Производные 4-аминометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, способы их получения (варианты) и применение

Изобретение относится к новым производным 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы I:

где: R означает циклогексил, циклогептил;

R1 означает C13-алкил, -СН2-Х-фенил;

Х означает NH, О, S;

R2 означает С15-алкил, R3, R4 имеют одинаковое значение и выбираются из C13алкила, преимущественно, СН3, или

R3 и R4 вместе с атомом азота образуют - 5-10-членный гетероцикл, который

содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемые соли,

за исключением

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пиперидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пирролидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола, и

метил-1-циклогексил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-индол-3-карбоксилата.

Соединения проявляют противовирусную активность и могут быть использованы для лечения гриппа типа А. Описаны способы получения соединений I. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и касается противовирусных профилактических и лечебных средств и способов их получения.

Существующие противовирусные препараты, как правило, активны только в отношении определенных вирусов. А так как в настоящее время обнаружены уже более тысячи разновидностей вирусов, причем около половины из них представляют опасность для человека, то создание новых противовирусных препаратов просто необходимо. Механизм действия современных противовирусных препаратов заключается в блокировании одного из этапов воспроизводства вирусов в клетках вирусоносителя (человека), которые включают этап прикрепления вируса к клетке и проникновение внутрь ее, встраивание нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки хозяина, синтез собственной ДНК и РНК, синтез и сборку собственных белков вируса. Большинство имеющихся противовирусных препаратов представляют собою аналоги нуклеозидов. Они эффективны, однако после их применения у ряда больных наблюдаются рецидивы, возможен феномен рикошета, приводящий к обострению болезни. Кроме того, для ряда противовирусных препаратов характерно развитие устойчивости вирусов к ним. Все перечисленные факторы являются свидетельством того, что только создание новых противовирусных препаратов может обеспечить прогресс в лечении вирусных заболеваний.

Имеется множество публикаций, описывающих производные 6-галоген-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов.

В WO 05/87729 описываются производные 5-гидроксииндол-3-карбоксилатов общей формулы М:

,

где Х - галоген,

Y означает группу NR3R4, в которой R3 и R4 могут быть водородом, С1-10алкилом,

С3-7циклоалкилом, С2-10алкенилом или С2-10алкинилом или R3 и R4 вместе с N образуют 5-10-членный гетероцикл, который может содержать дополнительно в качестве гетероатома N, O или S,

R1 может означать С1-5алкил, С3-7циклоалкил,

R2 может означать С1-5алкил,

Z-CH2-S-R5, CH2-S(O)m-R5, m=1, 2; CH2-S(O)m,-(CH2)(n или p)-(O)q-Ar, где n, р означают 0-5, q=0, или n, р и q=0 или n, p=1-4, q=0-1. У казанные соединения могут быть использованы в качестве медикаментов против вируса гепатита В (anti-HBV) и вируса иммунодефицита человека (anti-HIV). Описываются также способы получения соединений.

В WO 04/0600873 описываются соединения общей формулы N:

где Х - галоген, Z-СН2-S-R5, CH2NR6R7, R1 может означать С1-10алкил, С3-7циклоалкил, R2 может означать С1-4алкил, R5 может означать С1-4алкил, R3 и R3 могут быть водородом, алкилом и т.д., или R3 и R3 вместе с N образуют цикл. Соединения обладают высоким ингибирующим действием при вирусе гриппа и острого респираторного заболевания и могут быть использованы как противогриппозные агенты для лечения и профилактики при вирусе острого респираторного заболевания. Описывается также фармацевтическая композиция и способ получения соединений.

В CN 1482118 описываются соединения общей формулы N, где Z-Н, -CH2-S-R5, -CH2-NR6R7, С1-10алкил, С2-10алкенил или С2-10алкинил, которые могут быть использованы как противогриппозные агенты и для лечения и профилактики при вирусе острого респираторного заболевания. Описывается также фармацевтическая композиция и способ получения соединений.

В JP 63-188665 описываются 6-галоген-5-гидроксииндол-3-карбоксилаты формулы Р:

где R1 и R2 - водород, алкил, аралкил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют гетерциклическую группу, R3-алкил, аралкил, R4-Н, алкил, циклоалкил, арил или аралкил, Х-галоген, и их кислотно-аддитивные соли. В частности, раскрываются метил-1-циклогексил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилат и метил-1-бензил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилат. Соединения формулы Р могут быть использованы для лечения циркулирующих заболеваний, таких как заболевания крови, а также обладают антикоагуляционным эффектом, свойствами ингибитора 5-липогеназы и т.д.

