Новые производные бензимидазола и имидазопиридина и их применение в качестве лекарственных средств
Владельцы патента RU 2330023:
СОСЬЕТЕ ДЕ КОНСЕЙ ДЕ РЕШЕРШ Э D' АППЛИКАСЬОН СЬЕНТИФИК (С.К.Р.А.С.) (FR)
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)
в рацемической, энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм и в которых: А представляет -СН2-, -С(О)-, -C(О)-C(Ra)(Rb)-; X представляет -СН-; Ra и Rb независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С8)алкил; R1 представляет атом водорода; радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n-X1; R2 представляет радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n-Х1 каждый X1 независимо представляет (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил, арил или гетероарил, причем радикалы (С3-С7)циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH2)n′-V1-Y1, галогена и арила; V1 представляет -О-, -S- или ковалентную связь; Y1 представляет радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; n представляет целое число от 0 до 6 и n′ - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X1 не представляет собой радикал алкокси); или R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1Y1′, в котором V1′ и Y1′ независимо представляют атом водорода или (С1-С6)алкил; или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы:
R3 представляет -Z3, -C(RZ3)(R′Z3)-Z3, -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3 или -C(O)Z′3; RZ3 и R′Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил; Z3 представляет Z3b, Z3c, Z3d или Z3e; Z3b представляет (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино или радикал ди((С1-С6)алкил)амино; Z3c представляет арил или радикал гетероарил; Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, ди((С1-С6)алкил)аминокарбонил, (C1-С6)алкил-С(O)-NH-, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил; причем радикалы (С3-С7)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилкарбонила, (С1-С6)алкоксикарбонила и окси, радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C1-С6)алкоксикарбонил-(С1-С6)алкенила, (С1-С6)алкиламинокарбонил-(С1-С6)алкенила, -SO2-NR31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p′-V3-Y3; R31 и R32 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил; V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -SO2-, -SO2NH-, -NR′3-SO2-, -NR′3-, -NR′3-C(O)-, -C(O)-NR′3-, -NH-C(O)-NR′3- или ковалентную связь; Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил или радикал арил-(С1-С6)алкил; Z3e представляет радикал формулы
Z′3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH2)P′′-V′3-Y′3; V′3 представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-О, -C(O)-NR′3-,-NH-C(O)-NR′3- или ковалентную связь; Y′3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; R′3 представляет атом водорода, (С1-С6)алкил или радикал (С1-С6)алкокси; р представляет целое число от 1 до 4; р′ и р′′ независимо представляют целое число от 0 до 4; R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4; R′4 представляет радикал гуанидина; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом; или радикалом формулы -NW4W′4; W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил; W′4 представляет радикал формулы -(СН2)s′-Z4; Z4 представляет атом водорода, (C1-C8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, гетероарил и арил; s и s′ независимо представляют целое число от 0 до 6; и i) если R3 представляет -C(O)-Z′3 и R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-NW4W′4, и W4 и W′4 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, тогда -(CH2)s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(СН2)-СН((С1-С4)алкил) и ii), если R3 представляет -Z3c, и Z3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что, если R3 представляет -Z3d, тогда Z3d представляет только один (С3-С7)циклоалкил или гетероциклоалкил; или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), к фармацевтической композиции, и к применению соединений формулы (I) и (I′). Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических композиций на их основе, обладающих активностью в отношении рецепторов МС4. 5 н. и 36 з.п. ф-лы.
Предметом настоящей заявки являются новые производные бензимидазола и имидазопиридина. Эти продукты обладают хорошей аффинностью к некоторым подтипам меланокортиновых рецепторов, в частности к рецепторам MC4. Они особенно полезны для лечения патологических состояний и заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и их применению для получения лекарственного средства.
Меланокортины представляют группу пептидов, которые происходят от одного и того же предшественника, проопиомеланокортина (ПОМК, POMC) и которые являются структурно близкими: адренокортикотропный гормон (АКТГ, ACTH), α-меланоцит стимулирующий гормон (α-MSH), β-MSH и γ-MSH (Eipper B.A. и Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Меланокортины выполняют многочисленные физиологические функции. Они стимулируют синтез стероидов корой надпочечников и синтез эумеланина меланоцитами. Они регулируют всасывание пищи, энергетический метаболизм, половую функцию, регенерацию нейронов, кровяное давление и частоту сердечных сокращений, а также восприятие боли, обучение, внимание и память. Меланокортины также обладают противовоспалительными и жаропонижающими свойствами и регулируют секрецию нескольких эндокринных или экзокринных желез, таких как сальные, слезные и молочные железы, простата и поджелудочная железа (Wikberg J.E. и др. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001,58,434-441).
Действие меланокортинов опосредовано семейством мембранных рецепторов, характерных для семи трансмембранных доменов и связанных с G-белками. К настоящему времени клонировали и охарактеризовали пять подтипов рецепторов, названных от MC1 до MC5. Эти рецепторы отличаются их распределением в тканях и их аффинностью к различным меланокортинам, причем рецепторы MC2 распознают только АКТГ. Возбуждение меланокортиновых рецепторов активизирует аденилатциклазу с продуцированием циклической АМФ. Если специфические функциональные роли каждого из рецепторов полностью не объяснены, лечение патологических нарушений или заболеваний может быть связано с аффинностью к некоторым подтипам рецепторов. Так, активация рецепторов MC1 была связана с лечением воспалений, в то время как их блокирование было связано с лечением кожного рака. Лечение нарушений питания было связано с рецепторами MC3 и MC4, лечение ожирения агонистами и лечение кахексии и анорексии антагонистами. Другими показаниями, связанными с активацией рецепторов MC3 и MC4, являются проблемы с половой активностью, невропатическая боль, состояние тревоги, депрессия и лекарственная зависимость. Активация рецепторов MC5 была связана с лечением воспаления сальных желез и дерматозов.
Заявители обнаружили, что новые соединения общей формулы (I), описанные ниже, обладают хорошей аффинностью к меланокортиновым рецепторам. Они предпочтительно действуют на рецепторы MC4. Указанные соединения, агонисты или антагонисты меланокортиновых рецепторов можно использовать для лечения патологических состояний или заболеваний метаболизма, нервной системы или дерматологических заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов, такие как следующие примеры: воспалительные состояния, нарушения энергетического гомеостаза, нарушения всасывания пищи, нарушения веса (ожирение, кахексия, анорексия), нарушения половой активности (нарушения эрекции), боль и, в частности, невропатическая боль. Также можно отметить проблемы психического здоровья (состояние тревоги, депрессия), лекарственная зависимость, кожные заболевания (воспаление сальных желез, дерматозы, рак кожи, меланомы). Эти соединения также можно использовать для стимуляции регенерации нерва.
Следовательно, предмет настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I)
в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм, и в котором:
A представляет -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Rа)(Rb)-;
X представляет -CH- или -N-;
Rа и Rb независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
R1 представляет атом водорода; радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C2-C6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n-X1;
R2 представляет радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C2-C6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n-X1;
каждый X1 независимо представляет (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикалы (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH2)n'-V1-Y1, галогена, нитро, циано и арила;
V1 представляет -O-, -S- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
n представляет целое число от 0 до 6 и n' - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X1 не представляет собой радикал алкокси);
или R1 иR2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного гидрокси,(C1-C6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1'Y1', в котором V1' и Y1' независимо представляют атом водорода или (C1-C6)алкил; или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы:
R3 представляет -Z3, -C(RZ3)(R'Z3)-Z3, -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3 или -C(O)-Z'3;
RZ3 и R'Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
Z3 представляетZ3a,Z3b,Z3c,Z3d, илиZ3e;
Z3a представляет радикал (C1-C6)алкил;
Z3b представляет радикал (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкиламино или ди((C1-C6)алкил)амино;
Z3c представляет арил или гетероарил;
Z3d представляет (C1-C6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C6)алкиламинокарбонил, ди((C1-C6)алкил)аминокарбонил, (C1-C6)алкил-C(O)-NH-, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил;
причем радикалы (C3-C7)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C1-C6)алкил, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C1-C6)алкилкарбонила, (C1 -C6)алкоксикарбонилом, аминокарбонила, (C1-C6)алкиламинокарбонила, ди((C1-C6)алкил)аминокарбонила и окси,
радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C1-C6)алкоксикарбонил-(C1-C6)алкенила, (C1-C6)алкиламинокарбонил-(C1-C6)алкенила, -SO2-NR31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p'-V3-Y3;
R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO2-, -SO2NH-, -NR'3-SO2-, -NR'3-, -NR'3-C(O)-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси; или радикал арил-(C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро,(C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси;
Z3e представляет радикал формулы
Z'3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH2)p"-V'3-Y'3;
V'3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y'3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
p представляет целое число от 1 до 4; p' и p" независимо представляют целое число от 0 до 4;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет радикал гуанидин; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (C1-C8)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио и гидрокси; (C2-C6)алкенил; (C3-C7)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными (C1-C6)алкилами; циклогексен; гетероарил и арил;
причем радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из: формулы -(CH2)s"-V4-Y4, гидрокси, галоген, нитро и циано;
V4 представляет -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV4'- или ковалентную связь;
Y4 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
V4' представляет атом водорода или (C1-C6)алкил;
s" представляет целое число от 0 до 4;
или Z4 представляет радикал формулы
s и s' независимо представляют целое число от 0 до 6;
и i) если R3 представляет -C(O)-Z'3 и R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-NW4W'4, иW4 и W'4 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, тогда -(CH2)s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(CH2)-CH((C1-C4)алкил) и ii), если R3 представляет -Z3c, и Z3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что, если R3 представляет -Z3d, тогда Z3d представляет только один (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
В определениях, данных выше, выражение галоген представляет радикал фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно хлора, фтора или брома. Выражение алкил (если не определено иначе), предпочтительно представляет линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил итрет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилпропил, гексил, изогексил или 1,2,2-триметилпропил. Термин (C1-C8)алкил определяет линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, такой как радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода как определено выше, но также гептил, октил, 1,1,2,2-тетраметилпропил, 1,1,3,3-тетраметилбутил. Термин гидроксиалкил определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, гидроксиметил, гидроксиэтил. Под выражением, алкил, замещенный гидрокси, следует понимать любую линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую радикал гидрокси, расположенный вдоль цепи; таким образом, для цепи, содержащей 3 атома углерода и один радикал гидрокси, в качестве примеров можно привести HO-(CH2)3-, CH3-CH(ОН)-CH2- иCH3-CH2-CH(ОН)-.
Под алкенилом, если не определено иначе, подразумевается линейный или разветвленный радикал алкил, содержаший от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь (двойную связь), такой как, например, винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил.
Термин алкокси определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, но также линейный, вторичный или третичный бутокси, пентилокси. Термин алкоксикарбонил предпочтительно определяет радикалы, в которых радикал алкокси представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил. Термин алкилтио определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например метилтио, этилтио. Термин гуанидин представляет радикал -NHC(=NH)NH2.
Термин (C3-C7)циклоалкил определяет насыщенную углеродную моноциклическую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и предпочтительно кольца циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Выражение гетероциклоалкил определяет конденсированную моноциклическую или бициклическую насыщенную систему, содержащую от 2 до 9 атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. В качестве примера гетероциклоалкила можно назвать кольца, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, такие как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, азепан (азациклогептан), азациклооктан, диазепан, морфолин, декагидроизохинолин (или декагидрохинолин), но также и кольца, не содержащие атом азота такие как тетрагидрофуран или тетрагидротиофен. В качестве примера циклоалкила или гетероциклоалкила, замещенного окси, можно отметить, например, пирролидинон и имидазолидинон.
Термин гетеробициклоалкил определяет неконденсированную насыщенную углеводородную бициклическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В качестве примера гетеробициклоалкила можно отметить азабициклогептан и азабициклооктан, такие как 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 2-азабицикло[2,2,2]октан или 6-азабицикло[3,2,1]октан.
Выражение арил представляет ароматический радикал, образованный кольцом или конденсированными кольцами, такой как, например фенил, нафтил, флуоренил или антрил. Выражение гетероарил определяет ароматический радикал, образованный кольцом или конденсированными кольцами, по меньшей мере, с одним кольцом, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из серы, азота или кислорода. В качестве примера радикала гетероарила можно отметить радикалы, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, дигидроиндолил, бензоксадиазоил, карбазолил, феноксазинил, но также и радикалы, не содержащие атом азота, такие как тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дибензофурил, дигидробензофурил, дибензотиенил, тиоксантенил или пиранил. Термин аралкил(арилалкил) предпочтительно определяет радикалы, в которых радикалы арил и алкил представляют собой радикалы в соответствии с определением, данным выше, такие как, например, бензил или фенэтил. В качестве примера арила или гетероарила, замещенного окси, можно отметить, например, флуоренон, акридон, ксантенон, бензотиенилдион, антрахинон, тиоксантен, бензокумарин.
Также в настоящей заявке, радикал (CH2)i (причем целое число i может представлять n, n', p, p', p", s, s' и s", как определено выше), представляет линейную или разветвленную углеводородную цепь с i атомами углерода. Таким образом, радикал -(CH2)3- может представлять -CH2-CH2-CH2-, но также -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- или-C(CH3)2-.
Также в соответствии с настоящей заявкой, если радикал определяется формулой -B-D-E, в котором D представляет, например, -C(O)-NH-, это означает что атом углерода групы -C(O)-NH- связан с B, и атом азота - с E.
Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, и отличающимся тем, что X представляет -CH-; или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -CH2, и более конкретно
R1 иR2 независимо представляют радикал (C1-C8)алкил;
R3 представляет -Z3c, -C(RZ3)(R'Z3)-Z3c, -C(RZ3)(R'Z3)-Z3d, -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3d;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; и предпочтительно
гетероциклоалкил, представленный R'4, представляет собой пиперидиновое кольцо;
RZ3 и R'Z3 представляют атом водорода;
Z3c представляет тиенил, фурил или фенил,
причем радикал фенил замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
R'3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
Z3d представляет (C1-C6)алкоксикарбонил или гетероциклоалкил, и предпочтительно гетероциклоалкил представляет собой имидазолидин; или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-C(Rа)(Rb)-, в котором Rа и Rb представляют радикал метил; и более конкретно
R1 и R2 независимо представляют радикал (C1-C8)алкил;
R3 представляет -Z3c, -C(RZ3)(R'Z3)-Z3c, -C(RZ3)(R'Z3)-Z3d или -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3d;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода, радикал фенил или гетероарил;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; и предпочтительно
RZ3 иR'Z3 независимо представляют атом водорода;
Z3c представляет радикал тиенил, необязательно замещенный (C1-C6)алкоксикарбонилом; или фенил, замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро или -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода;
Z3d представляет радикал (C1-C6)алкоксикарбонил;
гетероциклоалкил, представленный R'4, представляет собой пиперидин;
гетероарил, представленный Z4, представляет собой пиридин; или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-,
и более конкретно R3 представляет -C(O)-Z'3;
R1 и R2 независимо представляют радикал (C1-C8)алкил;
Z'3 представляет фенил-радикал, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH2)р"-V'3-Y'3;
V'3 представляет -O-, -C(O)-O- или ковалентную связь;
Y'3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
p" представляет целое число 0;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4, и R'4 представляет радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4, и Z4 представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-, и
R1 представляет атом водорода, радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C2-C6)алкенил или радикал формулы -(CH2)n-X1;
R2 представляет радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C2-C6)алкенил или радикал формулы -(CH2)n-X1;
каждый X1 независимо представляет (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH2)n'-V1-Y1, галогена;
V1 представляет -O- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (C1-C6)алкоксикарбонила, гетероциклоалкила и -C(O)NV1'Y1', в котором V1' и Y1' независимо представляют атом водорода или (C1-C6)алкил,
или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы:
R3 представляет -Z3, -C(RZ3)(R'Z3)-Z3 или -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы-NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (C3-C7)циклоалкил или арил;
s представляет целое число от 0 до 5; s' представляет целое число от 0 до 4;
и более конкретно отличающихся тем, что они обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
- радикал (C3-C7)циклоалкил, представленный X1, представляет собой циклопропил;
- радикал арил, представленный X1, представляет собой радикал фенил;
- радикал гетероарил, представленный X1, представляет собой пиридин;
- гетероциклоалкил, который образован R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбирают из пирролидина, пиперидина, азепана, азациклооктана, морфолина, пиперазина и декагидроизохинолина;
- радикал гетероциклоалкил, представленный R'4, необязательно замещенным (C1-C6)алкилом или бензилом, выбирают из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или пиперазинила;
- радикал гетероарил, представленный R'4, представляет собой радикал имидазолил;
- циклоалкил, представленный Z4, выбирают из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила;
- арил, представленный Z4, представляет собой фенил; или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4, в котором R'4 представляет пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4, в котором Z4 представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; или их фармацевтически приемлемой соли.
