил-фенола соответствующим образом.

(Стадия 2) Получение 4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 204 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(4-этансульфонил-фенокси)-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного на (стадии 1).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,21 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,65 (3H, с), 6,37 (1Н, т, J=7,2 Гц), 6,42 (1Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,37 (1Н, д, J=6,6 Гц), 7,46-7,54 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,94-8,02 (1Н, м), 8,36 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,73 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 503[M+H]

Пример 275:

4-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-(пропан-2-сульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 274, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она и 4-(пропан-2-сульфонил)фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,27 (6H, д, J=6,8 Гц), 3,27-3,38 (1Н, м), 3,65 (3H, с), 6,37 (1Н, т, J=7,4 Гц), 6,42 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,45 (1Н, м), 7,47-7,54 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27-8,03 (1Н, м), 8,30-8,40 (1Н, м), 8,74 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 517[M+H]

Пример 276:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 202, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2,6-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 268, и 1H-пиразол-3-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,28-6,32 (1Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,19 (2H, т, J=8,2 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,52 (1Н, т, J=4,5 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,46 (1Н, д, J=2,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 498[M+H]

Пример 277:

4-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-N,N-диметиламиносульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 274, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она и 4-(N,N-диметиламиносульфонил)фенола.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,58 (6H, с), 3,48 (3H, с), 6,21 (1Н, т, J=7,1 Гц), 6,31 (1Н, с), 6,91 (1Н, с), 7,16 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=7,5, 5,7 Гц), 7,60 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1Н, тд, J=7,8, 1,6 Гц), 8,27 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,73 (1Н, д, J=4,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 518[M+H]

Пример 278:

4-(2-Хлор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 3-(2-хлор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 67 (стадия 1)-(стадия 4), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-хлор-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

(Стадия 2) Получение 4-(2-хлор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2-хлор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного на (стадии 1).

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6,9 Гц), 6,28 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,28-7,3l (2H, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,57 (2H, тд, J=8,3, 4,2 Гц), 8,05 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,79-8,80 (1Н, м), 9,58 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 508[M+H]

Пример 279:

4-(2-Фтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 278, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-фтор-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, U=7,4 Гц), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,40 (1Н, с), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,28-7,34 (4H, м), 7,57 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,79-8,80 (1Н, м), 9,56 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 492 [M+H]

Пример 280:

4-(2-Трифторметил-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 278, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-трифторметил-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,40 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,50 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,24 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,64 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,81 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,50 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,71 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,78-8,79 (1Н, м), 9,54-9,55 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 542[M+H]

Пример 281:

4-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-циклопропансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 274, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она и 4-циклопропансульфонил-фенола соответствующим образом.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01-1,15 (4H, м), 2,81-2,90 (1Н, м), 3,51 (3H, с), 6,24 (1Н, J=7,0 Гц), 6,35 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,18 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=7,5, 1,8 Гц), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,63 (1Н, дд, J=6,8, 1,8 Гц), 7,87 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,02 (1Н, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 8,31 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,75 (1Н, д, J=4,1 Гц)

ESI-MS (m/e): 515[M+H]

Пример 282:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1-метил-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2,6-дифтор-фенокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 268, и 1H-1-метил-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,41 (2H, кв., J=7,4 Гц), 4,12 (3H, с), 6,61 (1Н, с), 7,19 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,25 (2H, дд, J=5,6, 2,3 Гц), 7,37-7,43 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,93 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,08-8,09 (1Н, м), 8,51 (1Н, д, J=2,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 512[M+H]

Пример 283:

4-(3-Трифторметил-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 278, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-трифторметил-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,39 (1Н, с), 7,25-7,37 (5H, м), 7,57 (1Н, дд, J=4,3, 2,2 Гц), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,79 (1Н, с), 9,56 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 542[M+H]

Пример 284:

4-(4-Трифторметил-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 278, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-трифторметил-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,26 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,40 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,80 (1Н, с), 7,32 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,66-7,64 (1Н, м), 7,72 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,08 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,54-8,56 (1Н, м), 8,70-8,73 (1Н, м), 8,78 (1Н, с), 9,50 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 542[M+H]

Пример 285:

4-(2,3-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 278, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,3-дифтор-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,40 (2H, кв., J=7,3 Гц), 6,59 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,12-7,18 (4H, м), 7,60 (1Н, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,07 (1Н, дд, J=8,6, 0,8 Гц), 8,51 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,71 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,79 (1Н, дд, J=2,7, 1,4 Гц), 9,53 (1Н, д, J=1,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 286:

4-(2-Циано-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 274, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-циано-фенола и 6-метансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,23 (3H, с), 6,86 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,21 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,33-7,37 (2H, м), 7,62-7,67 (3H, м), 7,84 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,04-8,11 (2H, м), 8,36 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,54 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,82 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 484[M+H]

Пример 287:

4-(2,4-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 274, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,4-дифтор-фенола и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,51 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,05-7,10 (2H, м), 7,37-7,39 (1Н, м), 7,46-7,59 (3H, м), 7,98-8,02 (2H, м), 8,26 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,56 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,73 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 288:

4-(Пиридин-2-илсульфанил)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 274, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пиридин-2-тиола и 6-метансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,22 (3H, с), 7,03 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,06-7,10 (1Н, м), 7,34 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,43 (1Н, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 7,52 (1Н, тд, J=7,8, 2,2 Гц), 7,64 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,88 (1Н, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 8,03 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,45 (1Н, дд, J=4,9, 1,0 Гц), 8,51 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1Н, д, J=4,1 Гц)

ESI-MS (m/e): 476[M+H]

Пример 289:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-фтор-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 119, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифтор-фенола, 6-этансульфонил-пиридин-3-ола и пиразин-2-карбоновой кислоты соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 и 1,32 (всего 3H, каждый т, J=7,4 Гц), 3,38 и 3,40 (всего 2H, каждый кв., J=7,4 Гц), 6,96-7,03 (2H, м), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,14 и 7,52 (всего 1H, каждый д, J=6,0 Гц), 7,34 и 7,38 (всего 1Н, каждый дд, J=8,6, 2,8 Гц), 8,03 и 8,06 (всего 1Н, каждый д, J=8,6 Гц), 8,48 и 8,52 (всего 1H, каждый д, J=2,8 Гц), 8,55-8,72 (2H, м), 9,38 и 9,62 (всего 1H, каждый д, J=1,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 528[M+H]

Пример 290:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-фтор-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2,6-дифтор-фенокси)-4-фтор-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 289.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,94-7,01 (2H, м), 7,04-7,50 (4H, м), 7,79-7,95 (1Н, м), 7,99-8,07 (1Н, м), 8,23 и 8,37 (всего 1H, каждый д, J=7,0 Гц), 8,48 (1Н, с), 8,60-8,68 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 527[M+H]

Пример 291:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 203, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-(2,6-дифтор-фенокси)-4-фтор-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 289 и 1H-1-метил-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,23 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 4,02 (3H, с), 6,94 (1Н, с), 7,01-7,12 (2H, м), 7,14-7,23 (1Н, м), 7,29 (1Н, д, J=5,4 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,50 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 530[M+H]

Пример 292:

4-(2,6-Дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-фтор-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета таким же способом, как в примере 290, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифтор-фенола и 6-метансульфонил-пиридин-3-ола соответствующим образом.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,21 (3H, с), 6,98 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,05-7,50 (4H, м), 7,80-7,93 (1Н, м), 8,03 (1Н, т, J=8,8 Гц), 8,23 и 8,37 (всего 1H, каждый д, J=8,4 Гц), 8,47 (1Н, с), 8,61 и 8,67 (всего 1H, каждый с)

ESI-MS (m/e): 513[M+H]

Пример 293:

1-(2-(6-(4-(2-Гидрокси-этил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бромфенетилового спирта.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,05-2,90 (10H, м), 3,00-4,45 (4H, м), 5,20-5,45 (1Н, м), 6,80-7,70 (7H, м), 7,85-7,95 (1Н, м), 8,20-8,45 (1Н, м), 8,50-8,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 443[M+H]

Пример 294:

1-(2-(6-(4-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-(4-бром-фенил)-5-метил-[1,3,4]оксадиазола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-2,80 (1 OH, м), 3,50-3,95 (2H, м), 5,10-5,50 (1Н, м), 6,90-7,60 (5H, м), 7,82-8,10 (3H, м), 8,35-8,45 (1Н, м), 8,60-8,75 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 481[M+H]

Пример 295:

1-(2-(6-(4-(2-Метил-оксазол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(4-бром-фенил)-2-метил-оксазола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-2,66 (10H, м), 3,53-3,94 (2H, м), 5,21-5,57 (1Н, м), 6,93-7,92 (9H, м), 8,30-8,69 (2H, м), 10,61-10,97 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 480[M+H]

Пример 296:

2-Гидрокси-1-(2-(6-(4-метансульфонил-1-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 163.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,84-2,16 (3H, м), 2,24-2,43 (1Н, м), 3,12 и 3,14 (всего 3H, каждый с), 3,49-4,24 (4H, м), 5,17-5,38 (1Н, м), 7,20-7,58 (5H, м), 7,93-8,04 (3H, м), 8,26-8,30 (1Н, м), 8,73 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Примеры 297, 298:

1-(2-(6-(6-Этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

1-(2-(6-(5-Хлор-пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанные в заголовке соединения получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-хлор-2-этансульфонил-пиридина.

1-(2-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-1,34 (3H, м), 1,44-2,41 (7H, м), 3,11-3,89 (4H, м), 5,05-5,47 (1Н, м), 6,73-8,72 (9H, м), 10,89-11,47 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 492[M+H]

1-(2-(6-(5-Хлор-пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,51-2,33 (7H, м), 3,41-3,90 (2H, м), 5,03-5,45 (1Н, м), 6,79-8,67 (9H, м), 10,80-11,00 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 434[M+H]

Пример 299:

5-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазол, энантиомер A и энантиомер B

(Стадия 1) Получение 2,2,2-трифтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

14,5 мг пиразин-2-карбоновой кислоты и 27,0 мг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в пиридине (1 мл) 53 мг 1-(2-(4,5-диамино-2-(4-метансульфонил-фенокси)-фенил)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифтор-этанона, полученного в примере 162 (стадия 6), и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 1 мл толуола. Добавляют 9,9 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и реакционную жидкость перемешивают при 120°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.

(Стадия 2) Получение 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола:

55 мг карбоната калия добавляют к раствору 40 мг 2,2,2-трифтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидон-1-ил)этанона в смеси из 1,6 мл метанола и 0,4 мл воды и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют хлороформом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол/водного аммиака=90/10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.