В Chinese Chemical Letters (English), 2004, 15(9), 1039-1041 описывается синтез и противовирусная активность в отношении вируса гриппа производных этил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, в частности, этилового эфира 6-бром-1-циклопропил-4-диметиламинометил-5-гидрокси-2-[(фенилтио)метил]-1Н-индол-3-карбоновой кислоты. В Journal Indian Chemical Society, 1994, 71(4), 175-8 описывается синтез и антимикробная активность производных 5-гидроксииндолов, в частности, этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-4-(1-пирролидинилметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-4-(1-пиперидинилметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.

В WO 90/08135, RU 2033156 опубл. в 1995 г.; RU 2033I57 опубл. в 1995 г. описывается моногидрат гидрохлорида этилового эфира-6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (Арбидол), обладающий противотивирусным, интерферониндуцирующим и иммуномодулирующим действием, а также способ его получения и фармацевтическая композиция.

Указанное соединение является наиболее близким по структуре и по активности к соединениям настоящего изобретения.

Однако арбидол проявляет недостаточную эффективность к некоторым штаммам вирусов.

Задача, решаемая изобретением, - новые соединения с расширенным спектром противовирусного действия, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение соединений. Ни в одном из известных документов не раскрываются указанные ниже конкретные соединения общей формулы I или применение соединений общей формулы I для лечения или профилактики вируса гриппа А и В.

Согласно изобретению предлагаются производные 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы I:

R - циклогексил, циклогептил,

R1-C13-алкил, -CH2-X-фенил,

X-NH, O, S,

R215-алкил,

R3, R4 имеют одинаковое значение и выбираются из C13алкила, преимущественно, СН3, или

R3 и R4 вместе с атомом азота образуют - 5-10-членный гетероцикл, который содержит 1-2-гетероатома,выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемые соли,

за исключением

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола и

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пиперидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пирролидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола.

Соли могут быть приготовлены обычными методами, например обработкой соединения формулы I соответствующей кислотой.

К солям относятся, например, гидрохлориды, мезилаты, оксалаты и др.

Способ получения соединений формулы I, где R1 означает C13-алкил включает следующие стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил-β-аминокротоната с п-бензохиноном, с получением алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R2, имеют значения, указанные в п.1, R1-C13-алкил

б) соответствующий алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилат формулы II:

подвергают бромированию бромирующим агентом в кислой среде с получением соответствующего алкил-2-алкил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы

где R1, R2, R имеют вышеуказанные значения,

в) полученное на стадии б) соединение формулы III подвергают аминометилированию соответствующим аминометилирующим агентом для получения соответствующего вышеуказанного соединения изобретения общей формулы 1, где R1 означает С13-алкил

Способ получения соединений формулы I, где R1 означает -СН2-Х-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S, включает стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил-β-аминокротоната с п-бензохиноном, с получением алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R2, имеют значения, указанные в п.1,

б) бромирование соответствующего алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II, с получением соответствующего 6-бромпроизводного формулы III:

где R, R2 имеют значения, указанные выше.

в) полученное на стадии а) соединение формулы III обрабатывают уксусным ангидридом и получают производные 5-ацетоксииндола формулы IV:

где R, R2 имеют значения, указанные выше

г) в полученном соединении формулы IV бромируют СН3-группу и получают бромметильное соединение формулы V:

где R, R2 имеют значения, указанные выше,

д) соединение формулы V подвергают взаимодействию с соединением, выбираемым из соответствующего тиофенола, фенола, первичного или вторичного амина в среде органического растворителя и после удаления в кислой среде защитной ацетоксигруппы получают соединение формулы VI:

где R, R2 имеют значения, указанные выше, а

R1 означает -CH2; -Х-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S.

е) полученное на стадии г) соединение VI аминометилируют соответствующим аминометилирующим агентом и получают соединение общей I, где R1 означает -СН2-X-фенил.

Соединение общей I, получаемое по любому из вышеуказанных способов, выделяют или, при необходимости, переводят в соответствующую фармацевтически приемлемую соль.

Предлагаемые противовирусные соединения оказались эффективными в отношении различных штаммов вируса гриппа. При этом имеются различия в эффективности предлагаемых препаратов и ближайшего аналога (Арбидола) по отношению к различным штаммам. Заявляемые соединения оказались эффективными и в отношении других вирусов и при этом не являются аналогами нуклеозидов, что позволяет надеяться на то, что они пополнят список препаратов с иным более «мягким», не затрагивающим обменные процессы в клетках механизмом действия. Таким образом, достигается технический результат.

