Малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы

Изобретение относится к малонамидным производным формул (IA) или (IB)

и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, где R¹, R^1', (R²)_1,2,3, R³, R⁴, R¹⁴, L, и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Также изобретение относится к лекарственному средству, обладающему ингибирующим действием в отношении γ-секретазы, которое может использоваться для лечения болезни Альцгеймера. Технический результат: получены новые малонамидные производные, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 15 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения общей формулы

где L представляет собой связь, -(CH₂)_1,2-, -СН(СН₃)- или ;

представляет собой циклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридинила, фуранила, бензо[b]тиофенила, тетрагидронафтила, инданила, 2,2-диметил-[1,3]диоксоланила или тетрагидрофуранила;

R¹ и R¹ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, низший алкил, галоген, бензил или низший алкенил;

(R²)_1,2,3 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или трифторметил;

R³ представляет собой

фенил или бензил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или циано, или представляет собой

низший алкил,

два атома водорода,

(СН₂)_1,2-S-низший алкил,

(СН₂)_1,2-циклоалкил,

(CH2)_1,2-OH, или группы

или ;

R⁴ представляет собой моно-, ди- или трициклическую группу, незамещенную или замещенную R⁵-R¹⁰, и

где группы могут быть связаны с помощью -N(CH₃)(CH₂)_0,1,2 с -С(О) группой в формуле IB, выбранные из группы, состоящей из

, , , , , , , , , ,

, , , , , , , , или представляет собой

где (R⁵)_1,2 независимо друг от друга представляет собой водород, галоген, низший алкил или -(CH₂)_1,2OH;

R⁶ представляет собой водород, галоген или низший алкокси;

R⁷ представляет собой водород или -СН₂ОСН₃;

R⁸ представляет собой водород или галоген;

R⁹ представляет собой водород или амино;

(R¹⁰)_1,2,3 независимо друг от друга представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, низший циклоалкил, галоген, гидрокси, нитро, -CH₂CN, -ОСН₂С₆Н₅,

, , , или

или группы

может представлять собой следующие кольца:

, , , , или

где X представляет собой -СН₂, -S(О)₂ или -С(О)-;

R¹¹ представляет собой водород или низший алкил;

R¹² представляет собой водород или галоген;

R¹³ представляет собой водород, CN, или ;

R¹⁴ представляет собой водород, низший алкил, -(СН₂)₂ОН или -(CH₂)₂CN;

и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

2. Соединения по п.1 общей формулы

где R¹ и R^1' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, низший алкил, галоген, бензил или низший алкенил;

(R²)_1,2,3 независимо друг от друга представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или трифторметил;

R³ представляет собой фенил или бензил, которые являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или циано, или представляет собой

низший алкил,

два атома водорода,

(СН₂)_1,2-S-низший алкил,

(СН₂)_1,2-циклоалкил,

(CH₂)_1,2-OH, или группы

или ;

R⁴ представляет собой представляет собой моно-, ди- или трициклическую группу, незамещенную или замещенную R⁵-R¹⁰, и

где группы могут быть связаны с помощью -N(СН₃)(СН₂)_0,1,2 с -С(O)-группой в формуле IB, выбранные из группы, состоящей из

, , , , , , , , , , , , , ,

, , , , или представляет собой

где (R⁵)_1,2 независимо друг от друга представляет собой водород, галоген, низший алкил или -(CH₂)_1,2OH;

R⁶ представляет собой водород, галоген или низший алкокси;

R⁷ представляет собой водород или -СН₂ОСН₃;

R⁸ представляет собой водород или галоген;

R⁹ представляет собой водород или амино;

(R¹⁰)_1,2,3 независимо друг от друга представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, низший циклоалкил, галоген, гидрокси, нитро, -СН₂CN, -ОСН₂С₆Н₅,

, , , или;

или группы

может представлять собой следующие кольца:

, , , , или

где X представляет собой -СН₂, -S(O)₂ или -С(O)-;

R¹¹ представляет собой водород или низший алкил;

R¹² представляет собой водород или галоген;

R¹³ представляет собой водород, CN или ;

и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

3. Соединения формулы IA по п.2.

4. Соединения формулы IA по п.3, где представляет собой и представляет собой фенил.

5. Соединения формулы IA по п.4, где соединения представляют собой

N-(3,5-дифторбензил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-2-фтор-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-2-изопропил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-2-этил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-гидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-2-фтор-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-2,2-диметил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-пропил-малонамид,

N-бензил-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(4-фторбензил)-2-метил-N'-(5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(4-хлорбензил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(3-фторбензил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(2,5-дифторбензил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,3,5-трифторбензил)-малонамид,

N-(2-фторбензил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-(2-хлорбензил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид или

N-(3-хлорбензил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид.

6. Соединения формулы IA по п.1, где представляет собой а) и представляет собой циклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранила, бензо[b]тиофенила или инданила.

7. Соединения формулы IA по п.6, где соединения представляют собой

N-фуран-2-илметил-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид,

N-бензо[b]тиофен-3-илметил-2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид или

N-(4,6-дифториндан-1-ил)-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-малонамид.

8. Соединения формулы IA по п.1 или 2, где представляет собой .

9. Соединения формулы IA по п.8, где соединения представляют собой

N-(3,5-дифторбензил)-2-метил-N'-(1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-2-фтор-2-метил-N'-(1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-N'-(1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)-2-пропил-малонамид,

N-(3,5-дифторбензил)-2-этил-N'-(1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)-малонамид или

N-(4-хлорбензил)-2-метил-N'-(1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)-малонамид.

10. Соединения формулы IA по п.1 или 2, где представляет собой .

11. Соединения формулы IA по п.10, где соединения представляют собой

N-(5-бензил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d][1,4]диазепин-3-ил)-N'-(3,5-дифторбензил)-2-метил-малонамид,

N-(5-бензолсульфонил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-N'-(3,5-дифторбензил)-2-метил-малонамид или

N-(5-бензоил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-N'-(3,5-дифторбензил)-2-метил-малонамид.

12. Соединения формулы IA по п.1 или 2, где представляет собой

13. Соединения формулы IA по п.12, где соединения представляют собой

(2S-цис)-N-(3,5-дифторбензил)-2-метил-N'-{4-оксо-2-[(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)-(2R,S)-метил]-1,2,4,5,6,7-гексагидроазепино[3,2,1-hi]индол-5-ил}-малонамид или

(2S-цис)-N-(3,5-дифторбензил)-N'-(2-{[2-(4-фторфенил)ацетиламино]метил}-4-оксо-1,2,4,5,6,7-гексагидроазепино[3,2,1-hi]индол-5-ил)-2,2-диметил-малонамид.

14. Соединения формулы IB по п.1 или 2.

15. Соединения формул IA или IB по п.1 или 2, где по крайней мере один из (R²)_1,2,3 представляет собой фтор.

16. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении γ-секретазы, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

17. Лекарственное средство по п.16 для лечения болезни Альцгеймера.