Также очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что, R1 и R2 независимо представляют радикал (C1-C8)алкил; или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -Z3, и Z3 представляетZ3с, Z3d или Z3e;
Z3d представляет (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил; и более конкретно
Z3с представляет гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, индолила, дигидроиндолила, пиридила, бензотиенила и бензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила, нафтила и флуоренила;
причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C1-C6)алкилкарбонила и (C1-C6)алкоксикарбонила;
радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, азидо, (C1-C6)алкоксикарбонил-(C1-C6)алкенила, окси, -SO2-NR31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p'-V3-Y3;
R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пиперидина;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -NR'3-, -NR'3-C(O)-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил; или радикал бензил;
R'3 представляет атом водорода,(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
Z3d представляет циклопропил, циклогексил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен радикалом (C1-C6)алкоксикарбонилом; или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -Z3, и Z3 представляет Z3c, Z3d или Z3e;
Z3d представляет (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил;
и более конкретно
Z3c представляет гетероарил, выбранный из тиенила, индолила и бензотиенила; или радикал арил, выбранный из числа фенила и нафтила;
причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более радикалами окси;
радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, гетероарила или -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -NR'3-C(O)-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил; или радикал бензил;
R'3 представляет атом водорода, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
Z3d представляет циклопропил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен (C1-C6)алкоксикарбонилом;
и предпочтительно
Z3 представляет Z3c или Z3e;
Z3c представляет фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро и -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -NR'3-C(O)-, -C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил; радикал фенил; или радикал бензил;
R'3 представляет атом водорода;
Z3e представляет
или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-Z3, и Z3 представляет Z3b, Z3с, Z3d или Z3e; или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-Z3, и Z3 представляет Z3b или Z3с;
RZ3 и R'Z3 представляют атом водорода;
и более конкретно
Z3b представляет радикал (C1-C6)алкокси;
Z3c представляет радикал гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридила, бензотиенила и дигидробензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила и нафтила,
причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена или -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -NR'3-C(O)-, -C(O)-NR'3-,
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-Z3, и Z3 представляет Z3b или Z3c;
RZ3 и R'Z3 представляют атом водорода;
и более конкретно
Z3b представляет радикал (C1-C6)алкокси;
Z3с представляет радикал гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, дигидробензофурила; или радикал фенил;
причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро или -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -C(O)-NR'3-,
Y3 представляет атом водорода; или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода; и предпочтительно
Z3 представляет Z3с;
Z3с представляет фурил или фенил,
причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -C(O)-NR'3-,
Y3 представляет атом водорода; или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-Z3, и Z3 представляет Z3d или Z3e;
RZ3 и R'Z3 представляют атом водорода или (C1-C6)алкил;
Z3d представляет (C1-C6)алкоксикарбонил, (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил;
Z3e представляет
и более конкретно
Z3d представляет (C1-C6)алкоксикарбонил, циклогексил или тетрагидрофуранил; или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-Z3, и Z3 представляет Z3d или Z3e;
Z3d представляет радикал (C1-C6)алкоксикарбонил;
Z3e представляет
и предпочтительно Z3 представляет Z3e
или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3, и Z3 представляет Z3b, Z3с или Z3d; или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3, и Z3 представляет Z3b; и более конкретно
RZ3 и R'Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
Z3b представляет (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио или радикал ди((C1-C6)алкил)амино; или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3, и Z3 представляет Z3b;
и более конкретно
RZ3 и R'Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
Z3b представляет (C1-C6)алкокси или радикал (C1-C6)алкилтио; или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3, и Z3 представляет Z3c или Z3d; и более конкретно
RZ3 и R'Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
Z3c представляет индолил или фенил;
причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -SO2NH-,
Y3 представляет атом водорода; или радикал (C1-C6)алкил;
Z3d представляет (C1-C6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C6)алкиламинокарбонил, (C1-C6)алкил-C(O)-NH-, или радикал гетероциклоалкил, необязательно замещенный окси, и предпочтительно пиперидинил, морфолинил, пирролидин или имидазолидинил; или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и
R3 представляет -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3, и Z3 представляет Z3c или Z3d;
и более конкретно
Z3 представляет Z3d;
RZ3 и R'Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
Z3d представляет (C1-C6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C6)алкиламинокарбонил, (C1-C6)алкил-C(O)-NH- или гетероциклоалкил, и предпочтительно пирролидин или имидазолидин, необязательно замещенный окси; или их фармацевтически приемлемой соли.
В настоящей заявке символ -> * соответствует точке присоединения радикала. Когда место присоединения на радикале не конкретизировано, это означает, что присоединение осуществляется на одном из мест, доступных на этом радикале для такого присоединения.
Определив переменные группы A, X, R1, R2, R3 и R4, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно получить в жидкой фазе согласно различным процедурам от A до G, описанным ниже.
A. Получение согласно реакционной схеме A:
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в котором A представляет -C(O)-, можно получить согласно следующей схеме A:
Как описано на схеме A, метилированное производное (1) (при X=С - коммерчески доступное соединение; при X=N - соединение, полученное согласно процедуреBaumgarten и др., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828-3831, из 6-метил-3-нитропиридин-2-амина), может быть окислено до карбоновой кислоты (2) с помощью водного раствора перманганата калия при температуре 100°C в течение 3-6 часов (согласно процедуре Schmelkesи др., J. Am. Chem. Soc,1944, 1631), или водным раствором дихромата натрия в присутствии серной кислоты при температуре 20-90°C в течение 1-3 часов (согласно процедуре Howes и др., European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234). Карбоновую кислоту (2) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI) с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с тем, чтобы получить соответствующий амид (3). Обработка фторированного или хлорированного производного (3) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия в инертном органическом растворителе таком, как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°C в течение 2-48 часов приводит к производному (4). Функцию нитрогруппы соединения (4) восстанавливают путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид при температуре 60-80°C в течение 3 - 15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смеси этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить дианилин (5). Затем производное (5) подвергают воздействию изотиоцианата в присутствии связующего агента, присоединенного или не присоединенного к смоле, такого как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, или N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, или хлороформ при температуре 20-70°C в течение 2-72 часов, для получения производного (6). В качестве альтернативы, производное (5) можно обработать изотиоцианатом в инертном растворителе таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или этанол при температуре 20-80°C в течение 1-16 часов, затем получающуюся тиомочевину можно обработать йодистым метилом или желтым оксидом ртути (II) в присутствии каталитического количества серы в полярном растворителе, таком, как метанол или этанол, в течение 2-24 часов при температуре 20-80°C с тем, чтобы получить (6). Соединение (6) можно выделить либо посредством флеш-хроматографии на силикагеле, либо посредством добавления в реакционную смесь нуклеофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, аминометилполистирольная смола, и/или электрофильного реагента, присоединенного к полимеру такому, как, например, метилизотиоцианатполистирольная смола, с последующей фильтрацией и испарением фильтрата.
Пример А1: дигидрохлорид метил-4-[(1-(3-аминопропил)-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]бензоата
Стадия 1: 3-фтор-4-нитробензойная кислота
Смесь 3-фтор-4-нитротолуола (10 г, 1 экв.) и перманганата калия (25,5 г, 2,5 экв.) в воде (1 л) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют на целите, и водную фазу дважды промывают диэтиловым эфиром (2 x 300 мл). Водную фазу подкисляют, при 0°C, раствором концентрированной соляной кислоты, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C до объема приблизительно 300 мл. Образованный осадок фильтруют, затем промывают петролейным эфиром и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде белого твердого вещества (6,9 г; 58% выход).
ЯМР (1Н, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 7,93 (м, 2H), 8,25 (м, 1H), 13,95 (м, 1H).
Стадия 2: 3-фтор-N,N,-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (4,4 г, 1,1 экв.) в растворе хлороформа (25 мл) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (3,05 г, 1,1 экв.) в растворе THF (40 мл) последовательно добавляют к 3-фтор-4-нитробензойной кислоте (3,8 г, 1 экв.) в растворе безводного THF (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют диизоамиламин (3,6 г, 1,1 экв.) в растворе THF (30 мл). После перемешивания в течение 16 часов при температуре приблизительно 20°C, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (200 мл) и водой (70 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка соединения посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 9:1), дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (4,3 г; 65% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 324,4; m/z = 325,2 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц, ДМСО-d6):δ 0,69 (м, 6H), 0,93 (м, 6H), 1,35-1,60 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,21 (т, 1H).
Стадия 3: трет-бутил-3-[(5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-нитрофенил)амино]пропилкарбамат
Смесь 3-фтор-N,N,-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (1,6 г, 1 экв.), N-Boc-1,3-диаминопропана (0,9 г, 1,2 экв.) и карбоната калия (1,35 г, 2 экв.) в ацетонитриле (80 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (100 мл) и водой (40 мл). После декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2-6:4) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (2,2 г; 96% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 478,6; m/z = 479,2 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц, ДМСО-d6):δ 0,68 (м, 6H), 0,92 (м, 6H), 1,36 (с, 9H), 1,31-1,69 (м, 8H), 3,0 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,88 (м, 2H), 8,10 (д, 1H), 8,26 (м, 1H).
Стадия 4: трет-бутил-3-[(2-амино-5-{[бис(3-метилбутил)амино] карбонил}фенил)амино]пропилкарбамат
Трет-бутил-3-[(5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-нитрофенил)амино]пропилкарбамат (1,65 г) в растворе в смеси этилацетата/этанола 2:1 (130 мл), и 10% палладий на угле (165 мг) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C, катализатор удаляют путем фильтрации на целите, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (1,35 г; 89% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 448,6; m/z = 449,2 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,81 (м, 12H), 1,37 (с, 9H), 1,32-1,53 (м, 6H), 1,70 (м, 2H), 3,0 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 4,47 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,35-6,51 (м, 3H), 6,85 (м, 1H).
Стадия 5: метил-4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)-амино]бензоат
4-метоксикарбонилфенил изотиоцианат (327 мг, 1,5 экв.) и N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 1,75 г, 3 экв.), последовательно добавляют в раствор трет-бутил-3-[(2-амино-5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}фенил)амино]пропилкарбамата (500 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют аминометилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem, 2 экв.). После перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей среды, смесь фильтруют на фритте, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 1:1) дает ожидаемое соединение в виде белого твердого вещества (409 мг; 60% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 607,8; m/z = 608,1 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,65-0,90 (м, 12H), 1,36 (с, 9H), 1,31-1,44 (м, 6H), 1,81 (м, 2H), 3,0 (м, 2H), 3,26-3,39 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 4,29 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,94 (AB, 2H), 8,02 (AB, 2H), 9,34 (с, 1H).
Стадия 6: дигидрохлорид метил-4-[(1-(3-аминопропил)-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензоата
Раствор хлористого водорода в диоксане (4н., 2 мл) добавляют к раствору метил-4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)-амино]бензоата (180 мг) в этилацетате (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество промывают этиловым эфиром и сушат (165 мг; 96% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 507,7; m/z = 508,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,63-0,98 (м, 12H), 1,45 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 3,12-3,45 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,59 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 8,01-8,07 (м, 5H), 11,08 (м, 1H).
Пример A2: дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Стадия 1: N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид
Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (430 мг, 1 экв, полученного в соответствии с Примером А1), 3-пиперидинопропиламина (212 мг, 1,1 экв.) и карбоната калия (365 мг, 2 экв.) в ацетонитриле (10 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (50 мл) и водой (20 мл). После декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат 100%), дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (460 мг; 78% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 446,6; m/z = 447,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,69 (м, 12H), 1,74 (м, 2H), 2,32 (м, 6H), 3,10 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,91 (м, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,44 (т, 1H).
Стадия 2: дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)-амино]бензамид (44 мг) в растворе смеси этилацетата/этанола 2:1 (1,5 мл), и 10% палладий на угле (5 мг) вносят в пробирку для гемолиза, помещенную в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. 4-ацетилфенилизотиоцианат (27 мг, 1,5 экв.) и N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 158 мг, 3 экв.), последовательно добавляют к анилину, полученному, таким образом, в растворе тетрагидрофурана (2 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют аминометилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem, 2 экв.). После перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей среды смесь фильтруют на фритте и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в форме основания. Соответствующую соль-гидрохлорид получают путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение.
МС/LC: рассчитанная ММ = 559,8; m/z = 560,3 (MH+)
ЯМР (1Н, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 0,68 (м, 6H), 0,94 (м, 6H), 1,31-1,56 (м, 6H), 1,57-1,90 (м, 6H), 2,28 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,86 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,40 (м, 4H), 4,62 (т, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 8,07 (м, 2H), 10,40 (с, 1H), 11,64 (м, 1H).
Пример A3: дигидрохлорид 2-(циклогексиламино)-1-[3-(диметиламино)пропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Стадия 1: 3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид
Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (2,5 г, 1 экв, полученного в соответствии с Примером А1), 3-диэтиламинопропиламина (877 мг, 1,1 экв.) и карбоната калия (2,13 г, 2 экв.) в ацетонитриле (80 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (130 мл) и водой (50 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 9:1) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (2,1 г; 68% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 406,6; m/z = 407,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,51 (м, 5H), 1,59 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 2,14 (с, 6H), 2,31 (т, 2H), 3,11 (м, 2H), 3,39 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,90 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,57 (т, 1H).
Стадия 2: дигидрохлорид 2-(циклогексиламино)-1-[3-(диметиламино)пропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид (81 мг) в растворе смеси этилацетата/этанола 2:1 (4 мл), и 10% палладий на угле (8 мг) вносят в пробирку для гемолиза, помещенную в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Циклогексилизотиоцианат (58 мг, 2 экв.) последовательно добавляют к анилину, полученному, таким образом, в растворе тетрагидрофурана (2 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Желтый оксид ртути (II) (87 мг, 2 экв.) и серу (1,4 мг) последовательно добавляют к тиомочевине, образующейся, таким образом, в растворе этанола (3 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют на микроволоконной бумаге. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100%-ый дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в виде основания. Соответствующую гидрохлоридную соль получают путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (87 мг, 78% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 483,7; m/z = 484,4 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 0,58-1,03 (м, 12H), 1,18 (м, 1H), 1,30-1,71 (м, 11H), 1,80 (м, 2H), 2,01 (м, 4H), 2,73 (с, 6H), 3,14 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 4,32 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 8,42 (м, 1H), 10,40 (м, 1H), 13,41 (м, 1H).