Более подробно изобретение описывается ниже.

Приведенные ниже примеры показывают возможность осуществления предлагаемого изобретения.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-n-пропоксикарбонилиндол соответствующий формуле В:

Способ синтеза этого нового, не описанного в литературе соединения приводится ниже. 3-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол бромируют в положение 6 бромом в уксусной кислоте или N-бромсукцинимидом в хлороформе.

Полученный 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол подвергают аминометилироваиию бис (диметиламино) метаном в среде органического растворителя, например в диоксане.

СХЕМА СИНТЕЗА соединения В.

Пример 1. н-Пропиловый эфир β-циклогексиламинокротоновой кислоты (II).

К 14,47 г (0,1 моль) n-пропилацетоуксусного эфира в 20 мл толуола добавляют 11,9 г (0,12 моль) циклогексиламина и 1 каплю концентрированной соляной кислоты. Затем отгоняют выделившуюся воду с насадкой Дина-Старка. Толуол и избыток циклогексиламина отгоняют в вакууме, остаток используют без перегонки. Выход 87%.

Пример 2. 5-Гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (III).

К раствору 2,24 г (0,01 моль) II в 10 мл ледяной уксусной кислоты при помешивании добавляют 1,08 г (0,01 моль) 1,4-бензохинона. Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной уксусной кислотой, водой и спиртом. Выход (III) 0,64 г (20%), т.пл. 225°С (из диоксана).

Пример 3. 6-Бром-5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-пропоксикарбонилиндол (IV)

А) К суспензии 3,15 г (0,01 моль) III в 20 мл уксусной кислоты при перемешивании и комнатной прикапывают раствор 1,6 г (0,01 моль) брома в 2 мл уксусной кислоты в течение 30 минут. Помешивают 2 часа при комнатной температуре, добавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 2,7 г (68,4%). т.пл. 215°С уксусной кислоты).

Б) К суспензии 6,3 г (0,02 моль) III в 100 мл хлороформа при помешивании добавляют 3,6 г N-бромсукцинимида и оставляют при комнатной температуре на ночь.

Осадок IV отфильтровывают. Хлороформ упаривают в вакууме, добавляют спирт и воду. Образовавшиеся осадки объединяют и промывают спиртом. Выход 4,92 (62,5%). Т.пл. 215°С (из диоксана). Идентичность подтверждена также хроматографически в системе бензол-спирт 10:2 на пластинках Silufol UV 254.

Пример 4. 6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (В).

Смесь 0,79 г (0,002 моль) IV, 0.45 мл бис(диметиламино)метана в 10 мл диоксана кипятят 3 часа. После упаривания диоксана добавляют спирт и воду, декатируют спиртоводный слой, снова добавляют спирт, осадок отфильтровывают. Выход В 0,52 г (57,5%) т.пл. 135°С (из спирта).

Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, спектрами ПМР, индивидуальность - хроматографически в системе бензол - спирт 10:2 и бензол-спирт-триэтиламин 10:2:0,1 на пластинках Silufol UV 254.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол имеет структуру соответствующую формуле С:

Соединение С получают согласно ниже указанной схеме синтеза.

Синтез ведут бромированием 5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндола в 6-е положение бромом в уксусной кислоте или N-бромсукцинимидом (NBS) в хлороформе. Полученный 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол после обработки уксусным ангидридом бромируют в боковую цепь N-бромсукцинимидом, преимущественно в среде CCl4, в присутствии катализатора - инициатора радикального процесса (перекиси бензоила) при освещении. Затем полученный продукт обрабатывают тиофенолятом калия в среде органического растворителя и далее гидролизуют раствором минеральной кислоты в органическом растворителе. Полученное соединение подвергают аминометилированию аминометилирующим агентом, таким как бис- (диметиламино)метан, в органическом растворителе. Возможно также использование диметиламина и формальдегида в качестве аминометилирующего агента.

СХЕМА СИНТЕЗА:

Пример 5. 5-Ацетокси-6-бром-2 метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (V).

Смесь 2,36 г (0,006 моль) IV 0,61 мл уксусного ангидрида и 0,7 мл пиридина кипятят 3 часа. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 2,15 г (82%), т.пл. 165°С (из спирта).