(Стадия 3) Получение энантиомера A и энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола:

7,2 мг 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD 2 смϕ× 25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=20/80/0,1, скорость потока: 10 мл/мин), на энантиомер A (время удерживания: 21,5 мин) и энантиомер B (время удерживания: 25,3 мин), каждый в виде маслянистого вещества желтого цвета.

Пример 300:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер A

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 164, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера A 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 299.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,42 (7H, м), 3,00-3,09 (3H, м), 3,57-3,90 (2H, м), 5,10-5,43 (1Н, м), 7,02-8,00 (6H, м), 8,57-8,73 (2H, м), 9,55-9,48 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 301:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер B

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 164, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 299.

ESI-MS(m/e): 478 [M+H]

Пример 302:

1-(2-(6-(6-(Пропан-2-сульфонил)пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-хлор-2-(пропан-2-сульфонил)пиридина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,11-1,40 (6H, м), 1,55-2,43 (7H, м), 3,54-3,89 (3H, м), 5,11-5,48 (1Н, м), 6,67-8,72 (9H, м), 11,00-11,69 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 506[M+H]

Пример 303:

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-3-фенил-пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-фенил-пропионовой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,10-3,10 (11Н, м), 3,40-4,00 (2H, м), 4,90-5,30 (1Н, м), 6,80-8,00 (13H, м), 8,30-8,50 (1Н, м), 8,60-8,75 (1Н, м), 10,50-11,20 (1Н, м)

ESI-MS (m7e): 567[M+H]

Пример 304:

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-этантион

0,010 мл этил дитиоацетата добавляют к раствору в хлороформе (1 мл) 20 мг энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 163, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-2,80 (7H, м), 3,00-3,20 (3H, м), 3,60-4,40 (2H, м), 5,30-5,50 (1Н, м), 7,00-7,60 (5H, м), 7,80-8,00 (3H, м), 8,30-8,50 (1Н, м), 8,60-8,75 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 305:

2-Фтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием фторацетата натрия.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,40 (4H, м), 3,00-3,13 (3H, м), 3,51-4,00 (2H, м), 4,48-5,06 (2H, м), 5,18-5,46 (1Н, м), 7,02-7,69 (5H, м), 7,80-7,98 (3H, м), 8,34-8,44 (1Н, м), 8,53-8,70 (1Н, м), 10,82-11,12 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 306:

1-(2-(2-(5-Бром-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение 4-бром-5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина:

5,2 г 4-метансульфонил-фенола и 5,7 г карбоната калия добавляют к раствору в N,N-диметилформамиде (50 мл) 6,4 г 4-бром-5-фтор-2-нитрофениламина и реакционную жидкость перемешивают при 120°C в течение 3 часов. 200 мл воды добавляют к реакционной жидкости и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

(Стадия 2) Получение трет-бутил 2-(4-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)-5-нитро-фенил)пиррол-1-карбоксилата:

7,9 г 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновой кислоты, 1,8 г дихлорбистрифенилфосфин палладия, 50 мл водного насыщенного раствора карбоната натрия и 50 мл воды добавляют к раствору в диметоксиэтане (100 мл) 10,3 г 4-бром-5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере азота при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционную жидкость фильтруют через Celite, фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

(Стадия 3) Получение трет-бутил 2-(4,5-диамино-2-(4-метансульфонил-фенокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилата:

20 мл воды и 4 г катализатора 5% платины на угле добавляют к раствору в 2-пропаноле (200 мл) 12 г трет-бутил 2-(4-амино-2-(4-метансульфонил-фенокси)-5-нитро-фенил)пиррол-1-карбоксилата и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере водорода 50 кгс/см2 при 70°C в течение 2 суток. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite, растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=50/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества темно-коричневого цвета.

(Стадия 4) Получение 2-(5-бром-пиридин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола:

220 мг 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты и 260 мг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в пиридине (10 мл) 500 мг трет-бутил 2-(4,5-диамино-2-(4-метансульфонил-фенокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилата и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты и реакционную жидкость нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют хлороформом и затем подщелачивают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, добавляемым к нему. Затем органический слой промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол/водного аммиака=50/1/0,1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества.

(Стадия 5) Получение 1-(2-(2-(5-бром-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

0,050 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в пиридине (2 мл) 220 мг 2-(5-бром-пиридин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол/водный аммиак=50/1/0,1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,40 (7H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,50-3,90 (2H, м), 5,05-5,50 (1Н, м), 6,80-7,80 (4H, м), 7,80-8,05 (3H, м), 8,20-8,35 (1Н, м), 8,60-8,80 (1Н, м), 10,50-11,05 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 555, 557[M+H]

Пример 307:

1-(2-(2-(6-Фтор-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 306 (стадия 4), (стадия 5), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием трет-бутил 2-(4,5-диамино-2-(4-метансульфонил-фенокси)-фенил)пирролидин-1-карбоксилата и 6-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-2,40 (7H, м), 2,98-3,11 (3H, м), 3,57-3,90 (2H, м), 5,07-5,51 (iH, м), 6,81-8,32 (9H, м), 10,64-11,36 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 308:

1-(2-(2-пиридин-2-ил-6-(6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-бром-2-трифторметил-пиридина.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,89 и 2,14 (всего 3H, каждый с), 1,90-2,20 (3H, м), 2,24-2,50 (1Н, м), 3,63-3,99 (2H, м), 5,26-5,40 (1Н, м), 7,34-7,63 (4H, м), 7,80-7,86 (1Н, м), 7,94-8,02 (1Н, м), 8,29-8,37 (1Н, м), 8,58-8,59 (1Н, м), 8,73-8,78 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 468[M+H]

Пример 309:

1-(2-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер A

(Стадия 1) Получение 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси-фенил)пирролидин-1-ил)этанона, энантиомера A и энантиомера B:

2,2 г 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси-фенил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 121 (стадия 8), разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AS 2 смϕ× 25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/этанол=30/70, скорость потока: 15 мл/мин) на энантиомер A (время удерживания: 11,43 мин) и энантиомер B (время удерживания: 16,32 мин), каждый в виде твердого вещества черного цвета.

(Стадия 2) Получение энантиомера A 1-(2-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 121 (стадия 9)-(стадия 12), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера A 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси-фенил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 309 (стадия 1), и 5-хлор-2-метансульфонил-пиридина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,42 (7H, м), 3,16-3,27 (3H, м), 3,57-3,91 (2H, м), 5,14-5,34 (1Н, м), 7,04-8,10 (6H, м), 8,31-8,70 (3H, м), 10,59-10,94 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 310:

1-(2-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер B

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 309, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси-фенил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 309 (стадия 1).

ESI-MS(m/e): 478 [M+H]

Пример 311:

(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил-метанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 163, и пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,45 (4H, м), 2,91-3,09 (3H, м), 3,71-4,30 (2H, м), 5,44-5,60 и 5,91-6,03 (всего 1H, каждый м), 6,77-7,93 (11Н, м), 8,10-8,66 (3H, м), 10,82-11,00 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 540[M+H]

Пример 312:

(2-Фтор-фенил)-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 163, и 2-фторбензойной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,51 (4H, м), 2,90-3,08 (3H, м), 3,40-4,08 (2H, м), 4,91-5,02 и 5,46-5,60 (всего 1Н, каждый м), 6,55-8,69 (15H, м)

ESI-MS (m/e): 557[M+H]

Пример 313:

6-(1-Ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-изоксазол-3-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 189, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием изоксазол-3-карбальдегид.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,46 (4H, м), 1,87 и 2,16 (всего 3H, каждый с), 3,58-3,88 (2H, м), 5,13-5,17 и 5,52-5,55 (всего 1Н, каждый м), 6,85-7,40 (7H, м), 8,56 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 407[M+H]

Пример 314:

5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 309, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси-фенил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 309 (стадия 1), и 2-циано-5-бром-пиридина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,53-2,42 (7H, м), 3,40-3,50 (2H, м), 5,07-5,29 (1Н, м), 7,00-7,94 (6H, м), 8,28-8,68 (3H, м), 11,00-11,52 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 425[M+H]

Пример 315:

Трет-бутил 2-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил-метил-карбамат

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 171, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 163, и N-трет-бутоксикарбонил-глицина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,69 (16H, м), 2,76-3,12 (7H, м), 5,15-5,26 (1Н, м), 7,00-7,44 (5H, м), 7,76-8,00 (4H, м), 8,28-8,40 (1Н, м), 8,58-8,73 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 606[M+H]

Пример 316:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-метиламино-этанон

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 171, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием трет-бутил (2-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил)-метил-карбамата, полученного в примере 315.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,97 (4H, м), 2,20-2,46 (3H, м), 2,94-3,08 (5H, м), 3,19-3,90 (2H, м), 5,15-5,43 (1Н, м), 7,08-7,65 (5H, м), 7,87-7,94 (3H, м), 8,36-8,38 (1Н, м), 8,64 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 506[M+H]

Пример 317:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение трет-бутил 2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилата:

10,0 мг 1H-пиразол-3-карбоксальдегида добавляют к раствору в N,N-диметилформамиде (1 мл) 49,0 мг трет-бутил 2-(4,5-диамино-2-(4-метансульфонил-фенокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилата, полученного в примере 306 (стадия 3), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 90°C. После охлаждения реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

(Стадия 2) Получение 1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

49,2 мг трет-бутил 2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилата растворяют в 1 мл 4н раствора соляной кислоты в диоксане и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и 0,012 мл уксусного ангидрида добавляют к 2 мл раствора в пиридине полученного остатка и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,53-2,38 (7H, м), 2,97-3,10 (3H, с), 3,39-3,99 (2H, м), 5,06-5,31 (1Н, м), 6,80-8,04 (8H, м)

ESI-MS (m/e): 466[M+H]

Пример 318:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 306 (стадия 4), (стадия 5), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием трет-бутил 2-(4,5-диамино-2-(4-метансульфонил-фенокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилата, полученного в примере 306 (стадия 3), и 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-2,37 (7H, м), 2,98-3, 11 (3H, м), 3,52-4,02 (5H, м), 5,04-5,43 (1Н, м), 6,74-7,67 (6H, м), 7,79-7,97 (2H, м), 10,38-11,00 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 480[M+H]

Пример 319:

1-(2-(2-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 318, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,50 (7H, м), 2,85-3,20 (3H, м), 3,50-4,00 (2H, м), 5,00-5,50 (1Н, м), 6,80-8,10 (7H, м), 8,20-8,60 (2H, м), 10,50-11,20 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 320:

(1-Амино-циклопропил)-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 168, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 0,80-1,10 (4H, м), 1,88-2,17 (3H, м), 2,32-2,40 (1Н, м), 3,12 (3H, с), 4,06 (2H, ушир.с), 5,21 (1Н, ушир.с), 7,18-7,54 (5H, м), 7,91-7,99 (3H, м), 8,27 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,73 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 518[M+H]

Пример 321:

5-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 121 (стадия 9)-(стадия 12) и примере 314, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 1-(2-(4,5-диамино-2-бензилокси-фенил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 309 (стадия 1), и пиразин-2-карбоксальдегида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,47 (7H, м), 3,60-3,92 (2H, м), 5,11-5,35 (1Н, м), 7,00-7,77 (4H, м), 8,47-8,73 (3H, м), 9,52-9,68 (1Н, м), 10,88-11,94 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 426[M+H]

Пример 322:

1-(2-(2-(5-Циано-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 307, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,05-2,40 (7H, м), 2,80-3,20 (3H, м), 3,60-4,00 (2H, м), 5,05-5,45 (1Н, м), 6,90-7,80 (4H, м), 7,80-8,00 (2H, м), 8,05-8,20 (1Н, м), 8,40-8,60 (1Н, м), 8,80-9,00 (1Н, м), 10,40-10,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 502[M+H]

Пример 323:

1-(2-(2-(4-Хлор-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 307, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,40 (7H, м), 3,00-3,13 (3H, м), 3,54-3,9 1 (2H, м), 5,10-5,44 (1Н, м), 6,79-7,52 (5H, м), 7,64-7,97 (2H, м), 8,36-8,57 (2H, м), 10,75-11,24 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 511[M+H]

Пример 324:

1-(2-(2-(5-Этокси-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 307, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-этокси-пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,00-3,40 (10H, м), 3,60-4,00 (3H, м), 4,20-5,20 (4H, м), 5,80-6,40 (1Н, м), 7,20-9,20 (9H, м), 11,50-12,00 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 521[M+H]

Пример 325:

Транс-1-(4-ацетокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение 1-(2-фтор-4-нитро-фенил)-3-бутен-1-ол:

0,65 мл тетрахлорида титана добавляют к раствору в хлороформе (12 мл) 2,00 г 4-нитро-2-фтор-бензальдегида, полученного согласно способу, описанному в US 6239152, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и затем к ней добавляют 2,4 мл аллил-триметил-силана и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=3/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета.

(Стадия 2) Получение N-(1-(2-фтор-4-нитро-фенил)-3-бутенил)ацетамида:

0,29 мл метансульфонил хлорида и 0,63 мл триэтиламина добавляют к раствору в хлороформе (10 мл) 480 мг 1-(2-фтор-4-нитро-фенил)-3-бутен-1-ола и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную жидкость промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета. 310 мг азида натрия добавляют к раствору в диметилформамиде (10 мл) сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают при 45°C в течение 30 минут. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт в виде маслянистого вещества коричневого цвета. 1,0 г трифенилфосфина и 2 мл воды добавляют к раствору в тетрагидрофуране (10 мл) полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение 12 часов с нагреванием при кипении с обратным холодильником. 1н соляную кислоту добавляют к реакционной жидкости и органический слой удаляют. Водный слой подщелачивают добавляемым водным 1н раствором гидроксида натрия. Это экстрагируют хлороформом и сушат безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 380 мг сырого продукта в виде маслянистого вещества коричневого цвета. 0,50 мл триэтиламина, 0,25 мл уксусного ангидрида и 20 мг 4-диметиламинопиридина добавляют к раствору в хлороформе (10 мл) 380 мг сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=50/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

(Стадия 3) Получение 1-ацетил-2-(2-фтор-4-нитро-фенил)-4-гидрокси-пирролидина:

1 мл воды и 600 мг йода добавляют к раствору в тетрагидрофуране (4 мл) 200 мг N-(1-(2-фтор-4-нитро-фенил)-3-бутенил)ацетамида и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водным насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. 0,25 мл триэтиламина, 0,13 мл уксусного ангидрида и 10 мг 4-диметиламинопиридина добавляют к раствору в хлороформе (5 мл) сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, 20 мг карбоната калия добавляют к раствору в метаноле (5 мл) полученного остатка и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=30/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной твердой диастереомерной смеси.

(Стадия 4) Получение 1-ацетил-2-(2-фтор-4-((пиридин-2-карбонил)амино)фенил)-4-ацетокси-пирролидина:

0,06 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в пиридине (2 мл) 140 мг 1-ацетил-2-(2-фтор-4-нитро-фенил)-4-гидрокси-пирролидина и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 50°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат), получая 150 мг продукта. Около 50 мг катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в метаноле (3 мл) 57 мг продукта и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере водорода в течение 30 минут. Затем катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. 30 мг пиридин-2-карбоновой кислоты и 50 мг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в пиридине (2 мл) остатка и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(Стадия 5) Получение транс-1-ацетил-2-(5-нитро-2-фтор-4-((пиридин-2-карбонил)амино)фенил)-4-ацетокси-пирролидина и цис-1-ацетил-2-(5-нитро-2-фтор-4-((пиридин-2-карбонил)амино)фенил)-4-ацетокси-пирролидина:

0,1 мл дымящей азотной кислоты добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) 36 мг 1-ацетил-2-(2-фтор-4-((пиридин-2-карбонил)амино)фенил)-4-ацетокси-пирролидина и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=15/1), получая 30 мг смеси диастереомеров указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Полученную смесь диастереомеров очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), чтобы разделить смесь на отдельные диастереомеры указанных в заголовке соединений, каждое в виде твердого вещества желтого цвета (Rf показатель: транс форма>цис форма.)

(Стадия 6) Получение транс-1-(4-ацетокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-пирролидин-1-ил)этанон:

10 мг 4-метансульфонил-фенола и 20 мг карбоната цезия добавляют к раствору в диметилформамиде (0,5 мл) 21 мг транс-1-ацетил-2-(5-нитро-2-фтор-4-((пиридин-2-карбонил)амино)фенил)-4-ацетокси-пирролидина и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Добавляют 100 мг дигидрата хлорида олова (II) и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 5 часов. Реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,50-1,90 (3H, м), 2,10-2,53 (2H, м), 2,98 (3H, с), 3,60-3,90 (2H, м), 5,13-5,26 (2H, м), 7,03-7,65 (5H, м), 7,78-7,87 (3H, м), 8,10-8,18 (1Н, м), 8,59 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 535[M+H]

Пример 326:

Транс-1-(4-гидрокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

0,015 мл 25% метоксида натрия добавляют к раствору в метаноле (2 мл) 40 мг транс-1-(4-ацетокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 325, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,48-2,80 (5H, м), 2,99-3,10 (3H, м), 3,48-4,10 (2H, м), 4,40-4,60 (1Н, м), 5,25-5,50 (1Н, м), 7,00-7,50 (5H, м), 7,75-8,00 (3H, м), 8,24-8,48 (1Н, м), 8,48-8,70 (1Н, м), 10,70-11,20 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 327:

Цис-1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

0,02 мл трихлорида бис(2-метоксиэтил)аминсульфата добавляют к раствору в хлороформе (1 мл) 10 мг транс-1-(4-гидрокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 326, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,92 (3Hx1/2, с), 2,22 (3Hx1/2, с), 2,22-2,80 (2H, м), 3,13 (3H×1/2, с), 3,15 (3H×1/2, с), 3,80-4,40 (2H, м), 5,20-5,50 (2H, м), 7,20-7,80 (5H, м), 7,90-8,10 (3H, м), 8,28 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,74 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 328:

Цис-1-(4-ацетокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 325 (стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием цис-1-ацетил-2-(5-нитро-2-фтор-4-((пиридин-2-карбонил)амино)фенил)-4-ацетокси-пирролидина, полученного в примере 325 (стадия 5).

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,40-1,90 (3H, м), 2,20-2,55 (2H, м), 3,00 (3H, с), 3,62-3,90 (2H, м), 5,12-5,28 (2H, м), 6,98-7,75 (5H, м), 7,78-7,88 (3H, м), 8,11-8,19 (1Н, м), 8,60 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 535[M+H]

Пример 329:

Цис-1-(4-гидрокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 326, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием цис-1-(4-ацетокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 328.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,80-2,00 (3H, м), 2,04-2,75 (2H, м), 3,12-3,16 (3H, м), 3,40-4,00 (2H, м), 4,45-4,55 (1Н, м), 5,25-5,43 (1Н, м), 7,18-7,42 (3H, м), 7,50-7,59 (1Н, м), 7,62-7,77 (1Н, м), 7,90-8,08 (3H, м), 8,24-8,32 (1Н, м), 8,75-8,81 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 330:

Транс-1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 327, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием цис-1-(4-гидрокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,70-2,73 (5H, м), 3,11-3,37 (3H, м), 3,62-4,5 l (2H, м), 5,24-5,45 (2H, м), 7,13-7,76 (5H, м), 7,94-8,00 (3H, м), 8,28-8,33 (1Н, м), 8,73-8,79 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 331:

1-(4-Оксо-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

0,003 мл диметилсульфоксида добавляют к раствору в хлороформе (1 мл) 0,003 мл оксалилхлорида при -50°C и реакционную жидкость перемешивают при той же температуре в течение 5 минут. Раствор в хлороформе (1 мл) 6,7 мг транс-1-(4-гидрокси-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 326, добавляют к реакционной жидкости и реакционную жидкость перемешивают при -50°C в течение 15 минут. Добавляют 0,02 мл триэтиламина и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут и реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,03 (3H, с), 2,68 (2H, с), 3,16 (3H, с), 4,09-4,22 (2H, м), 5,70-5,77 (1Н, м), 7,05-7,80 (5H, м), 7,94-8,0l (3H, м), 8,24-8,32 (1Н, м), 8,72-8,77 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 491[M+H]

Пример 332:

1-(4,4-Дифтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение 1-ацетил-2-(2-фтор-4-нитро-фенил)-4,4-дифтор-пирролидина:

0,035 мл диметилсульфоксида добавляют к раствору в хлороформе (3 мл) 0,035 мл оксалилхлорида при -50°C и реакционную жидкость перемешивают при той же температуре в течение 5 минут. Раствор в хлороформе (2 мл) 40 мг 1-ацетил-2-(2-фтор-4-нитро-фенил)-4-гидрокси-пирролидина, полученного в примере 325 (стадия 3), добавляют к реакционной жидкости и реакционную жидкость перемешивают при -50°C в течение 10 минут. Добавляют 0,10 мл триэтиламина и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем реакционную жидкость разбавляют этилацетатом, промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют 0,06 мл трихлорида бис(2-метоксиэтил)аминосульфата к раствору в хлороформе (1 мл) полученного остатка и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при 70°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение 1-(4,4-дифтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 325 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-ацетил-2-(2-фтор-4-нитро-фенил)-4,4-дифтор-пирролидина, полученного на (стадии 1).

