Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, лекарственное средство для лечения заболевания или нарушения, которые обусловлены неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции, способ получения лекарственного средства

Настоящее изобретение относится к пиридо[2,3-b]пиразиновым производным общей формулы I

в которой R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, алкил C₁-C₈, незамещенный или замещенный гидрокси, алкокси, нитро, CO₂-алкилом, арил, гетероарил, выбранный из группы, содержащей пиридинил или бензодиоксалил;

R4 означает водород, R3 - группа NR9R10, в которой R9 означает водород и R10 означает группу -C(Y)NR11R12, где Y означает О, S, a R11 - водород, R12 означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, возможно замещенный галоидом, нитро, трифторметилом, алкилом, замещенным арилом или гетероциклилом, выбранным из группы, включающей фуранил или морфолинил, алкил или их физиологически переносимые соли, их сольваты, гидраты и полиморфные формы, где указанные выше соединения могут находиться в форме своих рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей данных энантиомеров и/или диастереомеров или в форме таутомеров. Описаны также лекарственное средство на основе соединений, способ его получения и применение лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, обусловленного неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции. Соединения могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химии, биохимии, фармакологии и медицине, конкретно к новым модуляторам киназ пиридо[2,3-b]пиразинового типа, их получению и применению в качестве лекарственных средств для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, в частности для воздействия на функцию тирозин- и серин/треонинкиназ и для лечения злокачественных или доброкачественных онкологических заболеваний и других нарушений, в основе которых лежит патологическая пролиферация клеток, таких как, например, рестеноз, псориаз, артериосклероз и цирроз печени.

Уровень техники

Активация протеинкиназ является центральным событием в процессах клеточной сигнальной трансдукции. Аберрантную активацию киназы наблюдают при различных патологических состояниях. Вследствие этого направленное ингибирование киназ является фундаментальной терапевтической целью.

Фосфорилирование белков, как правило, инициируется экстрацеллюларными (внеклеточными) сигналами и представляет собой универсальный механизм контроля различных клеточных событий, таких как, например, метаболические процессы, рост клеток, миграция клеток, дифференцировка клеток, мембранный транспорт и апоптоз. Семейство протеинкиназ отвечает за фосфорилирование белков. Данные ферменты катализируют перенос фосфата на специфические субстратные белки.

Основываясь на субстратной специфичности, киназы делят на два основных класса: тирозинкиназы и серин/треонинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы и цитоплазматические тирозин- и серин/треонинкиназы являются важными белками в клеточной сигнальной трансдукции.

Сверхэкспрессия или распад данных белков играют важную роль в нарушениях, основанных на патологической пролиферации клеток. В числе прочих, это - нарушения обмена веществ, нарушение соединительной ткани и кровеносных сосудов, а также злокачественные и доброкачественные опухоли.

При инициации и развитии опухолей они часто встречаются как онкогены, т.е. как аберрантные, конститутивно активные киназные белки.

Последствиями данной избыточной киназной активации являются, например, неконтролируемый рост клеток и пониженный уровень гибели клеток.

Стимуляция индуцированных опухолью факторов роста также может быть причиной сверхстимуляции киназ. Вследствие этого разработка ингибиторов киназ представляет особенный интерес для всех патогенных процессов, на которые воздействуют киназы.

Вследствие этого изобретение направлено на генерацию новых соединений, которые подходят в качестве модуляторов рецепторных тирозинкиназ и цитоплазматических тирозин- и серин/треонинкиназ. Хотя не все киназы, включенные одна за другой в неправильно направленные каскады сигнальной трансдукции, как, например, в случае Raf/Mek/Erk, должны присутствовать к качестве онкогенных киназ или в качестве конститутивно активных ферментов, в данном изобретении неактивные киназы будут также рассматриваться как терапевтические белки-мишени, т.е. новые соединения могут связываться с обоими видами, активными, а также неактивными киназами, и вследствие этого влиять на сигнальную трансдукцию.

Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, замещенные в положении 6, широко используют в качестве фармакологически активных соединений и в качестве синтонов в фармацевтической химии.

Например, патент WO 99/17759 описывает пиридо[2,3-b]пиразины, которые в положении 6 содержат в числе прочих алкил-, арил- и гетероарилзамещенные карбаматы. Данные соединения предусматривается использовать для модуляции функции серин/треонинпротеинкиназ.

Патент WO 04/005472, выданный White et al., описывает в числе прочих пиридо[2,3-b]пиразины, которые являются карбаматзамещенными в положении 6 и которые в качестве антибактериальных субстанций ингибируют рост бактерий. Противоопухолевый эффект не описан.