Получение коммерчески не доступных изотиоцианатов:
Первичный амин можно преобразовать в изотиоцианат путем обработки тиофосгеном в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 0-20°C в течение 0,3-2 часов, или, в качестве альтернативы, путем обработки дисульфидом углерода и циклогексилкарбодиимидом, присоединенным или не присоединенным к смоле, в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 0-70°C в течение 0,3-15 часов.
N-(4-изотиоцианатфенил)ацетамид
Тиофосген (0,56 мл, 1,1 экв.) по каплям добавляют в раствор N-(4-аминофенил)ацетамида (1 г, 1 экв.) и триэтиламина (2,8 мл, 3 экв.) в тетрагидрофуране (130 мл), охлажденный до 0°C. Смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°C, затем удаляют холодную ванну и продолжают перемешивание в течение еще 30 минут. В смесь добавляют воду (70 мл) и диэтиловый эфир (150 мл). После декантации и экстракций органические фазы объединяют, промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана/петролейного эфира (0,95 г; 75% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 2,04 (с, 3H), 7,35 (AB, 2H), 7,63 (AB, 2H), 10,14 (с, 1H).
Следующие изотиоцианаты получали в соответствии с той же процедурой, которая описана для N-(4-изотиоцианатфенил)ацетамида:
Получение N-(4-изотиоцианатфенил)-N'-1-метоксимочевины
Карбонилдиимидазол (1,62 г, 2 экв.) добавляют в раствор, трет-бутил-4-аминофенилкарбамата(1,04 г) в безводном дихлорметане (100 мл), охлажденный до 0°C. Смесь доводят до температуры 20°C и перемешивают при данной температуре в течение 15 часов. Триэтиламин (7 мл, 10 экв.), и затем гидрохлорид О-метилгидроксиламина (4,2 г, 10 экв.) последовательно добавляют в реакционную среду, охлажденную до 0°C. После перемешивания в течение 3 часов при температуре приблизительно 20°C в смесь добавляют воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия и хлороформом. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получитьтрет-бутил-4-{[(метоксиамино)карбонил]амино}фенилкарбамат (1,33 г). Через суспензию этого производного в этилацетате пропускают поток газообразного хлористого водорода до тех пор, пока реакция не завершается. Образованный осадок фильтруют, затем промывают диэтиловым эфиром и сушат с тем, чтобы получить гидрохлорид N-(4-аминофенил)-N'-метоксимочевины (1 г).
Тиофосген (0,38 мл, 1,1 экв.) по каплям добавляют в раствор гидрохлорида N-(4-аминофенил)-N'-метоксимочевины (1 г) и триэтиламина (3,2 мл, 5 экв.) в тетрагидрофуране (90 мл), охлажденный до 0°C. Смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°C, затем добавляют воду и диэтиловый эфир. После декантации и экстракций органические фазы объединяют, промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 7:3-3:7) дает ожидаемое соединение (630 мг; 62% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 3,61 (с, 3H), 7,34 (AB, 2H), 7,67 (AB, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).
Получение коммерчески не доступных ацилизотиоцианатов:
Ацилизотиоцианаты можно получить исходя из хлорангидридов соответствующих кислот путем обработки тиоцианатом калия в апротонном растворителе, таком, как ацетонитрил, при температуре 0-60°C в течение 0,2-5 часов.
Метил-4-изотиоцианаткарбонилбензоат:
Тиоцианат калия (1,08 г) добавляют в раствор метил-4-хлоркарбонилбензоата (2 г) в ацетонитриле (30 мл). После перемешивания в течение 1 часа при приблизительно 20°C смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество очищают посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 1:1) с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (2,1 г; 95% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 3,88 (с, 3H), 8,0 (м, 4H).
Следующие изотиоцианаты получали в соответствии с той же процедурой, которая описана для метил-4-изотиоцианаткарбонилбензоата:
В соответствии со схемой реакции A и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида метил-4-[(1-(3-аминопропил)-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензоата, дигидрохлорида 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида или дигидрохлорида 2-(циклогексиламино)-1-[3-(диметиламино)пропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, получили следующие соединения:
в которых R1R2N представляет один из радикалов, приведенных ниже:
и R3 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
и R4 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
B. Получение согласно схеме реакции B:
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в которых A представляет -C(O)-, также можно получить согласно следующей схеме B:
Как описано на схеме B, карбоновую кислоту (2) можно преобразовать в метиловый эфир (7) либо посредством обработки раствором триметилсилилдиазометана при температуре 0-20°C, либо посредством образования карбоксилатной соли с применением неорганического основания, такого как дигидрат гидроксида лития или карбонат цезия, при температуре окружающей среды в течение 30 минут - 2 часов, в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с поледующим добавлением диметилсульфата при температуре окружающей среды при перемешивании при кипении в течение 5-15 часов. Фторированное или хлорированное производное (7) можно обработать первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия в инертном органическом растворителе, таком, как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°C в течение 2-48 часов с тем, чтобы получить производное (8). Функцию нитрогруппы соединения (8) можно восстановить путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°C в течение 3-15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смеси этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить дианилин (9). Затем производное (9) обрабатывают изотиоцианатом в присутствии связующего агента такого как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен или хлороформ, при температуре 20-70°C в течение 2-72 часов с тем, чтобы получить производное (10). В качестве альтернативы, производное (9) можно обработать изотиоцианатом в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или этанол, при температуре 20-80°C в течение 1-16 часов, затем получающуюся тиомочевину можно обработать метилйодидом или желтым оксидом ртути (II) в присутствии каталитического количества серы в полярном растворителе, таком, как метанол или этанол, в течение 2-24 часов при температуре 20-80°C, с тем, чтобы получить (10). Метиловый эфир (10) можно подвергнуть реакции омыления в присутствии неорганического основания, такого как дигидрат гидроксида лития в смеси полярных растворителей, таких как вода и тетрагидрофуран, при температуре 20-70°C в течение 3-17 часов. Получающуюся карбоновую кислоту (11) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него, в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов, с тем, чтобы получить соответствующий амид (6), который можно выделить либо посредством флеш-хроматографии на силикагеле, либо посредством добавления в реакционную смесь нуклеофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, аминометилполистирольная смола, и электрофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, метилизотиоцианатполистирольная смола, с последующей фильтрацией и выпарением фильтрата.
Пример B1: дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина
Стадия 1: метил-3-фтор-4-нитробензоат
Раствор триметилсилилдиазометана (2M в гексане, 50 мл, 4 экв.) медленно добавляют в раствор 3-фтор-4-нитробензойной кислоты (4,7 г, 1 экв.) в метаноле (70 мл) до тех пор, пока не прекращается выделение газа. Избыток триметилсилилдиазометана удаляют посредством добавления уксусной кислоты по каплям до тех пор, пока раствор не обесцвечивается. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении при температуре приблизительно 40°C. К остатку добавляют воду (200 мл) и дихлорметан (300 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество промывают петролейным эфиром и сушат (4,4 г; 87% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц,CDCl3): δ 4,0 (с, 3H), 7,97 (м, 2H), 8,11 (д, 1H).
Стадия 2: метил-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-амино)-4-нитробензоат
Смесь метил-3-фтор-4-нитробензоата (5,8 г, 1 экв.), N-Boc-1,3-диаминопропана (5,75 г, 1,1 экв.) и карбоната калия (8,04 г, 2 экв.) в ацетонитриле (200 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (200 мл) и водой (100 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество промывают петролейным эфиром и сушат (10,2 г; 99% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц, CDCl3): δ 1,45 (с, 9H), 1,95 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 4,67 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 8,04 (м, 1H), 8,22 (м, 1H).
Стадия 3: метил-4-амино-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-пропил}амино)бензоат
Метил-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}амино)-4-нитробензоат (10,2 г) в растворе смеси этилацетата/метанола 3:1 (300 мл), и 10% палладий на угле (1,02 г) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 4 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C, катализатор удаляют путем фильтрации на целите, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (7,75 г; 83% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 323,4; m/z = 324,2 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц, CDCl3): δ 1,45 (с, 9H), 1,85 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,86 (м, 5H), 4,68 (м, 1H), 6,68 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,45 (д, 1H).
Стадия 4: метил-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат
3,4,5-триметоксифенилизотиоцианат (6,6 г, 1,2 экв.) и диизопропилкарбодиимид (9,1 г, 3 экв.) последовательно добавляют в раствор метил-4-амино-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-пропил}амино)бензоата (7,75 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (130 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К полученному остатку добавляют воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2-3:7), дает ожидаемое соединение в виде твердого вещества, которое промывают эфиром (4,4 г; 36% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 514,5; m/z = 515,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц, CDCl3): 1,54 (с, 9H), 2,11 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,83 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,93 (с, 6H), 4,22 (м, 2H), 5,03 (м, 1H), 7,23 (с, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 9,12 (м, 1H).
Стадия 5: 1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота
Гидроксид лития (2,18 г, 6 экв.) добавляют в раствор метил-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата (4,4 г, 1 экв.) в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и воды (30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К остатку добавляют дихлорметан (150 мл) и воду (100 мл). Смесь подкисляют путем добавления уксусной кислоты до pH 5. После декантации и экстракций объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром (3,95 г; 93%).
МС/LC: рассчитанная ММ = 500,5; m/z = 501,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): 1,37 (с, 9H), 1,83 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,80 (с, 6H), 4,27 (м, 2H), 7,0 (м, 1H), 7,31 (с, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,97 (с, 1H).
Стадия 6: дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина
Раствор карбонилдиимидазола (CDI) (18 мг, 1,1 экв.) в хлороформе (0,2 мл) добавляют к раствору 1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (50 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (0,45 мл) и диметилформамиде (0,05 мл). Смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют раствор пиперидина (17 мг, 2 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 мл). После перемешивания в течение 18 часов при температуре приблизительно 20°C смесь разбавляют дихлорметаном (3 мл) и добавляют аминометилполистирольную смолу (2 экв.), TBD-метилполистирольную смолу (2 экв.) и метилизотиоцианатполистирольную смолу (4 экв.). После перемешивания в течение 6 часов при приблизительно 20°C смесь фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении при 40°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (0,5 мл) и добавляют раствор хлористого водорода (1н в диэтиловом эфире, 3 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (35 мг, 65%).
МС/LC: рассчитанная ММ = 467,56; m/z = 467,9 (MH+)
ЯМР (1Н, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,48-1,63 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,50 (м, 4H), 3,65 (с, 3H), 3,79 (с, 6H), 4,45 (м, 2H), 7,10-7,60 (м, 5H), 7,54 (м, 1H), 7,94 (м, 3H), 8,41 (м, 1H), 14,3 (м, 1H).
Согласно схеме реакции B и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида 1-(3-аминопропил)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина, получили следующие соединения:
в котором R1R2N представляет один из радикалов, приведенных ниже:
R3 представляет радикал, приведенный ниже:
и R4 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
C. Получение согласно схеме реакции C:
Как описано на схеме C, производное (12), полученное согласно схеме реакции A или B, можно обработать органической или неорганической кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота (водная или в газообразной форме), в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан, диэтиловый эфир или этилацетат, при температуре 0-20°C, в течение 0,5-5 часов с тем, чтобы получить амин (13). Амин (13) может реагировать с альдегидом в протонном или апротонном растворителе, таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран или метанол, в течение 1-15 часов, при температуре 0-50°C. Получающийся имин затем восстанавливают in situ восстановителем, присоединенным или не присоединенным к смоле, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия, цианборгидридом натрия или боргидридом, присоединенным к смоле, при наличии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре 20-50°C на протяжении 0,2-5 часов с тем, чтобы получить соединение (14). Вторичный амин (14) можно необязательно подвергнуть второму восстановительному аминированию при тех же реакционных условиях, что были ранее описаны, с тем, чтобы получить третичный амин(14').
Пример С1: дигидрохлорид N,N-диизобутил-1-[3-(неопентиламино)пропил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Стадия 1: 1-(3-аминопропил)-N,N-диизобутил-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамид
Поток безводного HCl пропускают через раствор трет-бутил-3-{6-[(диизобутиламино)карбонил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамата (350 мг; полученный согласно схеме A) в этилацетате (30 мл), охлажденный до 0°C, до тех пор, пока ТСХ (элюент: 100% этилацетат) не показывает полное исчезновение исходного продукта. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество растирают в порошок в диэтиловом эфире, затем фильтруют, промывают дихлорметаном и сушат. Полученный дигидрохлорид поглощают дихлорметаном и водой, насыщенной гидрокарбонатом натрия. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде свободного основания (275 мг; 94% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 511,6; m/z = 512,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,82 (м, 12H), 1,87 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,62 (с, 3H), 3,78 (с, 6H), 4,25 (т, 2H), 7,0 (AB, 1H), 7,20 (с, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,34 (AB, 1H).
Стадия 2: дигидрохлорид N,N-диизобутил-1-[3-(неопентиламино)пропил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Раствор 1-(3-аминопропил)-N,N-диизобутил-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида (100 мг, 1 экв.) и триметилацетальдегида (25 мг, 1,5 экв.) в дихлорметане (1 мл) перемешивают в течение 4 часов при температуре приблизительно 20°C. Смесь разбавляют метанолом (1 мл), затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (41 мг, 2 экв.). По истечении 1 часа при температуре приблизительно 20°C в смесь добавляют дихлорметан (20 мл) и воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия (10 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в виде основания. Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (83 мг, 65% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 581,8; m/z = 582,3 (MH+)
ЯМР (1Н, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,67 (м, 6H), 0,95 (м, 6H), 0,99 (с, 9H), 1,82 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 2,27 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 3,10 (м, 4H), 3,28 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,81 (с, 6H), 4,58 (т, 2H), 6,99 (м, 2H), 7,22 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,72 (м, 2H), 11,42 (м, 1H), 13,02 (м, 1H).
Получение согласно схеме реакции C':
Соединения (14), для которых s=3 можно также получить согласно следующей схеме C':
Как показано на схеме C', производное (15), полученное согласно схеме реакции А, можно обработать либо органической кислотой, такой как тозилат пиридиния или паратолуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком, как ацетон, в присутствии воды, при температуре 20-70°C в течение 2-12 часов, либо неорганической кислотой, такой как водный хлористый водород в апротонном растворителе таком, как тетрагидрофуран, при температуре 0-20°C, в течение 6-18 часов с тем, чтобы получить соединение (16). Альдегид (16) затем можно обработать амином в протонном или апротонном растворителе, таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран или метанол, в течение 1-18 часов, при температуре 20°C. Получающийся имин затем восстанавливают in situ восстановителем, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия или цианборгидридом натрия, в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре 20-50°C, на протяжении 0,2 - 6 часов с тем, чтобы получить соединение (17). С тем чтобы получить третичный амин (17'), вторичный амин (17) можно необязательно подвергнуть второму восстановительному аминированию при тех же условиях, что были ранее описаны.
Пример C1': дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-{3-[циклогексилметиламино]пропил}-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Стадия 1: 3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид
Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида, полученного в соответствии с примером А1 (1,86 г, 1 экв.), 2-(2-аминоэтил)-1,3-диоксолана (0,8 г, 1,2 экв.) и карбоната калия (1,58 г, 2 экв.) в ацетонитриле (150 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (150 мл) и водой (60 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2-7:3) дает ожидаемое соединение в виде оранжево-желтого масла (2,4 г; 98% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 421,5; m/z = 422,2 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,50 (м, 5H), 1,61 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,37-3,48 (м, 4H), 3,80 (м, 2H), 3,91 (м, 2H), 4,94 (т, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,89 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,39 (т, 1H).
Стадия 2: 4-амино-3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)бензамид
3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид (2,4 г) в растворе смеси этилацетата/метанола 2:1 (100 мл), и 10% палладий на угле (240 мг) вносят в автоклав. После перемешивания в течение 4 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (2,02 г; 89% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 391,5; m/z = 392,2 (MH+)
ЯМР(1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,80 (м, 12H), 1,40 (м, 6H), 1,90 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,29 (м, 4H), 3,77 (м, 2H), 3,90 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,93 (т, 1H), 6,36-6,52 (м, 1H).