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,03 (3Hx1/2, с), 2,05 (3Hx1/2, с), 2,50-2,63 (1Н, м), 2,85-3,15 (1Н, м), 3,14 (3Hx1/2, с), 3,15 (3Hx1/2, с), 3,95-4,25 (2H, м), 5,44-5,58 (1Н, м), 7,22-7,29 (2H, м), 7,26-7,42 (1Н, м), 7,48-7,54 (1Н, м), 7,61-7,68 (1Н, м), 7,94-8,04 (3H, м), 8,26-8,32 (1Н, м), 8,72-8,77 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 513[M+H]

Пример 333:

Цис-1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер A и энантиомер B

45 мг рацемического цис-1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 327, разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD-H 2 смϕ× 25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/2-пропанол=30/70, скорость потока: 10 мл/мин), на энантиомер A (время удерживания: 18 мин) и энантиомер B (время удерживания: 22 мин), каждый в виде твердого вещества белого цвета.

Энантиомер A

ESI-MS(m/e): 495 [M+H]

Энантиомер B

ESI-MS(m/e): 495 [M+H]

Пример 334:

Метил 6-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол-2-ил)никотинат

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 307, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-метилового сложного эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-2,40 (7H, м), 2,80-3,20 (3H, м), 3,40-4,00 (2H, м), 3,99 (3H, с), 5,05-5,45 (1Н, м), 6,80-7,80 (4H, м), 7,80-8,05 (2H, м), 8,35-8,60 (2H, м), 9,10-9,30 (1Н, м), 10,60-11,30 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 535[M+H]

Пример 335:

6-(6-(1-Ацетил-пирролидин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол-2-ил)никотиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 121 (стадия 6), или в соответствии со способом или объединением с обычным способом, но с использованием метил 6-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол-2-ил)никотината, полученного в примере 334.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,60-2,60 (7H, м), 3,21 (3H, с), 3,60-4,00 (2H, м), 5,00-5,20 (1Н, м), 6,90-7,60 (4H, м), 7,80-8,00 (2H, м), 8,30-8,60 (2H, м), 9,20 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 521[M+H]

Пример 336:

Диметиламид 2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

(Стадия 1) Получение 4-нитрофенил 2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилата:

0,060 мл триэтиламина и 21 мг 4-нитробензоилхлорида добавляют соответствующим образом к раствору в тетрагидрофуране (1 мл) 37 мг энантиомера B 5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 163, и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(Стадия 2) Получение диметиламида 2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты:

1 мл диметиламина (2,0 M раствор в тетрагидрофуране) добавляют к раствору в тетрагидрофуране (1 мл) 20 мг 4-нитрофенил 2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилата и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в герметизированной пробирке при 100°C. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,80-1,92 (2H, м), 1,94-2,07 (1Н, м), 2,33-2,42 (1Н, м), 2,80 и 2,85 (всего 6H, каждый ушир.с), 3,12 (3H, с), 3,52-3,58 (1Н, м), 3,62-3,78 (1Н, м), 5,19-5,26 (1Н, м), 7,16-7,80 (5H, м), 7,91-7,99 (3H, м), 8,27 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,73 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 506[M+H]

Пример 337:

1-(2-(2-(6-Гидрокси-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 307, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 6-гидрокси-пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,75-2,47 (7H, м), 2,97-3,26 (4H, м), 3,44-3,96 (2H, м), 5,20-5,40 (1Н, м), 6,60-8,05 (10H, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 338:

1-(2-(6-(4-Фтор-фенилсульфанил)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

(Стадия 1) Получение трет-бутил 2-(4-амино-2-фтор-фенил)пиррол-1-карбоксилата:

1,6 г 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновой кислоты, 200 мг тетракистрифенилфосфин палладия, 5 мл водного насыщенного раствора карбоната натрия и 5 мл воды добавляют соответствующим образом к раствору в диметоксиэтане (10 мл) 1 г 4-бром-3-фтор-фениламина и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере азота при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную жидкость фильтруют через Celite и фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

(Стадия 2) Получение трет-бутил 2-(4-амино-2-фтор-фенил)пирролидин-1-карбоксилата:

5 мл воды и 660 мг катализатора 5% платины на угле добавляют к раствору в 2-пропаноле (50 мл) 2,2 г трет-бутил 2-(4-амино-2-фтор-фенил)пиррол-1-карбоксилата и перемешивают в атмосфере водорода под давлением 50 кгс/см2 при 50°C в течение 1 дня. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

(Стадия 3) Получение (4-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-3-фтор-фенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты:

90 мг пиридин-2-карбоновой кислоты и 190 мг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в пиридине (2 мл) 181 мг трет-бутил 2-(4-амино-2-фтор-фенил)пирролидин-1-карбоксилата и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и 2 мл 4н. раствора соляной кислоты в диоксане добавляют к 300 мг полученного остатка и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом и подщелачивают добавляемым водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и 0,020 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в пиридине (1 мл) полученного остатка и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную жидкость разбавляют хлороформом, промывают водой и насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=50/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

(Стадия 4) Получение (4-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-5-фтор-2-нитро-фенил)-амида пиридин-2-карбоновой кислоты:

94 мг нитрата калия добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (3 мл) (4-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-3-фтор-фенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении, разбавляют хлороформом и подщелачивают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли соответствующим образом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=50/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

(Стадия 5) Получение 1-(2-(6-(4-фтор-фенилсульфанил)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

20 мг 4-фтор-бензолтиола и 30 мг карбоната калия добавляют к раствору в N,N-диметилформамиде (1 мл) 50 мг (4-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-5-фтор-2-нитро-фенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 2 часов. 30 мг дигидрата хлорида олова (II) добавляют к реакционной жидкости и реакционную жидкость перемешивают при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную жидкость разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом, органический слой сушат безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,50 (7H, м), 3,60-4,00 (2H, м), 5,20-5,80 (1Н, м), 6,90-7,10 (2H, м), 7,15-7,80 (5H, м), 7,80-8,00 (1Н, м), 8,30-8,45 (1Н, м), 8,55-8,70 (1Н, м), 10,60-11,20 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 433[M+H]

Пример 339:

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенилсульфанил)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 338 (стадия 5), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-метансульфонил-бензолтиола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-2,45 (7H, м), 2,80-3,20 (3H, м), 3,50-4,00 (2H, м), 5,20-5,65 (1Н, м), 7,10-8,25 (8H, м), 8,30-8,50 (1Н, м), 8,50-8,80 (1Н, м), 10,60-11,40 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 340:

N-(5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-ил)ацетамид

(Стадия 1) Получение 1-(2-(6-(6-амино-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона:

53,5 мг 5-бром-2-нитро-пиридина, 84,2 мг карбоната цезия и 25 мг оксида меди (II) добавляют к раствору в пиридине (1 мл) 55,0 мг 1-(2-(6-гидрокси-2-пиридин-2-ил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 121 (стадия 10), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи в герметизированной пробирке при 120°C. После охлаждения водный насыщенный раствор хлорида аммония и насыщенный раствор соли добавляют соответствующим образом к реакционной жидкости, экстрагируют ее этилацетатом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и 0,016 мл моногидрата гидразина и 20 мг катализатора никеля Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в этаноле (2 мл) полученного остатка и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(Стадия 2) Получение N-(5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-ил)ацетамида:

0,005 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в пиридине (1 мл) 13,7 мг 1-(2-(6-(6-амино-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в 1 мл трифторуксусной кислоты и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота] и колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-2,44 (10H, м), 3,57-3,91 (2H, м), 5,26-5,62 (1Н, м), 6,76-8,74 (10H, м), 10,59-11,31 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 457[M+H]

Пример 341:

1-(2-(6-(6-Ацетил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества таким же способом, как в примере 122, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-(5-бром-пиридин-2-ил)этанона.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-2,42 (7H, м), 2,59-2,74 (3H, м), 3,51-3,90 (2H, м), 5,12-5,45 (1Н, м), 6,85-8,10 (6H, м), 8,30-8,70 (3H, м), 10,86-11,24 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 442[M+H]

Пример 342:

2-(5-Бром-пиридин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазол, энантиомер A и энантиомер B

100 мг рацемического 2-(5-бром-пиридин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 306, разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD 2 смϕ× 25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: гексан/изопропанол/диэтиламин=20/80/0,1, скорость потока: 10 мл/мин), на энантиомер A (время удерживания: 24 мин) и энантиомер B (время удерживания: 27 мин) каждый в виде маслянистого вещества.

Пример 343:

1-(2-(2-(5-Бром-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер A

0,020 мл уксусного ангидрида добавляют к раствору в пиридине (1 мл) 43 мг энантиомер A 2-(5-бром-пиридин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 342, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционной жидкости и экстрагируют ее хлороформом, органический слой сушат безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,40 (7H, м), 2,80-3,20 (3H, м), 3,50-3,95 (2H, м), 5,05-5,45 (1Н, м), 6,90-7,80 (5H, м), 7,80-8,00 (2H, м), 8,10-8,30 (1Н, м), 8,60-8,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 555, 557[M+H]

Пример 344:

1-(2-(2-(5-Бром-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон, энантиомер B

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 343, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием энантиомера B 2-(5-бром-пиридин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-6-пирролидин-2-ил-1H-бензимидазола, полученного в примере 342.

Пример 345:

1-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-(5-винил-пиридин-2-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 307, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-винил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-2,40 (7H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,50-3,90 (2H, м), 5,00-5,45 (1Н, м), 5,48 (1Н, дд, J=5,6, 11,2 Гц), 5,94 (1Н, дд, J=5,6, 17,6 Гц), 6,70-6,85 (1Н, м), 7,00-7,25 (2H, м), 7,25-7,80 (2H, м), 7,80-8,00 (3H, м), 8,30-8,40 (1Н, м), 8,55-8,70 (1Н, м), 10,50-10,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 503[M+H]

Пример 346:

1-(2-(6-(6-(1-Гидрокси-1-метил-этил)пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

0,1 мл метиллития (1,0 M раствор в диэтиловом простом эфире) добавляют при -78°C к раствору в тетрагидрофуране (1,5 мл) 15,0 мг 1-(2-(6-(6-ацетил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 341, и реакционную жидкость перемешивают при -78°C в течение 30 минут. Реакционную жидкость выливают в водный насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагируют хлороформом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=7,5/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,46-1,63 (6H, м), 1,63-2,47 (7H, м), 2,87-2,99 и 3,34-3,91 (всего 3H, каждый м), 5,18-5,51 (1Н, м), 6,72-7,91 (6H, м), 8,17-8,68 (3H, м), 10,54-10,94 (1Н, ушир.)