Некоторые дифенилхиноксалины и пиридо[2,3-b]пиразины со специфическими алкилпирролидиновыми, алкилпиперидиновыми или алкилсульфонамидными радикалами на фенильном цикле, которые могут дополнительно нести заместители в виде мочевины или карбамата в положении 6 или 7, описаны в патентах WO 03/084473 (см. Barnett et al.), WO 03/086394 (см. Bilodeau et al.) и WO 03/086403 (см. Lindsley et al.) как ингибиторы активности серин/треонинкиназы Akt. Предложено применение данных соединений при лечении рака. Для описанных в данных материалах примеров пиридо[2,3-b]пиразиновых соединений не приводится никаких определенных указаний на биологический эффект. Более того, в этом изобретении имеется явное структурное отличие от пиридо[2,3-b]пиразинов, соответствующих настоящему изобретению.

Кроме того, патент WO 03/024448 А2, выданный Delorme et al., описывает амид- и акриламидзамещенные пиридо[2,3-b]пиразины, которые также содержат карбаматы в качестве дополнительных заместителей и могут быть использованы как ингибиторы гистондезацетилазы для лечения нарушений клеточной пролиферации.

В следующей публикации (см. статью С. Temple Jr.; J. Med. Chem., 1990, 3044-3050) в одном примере описан синтез 6-этилкарбаматзамещенного пиридо[2,3-b]пиразинового производного. Противоопухолевый эффект не описан и неочевиден.

Синтез производных 6-этилкарбаматзамещенных пиридо[2,3-b]пиразинов описан в публикации R.D.Elliott (см. J. Org. Chem. 1968, 2393-2397). Биологический эффект данных соединений не описан и неочевиден.

В публикации С. Temple Jr. (см. J. Med. Chem. 1968, 1216-1218) описан синтез и исследование 6-этилкарбаматзамещенных пиридо[2,3-b]пиразинов как потенциальных антималярийных агентов. Противоопухолевый эффект не описан и неочевиден.

Сущность изобретения

В настоящее время неожиданно обнаружено, что новые соединения из группы пиридо[2,3-b]пиразина, которые замещены в положении 6 или 7, например, мочевиной, тиомочевиной, гуанидиновой или амидиновой группами, подходят для получения лекарственных средств для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, в частности для воздействия на функцию тирозин- и серин/треонинкиназ и для лечения злокачественных и доброкачественных онкологических заболеваний, таких как, например, молочной железы, простаты, легкого, кожи и яичников, и других нарушений, в основе которых лежит патологическая клеточная пролиферация.

Согласно данному аспекту настоящая заявка описывает новые соединения из ряда пиридо[2,3-b]пиразинов общей формулы I

в которой заместители R1-R4 имеют следующие значения:

R1 и R2 могут независимо друг от друга означать

(i) водород

(ii) гидроксил

(iii) галоген, такой как, например, хлор или бром,

(iv) алкил, где алкильный радикал является насыщенным и может состоять из 1-8 атомов С

(v) незамещенный или замещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(СН₂)_n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, C(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH₂-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₂H, SO₂О-алкильных, SO₂O-арильных, SO₂O-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, n может иметь значение 1, 2 или 3, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный, гетероарильный, алкил-циклоалкильный, алкил-гетероциклильный, алкил-арильный и алкил-гетероарильный заместители могут, в свою очередь, быть замещенными,

(vi) незамещенный или замещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных,S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, C(O)NH-алкильных, C(O)NH-циклоалкильных, C(O)NH-гетероциклильных, C(O)NH-арильных, C(O)NH-гетероарильных, C(O)NH-алкил-циклоалкильных, C(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, C(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₃H, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, и алкильные, циклоалкильные, гетероциклильные, арильные или гетероарильные заместители могут быть, в свою очередь, замещенными,

(vii) OR5, где R5 может означать алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный, гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными,

(viii) SR6, где R6 может означать алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными,

(ix) NR7R8, где R7 и R8 могут независимо друг от друга означать водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными, или R7 и R8, вместе взятые, представляют собой циклоалкил или гетероциклил, причем циклоалкил и гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещенными,

R3 и R4 могут независимо друг от друга означать водород или NR9R10 при условии что, когда R3=NR9R10, R4=Н, и когда R4=NR9R10, R3=Н,

причем R9 может означать водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными,

и R10 может означать

-C(Y)NR11R12, где Y означает О, S, a R11 и R12 могут независимо друг от друга означать

