Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния с их использованием

Изобретение относится к соединению формулы (I):

где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, CH₂, NR³⁵, CH₂NH, CH₂NHC(O), СН(ОН), CH(NHC(O)R³³), CH(NHS(O)₂R³⁴), CH₂O или CH₂S; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O)₂; R¹ представляет собой возможно замещенный фенил; R⁴ представляет собой водород, C_1-6-алкил (возможно замещенный С_3-6-циклоалкилом) или С_3-6-циклоалкил; R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил; m и n независимо означают 0 или 1; R⁹ представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R¹⁰, R³² и R³⁵ независимо представляют собой водород, С_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил; R³³ и R³⁴ представляют собой С_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил; где выше упомянутые арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены галогеном, циано, нитро, гидрокси, оксо, S(O)_kR¹², OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷C(O)R¹⁸, NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹, S(O)₂NR²²R²³, NR²⁴S(O)₂R²⁵, C(O)NR²⁶R²⁷, C(O)R²⁸, CO₂R²⁹, NR³⁰CO₂R³¹, C_1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), С_1-6-галогеналкилом, С_1-6-алкокси(С_1-6)алкилом, С_1-6-алкокси, C_1-6-галогеналкокси, С_1-6-алкокси(С_1-6)алкокси, С_1-6-алкилтио, С_2-6-алкенилом, С_2-6-алкинилом, С_3-10-циклоалкилом, метилендиокси, дифторметилендиокси, фенилом, фенил(С_1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(С_1-4)алкокси, морфолинилом, гетероарилом, гетероарил(С_1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С_1-4)алкокси, где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O)_r(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4-алкил), S(O)₂N(C_1-4-алкил)₂, циано, C_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(C_1-4-алкил), NHS(O)₂(C_1-4-алкил), С(O)(С_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃; k и r независимо означают 0, 1 или 2; R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁶, R²⁷, R²⁹ и R³⁰ независимо представляют собой водород, С_1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С_3-10-циклоалкилом), СН₂(С_2-6-алкенил), С_3-6-циклоалкил, фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(С_1-4-алкил), NH(C_1-4-алкил)₂, S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4-алкил), S(O)₂N(С_1-4-алкил)₂, циано, С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4-алкил), С(O)N(С_1-4-алкил)₂, CO₂H, СО₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(С_1-4-алкил), NHS(O)₂(C_1-4-алкил), С(O)(С_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(С_1-4-алкил), N(С_1-4-алкил)₂, S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4-алкил), S(O)₂N(C_1-4-алкил)₂, циано, C_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4-алкил), С(O)N(С_1-4-алкил)₂, СО₂H, СО₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(С_1-4-алкил), NHS(O)₂(С_1-4-алкил), С(O)(С_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃); альтернативно, NR¹³R¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, NR²⁰R²¹,NR²²R²³, NR²⁶R²⁷ могут независимо образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидин (сам возможно замещенный гидрокси или C_1-4-алкилом), пирролидин, пиперидин, азепин, 1,4-морфолин или 1,4-пиперазин, последний возможно замещен C_1-4-алкилом по периферическому азоту; R¹², R²⁵, R²⁸ и R³¹ независимо представляют собой C_1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С_3-10-циклоалкилом), СН₂(С_2-6-алкенил), фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(С_1-4-алкил), N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4-алкил), S(O)₂N(C_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), циано, C_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4-алкил), C(O)N(C_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), CO₂H, CO₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(С_1-4-алкил), NHS(O)₂(С_1-4-алкил), C(O)(C_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(С_1-4-алкил), N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4-алкил), S(O)₂N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), циано, С_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-алкил), С(O)N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), CO₂H, CO₂(C_1-4-алкил), NHC(O)(С_1-4-алкил), NHS(O)₂(С_1-4-алкил), С(O)(С_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃); или его N-оксид; или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, которые являются модуляторами активности хемокинов (особенно CCR3), также описывается способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где Х представляет собой О;

Y представляет собой связь, СН₂, NR³⁵, CH₂NH, CH₂NHC(O), CH(OH), CH(NHC(O)R³³), CH(NHS(O)₂R³⁴), СН₂О или CH₂S;

Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O)₂;

R¹ представляет собой возможно замещенный фенил;

R⁴ представляет собой водород, C_1-6-алкил (возможно замещенный С_3-6-циклоалкилом) или С_3-6-циклоалкил;

R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил;

m и n независимо означают 0 или 1;

R⁹ представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил;

R¹⁰, R³² и R³⁵ независимо представляют собой водород, С_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил;

R³³ и R³⁴ представляют собой C_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил;

где выше упомянутые арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены: галогеном, циано, нитро, гидрокси, оксо, S(O)_kR¹², OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷C(O)R¹⁸, NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹, S(O)₂NR²²R²³, NR²⁴S(O)₂R²⁵, C(O)NR²⁶R²⁷, C(O)R²⁸, CO₂R²⁹, NR³⁰CO₂R³¹, С_1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), С_1-6-галогеналкилом, С_1-6-алкокси(С_1-6)алкилом, C_1-6-алкокси, С_1-6-галогеналкокси, С_1-6-алкокси(С_1-6)алкокси, C_1-6-алкилтио, С_2-6-алкенилом, С_2-6-алкинилом, С_3-10-циклоалкилом, метилендиокси, дифторметилендиокси, фенилом, фенил(С_1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(С_1-4)алкокси, морфолинилом, гетероарилом, гетероарил(С_1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С_1-4)алкокси, где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O)_r(C_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-алкил), S(O)₂N(С_1-4-алкил)₂, циано, С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-алкил), СО₂Н, CO₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(C_1-4-алкил), NHS(O)₂(С_1-4-алкил), С(O)(С_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃;

k и r независимо означают 0,1 или 2;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁶, R²⁷, R²⁹ и R³⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С_3-10-циклоалкилом), СН₂(С_2-6-алкенил), С_3-6-циклоалкил, фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(C_1-4-алкил), NH(С_1-4-алкил)₂, S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-алкил), S(O)₂N(C_1-4-алкил)₂, циано, C_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4-алкил), С(O)N(С_1-4-алкил)₂, CO₂Н, CO₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(C_1-4-алкил), NHS(O)₂(C_1-4-алкил), C(O)(C_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(C_1-4-алкил), N(С_1-4-алкил)₂, S(O)₂(C_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-алкил), S(O)₂N(С_1-4-алкил)₂, циано, C_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-алкил), C(O)N(C_1-4-алкил)₂, CO₂Н, CO₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(C_1-4-алкил), NHS(O)₂(C_1-4-алкил), C(O)(C_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃);

альтернативно, NR¹³R¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, NR²⁰R²¹, NR²²R²³, NR²⁶R²⁷ могут независимо образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: азетидин (сам возможно замещенный гидрокси или С_1-4-алкилом), пирролидин, пиперидин, азепин, 1,4-морфолин или 1,4-пиперазин, последний возможно замещен C_1-4-алкилом по периферическому азоту;

R¹², R²⁵, R²⁸ и R³¹ независимо представляют собой С_1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С_3-10-циклоалкилом), СН₂(С_2-6-алкенил), фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(C_1-4-алкил), N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-алкил), S(O)₂N(C_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), циано, С_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-алкил), С(O)N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), CO₂Н, CO₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(С_1-4-алкил), NHS(O)₂(C_1-4-алкил), С(O)(С_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(C_1-4-алкил), N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-алкил), S(O)₂N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), циано, C_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-алкил), С(O)N(С_1-4-алкил)₂ (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R¹³ и R¹⁴), CO₂Н, CO₂(С_1-4-алкил), NHC(O)(C_1-4-алкил), NHS(O)₂(C_1-4-алкил), C(O)(C_1-4-алкил), CF₃ или OCF₃);