Пример 6. 5-Ацетокси -6-бром-2-бромметил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (VI).

Смесь 1,96 г (0,0045 моль) V, 0.8 г (0,0045 моль) N-бромсукцинимида, 0,04 г перекиси бензоила в 10 мл четыреххлористого углерода кипятят 4 часа при освещении лампой 300 Вт. От горячего раствора отфильтровывают сукцинимид, промывают его горячим CCl4. После упаривания растворителя выделяют VI. Выход 2,3 г (88,8%), т.пл. 130°С (из гептана).

Пример 7. 6-Бром-5-гидрокси-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (VII).

К раствору 0,2 г (0,0035 моль) едкого калия в 6 мл спирта при перемешивании добавляют 0,39 г (0,0035 моль) тиофенола, затем раствор 1,76 г (0,0035 моль) VI в 10 мл бензола. Через 4 часа отфильтровывают осадок бромистого калия. Маточник упаривают в вакууме. К остатку добавляют 10 мл спирта, 4 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят 1 час. После охлаждения и разбавления водой осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход VII 0,93 г (52,9%) VII, т.пл. 180°С (из спирта).

Пример 8. 6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (С).

Смесь 0,75 г (0,0015 моль) VII, 0,25 мл бис(диметиламино) метана в 5 мл диоксана кипятят 4 часа. После упаривания диоксана добавляют воду, экстрагируют хлороформом. Хлороформенный раствор промывают водой, сушат б/в Na2SO4, упаривают в вакууме хлороформ, к остатку добавляют гексан. Осадок отфильтровывают. Выход 0,62 г (74%), т.пл. 145 (из спирта).

Аналогично способу получения соединений В и С могут быть получены другие соединения данного изобретения с использованием соответствующих исходных соединений.

6-Бром-5-гидрокси-4-морфолинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-ропоксикарбонилиндол, Тпл. 153°С.

6-Бром-5-гидрокси-4-пирролидинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол, Тпл. 148°С.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фениламинометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол, Тпл. 175°С.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-феноксиметил-1 -циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол, Тпл. 135°C.

Изучение действия соединений на вирусы гриппа А и В было проведено в культуре клеток MDCK. Выполнялось исследование по следующей схеме: на монослой 96-луночной панели вносили вещество (предварительно растворяли в ДМСО, затем питательной среде) в различных концентрациях (12,5; 10,0; 7,5; 5,0 мкг/мл), инкубировали 2-3 часа при 37,0°С, а затем вносили разведения вируса (10-I. 10-2, 10-3, 10-4). Панели инкубировали 24 часа при 37,0°С, а затем реакцию заканчивали постановкой имуноферментного анализа, последовательно нанося мышиные моноклональные антитела к вирусам гриппа А или В, конъюгат (козьи антитела к моноклоальным мышиным антителам, меченные пероксидазой хрена), субстрат (орто-фенилендиамин). Учет результатов проводили при сравнении показателей оптической плотности в контрольных, (вирус) и опытных лунках (вирус + заявленное соединение). В таблицах 1, 2 и 3 приведены результаты подавления репродукции (%) вирусов гриппа А и В в присутствии соединений В и С. Необходимо подчеркнуть, что в исследование были включены вирусы гриппа, имевшие эпидемическую активность в сезонах 2003-2004 и 2001-2005 гг., а также эталонный штамм вируса гриппа А/Калифорния/7/04 (H3N2). Степень чувствительности вирусов определялась их штаммовой принадлежностью.

Таблица 1

Сравнительная эффективность действия соединения В и арбидола на вирус гриппа А
Вирус гриппаАктивность при 10 мкг/мл.%
Соединение ВАрбидол
A/Калифорния/07/04(H3N2)6379,0

Таблица 2

Сравнительная эффективность действия соединение С и арбидола на вирус гриппа А
Вирус гриппаАктивность при 10 мкг/мл,%
Соединение САрбидол
А/Калифорния/07/04(Н3М2)5479,0

Полученные результаты свидетельствуют о вирусспецифической ативности заявленных соединений, которая сравнима с активностью препаратов «Арбидол» и «Ремантадин».

1. Производные 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алдкоксикарбонилиндола общей формулы I

где R - циклогексил, циклогептил,

R1 - C13-алкил, -СН2-Х-фенил,

X - NH, О, S,

R2 - С15-алкил,

R3, R4 имеют одинаковое значение и выбираются из C13алкила,

преимущественно СН3, или

R3 и R4 вместе с атомом азота образуют 5-10-членный гетероцикл, который содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемые соли,

за исключением

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пиперидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пирролидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола и

метил-1-циклогексил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-индол-3-карбоксилата.