(i) водород,

(ii) незамещенный или замещенный алкил, где алкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₂Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(О)Н-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, C(О)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₃Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(iii) замещенный или незамещенный циклоалкил, где циклоалкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, ОН, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OC(О)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-арильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(О)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, алкильных или арильных заместителей,

(iv) замещенный или незамещенный гетероциклил, где гетероциклильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных ОН, O-алкильных, O-арильных, NH₂, NH-алкильных, NH-арильных, алкильных, алкил-арильных или арильных заместителей,

(v) замещенный или незамещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(CH₂)_n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, C(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, C(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, C(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH₂-арильных, SO₂NH₂-гетероарильных, SO₂NH₂-алкил-арильных, SO₃H, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, и n может иметь значение 1, 2 или 3,

(vi) замещенный или незамещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или несколько одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, C(O)NH-алкильных, C(O)NH-циклоалкильных, C(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₃H, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(vii) -C(O)-R17, где R17 может означать алкил, арил или гетероарил, а алкильный и арильный заместители могут быть, в свою очередь, замещенными,

(viii) или R11 и R12, вместе взятые, могут представлять собой циклоалкил или гетероциклил,

могут означать -C(Y)NR13R14, где Y означает NH, a R13 и R14 могут независимо друг от друга означать

(i) водород,

(ii) замещенный или незамещенный алкил, где алкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, CO₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арипьных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, C(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂Н, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(iii) замещенный или незамещенный циклоалкил, где циклоалкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, ОН, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, алкильных или арильных заместителей,

(iv) замещенный или незамещенный гетероциклил, где гетероциклильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных ОН, O-алкильных, O-арильных, NH₂, NH-алкильных, NH-арильных, алкильных или арильных заместителей,

(v) замещенный или незамещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(СН₂)_n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₃Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей и n может иметь значения 1, 2 или 3,

(vi) замещенный или незамещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₃, SH, S-алкильных, S-арильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, CO₂-алкильных, CO₂-циклоалкильных, CO₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкилгетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(О)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(О)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(vii) или R13 и R14, взятые вместе, могут представлять собой циклоалкил или гетероциклил,

могут означать -C(NR15)R16, где R15 означает Н и R16 может представлять собой

(i) замещенный или незамещенный алкил, где алкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂- гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH- циклоалкильных, C(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, C(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂Н, алкил, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(ii) замещенный или незамещенный циклоалкил, где циклоалкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, ОН, О-алкил, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, СО₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, алкильных или арильных заместителей,

(iii) замещенный или незамещенный гетероциклил, где гетероциклильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных ОН, O-алкильных, O-арильных, NH₂, NH-алкильных, NH-арильных, алкильных или арильных заместителей,

(iv) замещенный или незамещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-OH, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(СН₂)n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH- циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, C(O)NH- арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, и n может иметь значения 1, 2 или 3,

(v) замещенный или незамещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(алкил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей.

Термин "алкил" включает ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут быть разветвленными или с прямой цепью и незамещенными или моно-, или полизамещенными, имеющими от 1 до 8 атомов С, т.е. С_1-8-алканилы, С_2-8-алкенилы и С_2-8-алкинилы.

В этой связи алкенилы имеют по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкинилы имеют по меньшей мере одну С-С тройную связь.

Алкил предпочтительно выбран из группы, содержащей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂; -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, гептенил, гептинил, октенил и октинил.

Термин "циклоалкил" означает циклические углеводородные радикалы, имеющие 3-12 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Возможно, чтобы связывание с соединениями общей структуры I осуществлялось через любое приемлемое кольцо циклоалкильного радикала. Циклоалкильный радикал может быть также частью би- или полициклической системы.

Термин "гетероциклил" означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклический органический радикал, который включает по меньшей мере 1, когда это уместно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы одинаковы или различны, и циклический радикал является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. Возможно, чтобы связь в соединениях общей структуры I осуществлялась через любое подходящее кольцо гетероциклильного радикала. Гетероцикл может быть также частью би- или полициклической системы.

Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.

Предпочтительно, чтобы гетероциклильный радикал был выбран из группы, содержащей тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пипераэинил и морфолинил.

Термин "арил" означает ароматические углеводороды, в числе прочих фенилы, нафтилы и антраценилы. Радикалы могут быть также слиты с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими циклическими системами. Возможно, чтобы связь в соединениях общей структуры I осуществлялась через любое подходящее кольцо арильного радикала.