или его N-оксид; или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, СН₂, NR³⁵, CH₂NH, CH(OH), CH(NHC(O)R³³), CH(NHS(O)₂R³⁴) или СН₂O; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O)₂; R¹ представляет собой возможно замещенный фенил; R⁴ представляет собой водород или С_1-6-алкил; все R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, если присутствуют, представляют собой водород; m и n независимо означают 0 или 1; R⁹ представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R³² и R³⁵ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил; R³³ и R³⁴ представляют собой C_1-6-алкил; где выше упомянутые фенильные, арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены: галогеном, циано, гидрокси, оксо, S(O)₂R¹², NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷C(O)R¹⁸, S(O)₂NR²²R²³, NR²⁴S(O)₂R²⁵, C(O)NR²⁶R²⁷, CO₂R²⁹, C_1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), CF₃, фенилом или гетероарилом; где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси или CF₃; R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R²², R²³, R²⁴, R²⁶, R²⁷ и R²⁹ независимо представляют собой водород, С_1-6-алкил (возможно замещенный гидроксигруппой) или С_3-6-циклоалкил; альтернативно, NR²²R²³ может образовывать азетидиновое кольцо (само возможно замещенное гидрокси или C_1-4-алкилом); R¹² и R²⁵ независимо представляют собой С_1-6-алкил или фенил; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси, S(O)₂(C_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NHC(С_1-4-алкил), S(O)₂NH(С_3-6-циклоалкил), С(O)₂(С_1-4-алкил), C(O)NH(C_1-4-алкил) или C(O)NH₂.

4. Соединение по п.1, где Y представляет собой связь.

5. Соединение по п.1, где Z представляет собой С(O).

6. Соединение по п.1, где m и n оба означают 0.

7. Соединение по п.1, где все R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, если присутствуют, представляют собой водород.

8. Соединение по п.1, где R⁹ представляет собой возможно замещенный гетероциклил; где гетероциклическая группа представляет собой: тиенил, пирролил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, 1,2,5-оксадиазолил, пиридинил, 1,6-дигидропиридинил, пиримидинил, индолил, индазолил, 2,3-дигидро-1H-индазолил, имидазопиридинил, 2,1,3-бензотиадиазолил, хиноксалинил, хинолинил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,4-дигидрохинолин, изохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, циннолинил, 3,4-дигидрофталазинил, 2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил, 1,3-дигидро-2H-изоиндолил, пиразолотриазинил, пиразолопиримидинил, имидазобензотиазолил, имидазопиримидинил, или 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,3-бензотиазол, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол или 2,3-дигидро-1H-бензимидазол; где гетероциклил является незамещенным или замещенным одним или более, чем одним: оксо (в тех случаях, когда это возможно), галогеном, C_1-4-алкилом, CF₃, С_1-4-алкокси, S(O)₂(С_1-4-алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-алкил), S(O)₂N(С_1-4-алкил)₂ или OCF₃.

9. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R³², m и n такие, как определено в п.1;

(1) если Y представляет собой связь, СН₂, NR³⁵, CH₂NH, CH₂NHC(O), СН(ОН), CH(NHCOR³³), CH(NHSO₂R³⁴), CH₂O или CH₂S, Z представляет собой С(O), R³⁵ не является водородом и R³³ и R³⁴ такие, как определено в п.1,

с соединением формулы (IIIa)

где R⁹ такой, как определено в п.1, и L¹ представляет собой уходящую группу в присутствии основания, возможно, в присутствии связывающего агента;

(2) если Y представляет собой NH и Z представляет собой С(O), с соединением формулы (IIIb)

где R⁹ такой, как определено в п.1; или

(3) если Y представляет собой связь и Z представляет собой S(O)₂, с соединением формулы (IIIc)

где R⁹ такой, как определено в п.1, и L¹ представляет собой уходящую группу в присутствии основания.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора активности хемокиновых рецепторов CCR3 и антагониста H1-рецептора гистамина, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или сольват его соли, как определено в п.1, и его фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

11. Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, как определено в п.1, для применения в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов CCR3 и антагониста Н1-рецепторов гистамина.

12. Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, как определено в п.1, для применения в производстве лекарственного средства, обладающего активностью модулятора активности хемокиновых рецепторов CCR3 и антагониста Н1-рецепторов гистамина.

13. Способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния у млекопитающего, страдающего от или при риске указанного заболевания, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли, как определено в п.1.