Стадия 3: 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамид
4-ацетилфенилизотиоцианат (1,1 г, 1,2 экв.) и диизопропилкарбодиимид (1,95 г, 3 экв.) последовательно добавляют в раствор 4-амино-3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)бензамида (2 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К полученному остатку добавляют воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 4:6) дает ожидаемое соединение в виде белой пены (1,8 г; 66% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 534,7; m/z = 535,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,80 (м, 12H), 1,44 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 3,30 (т, 4H), 3,72 (т, 2H), 3,85 (м, 2H), 4,39 (т, 2H), 4,83 (т, 1H), 7,05 (AB, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,44 (AB, 1H), 7,96 (с, 4H), 9,37 (с, 1H).
Стадия 4: 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-оксопропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамид
Раствор 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида (900 мг) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и водной соляной кислоты (3н., 40 мл) перемешивают в течение 18 часов при температуре приблизительно 20°C затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Дихлорметан (100 мл) добавляют в остающуюся водную фазу. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде бежевой пены (820 мг, 99% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 490,6; m/z = 491,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,68-0,99 (м, 12H), 1,35 (м, 6H), 2,39 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 3,10-3,49 (м, 4H), 3,72 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 5,54 (с, 1H), 7,27 (AB, 1H), 7,39 (AB, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,82 (AB, 1H), 8,15 (AB, 1H).
Стадия 5: дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил) амино]-1-{3-[(циклогексилметил)амино]пропил}-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Раствор 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-оксопропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида (100 мг, 1 экв.) и аминометилциклогексана (46 мг, 2 экв.) перемешивают в течение 4 часов при температуре приблизительно 20°C. Смесь разбавляют метанолом (1 мл), затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (86 мг, 2 экв.) и несколько капель уксусной кислоты с тем, чтобы получить pH 5. По истечении 1 часа при температуре приблизительно 20°C в смесь добавляют дихлорметан (20 мл) и воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия (10 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% дихлорметана до дихлорметана/метанола 9:1) дает ожидаемое соединение в форме основания. Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (83 мг, 62% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 587,8; m/z = 588,3 (MH+)
ЯМР(1Н, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,68-0,99 (м, 14H), 1,19 (м, 3H), 1,29-1,82 (м, 12H), 2,59 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 3,07 (т, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 4,64 (т, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB,1H), 7,37 (с, 1H), 7,84 (д, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,89 (м, 2H), 11,42 (м, 1H).
Согласно схеме реакции C или C' и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида N,N-диизобутил-1-[3-(неопентиламино)пропил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида или дигидрохлорида 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-{3-[(циклогексилметил)амино]пропил}-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, получили следующие соединения:
в котором R3 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
и R4 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
D. Получение согласно схеме реакции D:
Как показано на схеме D, производное (18), полученное согласно схеме реакции A, можно подвергнуть реакции омыления в присутствии неорганического основания, такого как дигидрат гидроксида лития, в смеси полярных растворителей, таких как вода и тетрагидрофуран, при температуре 20-70°C в течение 3-17 часов. Получающуюся карбоновую кислоту (19) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды, в течение 3-24 часов с тем, чтобы получить соединение (20).
Пример D1: дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}амино)-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Стадия 1: 4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензойная кислота
Гидроксид лития (141 мг, 5 экв.) добавляют к метил-4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]-бензоату, полученному согласно схеме реакции A, пример А1, (405 мг, 1 экв.) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (3 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К остатку добавляют дихлорметан (50 мл) и воду (20 мл). Смесь подкисляют добавлением уксусной кислоты до pH 5. После декантации и экстракций объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество поглощают диэтиловым эфиром с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (309 мг; 79%).
МС/LC: рассчитанная ММ = 593,8; m/z = 594,3 (MH+)
ЯМР (1Н, 400 МГц,ДМСО-d6): 0,77 (м, 12H), 1,22-1,55 (м, 6H), 1,36 (с, 9H), 1,83 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,33 (м, 4H), 4,28 (м, 2H), 6,95-7,90 (м, 8H), 9,24 (с, 1H).
Стадия 2: дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}амино)-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида
Раствор гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (18 мг, 1,1 экв.) в хлороформе (1 мл) и раствор 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (13 мг, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл) последовательно добавляют к 4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)-амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензойной кислоте (50 мг, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют метиламин (2M в THF; 0,86 мл, 2 экв.). После перемешивания в течение 17 часов при температуре приблизительно 20°C смесь разбавляют дихлорметаном (3 мл) с последующим добавлением аминометилполистирольной смолы (2 экв.), TBD-метилполистирольной смолы (2 экв.) и метилизотиоцианатполистирольной смолы (4 экв.). После перемешивания в течение 6 часов при приблизительно 20°C смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (3 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при температуре приблизительно 40°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (0,5 мл) и добавляют раствор хлористого водорода (4н. в диоксане, 2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (29 мг; 60% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 506,7; m/z = 507,2 (MH+)
ЯМР (1Н, 400 МГц,ДМСО-d6): 0,78 (м, 12H), 1,46 (м, 6H), 2,0 (м, 2H), 2,77 (д, 3H), 2,89 (м, 2H), 3,33 (м, 4H), 4,45 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,84 (м, 5H), 7,97 (м, 2H), 8,28 (м, 2H), 9,49 (м, 1H).
Согласно схеме реакции D и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида 1-(3-аминопропил)-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}амино)-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, получили следующие соединения
в которой R3 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
E. Получение согласно схеме реакции E:
Как раскрыто на схеме E, производное (21), полученное согласно схеме реакции A, можно восстановить путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°C в течение 3 - 15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле, в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смесь этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить анилин (22). Соединение 23 можно обработать изоцианатом в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 20-60°C в течение 2-24 часов, или, в качестве альтернативы, карбонилдиимидазолом (CDI) в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран при температуре 0-60°C в течение 6-24 часов, с последующей обаботкой первичным амином при температуре 20-60°C в течение 2-24 часов с тем, чтобы получить мочевину (23).
Пример E1: 1-(3-аминопропил)-2-[(4-{[(метиламино)карбонил]-амино}фенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-3-{6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-[(4-нитрофенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамат
4-нитрофенилизотиоцианат (305 мг, 1,5 экв.) и N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 1,75 г, 3 экв.), последовательно добавляют в раствор трет-бутил-3-[(2-амино-5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}фенил)амино]пропилкарбамата, полученного согласно Примеру А1 (500 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют на фритте. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 7:3 к 2:8) дает ожидаемое соединение в виде желтого твердого вещества (584 мг; 88% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 594,7; m/z = 595,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,64-0,95 (м, 12H), 1,36 (с, 9H), 1,31-1,65 (м, 6H), 1,82 (м, 2H), 3,0 (м, 2H), 3,15-3,39 (м, 4H), 4,32 (т, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 8,11 (AB, 2H), 8,26 (AB, 2H), 9,71 (с, 1H).
Стадия 2: трет-бутил-3-(2-[(4-аминофенил)амино]-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-1-ил)пропилкарбамат
Трет-бутил-3-{6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-[(4-нитрофенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамат (580 мг) в растворе смеси этилацетата/метанола 3:1 (40 мл), и 10% палладий на угле (58 мг) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 15 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде пены (480 мг; 87% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 564,7; m/z = 565,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,86 (м, 12H), 1,37 (с, 9H), 1,31-1,58 (м, 6H), 1,79(м, 2H), 3,01 (м, 2H), 3,15-3,39 (м, 4H), 4,15 (т, 2H), 4,80 (м, 2H), 6,56 (м, 2H), 6,94 (д, 2H), 7,21 (AB, 2H), 7,40 (AB, 2H), 8,45 (с, 1H).
Стадия 3: дигидрохлорид трет-бутил-3-{6-{[бис(3-метилбутил)-амино]карбонил}-2-[(4-{[(метиламино)карбонил]амино}фенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамата
Раствор карбонилдиимидазола (CDI) (29 мг, 2 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляют в раствор трет-бутил-3-(2-[(4-аминофенил)амино]-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-1-ил)пропилкарбамата (50 мг, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют метиламин (2M в THF, 0,440 мл, 10 экв.). Смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре приблизительно 20°C, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (7 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 1:1-1:9), дает соединение в виде пены, которую растворяют в этилацетате (0,5 мл). Добавляют раствор хлористого водорода (2н. в диэтиловом эфире, 2 мл), и перемешивают смесь в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C, затем полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (28 мг, 55% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 521,7; m/z = 522,3 (MH+)
Согласно схеме реакции E и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида трет-бутил-3-{6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-[(4-{[(метиламино)карбонил]амино}-фенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамината, получили следующие соединения:
в которой R3 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
и R4 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
F. Получение согласно схеме реакции F:
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в которых A представляет -CH2-, можно получить согласно следующим схемам F и F':
Как описано на схеме F, производное (4), полученное согласно схеме реакции A, можно восстановить до соединения (24) с помощью борана или алюмогидрида лития в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 0-70°C, в течение 18-24 часов. Затем дианилин (24) можно обработать изотиоцианатом в присутствии связующего агента, присоединенного или не присоединенного к смоле, такой как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, или N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, или хлороформ при температуре 20-70°C, в течение 2-72 часов с тем, чтобы получить производное (25).
Получение согласно схеме реакции F':
Соединения (25) также можно получить согласно следующей схеме F':
Как раскрыто на схеме F', амид (6), полученный согласно схеме реакции A или B, можно восстановить до соответствующего амина (25) с помощью борана или алюмогидрида лития в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 0 - 70°C, в течение 1 - 6 часов.
Пример F'1: гидрохлорид 6-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-N-(4-метоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина
Раствор алюмогидрида лития (0,785 мл; 1 M в THF) добавляют по каплям к охлажденному до 0°C раствору 1-[3-(диметиламино)-пропил]-2-[(4-метоксифенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, полученному согласно схеме реакции А (80 мг, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Смесь доводят до температуры 20°C, затем нагревают при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения до 0°C реакционную среду гидролизуют. После добавления этилацетата, декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100%-ый дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в форме основания. Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (61 мг; 55% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 493,7; m/z = 494,4 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,83 (м, 12H), 1,50-1,72 (м, 6H), 2,29 (м, 2H), 2,78 (м, 6H), 2,99 (м, 4H), 3,30 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,41 (м, 4H), 6,90-8,50 (м, 7H), 10,5 (м, 1H), 10,85 (м, 1H), 12,9 (м, 1H).
Следующие соединения получили согласно схеме реакции F или F':
в которой R1R2N представляет один из радикалов, приведенных ниже:
в которой R3 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
и R4 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
G. Получение согласно схеме реакции G:
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в котором A представляет -C(O)-C(Rа)(Rb)-, можно получить согласно следующей схеме G:
Как представлено на схеме G, производное (26) можно алкилировать в присутствии сильного основания, такого как трет-бутилат калия, производным сложного α-хлорэфира, в апротонном полярном растворителе, таком, как диметилформамид, при температуре 0-20°C в течение 0,5-2 часов с тем, чтобы получить соединение (27). Производное (27) можно необязательно алкилировать в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как алкилйодид, в апротонном растворителе таком, как диметилформамид, при температуре 0-20°C в течение 1-4 часов с тем, чтобы получить соединение (28). Сложный эфир (28) можно подвергнуть реакции омыления в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид лития или калия, в смеси полярных растворителей, таких как вода и метанол, при температуре 20-80°C в течение 1-6 часов. Полученную карбоновую кислоту (29) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов. В качестве альтернативы кислоту (29) можно обработать тионил- или оксалилхлоридом в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или толуол, при температуре 40-60°C в течение 2-16 часов, затем, таким образом полученный хлорангидрид кислоты может реагировать с первичным или вторичным амином в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 0-20°C в течение 0,5-4 часов с тем, чтобы получить амид (30). Обработка фторированного или хлорированного производного (30) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия, в инертном органическом растворителе, таком, как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°C в течение 2-48 часов приводит к производному (31). Функцию нитрогруппы соединения (31) восстанавливают путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°C в течение 3-15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смеси этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить дианилин (32). Затем производное (32) обрабатывают изотиоцианатом в присутствии связующего агента, присоединенного или не присоединенного к смоле такой как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид или N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола, в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, или хлороформ, при температуре 20-70°C в течение 2-72 часов с тем, чтобы получить производное (33). В качестве альтернативы, производное (32) можно обработать изотиоцианатом в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или этанол, при температуре 20-80°C в течение 1-16 часов, затем получающуюся тиомочевину можно обработать метил йодидом или желтым оксидом ртути (II) в присутствии каталитического количества серы в полярном растворителе таком, как метанол или этанол, в течение 2-24 часов при температуре 20-80°C с тем, чтобы получить (33). Соединение (6) можно выделить либо посредством флеш-хроматографии на силикагеле, либо посредством добавления в реакционную смесь нуклеофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, аминометилполистирольная смола, и/или электрофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, метилизотиоцианатполистирольная смола, с последующей фильтрацией и испарением фильтрата.
Пример G1: дигидрохлорид 2-{2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[3-(диметиламино)пропил]-1H-бензимидазол-6-ил}-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида
Стадия 1: этил 2-(3-хлор-4-нитрофенил)пропаноат
Трет-бутилат калия (11,22 г, 2 экв.) добавляют в раствор DMF (80 мл), охлажденный до 0°C. Раствор 1-хлор-2-нитробензола (7,87 г, 1 экв.) и этил-2-хлорпропаноат (7 мл, 1,1 экв.) добавляют в смесь по каплям в течение более чем 45 минут, сохраняя температуру реакции ниже 5°C. В конце добавления перемешивание поддерживают в течение 2 часов при 0°C, затем при данной температуре смесь гидролизуют 1н. раствором соляной кислоты и добавляют этилацетат. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/дихлорметан 8:2-6:4) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (8,28 г; 64% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,14(т, 3H), 1,42 (д, 3H), 3,99 (кв, 1H), 4,08 (м, 2H), 7,52 (AB, 1H), 7,71 (с, 1H), 8,05 (AB, 1H).
Стадия 2: этил-2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропаноат
Раствор этил-2-(3-хлор-4-нитрофенил)пропаноат (14,1 г) добавляют по каплям в суспензию гидрида натрия (60% в масле, 2,4 г, 1,1 экв.) в DMF (15 мл), охлажденную до 0°C. После перемешивания в течение 1 часа при данной температуре, к смеси добавляют по каплям раствор метилйодида (3,72 мл, 1,1 экв.) в DMF (40 мл). Перемешивание продолжают в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную среду охлаждают до 0°C, затем добавляют по каплям этилацетат, воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия, затем воду. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла, которое кристаллизуется. Кристаллы промывают гептаном и сушат (13,8 г; 94% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 1,12 (т, 3H), 1,54 (с, 6H), 4,09 (кв, 1H), 7,50 (AB, 1H), 7,66 (с, 1H), 8,04 (AB, 1H).
Стадия 3: 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропионовая кислота
2н. раствор гидроксида калия (18 мл) добавляют при температуре приблизительно 20°C в раствор этил-2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропионата (1 г) в метаноле (20 мл). Затем смесь нагревают при 80°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Метанол испаряют путем концентрирования смеси при пониженном давлении. Остающуюся водную фазу промывают дихлорметаном, затем охлаждают до 0°C и окисляют уксусной кислотой. После добавления дихлорметана, декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла, которое кристаллизуется (852 мг, 95% выход).
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 1,52 (с, 6H), 7,53 (AB, 1H), 7,66 (с, 1H), 8,04 (AB, 1H), 12,72 (с, 1H).