ESI-MS (m/e): 458[M+H]

Пример 347:

Этил(5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-ил)карбамат

0,003 мл этил-хлорформиата добавляют к раствору в пиридине (1 мл) 14,4 мг 1-(2-(6-(6-амино-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанона, полученного в примере 340 (стадия 1), и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 1 мл трифторуксусной кислоты и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость перегоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота] и колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,14-1,51 (3H, м), 1,52-2,46 (7H, м), 2,78-2,93 и 3,51-3,88 (всего 3H, каждый м), 4,16-4,26 (2H, м), 5,27-5,63 (1Н, м), 6,80-8,69 (10H, м)

ESI-MS (m/e): 487[M+H]

Пример 348:

1-(2-(6-(6-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 153, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-бром-2-циано-пиридина.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,49-2,42 (7H, м), 2,54-2,71 (3H, м), 3,50-3,88 (2H, м), 5,04-5,48 (1Н, м), 7,00-8,67 (10H, м)

ESI-MS (m/e): 482 [M+H]

Пример 349:

3-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-3-оксо-пропионитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием цианоуксусной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,05 (4H, м), 3,05-3,25 (4H, м), 3,47-3,93 (3H, м), 5,19-5,41 (1Н, м), 7,00-7,59 (5H, м), 7,82-7,99 (3H, м), 8,35-8,41 (1Н, м), 8,62-8,68 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 502[M+H]

Пример 350:

Циклопропил-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием циклопропанкарбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92-1,08 (4H, м), 1,60-1,66 (2H, м), 1,85-1,99 (2H, м), 2,20-2,38 (1Н, м), 3,05-3,08 (3H, м), 3,63-4,00 (2H, м), 5,33-5,41 (1Н, м), 7,12-7,44 (5H, м), 7,86-7,92 (3H, м), 8,40-8,44 (1Н, м), 8,60-8,68 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 503[M+H]

Пример 351:

3,3,3-Трифтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3,3,3-трифтор-пропионовой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-2,40 (4H, м), 2,90-3,27 (5H, м), 3,65-3,90 (2H, м), 5,15-5,43 (1Н, м), 6,97-7,63 (5H, м), 7,84-7,96 (3H, м), 8,38-8,43 (1Н, м), 8,60-8,68 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 545[M+H]

Пример 352:

(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-(тетрагидрофуран-2-ил)-метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-2,33 (7H, м), 3,05-3,10 (3H, м), 3,63-4,08 (5H, м), 4,15-4,62 (1Н, м), 5,33-5,62 (1Н, м), 7,11-7,55 (5H, м), 7,84-7,95 (3H, м), 8,37-8,42 (1Н, м), 8,60-8,67 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 533[M+H]

Пример 353:

N-(2-(2-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 296, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием ацетиламино-уксусной кислоты.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-2,05 (8H, м), 3,07-3,09 (3H, м), 3,47-4,01 (3H, м), 5,16-5,40 (1Н, м), 6,52-6,70 (1Н, м), 7,04-7,20 (2H, м), 7,33-7,57 (2H, м), 7,84-7,98 (3H, м), 8,35-8,38 (1Н, м), 8,61-8,67 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 534[M+H]

Примеры 354 (диастереомер A), 355 (диастереомер B):

1-(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанол, диастереомер A и диастереомер B

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердой смеси светло-желтого цвета диастереомеров таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и 1-пирролидин-2-ил-этанола. Полученную смесь диастереомеров очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1) на отдельные диастереомеры A и B, каждый в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1-(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанол, диастереомер A

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,09 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,66-1,78 (1Н, м), 1,80-1,99 (3H, м), 3,06-3,18 (1Н, м), 3,12 (3H, с), 3,61-3,69 (1Н, м), 3,78-3,83 (1Н, м), 3,90-3,99 (1Н, м), 6,97-7,8l (5H, м), 7,89-8,00 (3H, м), 8,26 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,74 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 479[M+H]

1-(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанол, диастереомер B

1H ЯМР (CD3OD) δ: 0,76 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,70-1,82 (3H, м), 1,92-2,00 (1Н, м), 3,06-3,13 (1Н, м), 3,10 (3H, с), 3,61-3,69 (1Н, м), 3,83-3,90 (1Н, м), 3,95-4,03 (1Н, м), 7,04 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,37-7,44 (2H, м), 7,46-7,49 (1Н, м), 7,89 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,93-7,99 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,74 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 479[M+H]

Пример 356:

5-(2-(1-Фтор-этил)-пирролидин-1-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

0,007 мл трифторида диэтиламиносеры добавляют при -78°C к раствору в хлороформе (1 мл) 21 мг диастереомера A 1-(1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанола, полученного в примере 354, и реакционную жидкость перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость нагревают до комнатной температуры и водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционной жидкости и затем экстрагируют ее этилацетатом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,18 и 1,24 (всего 3H, каждый д, J=6,3, 6,7 Гц), 1,53-1,78 (1Н, м), 1,83-2,00 (3H, м), 3,11 (3H, с), 3,11-3,20 (1Н, м), 3,52-3,61 (1Н, м), 3,89-4,01 (1Н, м), 4,63-4,87 (1Н, м), 7,04 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,21-7,53 (3H, м), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,96-8,02 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,74 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 481[M+H]

Пример 357:

5-(2-(1-Фтор-этил)пирролидин-1-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 356, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием диастереомера B 1-(1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)-этанола, полученного в примере 355.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 0,99 и 1,09 (всего 3H, каждый д, J=6,5, 6,2 Гц), 1,59-1,83 (3H, м), 1,93-2,03 (1Н, м), 3,00-3,10 (1Н, м), 3,09 (3H, с), 3,54-3,67 (1Н, м), 4,10-4,19 (1Н, м), 4,37-4,54 (1Н, м), 7,04 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,36-7,48 (3H, м), 7,86 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,94-7,98 (1Н, м), 8,25 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,72 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 481[M+H]

Пример 358:

1-(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон

0,080 мл оксалилхлорида и 0,087 мл диметилсульфоксида добавляют к 3 мл метиленхлорида при -78°C и реакционную жидкость перемешивают при -78°C в течение 10 минут и затем добавляют к раствору в метиленхлориде (2 мл) 146 мг смеси диастереомеров 1-(1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)-этанола, полученных в примерах 354 и 355, при -78°C. Реакционную жидкость перемешивают при -78°C в течение 30 минут и добавляют к ней 0,42 мл триэтиламина и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 10 минут, затем нагревают до комнатной температуры. Водный насыщенный раствор хлорида аммония добавляют к реакционной жидкости, экстрагируют ее этилацетатом и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,78-2,07 (3H, м), 1,94 (3H, с), 2,20-2,29 (1Н, м), 3,06 (3H, с), 3,37-3,45 (1Н, м), 3,64-3,77 (1Н, м), 4,27-4,30 (1Н, м), 6,80-7,44 (5H, м), 7,80-7,88 (3H, м), 8,27-8,40 (1Н, м), 8,61-8,62 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 477[M+H]

Примеры 359 (энантиомер A), 360 (энантиомер B):

1-(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон, энантиомер A и энантиомер B

27 мг рацемического 1-(1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанона, полученного в примере 358, разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD-H 2 смϕ×25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: этанол, скорость потока: 10 мл/мин), на энантиомер A (время удерживания: 20,8 мин) и энантиомер B (время удерживания: 46,9 мин), каждый в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1-(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон, энантиомер A

ESI-MS(m/e): 477 [M+H]

1-(1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон, энантиомер B

ESI-MS(m/e): 477 [M+H]

Пример 361:

1-(1-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета так же, как и в примерах 354, 355 и 358, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 196 (стадия 3), и 1-метил-1-(2-пирролидинил)этанола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,80-2,10 (3H, м), 2,08 (3H, с), 2,28-2,39 (1Н, м), 3,24 (3H, с), 3,40-3,47 (1Н, м), 3,66-3,73 (1Н, м), 4,46 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,17 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,48 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=4,9, 7,6 Гц), 8,02 (1Н, дт, J=0,8, 7,8 Гц), 8,07 (1Н, дд, J=0,6, 8,8 Гц), 8,24 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,46 (1Н, дд, J=0,6, 2,7 Гц), 7,78 (1Н, дт, J=0,8, 4,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 478 [M+H]

Примеры 362 (энантиомер A), 363 (энантиомер B):

1-(1-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон, энантиомер A и энантиомер B

34 мг рацемического 1-(1-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон, полученного в примере 361, разделяют с помощью колонки для разделения на оптические изомеры (CHIRALPAK AD-H 2 смϕ×25 смL (Daicel Chemical), подвижная фаза: этанол, скорость потока: 10 мл/мин), на энантиомер A (время удерживания: 28,8 мин) и энантиомер B (время удерживания: 48,2 мин), каждый в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1-(1-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон, энантиомер A

ESI-MS(m/e): 478 [M+H]

1-(1-(6-(6-Метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон, энантиомер B

ESI-MS(m/e): 478 [M+H]

Пример 364:

(2S)-1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и гидрохлорида L-пролинамида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,91-2,03 (3H, м), 2,26-2,50 (1Н, м), 3,02 и 3,06 (всего 3H, каждый с), 3,18-3,28 (1Н, м), 3,63-3,91 (1Н, м), 4,19-4,23 (1Н, м), 6,04-6,13 (1Н, м), 6,86-7,28 (4H, м), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,48-7,54 (1Н, м), 7,80-7,92 (3H, м), 8,34-8,38 (1Н, м), 8,48-8,63 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 365:

(2R)-1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и D-пролинамида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,91-2,03 (3H, м), 2,26-2,50 (1Н, м), 3,02 и 3,06 (всего 3H, каждый с), 3,18-3,28 (1Н, м), 3,63-3,91 (1Н, м), 4,19-4,23 (1Н, м), 6,04-6,13 (1Н, м), 6,86-7,28 (4H, м), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,48-7,54 (1Н, м), 7,80-7,92 (3H, м), 8,34-8,38 (1Н, м), 8,48-8,63 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 366:

6-((3R)-3-фтор-пирролидин-1-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и (R)-3-фторпирролидина.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,95-2,40 (2H, м), 3,10 (3H, с), 3,25-3,73 (4H, м), 5,14-5,40 (1Н, м), 7,06 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,07-7,20 (1Н, м), 7,32-7,40 (1Н, м), 7,42-7,48 (1Н, м), 7,89 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,93-7,99 (1Н, м), 8,23 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,71 (1Н, д, J=5,1 Гц)