2. Производные 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алкоксикарбонилиндола по п.1, где R - циклогексил.

3. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 и 2, где R1 означает С13алкил, включающий следующие стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил-β-аминокротоната с п-бензохиноном с получением алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R2, имеют значения, указанные в п.1, R1 - C13-алкил

б) соответствующий алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилат формулы II

подвергают бромированию бромирующим агентом в кислой среде с получением соответствующего алкил-2-алкил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы III

где R1, R2, R имеют вышеуказанные значения,

в) полученное на стадии б) соединение формулы III подвергают аминометилированию соответствующим аминометилирующим агентом для получения соответствующего вышеуказанного соединения общей формулы I, где R1 означает С13-алкил, которое выделяют или переводят в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

4. Способ получения соединений формулы I, где R1 означает -CH2-X-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S, включает стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил-β-аминокротоната с п-бензохиноном с получением алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R2, имеют значения, указанные в п.1,

б) бромирование соответствующего алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II в кислой среде с образованием 6-бромпроизводного формулы III

где R, R2 имеют значения, указанные выше.

в) полученное на стадии а) соединение формулы III обрабатывают уксусным ангидридом и получают производные 5-ацетоксииндола формулы IV

где R, R2 имеют значения, указанные выше

г) в полученном соединении формулы IV бромируют СН3-группу и получают бромметильное соединение формулы V

где R, R2 имеют значения, указанные выше,

д) соединение формулы V подвергают взаимодействию с соответствующим тифенолом, или фенолом, или NH2 фенилом в среде органического растворителя и после удаления в кислой среде защитной ацетоксигруппы получают соединение формулы VI

где R, R2 имеют значения, указанные выше, а

R1 означает -СН2-Х-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S.

е) полученное на стадии д) соединение VI аминометилируют соответствующим аминометилирующим агентом и получают соединение общей формулы I, указанное выше.

которое выделяют или переводят в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

5. Применение соединений общей формулы I

где R - циклогексил, циклогептил,

R1 - C13-алкил, -СН2-Х-фенил,

X - NH, O, S,

R2 - С15-алкил,

R3, R4 имеют одинаковое значение и выбираются из С13алкила, преимущественно СН3 или

R3 и R4 вместе с атомом азота образуют 5-10-членный гетероцикл, который

содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения гриппа типа А.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным дигидробензодиазепин-2-она, представленным структурной формулой (I) где Х означает простую связь или группу этиндиил, причем, если Х означает простую связь, то R1 означает водород, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, пиррол-1-ил или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, или, если Х означает группу этиндиил, то R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил или фтор(низш.)алкил; R 2 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси, галоген, -NR R , пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил(низш.)алкокси, гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкокси(этокси) m, m равно 1, 2, 3 или 4, R означает водород, (низш.)алкил или С3 -С6циклоалкил, R означает водород, (низш.)алкил или С3 -С6циклоалкил; Y означает -СН= или =N-; R3 означает шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов азота, или пиридин-N-оксид, причем указанные циклы незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор(низш.)алкил, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкокси(низш.)алкиламино, (низш.)гидрокси(низш.)алкиламино, гидрокси, (низш.)алкокси, С3-С 6циклоалкил, морфолин-4-ил и (низш.)алкил, который необязательно замещен группой фтор, -NR R , гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, причем R и R имеют значения, указанные выше, n равно 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, обладающим антагонистической активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора (mGluR).

Изобретение относится к новым соединениям, к способу их получения, их применению и фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения. .

Изобретение относится к производным бензимидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой группу формулы -(алк)q-R1 , где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где R2 представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкоксиалкил, R представляет собой группу формулы где о равен 0 или 1, n равен 0, 1 или 2, Х представляет собой N или СН, Y представляет собой О, NR11 или CHR 11, где R11 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил, или ацил, или группу формулы -(алкил)р-CN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р -CO2-"гетероцикл" или -(алкил-CO2 )s-(алкил)t-COR5, причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1, "гетероцикл" представляет собой 5-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в своей структуре один или более чем один гетероатом, представляющий собой азот, кислород или серу, и которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и оксо, R 5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидрокси-С 1-8-алкокси, C1-8-алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси, арил, или аралкил, или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7, причем в этих формулах R6 и R7 независимо один от другого представляют собой водород или алкил, и R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил; либо где R' представляет собой группу формулы -(алк)q-R1, где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой фуранильную группу; и R представляет собой -(алкил)m-СО2R8 , где m равен 0 или 1, R8 представляет собой группу формулы -(алкил)р-NR9R10 , где р равен 0 или 1, и R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, возможно замещенную ацилом.