Стадия 4: 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид
Тионилхлорид (0,54 мл, 4 экв.) добавляют в раствор 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропионовой кислоты (500 мг) в дихлорметане (1 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель испаряют при пониженном давлении при 40°C (совместное испарение с толуолом). Диизопропилэтиламин (0,42 мл, 1,2 экв.) и диизобутиламин (0,36 мл, 1 экв.) последовательно добавляют в раствор хлорангидрида кислоты, полученной таким образом в дихлорметане (1 мл), охлажденном до 0°C. В конце добавления перемешивание продолжают в течение 3 часов при температуре окружающей среды, затем смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и органическую фазу последовательно промывают 1н. содой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, соленой водой, затем сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2 к 7:3) дает ожидаемое соединение в виде масла, которое кристаллизуется (0,585 г; 82% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 354,9; m/z = 355,2 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц, CDCl3): δ 0,58 (д, 6H), 0,90 (д, 6H), 1,58 (м, 6H), 1,74 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 2,65 (д, 2H), 3,27 (д, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,91 (AB, 1H).
Стадия 5: 2-(3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид
Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида (78 мг, 1 экв.), 3-диметиламинопропиламина (45 мг, 2 экв.) и карбоната калия (62 мг, 2 экв.) в DMF (2 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Остаток поглощают этилацетатом (20 мл) и водой (8 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na2SO4, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 8:2) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (44 мг; 48% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 420,6; m/z = 421,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц, CDCl3): δ 0,60 (д, 6H), 0,90 (д, 6H), 1,57 (м, 6H), 1,75 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 2,28 (с, 6H), 2,45 (т, 1H), 2,75 (д, 2H), 3,26 (д, 2H), 3,34 (м, 2H), 6,57 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,49 (м, 1H).
Стадия 6: 2-(4-амино-3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид
2-(3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид (44 мг) в растворе в смеси этилацетата/этанола 2:1 (3 мл), и 10% палладий на угле (5 мг) вносят в автоклав. После перемешивания в течение 4 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (39 мг; 95% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 390,6; m/z = 391,3 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,49 (м, 6H), 0,81 (м, 6H), 1,36 (с, 6H), 1,65 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 2,20 (с, 6H), 2,39 (т, 2H), 2,81 (м, 2H), 2,97 (т, 2H), 3,11 (м, 2H), 4,56 (м, 2H), 6,18 (с, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,48 (AB, 1H).
Стадия 7: дигидрохлорид 2-{2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[3-(диметиламино)пропил]-1H-бензимидазол-6-ил}-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида
4-ацетилфенилизотиоцианат (14 мг, 1,2 экв.) и N-етилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу, полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 210 мг, 4 экв.), последовательно добавляют в раствор 2-(4-амино-3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида (39 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в виде основания (409 мг; 60% выход). Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (51 мг, 85% выход).
МС/LC: рассчитанная ММ = 533,7; m/z = 534,4 (MH+)
ЯМР (1H, 400 МГц,ДМСО-d6): δ 0,40 (м, 6H), 0,82 (м, 6H), 1,53 (с, 6H), 1,64 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 2,21 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,75 (м, 8H), 3,15 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 4,60 (т, 2H), 7,10 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,82 (м, 2H), 8,05 (м, 2H), 10,79 (м, 1H), 11,4 (м, 1H).
Согласно схеме реакции G получили следующие соединения:
в которой R1R2N представляет один из радикалов, приведенных ниже:
R3 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
и R4 представляет один из радикалов, приведенных ниже:
Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, отличающийся тем, что соединение общей формулы:
в которой A, X, R1,R2, R4 имеют значения, указанные выше, обрабатывают изотиоцианатом общей формулы R3N=C=S, в которой R3 имеет значения, указанные выше, в присутствии связующего агента или желтого оксида ртути (II) в присутствии серы, в течение 3-48 часов, в протонном или апротонном растворителе, при температуре 50-80°C.
Связующий агент может быть на подложке, таким как N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола, или свободным, таким как диизопропилкарбодиимид, диэтилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид. Можно использовать протонный растворитель, такой как метанол или этанол, или апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран или ацетонитрил.
Предмет настоящего изобретения также представляет собой соединение общей формулы (II)
в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм, и в которой:
A представляет -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Rа)(Rb)-;
X представляет -C- или -N-;
Rа и Rb независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
R1 и R2 независимо представляют атом водорода, радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C2-C6)алкенилом или радикалом формулы -(CH2)n-X1;
X1 представляет (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикалы (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH2)n'-V1-Y1, галогена, нитро и циано;
V1 представляет -O-, -S- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил;
n представляет целое число от 0 до 6 и n' - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X1 не представляет собой ни радикал гидрокси, ни радикал алкокси);
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C1-C6)алкила, (C1-C6)-гидроксиалкила, (C1-C6)алкоксикарбонила, -C(O)NV1'Y1', в котором V1' и Y1' независимо представляют атом водорода или (C1-C6)алкил, и гетероциклоалкила; или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы:
R3 представляет -(CH2)р-Z3 или -C(O)-Z'3
Z3 представляет(C1-C6)алкил,(C2-C6)алкенил,(C1-C6)алкокси,(C1-C6)алкоксикарбонил,(C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикалы (C3-C7)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены (C1-C6)алкилом,
радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, азидо или -(CH2)р'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
или Z3 представляет радикал формулы
Z'3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH2)p"-V'3-Y'3;
V'3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y'3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
p, p' и p" независимо представляют целое число от 0 до 4;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (C1-C8)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио и гидрокси; (C2-C6)алкенил; (C3-C7)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными (C1-C6)алкилами; циклогексен; гетероарил; арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из -(CH2)s"-V4-Y4, гидрокси, галогена, нитро и циано;
V4 представляет -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV4'- или ковалентную связь;
Y4 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
V4' представляет атом водорода или (C1-C6)алкил;
s" представляет целое число от 0 до 4;
или Z4 представляет радикал формулы
s и s' независимо представляют целое число от 0 до 6;
и если R3 представляет -C(O)-Z'3, и R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-NW4W'4 и W4 и W'4 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, тогда -(CH2)s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(CH2)-CH((C1-C4)алкил)-;
Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы II, как определено выше, в которых
А представляет -C(O)- и X представляет -C-;
R1 и R2 независимо представляют атом водорода, радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C2-C6)алкенилом или радикалом формулы -(CH2)n-X1;
X1 представляет (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH2)n'-V1-Y1, галогена;
V1 представляет -O- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный один или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси,(C1-C6)алкила, (C1-C6)-гидроксиалкила, (C1-C6)алкоксикарбонила, -C(O)NV1'Y1', в котором V1' и Y1'независимо представляют атом водорода или (C1-C6)алкил, и гетероциклоалкила; или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы:
R3 представляет -(CH2)р-Z3 или -C(O)-Z'3
Z3 представляет (C1-C6)алкоксикарбонил, (C3-C7)циклоалкил, гетероарил, или радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро или -(CH2)р'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
илиZ3 представляет радикал формулы
Z'3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH2)p"-V'3-Y'3;
V'3 представляет -O- или ковалентную связь;
Y'3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода, (C1-C6)алкил или радикал(C1-C6)алкокси;
p равняется 0 или 1, и p' и p" равняются 0;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом или бензилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-С8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (C1-C8)алкил, (C3-C7)циклоалкил или арил; и более конкретно
радикал циклоалкил выбирают из радикалов циклопропила, циклогексила и циклогептила,
радикал гетероциклоалкил выбирают из радикалов пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азациклогептила, азациклооктила и декагидроизохинолинила,
радикал арил представляет собой радикал фенил,
радикал гетероарил выбрают из радикалов фурила, пиридинила и имидазолила,
или их фармацевтически приемлемой соли.
Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы II, как определено выше и в которых
А представляет -C(O)- и X представляет -C-;
R1 и R2 независимо представляют радикал (C1-C8)алкил;
R3 представляет -(CH2)р-Z3
Z3 представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро или -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3-, NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR'3-;
Y3 представляет атом водорода или (C1-C6)алкил;
R'3 представляет атом водорода или (C1-C6)алкокси;
p равняется 0 или 1; p' равняется 0;
R4 представляет радикал формулы - (CH)s-R'4
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода или (C3-C7)циклоалкил;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;
и более конкретно радикал гетероциклоалкил, представленный R'4, представляет пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, и циклоалкил, представленный Z4, представляет собой циклогексил;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы II, как определено выше, в которых
А представляет -C(O)-C(Rа)(Rb)-; X представляет -C-;
Rа и Rb независимо представляют радикал (C1-C6)алкил;
R1 и R2 независимо представляют радикал (C1-C8)алкил;
R3 представляет -(CH2)p-Z3;
Z3 представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3-;
Y3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
R'3 представляет (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
p и p' равняются 0;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода, радикал фенил или гетероарил;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно также изобретение относится к соединениям формулы II, как определено выше, в которых
А представляет -CH2-; X представляет -C-;
R1 и R2 независимо представляют радикал (C1-C8)алкил;
R3 представляет -(CH2)p-Z3;
Z3 представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH2)p'-V3-Y3;
V3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3-;
Y3 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
R'3 представляет(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
p и p' равняются 0;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения I и II в соответствии с настоящим изобретением обладают полезными фармакологическими свойствами. Так, было обнаружено, что соединения I и II в соответствии с настоящим изобретением обладают хорошей аффинностью к некоторым подтипам меланокортиновых рецепторов, в частности к рецепторам MC4.
Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в различных терапевтических вариантах применения. Их можно успешно использовать для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов, таких как воспалительные состояния, нарушения веса (ожирение, кахексия, анорексия), нарушения половой активности (нарушения эрекции), боль, а также проблемы психического здоровья (состояние тревоги, депрессия), лекарственная зависимость, кожные заболевания (воспаление сальных желез, дерматозы, меланомы). Ниже, в экспериментальной части, приведена иллюстрация фармакологических свойств соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Предметом настоящей заявки также являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один продукт формулы I, как определено выше, а также фармацевтически премлемые соли указанного продукта формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Под фармацевтически приемлемой солью следует понимать, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Также в объеме настоящего изобретения соли получают из оснований, таких как гидроксид натрия или калия, если их можно использовать. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сделать ссылку на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Предметом настоящей заявки также является применение соединений в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, таких как ожирение, кахексия и, более конкретно, злокачественная кахексия, кахексия СПИДа, старческая кахексия, сердечная кахексия, почечная кахексия, кахексия при ревматоидном артрите и анорексия, лечение боли и, более конкретно, невропатической боли, проблем психического здоровья, таких как состояние тревоги и депрессия, нарушения половой активности, такие как нарушения эрекции.
Фармацевтическая композиция может быть в виде твердого вещества, например порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул или суппозиториев. Подходящие твердые носители могут, например, представлять собой фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин и воск.
Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы (I')
в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм и в котором:
A' представляет -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Rа)(Rb)-;
X' представляет -CH-;
Rа и Rb независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
R'1 представляет атом водорода; радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C2-C6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n-X1;
R'2 представляет радикал (C1-C8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C2-C6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n-X1;
каждый X1 независимо представляет (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикалы (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH2)n'-V1-Y1, галогена, нитро, циано и арила;
V1 представляет -O-, -S- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
n представляет целое число от 0 до 6 и n' - целое число от 0 до 2 (следует понимать, что, если n равен 0, тогда X1 не представляет собой радикал алкокси),
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, (C1-C6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1'Y1', в котором V1' и Y1' независимо представляют атом водорода или (C1-C6)алкил; или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы:
R3' представляет -Z3, -C(RZ3)(R'Z3)-Z3, -C(RZ3)(R'Z3)-(CH2)p-Z3 или -C(O)-Z'3;
RZ3 и R'Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C1-C6)алкил;
Z3 представляетZ3a,Z3b,Z3c,Z3d, илиZ3e;
Z3a представляет радикал (C1-C6)алкил;
Z3b представляет (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкиламино или ди((C1-C6)алкил)амино;
Z3c представляет арил или гетероарил;
Z3d представляет (C1-C6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C6)алкиламинокарбонил, ди((C1-C6)алкил)аминокарбонил, (C1-C6)алкил-C(O)-NH-, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил;
причем радикалы (C3-C7)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, (C1-C6)алкиламинокарбонилом, ди((C1-C6)алкил)аминокарбонилом и окси,
радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C1-C6)алкоксикарбонил-(C1-C6)алкенила, (C1-C6)алкиламинокарбонил-(C1-C6)алкенила, -SO2-NR31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p'-V3-Y3;
R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
V3 представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-,-SO2-, -SO2NH-, -NR'3-SO2-, -NR'3-, -NR'3-C(O)-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси; или радикал арил-(C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси;
Z3e представляет радикал формулы
Z'3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH2)р"-V'3-Y'3;
V'3 представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'3, -NH-C(O)-NR'3 или ковалентную связь;
Y'3 представляет атом водорода или (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R'3 представляет атом водорода, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
p представляет целое число от 1 до 4; p' и p" независимо представляют целое число от 0 до 4;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4;
R'4 представляет радикал гуанидин; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (C1-C6)алкилом; или радикалом формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-C8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (C1-C8)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио и гидрокси; (C2-C6)алкенил; (C3-C7)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными (C1-C6)алкилами; циклогексен; гетероарил и арил;
причем радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из: формулы -(CH2)s"-V4-Y4, гидрокси, галоген, нитро и циано;
V4 представляет -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV4'- или ковалентную связь;
Y4 представляет атом водорода или радикал (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
V4' представляет атом водорода или (C1-C6)алкил;
s" представляет целое число от 0 до 4;
или Z4 представляет радикал формулы
s и s' независимо представляют целое число от 0 до 6; или его фармацевтически приемлемой соли;
для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, проблем психического здоровья, боли или нарушений половой активности.
Предметом настоящего изобретения более конкретно является применение соединения общей формулы (I'), как определено выше, отличающееся тем, что
R1 и R2 независимо представляют радикал (C1-С8)алкил;
R3 представляет Z3с, и Z3с представляет фенил или нафтил, каждый замещенный, по меньшей мере, циано;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R'4, в которой R'4 представляет радикал пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW4W'4;
W4 представляет атом водорода или (C1-С8)алкил;
W'4 представляет радикал формулы -(CH2)s'-Z4, в которой Z4, представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть представлены в жидкой форме, например, в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящие жидкие носители могут, например представлять собой воду, органические растворители такие как глицерин или гликоли, а также их смеси, в изменяющихся соотношениях, в воде, добавленной к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции можно использовать для внутримышечных, интраперитонеальных или подкожных инъекций, и стерильные композиции можно также вводить внутривенным путем.
Все технические и научные термины, используемые в настоящем тексте, имеют значение, известное специалисту в данной области техники. Кроме того, все патенты (или заявки на патент) так же, как и другие библиографические ссылки включены в данное описание посредством ссылки.
Экспериментальная часть:
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, полученные в соответствии с процедурами Примеров A, B, C, C', D, E, F, F' и G, описанных выше, представлены в таблице ниже.
Соединения характеризуют их временами удержания (rt) и молекулярными пиками, определенными с помощью масс-спектрометрии (MH+).
Для масс-спектрометрии используют моно-квадрупольный масс-спектрометр (Micromass, Platform model), оборудованныйисточником электрораспыления с разрешением 0,8 Да в 50% минимуме. Калибровку выполняют ежемесячно в интервале масс от 80 до 1000 Да с применением калибровочной смеси йодида натрия и йодида рубидия в растворе в смеси изопропанола/воды (1/1 об.).
Для жидкостной хроматографии используют систему Waters, включающую проточный дегазатор, квартернарный насос Waters 600, Gilson 233 плоский инжектор проб и детектор Waters PAD 996 UV.