ESI-MS (m/e): 453[M+H]

Пример 367:

1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и пирролидин-3-карбоксамида.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,03-2,30 (2H, м), 2,89-2,99 (1Н, м), 3,06 (3H, с), 3,24-3,60 (4H, м), 5,70-5,86 (2H, м), 7,00-7,48 (5H, м), 7,80-7,90 (3H, м), 8,34-8,40 (1Н, м), 8,57-8,64 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 478[M+H]

Пример 368:

Метокси-метил-амид (2R)-1-(6-(4-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и (R)-N-метокси-N-метилпролинамида.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,83-2,05 (3H, м), 2,25-2,40 (1Н, м), 3,09 (3H, ушир.с), 3,13 (3H, с), 3,40-3,47 (1Н, м), 3,68-3,78 (1Н, м), 3,84 (3H, ушир.с), 4,90-5,09 (1Н, м), 7,06-7,30 (4H, м), 7,42-7,50 (1Н, м), 7,87-8,00 (3H, м), 8,19-8,28 (1Н, м), 8,70-8,76 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 522[M+H]

Пример 369:

(2R)-1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета так же, как и в примерах 354, 355 и 358, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-фтор-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 1-(R)пирролидин-2-ил-этанола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-2,03 (3H, м), 2,03 (3H, с), 2,22-2,35 (1Н, м), 3,30-3,43 (1Н, м), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,64-3,75 (1Н, м), 4,35-4,42 (1Н, м), 7,03-7,48 (4H, м), 7,90-7,99 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,17-8,28 (1Н, м), 8,43-8,46 (1Н, м), 8,70-8,75 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 492[M+H]

Пример 370:

(2R)-1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета так же, как и в примерах 205 и 358, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-фтор-2-нитро-фениламина, полученного в примере 225 (стадия 2), и 1-(R)пирролидин-2-ил-этанола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-2,03 (3H, м), 2,04 (3H, с), 2,24-2,34 (1Н, м), 3,30-3,45 (1Н, м), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,63-3,74 (1Н, м), 4,37-4,44 (1Н, м), 7,07 (1Н, ушир.с), 7,22-7,50 (2H, м), 8,03-8,05 (1Н, м), 8,42-8,46 (1Н, м), 8,63-8,66 (1Н, м), 8,73 (1Н, д, J=1,6 Гц), 9,37-9,43 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 493[M+H]

Пример 371:

(2R)-1-(1-(6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 369, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(4-этансульфонил-фенокси)-5-фтор-2-нитро-фениламина, полученного в примере 259 (стадия 1), и 1-(R)пирролидин-2-ил-этанола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,81-2,03 (3H, м), 2,02 (3H, с), 2,24-2,33 (1Н, м), 3,22 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,38-3,46 (1Н, м), 3,72-3,79 (1Н, м), 4,40 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,10-7,12 (3H, м), 7,29 (1Н, с), 7,45-7,48 (1Н, м), 7,87-7,90 (2H, м), 7,90-7,98 (1Н, м), 8,24 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,72 (1Н, д, J=4,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 491[M+H]

Пример 372:

(2R)-1-(1-(6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 369, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(4-этансульфонил-фенокси)-5-фтор-2-нитро-фениламина, полученного в примере 259 (стадия 1), и 1-(R)пирролидин-2-ил-этанола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,82-2,04 (3H, м), 2,04 (3H, с), 2,24-2,34 (1Н, м), 3,22 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,34-3,50 (1Н, м), 3,70-3,79 (1Н, м), 4,38-4,48 (1Н, м), 7,00-7,38 (4H, м), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,66 (1Н, ушир.с), 8,75 (1Н, дд, J=1,6, 2,5 Гц), 9,38-9,48 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 492[M+H]

Пример 373:

(2R)-1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 369, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и 1-(R)пирролидин-2-ил-пропанола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 0,93 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,25-1,27 (3H, м), 1,75-2,00 (3H, м), 2,23-2,53 (3H, м), 3,33- 3,44 (3H, м), 3,71 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,43 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,14 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,45-7,50 (2H, м), 7,93- 8,00 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,25 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,9 Гц), 8,73 (1Н, д, J=4,9 Гц)

ESI-MS (m/e): 506[M+H]

Пример 374:

(2R)-2-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)-ол-2-ол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 369, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 221 (стадия 2), и (R)-1-метил-1-(2-пирролидинил)этанола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 0,85 и 0,87 (всего 6H, каждый с), 1,22 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,84 (3H, м), 1,93-2,05 (1Н, м), 3,08-3,17 (1Н, м), 3,31-3,40 (2H, м), 3,53-3,61 (1Н, м), 4,00-4,03 (1Н, м), 7,43-7,64 (4H, м), 7,91-7,98 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,25 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,71-8,73 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 508[M+H]

Пример 375:

(2R,4R)-4-гидрокси-1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием цис-4-гидрокси-D-пролинамида.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,94-2,00 (1Н, м), 2,50-2,59 (1Н, м), 3,11 (3H, с), 3,38-3,44 (1Н, м), 3,73-3,77 (1Н, м), 4,23-4,28 (1Н, м), 4,36-4,42 (1Н, м), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,44-7,47 (1Н, м), 7,89-7,97 (3H, м), 8,21-8,24 (1Н, м), 8,70-8,72 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 494[M+H]

Пример 376:

(2R,4S)-4-фтор-1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 356, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (2R,4R)-4-гидрокси-1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамида, полученного в примере 375.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,01-2,21 (1Н, м), 2,54-2,67 (1Н, м), 3,13 (3H, с), 3,48 (1Н, дд, J=12,8, 27,2 Гц), 4,09 (1Н, ддд, J=3,6, 12,8, 39,7 Гц), 4,48 (1Н, дд, J=6,4, 10,0 Гц), 5,20-5,34 (1Н, м), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25 (1Н, ушир.с), 7,41 (1Н, ушир.с), 7,46-7,49 (1Н, м), 7,92-7,99 (3H, м), 8,26 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,73 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 496[M+H]

Пример 377:

(2R,4S)-4-гидрокси-1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 15, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием транс-4-гидрокси-D-пролинамида.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,00-2,07 (1Н, м), 2,33-2,39 (1Н, м), 3,13 (3H, с), 3,25 (1Н, д, J=10,8 Гц), 4,00 (1Н, дд, J=4,1, 10,8 Гц), 4,44-4,50 (2H, м), 7,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,23 (1Н, ушир.с), 7,37 (1Н, ушир.с), 7,46-7,49 (1Н, м), 7,92-7,99 (3H, м), 8,25 (1Н, dJ=8,0 Гц), 8,73 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 494[M+H]

Пример 378:

1-((2R,4R)-1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-гидрокси-пирролидин-2-ил)этанон

(Стадия 1) Получение метокси-метил-амида (2R,4R)-1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 369, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием метокси-метиламида (2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного в сравнительном примере 5.

(Стадия 2) Получение 1-((2R,4R)-1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-гидрокси-пирролидин-2-ил)этанон:

0,360 мл метиллития (1,0 M раствор в диэтиловом простом эфире) добавляют при -78°C к раствору в тетрагидрофуране (1 мл) 20 мг метокси-метил-амида (2R,4R)-1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного на (стадии 1). Реакционную жидкость перемешивают при -78°C в течение 1 часа, нагревают до 0°C и перемешивают в течение 1 часа. Водный насыщенный раствор хлорида аммония добавляют к реакционной жидкости, экстрагируют ее этилацетатом и экстракт сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,79-1,88 (1Н, м), 2,08 (3H, с), 2,43-2,54 (1Н, м), 3,33 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,46-3,63 (2H, м), 4,34-4,43 (2H, м), 7,10 (1Н, ушир.с), 7,39 (1Н, ушир.с), 7,43-7,50 (2H, м), 7,93-7,97 (1Н, м), 8,04 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,23 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,46 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,71 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 508[M+H]

Пример 379:

1-((2R,4S)-1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-фтор-пирролидин-2-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 356, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 1-((2R,4R)-1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-гидрокси-пирролидин-2-ил)этанона, полученного в примере 378.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-2,05 (1Н, м), 1,96 и 2,02 (всего 3H, каждый с), 2,26-2,60 (1Н, м), 3,30-3,43 (2H, м), 3,43-3,66 (1Н, м), 3,70-4,04 (1Н, м), 4,50-4,64 (1Н, м), 5,12-5,37 (1Н, м), 6,90-7,56 (4H, м), 7,80-7,91 (1Н, м), 7,93-8,02 (1Н, м), 8,30-8,68 (3H, м)

ESI-MS (m/e): 510[M+H]

Пример 380:

1-((2R,4S)-1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-фтор-пирролидин-2-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 370, примере 378 (стадия 2) и примере 356, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием метокси-метиламида (2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного в сравнительном примере 5.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,98-2,20 (1Н, м), 2,05 (3H, с), 2,48-2,61 (1Н, м), 3,41 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,56 (1Н, дд, J=11,9, 24,5 Гц), 3,99 (1Н, ддд, J=3,1, 11,9, 39,1 Гц), 4,65 (1Н, дд, J=6,6, 10,3 Гц), 5,22-5,36 (1Н, м), 7,13 (1Н, ушир.с), 7,48-7,50 (2H, м), 8,05 (1Н, дд, J=0,6, 8,8 Гц), 8,52 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,67 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,76 (1Н, дд, J=1,4, 2,5 Гц), 9,43 (1Н, д, J=1,4 Гц)

ESI-MS (m/e): 511[M+H]

Пример 381:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(4-метансульфонил-фенокси)-2-нитро-фениламина, полученного в примере 14, и 2-фторфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,10 (3H, с), 6,98-7,05 (1Н, м), 7,07-7,21 (5H, м), 7,21-7,66 (3H, м), 7,88 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,98 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,28 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,74 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 476[M+H]

Пример 382:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(4-метансульфонил-фенокси)-4-(2-фтор-фенокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 381.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,11 (3H, с), 7,00-7,08 (1Н, м), 7,08-7,70 (5H, м), 7,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 9,47 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 477[M+H]

Пример 383:

5-(2,3-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,3-дифторфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 6,79-6,83 (1Н, м), 6,98-7,12 (2H, м), 7,17-7,80 (4H, м), 7,98-8,05 (2H, м), 8,27-8,35 (1Н, м), 8,39 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,64-8,79 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 384:

5-(2,4-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,4-дифторфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,21 (3H, с), 6,91-7,41 (4H, м), 7,47-7,75 (3H, м), 7,98-8,06 (2H, м), 8,27-8,33 (1Н, м), 8,40-8,45 (1Н, м), 8,66-8,76 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 385:

5-(2,5-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,5-дифторфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 6,85-6,95 (2H, м), 7,24 (1Н, тд, J=9,6, 5,1 Гц), 7,53 (1Н, с), 7,56 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,64 (1Н, дд, J=7,8, 4,7 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,05 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,10 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,33 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,84 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 386:

5-(2,6-Дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2,6-дифторфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,22 (3H, с), 7,09-7,17 (2H, м), 7,14 (2H, т, J=8,2 Гц), 7,26-7,32 (1Н, м), 7,47-7,52 (1Н, м), 7,55 (1Н, дд, J=9,0, 2,3 Гц), 7,98 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,27 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,51 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,72-8,74 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 495[M+H]

Пример 387:

5-(2,5-Дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 205, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2,5-дифтор-фенокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 385.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,21 (3H, с), 6,75-6,92 (2H, м), 7,17-7,24 (1Н, м), 7,35-7,85 (2H, м), 7,52 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 8,04 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,73 (1Н, с), 8,79 (1Н, с), 9,50 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 496[M+H]

Пример 388:

5-(3,4-Дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 383, и примере 387, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3,4-дифторфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,18 (3H, с), 6,65 (1Н, ушир.с), 6,80 (1Н, ушир.с), 7,17 (1Н, кв., J=9,4 Гц), 7,46 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,49-7,80 (2H, м), 8,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,33 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,69 (1Н, с), 8,76 (1Н, с), 9,46 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 496[M+H]

Пример 389:

5-(3,5-Дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 388, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3,5-дифторфенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,22 (3H, с), 6,41-6,49 (2H, м), 6,60-6,69 (1Н, м), 7,50 (1Н, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,54-7,82 (2H, м), 8,04 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,36 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,74 (1Н, ушир.с), 8,80 (1Н, ушир.с), 9,52 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 496[M+H]

Пример 390:

5-(2-Дифторметоксипиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(5-метил-пиразин-2-ил)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 38, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-5-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)бензол-1,2-диамина, полученного в примере 215, и 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,65 (3H, с), 3,18 (3H, с), 7,15 (1Н, дд, J=8,0, 4,9 Гц), 7,32-7,80 (2H, м), 7,40 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,45 (1Н, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,46 (1Н, т, J=72,6 Гц), 7,93 (1Н, дд, J=4,9, 1,4 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=8,8, 0,6 Гц), 8,35 (1Н, дд, J=2,7, 0,6 Гц), 8,67 (1Н, д, J=1,0 Гц), 9,32 (1Н, д, J=1,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 541[M+H]

Пример 391:

5-Фенокси-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение (5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фенил)-амида пиразин-2-карбоновой кислоты:

3,8 г пиразин-2-карбоновой кислоты, 4,1 г 1-гидроксибензотриазола и 5,8 г моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют к раствору в диметилформамиде (75 мл) 7,5 г 3-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)фениламина, полученного в примере 221 (стадия 1), и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляют воду и полученный осадок собирают фильтрованием, получая 8,0 г сырого продукта. 0,44 мл дымящей азотной кислоты добавляют к раствору в трифторуксусной кислоте (35 мл) 3,6 г полученного сырого продукта и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение.

(Стадия 2) Получение 5-(2,5-дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

15 мг 2,5-дифтор-фенола и 28 мг карбоната цезия добавляют к раствору в N-метилпирролидиноне (0,5 мл) 26 мг (5-фтор-4-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фенил)-амида пиразин-2-карбоновой кислоты, полученного на (стадии 1), и реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 15 минут, добавляют 100 мг дигидрата хлорида олова (II) к реакционной массе. Реакционную жидкость перемешивают при 90°C в течение 1 часа и добавляют к ней этилацетат и водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Осадок удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,23 (3H, U=7,2 Гц), 3,24-3,44 (2H, м), 6,82-6,92 (2H, м), 7,04-7,18 (1Н, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,48-7,56 (2H, м), 8,03 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,38 (1Н, с), 8,74 (1Н, с), 8,81 (1Н, с), 9,51 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 474[M+H]

Пример 392:

5-(Нафталин-1-илокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 391 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фенил)амида пиразин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 391, и нафталин-1-ола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,17 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,29 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,81 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,29-7,40 (3H, м), 7,45-7,49 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,75 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,17 (1Н, д, J=3,0 Гц), 8,70 (1Н, дд, J=2,3, 1,2 Гц), 8,77 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,48 (1Н, д, J=1,2 Гц)

ESI-MS (m/e): 524[M+H]

Пример 393:

5-(Нафталин-2-илокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 391 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фенил)-амида пиразин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 391, и нафталин-2-ола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,11 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,24 (2H, кв., J=7,6 Гц), 7,10 (1Н, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,16 (1Н, ушир.с), 7,35-7,46 (3H, м), 7,50 (1Н, д, J=3,1 Гц), 7,52 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, J=6,3 Гц), 8,34 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,73 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,80 (1Н, дд, J=2,7, 1,6 Гц), 9,52 (1Н, д, J=1,6 Гц)

ESI-MS (m/e): 524[M+H]

Пример 394:

5-(2-Дифторметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-дифторметил-фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,21 (3H, т, J=8,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=8,4 Гц), 6,72 (1Н, т, J=59,8 Гц), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,17 (1Н, т, J=8,6 Гц), 7,39-7,46 (3H, м), 7,51-7,84 (3H, м), 7,98-8,05 (2H, м), 8,31-8,39 (2H, м), 8,65-8,85 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 523[M+H]

Пример 395:

5-(2-Карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 196.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,3 Гц), 6,88 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,16 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 7,51-7,54 (1Н, м), 7,64 (1Н, ушир.с), 7,70 (1Н, ушир.с), 7,87 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,98 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1Н, т, J=8,6 Гц), 8,30 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,33 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,76 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 516[M+H]

Пример 396:

5-Бензилокси-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 250, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-бензилокси-3-фторанилина, полученного в примере 250 (стадия 1), пиколиновой кислоты и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,35 (2H, кв., J=7,6 Гц), 5,07 (2H, с), 7,10-7,13 (2H, м), 7,15 (1Н, с), 7,26-7,27 (4H, м), 7,34-7,39 (1Н, м), 7,51 (1Нx1/2, с), 7,64 (1Нx1/2, с), 7,83-7,86 (1Н, м), 7,95-7,96 (1Н, м), 8,33-8,35 (1Н, м), 8,45-8,46 (1Н, м), 8,60-8,63 (1Н, м), 10,43-10,46 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 487[M+H]

Пример 397:

5-(2-Метансульфонил-6-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 5-гидрокси-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-зеленого цвета таким же способом, как в примере 251 (стадия 1), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-бензилокси-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 396.

(Стадия 2) Получение 5-(2-метансульфонил-6-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-зеленого цвета таким же способом, как в примере 251, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-гидрокси-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного на (стадии 1), и 1,2-дифтор-3-метансульфонил-бензола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,97 (3H, с), 3,41 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,11 (1Н, с), 7,50-7,57 (2H, м), 7,61-7,70 (2H, м), 7,70 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,99 (1Н, т, J=8,0 Гц), 8,10 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,27 (1Н, д, J=7,0 Гц), 8,57 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,74 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 569[M+H]

Пример 398:

5-(2-Фтор-6-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-зеленого цвета таким же способом, как в примере 251, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-гидрокси-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 397, и 1,2-дифтор-3-циано-бензола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,26 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,27-7,43 (1Н, м), 7,40 (1Н, тд, J=8,0, 4,6 Гц), 7,49-7,55 (2H, м), 7,56-7,76 (3H, м), 7,99 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,06 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,46 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,75 (1Н, д, J=4,3 Гц)

ESI-MS (m/e): 516[M+H]

Пример 399:

5-(2-Фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 397.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,40 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,00-7,18 (1Н, м), 7,34-7,43 (2H, м), 7,49 (1Н, ушир.с), 7,54-7,56 (2H, м), 7,66 (1Н, ушир.с), 7,97 (1Н, т, J=8,0 Гц), 8,07 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,20-8,30 (1Н, м), 8,53 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,70-8,77 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 534[M+H]

Пример 400:

5-(2-Фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

(Стадия 1) Получение 3-фтор-4-(2-фтор-6-циано-фенокси)-фениламина:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 221 (стадия 1), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием трет-бутил (3-фтор-4-гидрокси-фенил)-карбамата, полученного в примере 196 (стадия 1), и 1,2-дифтор-3-циано-бензола.

(Стадия 2) Получение (5-фтор-4-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-нитро-фенил)амида пиразин-2-карбоновой кислоты:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 391 (стадия 1), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-фтор-4-(2-фтор-6-циано-фенокси)фениламина, полученного на стадии 1, и пиразин-2-карбоновой кислоты.

(Стадия 3) Получение 5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета таким же способом, как в примере 391 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (5-фтор-4-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-нитро-фенил)амида пиразин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии 2, и 4-этансульфонил-фенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,20 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,33-7,40 (2H, м), 7,55-7,62 (3H, м), 7,86 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,72 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 9,48 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 516[M+H]

Пример 401:

5-(2-Фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол и

5-(2-фтор-6-изопропилкарбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанные в заголовке соединения получают в виде твердого вещества коричневого цвета и твердого вещества светло-зеленого цвета, соответственно, таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 400.

5-(2-Фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,22 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,00-7,34 (1Н, м), 7,23 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,34-7,70 (4H, м), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,77 (1Н, с), 9,46 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 534[M+H]

5-(2-Фтор-6-изопропилкарбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,10 (6H, д, J=9,6 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,01-3,11 (2H, м), 4,06-4,16 (1Н, м), 6,80-7,87 (9H, м), 8,52-8,60 (2H, м), 9,51-9,54 (1Н, м), 10,78-10,80 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 576[M+H]

Пример 402:

5-(2-Фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета таким же способом, как в примере 400 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (5-фтор-4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-2-нитро-фенил)-амида пиразин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 400 (стадия 2), и 6-этансульфонил-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,27-3,36 (2H, м), 7,22-7,35 (1Н, м), 7,38-7,50 (2H, м), 7,72-7,77 (3H, м), 7,98 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,50 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,76 (1Н, с), 8,79 (1Н, с), 9,45 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 517[M+H]

Пример 403:

5-(2-Фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол и 5-(2-фтор-6-изопропилкарбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанные в заголовке соединения получают каждое в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 43, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 402.