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым замещенным фенильным производным, которые являются сильными блокаторами хлор-ионных каналов и как таковые полезны при лечении серповидно-клеточной анемии, отека головного мозга, сопровождающего ишемию или опухоли, диареи, гипертензии (в качестве диуретиков), остеопороза и для снижения внутриглазного давления для лечения таких расстройств, как глаукома.

Изобретение относится к новым бензимидазольным соединениям, представленным общей формулой I где о обозначает число 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой алкильную группу, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циано-, амино- и нитрогруппы; или R1 представляет собой цианогруппу или группу формулы -алкил-CО2R2, алкенил-СО2R2, -CO-R2, -CO2(CH2)mR2 или -C(R3)=N-OR2, где m обозначает число 0, 1, 2 или 3; R2 представляет собой водород, алкил, фенил, бензил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R2 может представлять собой группу формулы -(CH2)q-NR4R5, -(CH2)q-CON(R4R5), -(CH2)q-CO2R4 или -алкил-СО2R4, где R4 и R5 независимо представляют собой водород или алкил и q обозначает число 0, 1, 2 или 3; R3 представляет собой водород или алкил; R11 представляет собой группу общей формулы -CO2-R9, где R9 представляет собой алкил или R9 может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R9 представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R10R12), где R10 и R12 независимо представляют собой водород или алкил; или R11 представляет собой группу общей формулы II где n обозначает число 0, 1, 2 или 3; R' и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R' и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СH2)рХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; Х представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкенил, причем эти алкил и алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CO2R6; или Х представляет собой группу формулы -CO-R6, -CО2-R6 или -CON-R6R7, где R6 и R7 независимо представляют собой водород или алкил; или R11 может представлять собой группу общей формулы III где n обозначает число 1; R' представляет собой водород или алкил; R'" и R"" вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН=СН-; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R'" и R"", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН2)рХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; Х представляет собой водород, алкил; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если R11 представляет собой морфолинил, то R1 не может представлять собой трет-бутил; фармацевтической композиции, обладающей свойствами модулятора ГАМКА-рецепторов и способу лечения расстройств и заболеваний живого организма, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса центральной нервной системы.

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам.

Изобретение относится к способу получения нового (3-циано-1H-индол-7-ил)(4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона формулы I или его физиологически приемлемых солей, который заключается в том, что(1) сложный эфир индола формулы II ,в которой R означает C1-С 6алкил, подвергают формилированию,(2) формил сложного эфира формулы III ,в которой R является таким, как определено выше, полученный на стадии (1) вводят во взаимодействие с гидроксиламином с образованием производного оксима формулы IV ,в которой R является таким, как определено выше, (3) оксим формулы IV превращают в сложный эфир цианоиндола формулы V ,в которой R определен выше,(4) сложный эфир формулы V подвергают омылению с получением 3-циано-1Н-индол-7-карбоновой кислоты,(5) 3-циано-1Н-индол-7-карбоновую кислоту вводят во взаимодействие с 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазином или его солями с получением соединения формулы I и(6) полученное основание формулы I превращают в одну из его физиологически приемлемых солей путем обработки кислотой.

Изобретение относится к новым замещенным индольным основаниям Манниха формулы I где R1 обозначает Н, С1-С10 алкил, связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6алкилом, С 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил;R 2 обозначает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, OR 10, CO(OR11), CH2CO(OR12 ), COR19, С1-С10алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом, С1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил;R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R15);R 4, R5, R6, R7 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CF 3, CN, NO2, OR10 и другие; R10 обозначает Н, COR17, С1 -С6алкил и другие;R13 обозначает незамещенный фенил или по меньшей мере однозамещенный С1 -С4алкилом, галогеном, CF3, CN, ОН фенил;R14 и R15 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают разветвленный либо неразветвленный С1-С6алкил илиR14 и R 15 вместе представляют собой (СН2) n, где n обозначает целое число от 3 до 6, или (СН 2)2O(СН2)2;R 17 обозначает С1-С6алкил;R 19 обозначает NHR20, С1-С 6алкил и другие;R20 обозначает Н, С 1-С6алкил и другие,и/или их рацематам, энантиомерам, диастереомерам и/или соответствующим основаниям и/или соответствующим солям физиологически приемлемых кислот, за исключением рацематов ряда соединений, указанных в п.1.