Использовали следующие условия элюции:
Элюент: А вода + 0,04% трифторуксусная кислота; B ацетонитрил
| T (минуты) | A% | B% |
| 1 | 95 | 5 |
| 8,5 | 5 | 95 |
| 10,5 | 5 | 95 |
| 10,6 | 95 | 5 |
| 14,9 | 95 | 5 |
| 15,0 | 95 | 5 |
Скорость потока: 1 мл/мин; Инжекция: 10 мкл; Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 75×4,6 мм i.d.
Эти примеры представлены с тем, чтобы проиллюстрировать процедуры, приведенные выше и ни при каких условиях не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения.
| Примеры | Молекулярные структуры | [M+H]+ | rt (мин) |
| 1 |  | 512,3 | 7,8 |
| 2 |  | 582,3 | 8,0 |
| 3 |  | 490,5 | 7,5 |
| 4 |  | 491,4 | 6,9 |
| 5 |  | 508,4 | 7,6 |
| 6 |  | 574,4 | 8,0 |
| 7 |  | 566,4 | 8,1 |
| 8 |  | 626,4 | 8,2 |
| 9 |  | 540,3 | 8,2 |
| 10 |  | 454,3 | 7,2 |
| 11 |  | 467,9 | 7,3 |
| 12 |  | 482,3 | 7,4 |
| 13 |  | 496,1 | 7,5 |
| 14 |  | 484,5 | 7,0 |
| 15 |  | 484,3 | 7,0 |
| 16 |  | 498,3 | 7,1 |
| 17 |  | 482,3 | 7,5 |
| 18 |  | 496,2 | 7,6 |
| 19 |  | 470,2 | 7,0 |
| 20 |  | 498,3 | 7,2 |
| 21 |  | 469,1 | 6,2 |
| 22 |  | 537,1 | 6,8 |
| 23 |  | 551,0 | 6,9 |
| 24 |  | 540,2 | 7,4 |
| 25 |  | 540,0 | 7,4 |
| 26 |  | 541,0 | 7,3 |
| 27 |  | 566,9 | 7,3 |
| 28 |  | 526,0 | 7,2 |
| 29 |  | 522,3 | 7,7 |
| 30 |  | 452,2 | 7,2 |
| 31 |  | 466,1 | 7,3 |
| 32 |  | 452,3 | 7,8 |
| 33 |  | 422,3 | 7,7 |
| 34 |  | 440,3 | 7,8 |
| 35 |  | 490,3 | 8,3 |
| 36 |  | 464,3 | 8,0 |
| 37 |  | 468,3 | 7,9 |
| 38 |  | 458,3 | 8,0 |
| 39 |  | 490,3 | 8,9 |
| 40 |  | 482,3 | 7,9 |
| 41 |  | 466,3 | 7,8 |
| 42 |  | 467,3 | 8,3 |
| 43 |  | 436,3 | 7,8 |
| 44 |  | 436,3 | 7,8 |
| 45 |  | 450,3 | 8,0 |
| 46 |  | 490,3 | 8,2 |
| 47 |  | 497,3 | 8,5 |
| 48 |  | 464,3 | 8,1 |
| 49 |  | 468,3 | 8,0 |
| 50 |  | 462,4 | 8,0 |
| 51 |  | 452,4 | 7,8 |
| 52 |  | 450,4 | 8,0 |
| 53 |  | 500,2 | 8,2 |
| 54 |  | 514,3 | 8,2 |
| 55 |  | 484,2 | 8,7 |
| 56 |  | 484,2 | 9,1 |
| 57 |  | 484,2 | 9,0 |
| 58 |  | 495,3 | 8,9 |
| 59 |  | 464,3 | 8,7 |
| 60 |  | 464,3 | 8,9 |
| 61 |  | 480,3 | 8,7 |
| 62 |  | 464,3 | 8,9 |
| 63 |  | 450,3 | 8,7 |
| 64 |  | 484,2 | 8,4 |
| 65 |  | 528,2 | 8,5 |
| 66 |  | 468,3 | 8,2 |
| 67 |  | 464,3 | 8,1 |
| 68 |  | 495,3 | 9,1 |
| 69 |  | 480,3 | 8,1 |
| 70 |  | 496,3 | 8,3 |
| 71 |  | 518,2 | 9,0 |
| 72 |  | 534,2 | 8,7 |
| 73 |  | 492,3 | 8,4 |
| 74 |  | 508,3 | 8,5 |
| 75 |  | 525,3 | 8,9 |
| 76 |  | 478,2 | 8,5 |
| 77 |  | 522,2 | 8,6 |
| 78 |  | 522,2 | 8,4 |
| 79 |  | 506,2 | 8,2 |
| 80 |  | 492,2 | 8,5 |
| 81 |  | 508,2 | 8,6 |
| 82 |  | 522,3 | 8,8 |
| 83 |  | 494,2 | 8,7 |
| 84 |  | 529,3 | 8,5 |
| 85 |  | 543,3 | 8,7 |
| 86 |  | 545,3 | 8,6 |
| 87 |  | 506,3 | 8,5 |
| 88 |  | 507,3 | 7,9 |
| 89 |  | 543,3 | 8,5 |
| 90 |  | 557,3 | 8,7 |
| 91 |  | 559,3 | 8,7 |
| 92 |  | 558,3 | 8,0 |
| 93 |  | 494,3 | 8,1 |
| 94 |  | 507,2 | 8,0 |
| 95 |  | 521,2 | 8,0 |
| 96 |  | 549,3 | 8,2 |
| 97 |  | 522,3 | 8,6 |
| 98 |  | 564,3 | 8,9 |
| 99 |  | 564,3 | 9,1 |
| 100 |  | 562,3 | 8,8 |
| 101 |  | 562,3 | 8,8 |
| 102 |  | 576,3 | 8,9 |
| 103 |  | 590,3 | 9,0 |
| 104 |  | 578,3 | 8,7 |
| 105 |  | 591,3 | 8,5 |
| 106 |  | 456,2 | 8,0 |
| 107 |  | 500,1 | 8,0 |
| 108 |  | 440,2 | 7,7 |
| 109 |  | 490,2 | 8,4 |
| 110 |  | 478,3 | 8,2 |
| 111 |  | 548,1 | 8,1 |
| 112 |  | 479,2 | 7,6 |
| 113 |  | 478,2 | 8,1 |
| 114 |  | 637,3 | 8,8 |
| 115 |  | 653,3 | 9,0 |
| 116 |  | 547,3 | 8,8 |
| 117 |  | 563,3 | 9,0 |
| 118 |  | 610,4 | 9,1 |
| 119 |  | 626,4 | 9,3 |
| 120 |  | 520,3 | 8,5 |
| 121 |  | 534,3 | 8,7 |
| 122 |  | 536,3 | 8,6 |
| 123 |  | 550,3 | 8,2 |
| 124 |  | 535,3 | 8,0 |
| 125 |  | 506,3 | 8,4 |
| 126 |  | 548,3 | 8,6 |
| 127 |  | 548,3 | 8,8 |
| 128 |  | 546,3 | 8,6 |
| 129 |  | 546,3 | 8,6 |
| 130 |  | 560,3 | 8,6 |
| 131 |  | 574,3 | 8,7 |
| 132 |  | 562,3 | 8,5 |
| 133 |  | 575,3 | 8,3 |
| 134 |  | 522,3 | 8,2 |
| 135 |  | 521,2 | 8,1 |
| 136 |  | 563,2 | 8,2 |
| 137 |  | 563,2 | 8,3 |
| 138 |  | 561,2 | 8,2 |
| 139 |  | 561,2 | 8,2 |
| 140 |  | 575,2 | 8,2 |
| 141 |  | 589,2 | 8,3 |
| 142 |  | 577,2 | 8,1 |
| 143 |  | 594,4 | 8,8 |
| 144 |  | 535,4 | 8,0 |
| 145 |  | 564,4 | 9,5 |
| 146 |  | 588,4 | 9,2 |
| 147 |  | 456,2 | 7,2 |
| 148 |  | 484,3 | 7,5 |
| 149 |  | 512,2 | 7,8 |
| 150 |  | 470,3 | 7,3 |
| 151 |  | 470,2 | 7,4 |
| 152 |  | 498,3 | 7,6 |
| 153 |  | 540,2 | 8,1 |
| 154 |  | 496,3 | 7,6 |
| 155 |  | 480,3 | 7,4 |
| 156 |  | 516,0 | 7,0 |
| 157 |  | 516,2 | 7,2 |
| 158 |  | 522,3 | 7,9 |
| 159 |  | 590,2 | 8,0 |
| 160 |  | 608,5 | 9,2 |
| 161 |  | 624,5 | 9,4 |
| 162 |  | 623,5 | 8,5 |
| 163 |  | 534,3 | 8,7 |
| 164 |  | 533,3 | 8,0 |
| 165 |  | 535,4 | 8,0 |
| 166 |  | 564,4 | 9,5 |
| 167 |  | 508,2 | 8,2 |
| 168 |  | 474,3 | 8,0 |
| 169 |  | 484,4 | 8,2 |
| 170 |  | 498,4 | 8,4 |
| 171 |  | 526,3 | 8,4 |
| 172 |  | 540,3 | 8,5 |
| 173 |  | 482,3 | 8,1 |
| 174 |  | 566,4 | 8,1 |
| 175 |  | 520,2 | 8,6 |
| 176 |  | 534,2 | 8,7 |
| 177 |  | 534,2 | 8,7 |
| 178 |  | 560,2 | 8,9 |
| 179 |  | 574,2 | 9,0 |
| 180 |  | 588,2 | 9,1 |
| 181 |  | 532,2 | 8,6 |
| 182 |  | 494,4 | 7,5 |
| 183 |  | 534,4 | 8,1 |
| 184 |  | 504,4 | 8,4 |
| 185 |  | 562,2 | 8,9 |
| 186 |  | 546,2 | 8,7 |
| 187 |  | 562,2 | 8,9 |
| 188 |  | 508,2 | 8,2 |
| 189 |  | 494,4 | 7,5 |
| 190 |  | 474,3 | 8,0 |
| 191 |  | 484,4 | 8,2 |
| 192 |  | 498,4 | 8,4 |
| 193 |  | 526,3 | 8,4 |
| 194 |  | 540,3 | 8,5 |
| 195 |  | 482,3 | 8,1 |
| 196 |  | 566,4 | 8,1 |
| 197 |  | 602,3 | 9,2 |
| 198 |  | 550,3 | 8,1 |
| 199 |  | 549,3 | 7,8 |
| 200 |  | 564,4 | 8,1 |
| 201 |  | 606,4 | 8,2 |
| 203 |  | 611,4 | 7,4 |
| 204 |  | 478,4 | 7,5 |
| 205 |  | 492,4 | 7,5 |
| 206 |  | 508,3 | 7,6 |
| 207 |  | 507,3 | 7,3 |
| 208 |  | 522,3 | 7,4 |
| 209 |  | 610,3 | 8,7 |
| 210 |  | 624,4 | 8,7 |
| 211 |  | 640,4 | 8,8 |
| 212 |  | 639,3 | 8,3 |
| 213 |  | 654,4 | 8,5 |
| 214 |  | 514,4 | 8,2 |
| 215 |  | 528,4 | 8,2 |
| 216 |  | 560,4 | 8,2 |
| 217 |  | 592,4 | 8,1 |
| 218 |  | 594,3 | 8,1 |
| 219 |  | 590,4 | 8,4 |
| 220 |  | 532,3 | 8,4 |
| 221 |  | 548,2 | 8,6 |
| 222 |  | 547,4 | 8,0 |
| 223 |  | 550,4 | 8,5 |
| 224 |  | 542,4 | 8,2 |
| 225 |  | 604,5 | 8,3 |
| 226 |  | 528,4 | 7,9 |
| 227 |  | 556,5 | 8,1 |
| 228 |  | 556,5 | 8,0 |
| 229 |  | 590,4 | 8,4 |
| 230 |  | 532,4 | 8,6 |
| 231 |  | 546,4 | 8,6 |
| 232 |  | 548,3 | 8,5 |
| 233 |  | 547,4 | 7,9 |
| 234 |  | 533,4 | 7,9 |
| 235 |  | 532,5 | 8,7 |
| 236 |  | 548,4 | 8,8 |
| 237 |  | 547,5 | 8,1 |
| 238 |  | 533,4 | 8,0 |
| 239 |  | 532,4 | 8,1 |
| 240 |  | 548,4 | 8,3 |
| 241 |  | 547,4 | 7,7 |
| 242 |  | 533,4 | 7,7 |
| 243 |  | 632,5 | 8,3 |
| 244 |  | 556,4 | 8,1 |
| 245 |  | 570,4 | 8,1 |
| 246 |  | 584,5 | 8,2 |
| 247 |  | 548,4 | 7,5 |
| 248 |  | 472,4 | 7,2 |
| 249 |  | 486,4 | 7,3 |
| 250 |  | 500,4 | 7,3 |
| 251 |  | 618,5 | 8,7 |
| 252 |  | 602,5 | 8,6 |
| 253 |  | 617,5 | 8,1 |
| 254 |  | 603,5 | 8,1 |
| 255 |  | 534,4 | 7,6 |
| 256 |  | 518,4 | 7,5 |
| 257 |  | 533,4 | 7,3 |
| 258 |  | 519,4 | 7,2 |
| 259 |  | 518,4 | 8,1 |
| 260 |  | 534,4 | 8,2 |
| 261 |  | 533,4 | 7,7 |
| 262 |  | 519,4 | 7,7 |
| 263 |  | 562,4 | 7,8 |
| 264 |  | 486,3 | 7,6 |
| 265 |  | 500,4 | 7,6 |
| 266 |  | 514,4 | 7,7 |
| 267 |  | 562,4 | 8,2 |
| 268 |  | 546,4 | 8,1 |
| 269 |  | 561,4 | 7,8 |
| 270 |  | 547,4 | 7,8 |
| 271 |  | 570,4 | 8,7 |
| 272 |  | 542,4 | 8,7 |
| 273 |  | 554,4 | 8,6 |
| 274 |  | 513,4 | 8,3 |
| 275 |  | 527,4 | 8,4 |
| 276 |  | 556,4 | 8,6 |
| 277 |  | 556,4 | 8,8 |
| 278 |  | 576,4 | 7,9 |
| 279 |  | 500,4 | 7,6 |
| 280 |  | 514,4 | 7,6 |
| 281 |  | 528,5 | 7,7 |
| 282 |  | 548,4 | 8,7 |
| 283 |  | 597,4 | 8,9 |
| 284 |  | 570,4 | 8,9 |
| 285 |  | 597,4 | 8,7 |
| 286 |  | 567,4 | 8,5 |
| 287 |  | 554,4 | 8,4 |
| 288 |  | 538,3 | 8,7 |
| 289 |  | 522,4 | 8,6 |
| 290 |  | 562,4 | 8,5 |
| 291 |  | 592,4 | 8,6 |
| 292 |  | 574,4 | 8,6 |
| 293 |  | 560,4 | 8,7 |
| 294 |  | 600,3 | 9,2 |
| 295 |  | 562,4 | 8,5 |
| 296 |  | 546,3 | 8,9 |
| 297 |  | 562,3 | 9,1 |
| 298 |  | 561,3 | 8,5 |
| 299 |  | 547,3 | 8,5 |
| 300 |  | 576,4 | 8,6 |
| 301 |  | 500,4 | 8,4 |
| 302 |  | 514,4 | 8,4 |
| 303 |  | 528,4 | 8,4 |
| 304 |  | 590,4 | 8,5 |
| 305 |  | 575,4 | 8,1 |
| 306 |  | 589,4 | 8,2 |
| 307 |  | 534,5 | 7,7 |
| 308 |  | 534,5 | 7,8 |
| 309 |  | 562,5 | 7,9 |
| 310 |  | 546,5 | 7,8 |
| 311 |  | 556,4 | 8,2 |
| 312 |  | 508,5 | 7,7 |
| 313 |  | 524,3 | 7,5 |
| 314 |  | 556,4 | 7,5 |
| 315 |  | 540,3 | 7,5 |
| 316 |  | 539,5 | 7,9 |
| 317 |  | 510,4 | 8,1 |
| 318 |  | 494,4 | 8,0 |
| 319 |  | 542,4 | 8,1 |
| 320 |  | 526,4 | 7,8 |
| 321 |  | 528,4 | 8,3 |
| 322 |  | 500,4 | 8,4 |
| 323 |  | 514,4 | 8,4 |
| 324 |  | 570,4 | 8,8 |
| 325 |  | 506,4 | 7,3 |
| 326 |  | 506,4 | 7,3 |
| 327 |  | 534,4 | 7,4 |
| 328 |  | 518,4 | 7,3 |
| 329 |  | 528,3 | 7,6 |
| 330 |  | 548,3 | 7,3 |
| 331 |  | 486,3 | 7,0 |
| 332 |  | 480,4 | 7,1 |
| 333 |  | 592,4 | 8,1 |
| 334 |  | 634,3 | 9,2 |
| 335 |  | 577,4 | 9,0 |
| 336 |  | 584,3 | 8,4 |
| 337 |  | 591,4 | 8,3 |
| 338 |  | 610,3 | 8,4 |
| 339 |  | 518,4 | 7,4 |
| 340 |  | 534,3 | 7,5 |