5-(2-Фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,43 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,08-7,11 (1H, м), 7,38-7,46 (2H, м), 7,46-7,80 (3H, м), 8,10 (1Н, д, J=4,7 Гц), 8,55 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 9,47 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 535[M+H]

5-(2-Фтор-6-изопропилкарбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,08 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,40 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,94-4,02 (1Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,36-7,46 (3H, м), 7,59 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,74 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,56 (1Н, с), 8,75 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 9,44 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 577[M+H]

Пример 404:

5-(2-Фтор-6-(тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества таким же способом, как в примере 60, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 402.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,37-7,46 (4H, м), 7,60 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, J=5,9 Гц), 7,94 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,32 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,77 (1Н, с), 9,47 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 560[M+H]

Пример 405:

5-(2-Метилсульфанил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 221 (стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-метилсульфанил-фенола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,78 (1Н, ддд, J=7,6, 7,6, 1,5 Гц), 7,03-7,12 (2H, м), 7,08 (1/2H, с), 7,16 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=8,7, 2,5 Гц), 7,36 (1/2H,с), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,47 (1/2H, с), 7,72 (1/2H, с), 7,86-7,90 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,38-8,41 (1Н, м), 8,61-8,63 (1Н, м), 11,16 (1/2H, ушир.с), 11,28 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 519[M+H]

Пример 406:

5-(2-Метансульфинил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол и 5-(2-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

2 мл воды и 89 мг Oxone добавляют к раствору в метаноле (3 мл) 46 мг 5-(2-метилсульфанил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 405, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанные в заголовке соединения каждое в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

5-(2-Метансульфинил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,59 (3/2H, с), 2,63 (3/2H, с), 3,38 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,78-6,81 (1Н, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,35-7,43 (1Н, м), 7,08 (1/2H, с), 7,16 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=8,7, 2,5 Гц), 7,36 (1/2H,с), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,47 (1/2H, с), 7,72 (1/2H, с), 7,86-7,90 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,38-8,41 (1Н, м), 8,61-8,63 (1Н, м), 11,16 (1/2H, ушир.с), 11,28 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 535[M+H]

5-(2-Метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,95 (3/2H, с), 3,02 (3/2H, с), 3,36 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,92-6,97 (1Н, d), 7,20-7,27 (1Н, м), 7,31-7,35 (3/2H, м), 7,41-7,45 (3/2H, м), 7,51-7,57 (1Н, м), 7,65 (1/2H, с), 7,72 (1/2H, с), 7,87-7,92 (1Н, м), 7,97-8,04 (2H, м), 8,34-8,42 (2H, м), 8,65-8,67 (1Н, м), 10,72 (1Н, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 551[M+H]

Пример 407:

5-(2-Бромпиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 391, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием (5-фтор-4-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-нитро-фенил)амида пиразин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 391, и 2-бром-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,39 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,28-7,32 (1Н, м), 7,34 (1/2H, ушир.с), 7,51 (1/2H, ушир.с), 7,62 (1/2H, ушир.с), 7,93 (1/2H, ушир.с), 8,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,14 (1Н, ушир.с), 8,31-8,32 (1Н, м), 8,62 (1Н, ушир.с), 8,70 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,64 (1Н, ушир.с), 10,91 (1/2H, ушир.с), 10,98 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 553[M+H]

Пример 408:

5-(2-Винилпиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 407, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-винил-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,5 Гц), 5,34 (1Н, дд, J=10,9, 1,9 Гц), 6,30 (1Н, дд, J=17,4, 1,9 Гц), 6,72 (1Н, дд, J=17,4, 10,9 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 7,12 (1Н, дд, J=8,2, 4,3 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=8,7, 2,9 Гц), 8,00 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,9 Гц), 8,33 (1Н, дд, J=4,3, 1,5 Гц), 8,61 (1Н, дд, J=2,6, 1,6 Гц), 8,69 (1Н, д, J=2,6 Гц), 10,60 (1/2H, ушир.с), 10,68 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 501[M+H]

Пример 409:

5-(2-Циклопропил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 407, или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-циклопропил-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,77-1,02 (2H, м), 1,24-1,31 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=7,4 Гц), 6,96 (2/5H, дд, J=8,2, 4,6 Гц), 6,98 (3/5H, дд, J=8,2, 4,6 Гц), 7,03 (2/5H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 7,04 (3/5H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 7,16 (1/2H, с), 7,33 (1Н, дд, J=8,8, 3,0 Гц), 7,48 (1/2H, с), 7,53 (1/2H, с), 7,78 (1/2H, с), 8,00 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,20 (2/5H, дд, J=4,6, 1,5 Гц), 8,22 (3/5H, дд, J=4,6, L5 Гц), 8,39 (2/5H, д, J=3,0 Гц), 8,40 (3/5H, д, J=3,0 Гц), 8,59-8,62 (1Н, м), 8,68-8,70 (1Н, м), 9,62-9,64 (1Н, м), 10,60 (3/5H, ушир.с), 10,66 (2/5H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 515[M+H]

Пример 410:

5-(2-Дифторметоксипиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-6-(4-диметилсульфамоил-фенокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 221 (стадия 1)-(стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-(N,N-диметиламиносульфонил)-фенола и 2-дифторметокси-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,66 (6H, с), 7,05 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10-7,19 (1Н, м), 7,32-7,62 (4H, м), 7,49 (1Н, т, J=72,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,91 (1Н, д, J=4,1 Гц), 8,01 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,32 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,77 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 554[M+H]

Пример 411:

5-(2-Дифторметоксипиридин-3-илокси)-6-(3-хлор-4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 221 (стадия 1)-(стадия 3), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 4-метансульфонил-3-хлор-фенола и 2-дифторметокси-пиридин-3-ола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,25 (3H, с), 6,98 (1Н, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,09 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,15 (1Н, дд, J=7,8, 4,9 Гц), 7,35-7,46 (2H, м), 7,46-7,74 (3H, м), 7,48 (1Н, т, J=74,0 Гц), 7,91-7,94 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,32 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,75-8,77 (1Н, м)

ESI-MS (m/e): 552[M-H]

Пример 412:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-1H-бензимидазол

0,5 мл гидроксиамина (50% водный раствор) добавляют к раствору в этаноле (0,5 мл) 6,0 мг 5-(2-фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-циано-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 252, и реакционную жидкость перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,01-7,04 (1Н, м), 7,10-7,22 (3H, м), 7,29-7,35 (2H, м), 7,60 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,24 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,70 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,77 (1Н, д, J=1,6 Гц), 9,48 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 458[M+H]

Пример 413:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол)-3-илокси)-1H-бензимидазол

Раствор в уксусном ангидриде (1 мл) 3,6 мг 5-(2-фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 412, перемешивают в течение ночи при 60°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой при среднем давлении [ODS-AS-360-CC (YMC), подвижная фаза: вода-ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота]. Растворитель полученной фракции разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 2,69 (3H, с), 7,00-7,40 (5H, м), 7,48 (1Н, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,52-7,85 (1Н, м), 8,10 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 9,48 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 482[M+H]

Пример 414:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-(5-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол)-3-илокси)-1H-бензимидазол

Раствор в трифторуксусном ангидриде (1 мл) 2,0 мг 5-(2-фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-(N-гидроксикарбаимидоил)фенокси)-1H-бензимидазола, полученного в примере 412, перемешивают при 60°C в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,00-7,50 (5H, м), 7,55 (1Н, дд, J=7,8 Гц, 2,3 Гц), 7,60-7,80 (1Н, м), 8,22 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,73 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 9,50 (1Н, с)

ESI-MS (m/e): 536[M+H]

Пример 415:

5-(2-Фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-илокси)-1H-бензимидазол

Стадия (1) Получение 5-(2-фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-нитро-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола:

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 251 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-нитро-5-пиридина.

(Стадия 2) Получение 5-(2-фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-илокси)-1H-бензимидазола:

Катализатор никель Ренея с развитой поверхностью добавляют к раствору в метаноле (0,5 мл) 12 мг 5-(2-фтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-нитро-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазола, полученного на (стадии 1), и реакционную жидкость перемешивают в атмосфере водорода в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. 0,02 мл хлорацетальдегида (40% водный раствор) добавляют к раствору в этаноле (0,3 мл) полученного остатка и реакционную жидкость перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают распределяющей тонкослойной хроматографией (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck), хлороформ/метанол=15/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,73 (2H, кв., J=7,0 Гц), 7,00-7,22 (6H, м), 7,31-7,65 (4H, м), 7,82 (1/2H, с), 7,88 (1/2H, с), 8,57 (1Н, дд, J=2,5, 1,5 Гц), 8,64 (1Н, с), 9,59 (1Н, с), 10,57 (1/2H, ушир.с), 10,97 (1/2H, ушир.с)

ESI-MS (m/e): 439[M+H]

Пример 416:

5-(Пиридин-2-илсульфанил)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 391 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием пиридин-2-тиола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,23 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,36 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,11 (1Н, дд, J=7,4, 4,9 Гц), 7,41 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,58-7,80 (1Н, м), 7,60 (1Н, тд, J=7,6, 1,8 Гц), 7,95 (1Н, дд, J=8,6, 0,6 Гц), 8,00-8,25 (1Н, м), 8,28 (1Н, дд, J=5,1, 1,0 Гц), 8,33 (1Н, д, J=0,6 Гц), 8,75 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,82 (1Н, дд, J=2,5, 1,5 Гц), 9,53 (1Н, д, J=1,5 Гц)

ESI-MS (m/e): 491[M+H]

Пример 417:

5-(3-Циано-пиридин-2-илсульфанил)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета таким же способом, как в примере 391 (стадия 2), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 3-циано-пиридин-2-тиола.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,36 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,08 (1Н, дд, J=7,8, 4,9 Гц), 7,35 (1Н, дд, J=8,6, 2,8 Гц), 7,35 и 7,65 (всего 1H, каждый с), 7,80 (1Н, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,93 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,95 и 8,22 (всего 1H, каждый с), 8,36 (2H, д, J=2,5 Гц), 8,63 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 9,65 (1Н, д, J=1,4 Гц)

ESI-MS (m/e): 516[M+H]

Пример 418:

5-(2-Хлорфенил-сульфанил)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета таким же способом, как в примере 196 (стадия 4)-(стадия 6), или в соответствии со способом, или объединением с обычным способом, но с использованием 2-хлор-тиофенола.

1H ЯМР (CD3OD) δ: 3,20 (3H, с), 7,03-7,10 (1Н, м), 7,13-7,20 (2H, м), 7,34-7,39 (2H, м), 7,50-7,86 (3H, м), 7,94 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,29-8,35 (2H, м), 8,77 (1Н, д, J=4,7 Гц)

ESI-MS (m/e): 509[M+H]

Пример 419:

4-(2-Циано-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере 274, или в соответствии со способом, или объедине