Изобретение относится к производным индола общей формулы I: где R1 представляет водород, галоген, метокси; R2 представляет водород, галоген, метил, этил, метокси; R3 представляет карбокси, тетразолил или –CONHSO2R4, в котором R4 представляет метил, этил, фенил, 2,5-диметилизоксазолил, трифторметил; Т представляет –СН2- или –SO2-; и кольцо А представляет 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3-дихлорпирид-5-ил; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также фармацевтические композиции, содержащие их.

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где два из R1a, Rlb, Rlc, Rld независимо друг от друга означают Н, F, I, Cl, Br, (С1-С4)алкил, фенил, фенил-(С1-С4)алкил, (С1–С4)алкокси, фенил-(С1-С4)алкокси, фенилокси, ОН, -NR5aR5b, -SOn-R6c, n равно 1-2, и являются одинаковыми или различными, а два других означают Н; где все остатки R5a, R5b, R6c, если присутствуют в молекуле более, чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть каждый одинаковыми или различными; один из R2 и R3 означает -(CH2)p-CO-R8, а другой означает Н, F, Cl, Br или -(CH2)p-CO-R8; р равно 0, 1 или 2; R8 означает -NR9R10, -OR10; А означает двухвалентный остаток -(С1-С4)алкил-, который является насыщенным или который содержит тройную связь, или -(C1-C4)алкил-CO-NH-, где азот связан с R4; R4 означает фенил, который замещен одним остатком R15b, или пиридил, который является незамещенным или замещенным 14 по атому азота; все их стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 - H, галоген, CN; R2 и R3 одинаковые или отличные - Н, C1-C4 алкил, галоген; R4 - Н, С1-С4 алкил; А означает цианофенильную, аминосульфонилфенильную, аминопиридильную, аминопиримидильную, галогенпиридильную или циантиофенильную группы, при условии, что случаи, когда все R1, R2 и R3 - Н, когда оба R2 и R3 - Н или когда кольцо А - аминосульфонилфенильная группа и оба R1 и R2 - атомы галогена, исключены; и, кроме того, когда кольцо А представляет цианофенильную группу, 2-амино-5-пиридильную группу или 2-галоген-5-пиридильную группу и R1 представляет собой цианогруппу или галогеновую группу, по крайней мере один из R2 и R3 не должен быть атомом водорода.

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы 6, который включает получение раствора соединения формулы 2 путем последовательного добавления соединения формулы 1 к апротонному растворителю А, взятому в количестве 4-30 мг/г, апротонного растворителя, взятого в количестве 0,0001-0,25 мл/г, при перемешивании в атмосфере инертного газа и добавление активирующего агента, взятого в количестве 0,95-2,0 моль/моль от указанного соединения 1; получение соединения формулы 4 путем последовательного добавления соединения формулы 3 и основания, взятого в количестве 1,9-3,0 моль/моль к смеси апротонного растворителя Б, взятого в количестве 3-30 мг/г и протонного растворителя, взятого в количестве 3-30 мл/г от указанного соединения 3, при температуре от -20oС до температуры дефлегмации указанной смеси и поддержания рН указанной смеси 8-13; получение соединения формулы 5, включающего в себя, последовательно, добавление указанного раствора к указанной смеси в атмосфере инертного газа при поддерживании указанной температуры, с последующим выдерживанием полученной смеси до достижения комнатной температуры и добавления к ней органического растворителя в количестве 3-30 мл/г и экстрагирования соединения формулы 6 в указанный органический растворитель, включающий в себя, последовательно, разделение водного слоя А и органического слоя А, обработку указанного органического слоя А водным раствором кислоты или водным раствором кислоты и воды, отделение водного слоя Б от органического слоя Б, где М+ представляет одновалентный катион при условии, что, если М+ представляет N(C1-C6алкил)4 +, после указанного основания к указанной смеси добавляют тетра - C1-С6алкиламмония галогенид.

Изобретение относится к 2-(3-диметиламинопропилтио)-3-формилиндолу формулы который защищает организм от гипоксии. .

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим противовирусным действием.
Наверх