| 341 |  | 533,3 | 7,2 |
| 342 |  | 519,3 | 7,1 |
| 343 |  | 544,3 | 7,8 |
| 344 |  | 486,3 | 8,1 |
| 345 |  | 506,5 | 7,3 |
| 346 |  | 518,5 | 7,5 |
| 347 |  | 544,4 | 7,9 |
| 348 |  | 528,4 | 7,7 |
| 349 |  | 506,5 | 7,4 |
| 350 |  | 534,4 | 7,4 |
| 351 |  | 518,4 | 7,4 |
| 352 |  | 534,4 | 7,6 |
| 353 |  | 533,5 | 7,3 |
| 354 |  | 519,4 | 7,3 |
| 355 |  | 486,4 | 7,2 |
| 356 |  | 500,4 | 7,2 |
| 357 |  | 528,5 | 7,3 |
| 358 |  | 548,4 | 7,4 |
| 359 |  | 496,4 | 7,3 |
| 360 |  | 538,5 | 8,3 |
| 361 |  | 522,5 | 8,2 |
| 362 |  | 494,5 | 8,0 |
| 363 |  | 510,5 | 8,1 |
| 364 |  | 562,5 | 8,1 |
| 365 |  | 520,5 | 8,1 |
| 366 |  | 569,4 | 8,2 |
| 367 |  | 561,5 | 7,9 |
| 368 |  | 574,5 | 9,0 |
| 369 |  | 589,6 | 8,3 |
| 370 |  | 562,5 | 8,4 |
| 371 |  | 589,6 | 8,1 |
| 372 |  | 646,4 | 9,9 |
| 373 |  | 524,4 | 8,7 |
| 374 |  | 496,4 | 8,3 |
| 375 |  | 566,4 | 9,9 |
| 376 |  | 534,4 | 8,2 |
| 377 |  | 561,4 | 7,9 |
| 378 |  | 524,4 | 8,4 |
| 379 |  | 506,4 | 8,1 |
| 380 |  | 518,4 | 8,4 |
| 381 |  | 532,4 | 8,6 |
| 382 |  | 534,4 | 8,5 |
| 383 |  | 519,4 | 7,9 |
| 384 |  | 533,4 | 7,9 |
| 385 |  | 547,4 | 7,9 |
| 386 |  | 555,3 | 8,2 |
| 387 |  | 482,5 | 8,2 |
| 388 |  | 482,3 | 8,0 |
| 389 |  | 496,4 | 8,1 |
| 390 |  | 582,4 | 10,3 |
| 391 |  | 556,5 | 8,4 |
| 392 |  | 534,4 | 8,4 |
| 393 |  | 560,4 | 9,0 |
| 394 |  | 547,4 | 8,2 |
| 395 |  | 583,4 | 8,5 |
| 396 |  | 548,4 | 8,4 |
| 397 |  | 576,4 | 8,4 |
| 398 |  | 575,5 | 8,1 |
| 399 |  | 508,4 | 8,3 |
| 400 |  | 524,4 | 8,4 |
| 401 |  | 540,4 | 8,1 |
| 402 |  | 553,5 | 8,1 |
| 403 |  | 530,4 | 8,4 |
| 404 |  | 502,4 | 8,1 |
| 405 |  | 520,4 | 8,2 |
| 406 |  | 548,4 | 8,2 |
| 407 |  | 547,4 | 7,9 |
| 408 |  | 480,4 | 8,0 |
| 409 |  | 496,4 | 8,1 |
| 410 |  | 512,4 | 7,8 |
| 411 |  | 525,4 | 7,9 |
| 412 |  | 548,4 | 8,6 |
| 413 |  | 560,4 | 8,6 |
| 414 |  | 576,4 | 8,8 |
| 415 |  | 562,4 | 8,5 |
| 416 |  | 611,4 | 8,3 |
| 417 |  | 561,4 | 8,2 |
| 418 |  | 546,6 | 8,1 |
| 419 |  | 560,6 | 8,3 |
| 420 |  | 532,6 | 8,0 |
| 421 |  | 574,4 | 8,3 |
| 422 |  | 564,6 | 8,7 |
| 423 |  | 618,6 | 9,9 |
| 424 |  | 602,6 | 9,1 |
| 425 |  | 596,6 | 8,9 |
| 426 |  | 610,7 | 8,3 |
| 427 |  | 665,7 | 9,6 |
| 428 |  | 558,7 | 8,7 |
| 429 |  | 562,6 | 8,4 |
| 430 |  | 576,6 | 8,5 |
| 431 |  | 568,6 | 8,6 |
| 432 |  | 557,6 | 8,5 |
| 433 |  | 590,3 | 9,3 |
| 434 |  | 562,3 | 8,6 |
| 435 |  | 610,3 | 9,0 |
| 436 |  | 624,4 | 9,0 |
| 437 |  | 594,3 | 9,1 |
| 438 |  | 543,3 | 9,3 |
| 439 |  | 563,2 | 9,7 |
| 440 |  | 561,3 | 8,4 |
| 441 |  | 559,3 | 8,8 |
| 442 |  | 582,3 | 8,8 |
| 443 |  | 576,2 | 8,5 |
| 444 |  | 558,3 | 8,6 |
| 445 |  | 526,3 | 8,3 |
| 446 |  | 585,3 | 8,6 |
| 447 |  | 625,4 | 8,3 |
| 448 |  | 618,4 | 9,6 |
| 449 |  | 552,4 | 8,8 |
| 450 |  | 536,4 | 8,5 |
| 451 |  | 596,3 | 8,9 |
| 452 |  | 589,5 | 8,2 |
| 453 |  | 616,5 | 9,1 |
| 454 |  | 603,5 | 8,3 |
| 455 |  | 584,5 | 8,0 |
| 456 |  | 585,4 | 8,6 |
| 457 |  | 557,4 | 8,5 |
| 458 |  | 600,4 | 8,5 |
| 459 |  | 622,4 | 9,1 |
| 460 |  | 601,4 | 8,7 |
| 461 |  | 623,4 | 9,0 |
| 462 |  | 594,4 | 8,6 |
| 463 |  | 573,4 | 8,3 |
| 464 |  | 595,3 | 8,7 |
| 465 |  | 519,4 | 8,1 |
| 466 |  | 548,4 | 8,4 |
| 467 |  | 548,4 | 8,5 |
| 468 |  | 576,4 | 9,1 |
| 469 |  | 596,4 | 8,9 |
| 470 |  | 549,3 | 9,5 |
| 471 |  | 582,3 | 8,8 |
| 472 |  | 596,4 | 8,2 |
| 473 |  | 597,4 | 8,2 |
| 474 |  | 602,4 | 9,0 |
| 475 |  | 571,4 | 8,5 |
| 476 |  | 562,4 | 8,4 |
| 477 |  | 568,3 | 8,3 |
| 478 |  | 582,3 | 8,5 |
| 479 |  | 535,4 | 9,1 |
| 480 |  | 547,3 | 7,8 |
| 481 |  | 557,4 | 8,2 |
| 482 |  | 582,3 | 7,9 |
| 483 |  | 583,3 | 7,8 |
| 484 |  | 548,4 | 8,2 |
| 485 |  | 534,4 | 8,2 |
| 486 |  | 525,4 | 7,6 |
| 487 |  | 527,5 | 7,5 |
| 488 |  | 541,4 | 7,5 |
| 489 |  | 562,4 | 8,7 |
| 490 |  | 534,4 | 8,2 |
| 491 |  | 588,4 | 8,7 |
| 492 |  | 538,3 | 8,3 |
| 493 |  | 588,3 | 8,5 |
| 494 |  | 546,4 | 8,2 |
| 495 |  | 588,3 | 8,5 |
| 496 |  | 573,4 | 7,9 |
| 497 |  | 581,4 | 8,5 |
| 498 |  | 555,4 | 8,4 |
| 499 |  | 556,3 | 8,2 |
| 500 |  | 566,4 | 8,7 |
| 501 |  | 596,4 | 8,6 |
| 502 |  | 560,3 | 8,3 |
| 503 |  | 592,3 | 8,8 |
| 504 |  | 505,4 | 7,7 |
| 505 |  | 491,4 | 7,9 |
| 506 |  | 560,3 | 8,4 |
| 507 |  | 550,3 | 8,3 |
| 508 |  | 596,4 | 8,7 |
| 509 |  | 540,3 | 8,5 |
| 510 |  | 566,3 | 8,5 |
| 511 |  | 616,4 | 8,7 |
| 512 |  | 616,4 | 8,7 |
| 513 |  | 578,3 | 8,6 |
| 514 |  | 624,4 | 9,0 |
| 515 |  | 601,4 | 8,1 |
| 516 |  | 609,4 | 8,8 |
| 517 |  | 583,4 | 8,7 |
| 518 |  | 584,4 | 8,4 |
| 519 |  | 533,4 | 7,8 |
| 520 |  | 574,4 | 8,4 |
| 521 |  | 588,3 | 8,5 |
| 522 |  | 588,3 | 8,6 |
| 523 |  | 568,4 | 8,7 |
| 524 |  | 620,4 | 9,1 |
| 525 |  | 610,4 | 9,0 |
| 526 |  | 622,4 | 9,0 |
| 527 |  | 611,4 | 8,7 |
| 528 |  | 582,3 | 8,7 |
| 529 |  | 594,4 | 8,6 |
| 530 |  | 583,3 | 8,3 |
| 531 |  | 475,3 | 8,7 |
| 532 |  | 493,3 | 8,0 |
| 533 |  | 465,3 | 7,8 |
| 534 |  | 575,3 | 8,1 |
| 535 |  | 541,5 | 8,0 |
Фармакологическое исследование
Аффинность соединений в соответствии с настоящим изобретением для различных подтипов меланокортиновых рецепторов измеряли согласно процедурам, аналогичным описанным ниже для рецепторов MC4.
Исследование аффинности соединений для рецепторов меланокортинов MC4:
Аффинность соединений изобретения для рецепторов MC4 определяют путем измерения ингибирования связывания [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH с мембранными препаратами трансфицированных клеток CHO-K1.
Клетки CHO-K1, стабильно экспрессирующие человеческие рецепторы MC4, культивируют в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 100 ЕД/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 0,5 мг/мл G418. Клетки собирают с помощью 0,5 мМ EDTA и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°C. Осадок при центрифугировании ресуспендируют в среде забуфференного фосфатом солевого раствора (PBS) и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°C. Осадок при центрифугировании ресуспендируют в среде 50 мМ буфера Tris при pH 7,4 и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°C. Клетки лизируют ультразвуком и центрифугируют при 39 000 g в течение 10 минут при 4°C. Осадок при центрифугировании ресуспендируют в среде 50 мМ буфера Tris при pH 7,4 и центрифугируют при 50 000 g в течение 10 минут при 4°C. Мембраны, полученные в этом последнем осадке при центрифугировании, хранят при -80°C.
Измерение конкурентного ингибирования связывания [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH с рецепторами MC4 выполняют в 2х повторах с применением полипропиленовых 96-луночных планшетов. Клеточные мембраны (50 мкг белков на лунку) инкубируют с [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH (0,5 нМ) в течение 90 минут при 37°C в среде 50 мМ буфера Tris-HCl, pH 7,4, содержащего 0,2% бычьего сывороточного альбумина (BSA), 5 мМ MgCl2, и 0,1 мг/мл бацитрацина.
Связанный [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH отделяют от свободного [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH путем фильтрации через стекловолоконные фильтры GF/C (Unifilter, Packard), предварительно пропитанные 0,1% полиэтиленимина (P.E.I.), с применением Filtermate 196 (Packard). Фильтры промывают 50 мМ буфером Tris-HCl, pH 7,4 при 0-4°C и присутствующую радиоактивность определяют с применением счетчика (Packard Top Count).
Специфическое связывание получают путем вычитания неспецифического связывания (определенного в присутствии 0,1 мкМ Nle4, D-Phe7-α-MSH) из полного связывания. Данные анализируют посредством автоматизированной нелинейной регрессии (MDL) и определяют значения констант ингибирования (Ki).
Активность агониста или антагониста рецепторов MC4 соединений в соответствии с настоящим изобретением определяют путем продуцирования циклической АМФ клетками CHO-K1, трансфицированными рецептором MC4.
Измерение продуцирования внутриклеточной циклической АМФ посредством рецепторов MC4:
Клетки CHO-K1, экспрессирующие рецепторы MC4 меланокортинов, культивируют в 384-луночных планшетах в среде RPMI 1640 с 10% фетальной телячьей сыворотки и 0,5 мг/мл G418. Клетки дважды промывают 50 мкл среды RPMI, содержащей 0,2% BSA и 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX).
С тем чтобы измерить агонистическое действие соединения, клетки инкубируют в течение 5 минут при 37°C в присутствии 0,5 мМ IBMX, затем дважды осуществляют стимуляцию продуцирования циклической АМФ путем добавления соединения при концентрациях в диапазоне от 1 пМ до 10 мкМ в течение 20 минут при 37°C. Антагонистический эффект соединения измеряют путем ингибирования стимуляции продуцирования циклической АМФ, индуцированной Nle4, D-Phe7-α-MSH при концентрациях в диапазоне от 1 пМ до 10 мкМ в присутствии тестируемого соединения при концентрациях в диапазоне от 1 нМ и 10 мкМ в течение 20 минут при 37°C в двух повторах.
Реакционную среду удаляют и добавляют 80 мкл буфера лизиса. Уровень внутриклеточной циклической АМФ измеряют с помощью исследования конкуренции с флуоресцентной циклической АМФ (CatchPoint, Molecular Devices).
1. Соединения общей формулы (I)
в рацемической, энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм,
где А представляет -СН2-, -С(О)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X представляет -СН-;
Ra и Rb независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
R1 представляет атом водорода; радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил или радикал формулы -(CH2)n-X1;
R2 представляет радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил или радикал формулы -(CH2)n-X1;
каждый X1 независимо представляет (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикалы (С3-С7)циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH2)n′-V1-Y1, галогена и арила;
V1 представляет -О-, -S- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; n представляет целое число от 0 до 6 и n′ - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что если n равен 0, тогда X1 не представляет собой радикал алкокси);
или R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1′Y1′, в котором V1′ и Y1′ независимо представляют атом водорода или (С1-С6)алкил; или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы
R3 представляет -Z3, -C(RZ3)(RZ3)-Z3, -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3 или -C(O)Z′3;
RZ3 и RZ3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
Z3 представляет Z3b, Z3c, Z3d или Z3e;
Z3b представляет (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино или радикал ди((С1-С6)алкил)амино;
Z3c представляет арил или радикал гетероарил;
Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, ди((С1-С6)алкил)аминокарбонил, (С1-С6)алкил-C(O)-NH-, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил;
причем радикалы (С3-С7)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилкарбонила, (С1-С6)алкоксикарбонила и окси, радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (С1-С6)алкоксикарбонил-(С1-С6)алкенила, (С1-С6)алкиламинокарбонил-(С1-С6)алкенила, -SO2-NR31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(СН2)р-V3-Y3;
R31 и R32 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил;
V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -SO2-, -SO2NH-, -NR′3-SO2-, -NR′3-, -NR′3-C(O)-, -C(O)-NR′3-, -NH-C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил или радикал арил-(С1-С6)алкил;
Z3e представляет радикал формулы
Z′3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH2)p′′-V′3-Y′3;
V′3 представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-O-, -C(O)-NR′3-,-NH-C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
Y′3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R′3 представляет атом водорода, (С1-С6)алкил или радикал (С1-С6)алкокси;
р представляет целое число от 1 до 4; р′ и р′′ независимо представляют целое число от 0 до 4;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4;
R′4 представляет радикал гуанидина; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом; или радикалом формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)s′-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, гетероарил и арил;
s и s′ независимо представляют целое число от 0 до 6;
и i) если R3 представляет -C(O)-Z′3, и R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-NW4W′4, и W4 и W′4 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, тогда -(CH2)s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(СН2)-СН((С1-С4)алкил) и ii), если R3 представляет -Z3c и Z3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что если R3 представляет -Z3d, тогда Z3d представляет только один (С3-С7)циклоалкил или гетероциклоалкил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А представляет -СН2-,
или их фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что
R1 и R2 независимо представляют радикал (С1-С8)алкил;
R3 представляет -Z3c, -C(RZ3)(R′Z3)-Z3c, -C(RZ3)(R′Z3)-Z3d, -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4;
R′4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом; или радикал формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)s′-Z4;
Z4 представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s′ представляет целое число от 0 до 4, или их фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что
гетероциклоалкил, представленный R′4, представляет собой пиперидиновое кольцо;
RZ3 и R′Z3 представляют атом водорода;
Z3c представляет тиенил, фурил или фенил,
причем радикал фенил замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена и -(CH2)p-V3-Y3;
V3 представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-О, -C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
R′3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил или гетероциклоалкил и предпочтительно гетероциклоалкил представляет собой имидазолидин,
или их фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А представляет -С(О)-C(Ra)(Rb)-, в котором Ra и Rb представляют радикал метил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединения по п.5, отличающиеся тем, что
R1 и R2 независимо представляют радикал (С1-С8)алкил;
R3 представляет -Z3c, -C(RZ3)(R′Z3)-Z3c, -C(RZ3)(R′Z3)-Z3d или -C(RZ3)(RZ3)-(CH2)p-Z3d;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4;
R4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом; или радикал формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)s′-Z4;
Z4 представляет атом водорода, радикал фенил или гетероарил;
s представляет целое число от 2 до 4; s′ представляет целое число от 0 до 4,
или их фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединения по п.6, отличающиеся тем, что
RZ3 и R′Z3 независимо представляют атом водорода;
Z3c представляет радикал тиенил, необязательно замещенный (С1-С6)алкоксикарбонилом; или фенил, замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро или -(CH2)p′-V3-Y3;
V3 представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-О, -C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R′3 представляет атом водорода;
Z3d представляет радикал (С1-С6)алкоксикарбонил;
гетероциклоалкил, представленный R′4, представляет собой пиперидин;
гетероарил, представленный Z4, представляет собой пиридин,
или их фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А представляет -С(О)-, или их фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что R3 представляет -C(O)-Z′3; R1 и R2 независимо представляют радикал (С1-С8)алкил;
Z′3 представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH2)p′-V′3-Y′3;
V3 представляет -О-, -С(O)-O- или ковалентную связь;
Y′3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
р′′ представляет целое число 0;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4 и R′4 представляет радикал формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)s′-Z4 и Z4 представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s′ представляет целое число от 0 до 4,
или их фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что
R1 представляет атом водорода; радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси; (С2-С6)алкенил; или радикал формулы -(СН2)n-Х1;
R2 представляет радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси; (С2-С6)алкенил; или радикал формулы -(СН2)n-Х1;
каждый X1 независимо представляет (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH2)n′-V1-Y1, галогена;
V1 представляет -О- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил; или R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1′Y1′, в котором V1′ и Y1′ независимо представляют атом водорода или (С1-С6)алкил,
или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы
R3 представляет -Z3, -C(RZ3)(R′Z3)-Z3 или -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4;
R′4 представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота, и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота, и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом; или радикал формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)s′-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (С3-С7)циклоалкил или арил;
s представляет целое число от 0 до 5; s′ представляет целое число от 0 до 4,
или их фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что они обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
радикал (С3-С7)циклоалкил, представленный Х1, представляет собой циклопропил;
радикал арил, представленный Х1, представляет собой радикал фенил;
радикал гетероарил, представленный Х1, представляет собой пиридин;
гетероциклоалкил, который образован R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбирают из: пирролидина, пиперидина, азепана, азациклооктана, морфолина, пиперазина и декагидроизохинолина;
радикал гетероциклоалкил, представленный R′4, необязательно замещенный (С1-С6)алкилом или бензилом, выбирают из: пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или пиперазинила;
радикал гетероарил, представленный R′4, представляет собой радикал имидазолил;
циклоалкил, представленный Z4, выбирают из: циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила;
арил, представленный Z4, представляет собой фенил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4, в котором R′4 представляет радикал пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)s′-Z4, в котором Z4, представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s′ представляет целое число от 0 до 4,
или их фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединения по любому из пп.10-12, отличающиеся тем, что R1 и R2 независимо представляют радикал (С1-С8)алкил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что
R3 представляет -Z3 и Z3 представляет Z3c, Z3d или Z3e;
Z3d представляет (С3-С7)циклоалкил или гетероциклоалкил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединения по п.14, отличающиеся тем, что
Z3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, фурила, индолила, дигидроиндолила, пиридила, бензотиенила и бензофурила; или радикал арил, выбранный из: фенила, нафтила и флуоренила;
причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С1-С6)алкилкарбонила и (С1-С6)алкоксикарбонила;
радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, (С1-С6)алкоксикарбонил-(С1-С6)алкенила, окси, -SO2-NR31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p′-V3-Y3;
R31 и R32 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, кольцо пиперидина;
V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -NR′3, -NR′3-C(O)-, -C(O)-NR′3-, -NH-C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил или радикал бензил;
R′3 представляет атом водорода, радикал (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси; Z3d представляет радикал циклопропил, циклогексил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен радикалом (С1-С6)алкоксикарбонилом,
или их фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединения по п.14, отличающиеся тем, что
R3 представляет -Z3 и Z3 представляет Z3c, Z3d или Z3e;
Z3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, индолила и бензотиенила; или радикал арил, выбранный из фенила и нафтила;
причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более радикалами окси;
радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, гетероарила или -(CH2)p′-V3-Y3;
V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O, -SO2-, -SO2NH-, -NR′3-C(O)-, -C(O)-NR′3, -NH-C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил или радикал бензил;
R′3 представляет атом водорода, радикал (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси;
Z3d представляет радикал циклопропил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен (С1-С6)алкоксикарбонилом,
или их фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединения по п.16, отличающиеся тем, что Z3 представляет Z3c или Z3e;
причем Z3c представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: нитро и -(CH2)p′-V3-Y3;
V3 представляет -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O, -SO2-, -SO2NH-, -NR′3-C(O)-, -C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил; фенил или бензил;
R′3 представляет атом водорода;
Z3e представляет
или их фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R3 представляет -C(RZ3)(R′Z3)-Z3 и Z3 представляет Z3b, Z3c, Z3d или Z3e,
или их фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединения по п.18, отличающиеся тем, что
R3 представляет -C(RZ3)(R′Z3)-Z3 и Z3 представляет Z3b или Z3c;
RZ3 и R′Z3 представляют атом водорода,
или их фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединения по п.19, отличающиеся тем, что Z3b представляет радикал (С1-С6)алкокси;
Z3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, фурила, пиридила, бензотиенила и дигидробензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила и нафтила,
причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена или -(CH2)p′-V3-Y3;
V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -NR′3C(O)-, -C(O)-NR′3-,
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R′3 представляет атом водорода,
или их фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединения по п.19, отличающиеся тем, что
R3 представляет -C(RZ3)(R′Z3)-Z3 и Z3 представляет Z3b или Z3c;
Z3b представляет радикал (С1-С6)алкокси;
Z3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, фурила, дигидробензофурила; или радикал фенил;
причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: нитро или -(CH2)p′-V3-Y3;
V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O, -SO2-, -SO2NH-, -C(O)-NR′3-,
Y3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R′3 представляет атом водорода,
или их фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединения по п.21, отличающиеся тем, что
Z3 представляет Z3c;
Z3c представляет фурил или фенил,
причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH2)p′-V3-Y3;
V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -C(O)-NR′3-,
Y3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R′3 представляет атом водорода,
или их фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединения по п.18, отличающиеся тем, что
R3 представляет -C(RZ3)(R′Z3)-Z3 и Z3 представляет Z3d или Z3e;
RZ3 и R′Z3 представляют атом водорода или (С1-С6)алкил;
Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил или гетероциклоалкил;
Z3e представляет
или их фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединения по п.23, отличающиеся тем, что
Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил, циклогексил или тетрагидрофуранил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединения по п.23, отличающиеся тем, что Z3 представляет Z3d или Z3е;
Z3d представляет радикал (С1-С6)алкоксикарбонил;
Z3e представляет
или их фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединения по п.25, отличающиеся тем, что Z3 представляет Z3e
или их фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R3 представляет -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3 и Z3 представляет Z3b, Z3c или Z3d,
или их фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединения по п.27, отличающиеся тем, что R3 представляет -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p′-Z3 и Z3 представляет Z3b,
или их фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединения по п.28, отличающиеся тем, что
RZ3 и R′Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
Z3b представляет (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио или ди((С1-С6)алкил)амино,
или их фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединения по п.28, отличающиеся тем, что
RZ3 и R′Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
Z3b представляет (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкилтио,
или их фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединения по п.27, отличающиеся тем, что R3 представляет -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3 и Z3 представляет Z3c или Z3d,
или их фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что
RZ3 и R′Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
Z3c представляет индолил или фенил;
причем фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH2)p′-V3-Y3;
V3 представляет -SO2NH-,
Y3 представляет атом водорода; или радикал (С1-С6)алкил;
Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, (С1-С6)алкил-С(O)-NH- или гетероциклоалкил, необязательно замещенный окси, и предпочтительно пиперидинил, морфолинил, пирролидин или имидазолидинил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
33. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что
Z3 представляет Z3d;
RZ3 и R′Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, (С1-С6)алкил-С(O)-NH- или гетероциклоалкил и предпочтительно пирролидин или имидазолидин, необязательно замещенный окси,
или их фармацевтически приемлемая соль.
34. Способ получения соединения формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение общей формулы
в которой А, X, R1 R2, R4 имеют значения, указанные в п.1,
обрабатывают изотиоцианатом общей формулы
R3N=C=S,
в которой R3 имеет значения, указанные в п.1,
в присутствии связующего агента или желтого оксида ртути (II) в присутствии серы в течение 3-48 ч в протонном или апротонном растворителе при температуре 50-80°С.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении рецепторов МС4 и содержащая в качестве активных ингредиентов, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-33 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
36. Применение соединения по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, проблем психического здоровья или нарушений половой активности.
37. Применение по п.36 для лечения нарушений веса таких, как анорексия и кахексия, и более конкретно, кахексия рака, кахексия СПИДа, старческая кахексия, сердечная кахексия, почечная кахексия, кахексия при ревматоидном артрите.
38. Применение по п.36 для лечения боли, и более конкретно, невропатической боли.
39. Применение по п.36 для лечения проблем психического здоровья таких, как состояние тревоги и депрессия.
40. Применение соединения общей формулы (I′)
в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм,
где А′ представляет -СН2-, -С(О)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X′ представляет -СН-;
Ra и Rb независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил; R′1 представляет атом водорода; радикал (С1-С8)алкил, независимо замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n-X1;
R′2 представляет радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил или радикал формулы -(CH2)n-X1;
каждый X1 независимо представляет (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил, арил или гетероарил,
причем радикалы (С3-С7)циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH2)n′-V1-Y1, галогена и арила;
V1 представляет -О-, -S- или ковалентную связь;
Y1 представляет радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
n представляет целое число от 0 до 6 и n′ - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что если n равен 0, тогда X1 не представляет собой радикал алкокси),
или R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1′Y1′, в котором V1′ и Y1′ независимо представляют атом водорода или (С1-С6)алкил; или R1 и R2 вместе образуют радикал формулы
R3′ представляет -Z3, -C(RZ3)(R′Z3)-Z3, -C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3 или -C(O)-Z′3; RZ3 и R′Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил;
Z3 представляет Z3b, Z3c, Z3d, или Z3e;
Z3b представляет радикал (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино или ди((С1-С6)алкил)амино;
Z3c представляет радикал арил или гетероарил;
Z3d представляет (С1-С6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, ди((С1-С6)алкил)аминокарбонил, (С1-С6)алкил-C(O)-NH-, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил;
причем радикалы (С3-С7)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилкарбонила, (С1-С6)алкоксикарбонила и окси,
радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (С1-С6)алкоксикарбонил-(С1-С6)алкенила, (С1-С6)алкиламинокарбонил-(С1-С6)алкенила, -SO2-NR31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p′-V3-Y3;
R31 и R32 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил;
V3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -SO2-, -SO2NH-, -NR′3-SO2-, -NR′3, -NR′3-C(O)-, -C(O)-NR′3-, -NH-C(O)-NR′3- или ковалентную связь;
Y3 представляет атом водорода; радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил или радикал арил-(С1-С6)алкил;
Z3e представляет радикал формулы
Z′3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH2)P′′-V′3-Y′3;
V3 представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-O-, -C(O)-NR′3, -NH-C(O)-NR′3 или ковалентную связь;
Y′3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;
R′3 представляет атом водорода, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси;
р представляет целое число от 1 до 4; р′ и р′′ независимо представляют целое число от 0 до 4;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)S-R′4;
R′4 представляет радикал гуанидин; гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом или радикалом формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)S′-Z4;
Z4 представляет атом водорода, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, гетероарил и арил;
s и s′ независимо представляют целое число от 0 до 6,
или его фармацевтически приемлемой соли
для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, проблем психического здоровья, боли, или нарушений половой активности.
41. Применение по п.40, где
R1 и R2 независимо представляют радикал (С1-С8)алкил;
R3 представляет Z3c и Z3c представляет фенил или нафтил, каждый замещенный, по меньшей мере, циано;
R4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R′4, в котором R′4 представляет радикал пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW4W′4;
W4 представляет атом водорода или (С1-С8)алкил;
W′4 представляет радикал формулы -(CH2)s′-Z4, в котором Z4 представляет атом водорода;
s представляет целое число от 2 до 4; s′ представляет целое число от 0 до 4,
или их фармацевтически приемлемой соли.