Термин "гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный ароматический радикал, который включает по меньшей мере 1, когда это уместно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы одинаковы или различны. Возможно, чтобы связь в соединениях общей структуры I осуществлялась через любое подходящее кольцо гетероарильного радикала. Гетероцикл может быть также частью би- или полициклической системы.

Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.

Предпочтительно, чтобы гетероарильный радикал был выбран из группы, содержащей пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, фталазинил, индолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, акридинил.

Термины "алкил-циклоалкил", "алкил-гетероциклил", "алкил-арил" или "алкил-гетероарил" означают, что алкил и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил имеют вышеуказанные значения и циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный радикал присоединены через C_1-8 алкильную группу к соединениям общей структуры I.

Термин "замещенный" в сочетании с термином "алкил", "циклоалкил", "гетероциклил", "арил", "гетероарил", "алкил-циклоалкил", "алкил-гетероциклил", "алкил-арил" и "алкил-гетероарил", если ясно не определено выше, означает замещение одного или более водородных радикалов F, Cl, Br, I, CN, CF₃, NH₂, NH-алкилом, NH-арилом, N(алкил)₂, NO₂, SH, S-алкилом, ОН, OCF₃, O-алкилом, O-арилом, СНО, СО₂Н, SO₃Н или алкилом.

Заместители могут быть одинаковыми или различными, и замещение может происходить в любом возможном положении алкильного, циклоалкильного, гетероциклильного, арильного и гетероарильного радикала.

Термин "радикалы, замещенные более одного раза" означает те, которые замещены больше, чем один раз, например два или три раза, либо на разных, либо на одних и тех атомах, например три раза на одном и том же атоме С, как в случае CF₃, -CH₂CF₃, или в различных положениях, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Замещение более одного раза может быть осуществлено одинаковыми или различными заместителями.

Когда соответствующие изобретению соединения общей формулы I имеют по меньшей мере один центр асимметрии, они могут существовать в форме своих рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей данных энантиомеров и/или диастереомеров. Возможно любое соотношение смешивания стереоизомеров в смесях.

Так, например, соответствующие изобретению соединения общей формулы I, которые имеют один или более центров хиральности и которые находятся в форме рацематов, можно разделить способами, известными как таковые, на их оптические изомеры, т.е. энантиомеры или диастереомеры.

Разделение можно осуществить разделением на колонке на хиральные фазы или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, или с помощью оптически активной кислоты либо основания, или посредством дериватизации оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующего удаления радикала.

Когда возможно, соединения, соответствующие изобретению, могут существовать в форме таутомеров.

Соответствующие изобретению соединения общей формулы I можно, если они содержат достаточно щелочную группу, такую как, например, первичный, вторичный или третичный амин, превратить с помощью неорганических или органических кислот в их физиологически переносимые соли.

Фармацевтически приемлемые соли соответствующих изобретению соединений общей формулы I предпочтительно получают с использованием хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, угольной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, сульфоуксусной кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, рацемовой кислоты, яблочной кислоты, эмбоновой кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Соли, которые образуются, представляют собой гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, формиаты, ацетаты, трифторацетаты, сульфоацетаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутаматы и аспартаты.

Кроме того, стехиометрия солей, которые образованы соединениями, соответствующими изобретению, может быть представлена кратными целыми или дробными значениями.

Соответствующие изобретению соединения общей формулы I, если они содержат достаточно кислую группу, такую как карбоксильная группа, могут быть превращены с помощью неорганических и органических оснований в их физиологически переносимые соли.

Примерами подходящих неорганических оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, а из органических оснований - этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин.

Кроме того, стехиометрия солей, которые образованы соединениями, соответствующими изобретению, может быть представлена кратными целыми или дробными значениями.

Кроме того, предпочтение отдается сольватам и, в особенности, гидратам соединений, соответствующих изобретению, которые могут быть получены, например, путем кристаллизации из растворителя или из водного раствора.

В данных случаях можно, чтобы один, два, три или любое число сольватов или молекул воды были связаны с соединениями, соответствующими изобретению, с образованием сольватов и гидратов.

Известно, что химические субстанции образуют твердые вещества в состояниях разного порядка, которые рассматриваются как полиморфные формы или модификации.

Различные модификации полиморфной субстанции могут варьировать в широких пределах по своим физическим свойствам.

Соответствующие изобретению соединения общей формулы I могут находиться в различных полиморфных формах, и некоторые модификации могут быть метастабильными.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Способы получения замещенных пиридо[2,3-b]пиразинов, соответствующих изобретению, раскрывают ниже.

Соединения общей формулы I могут быть получены, как показано на следующих схемах (см. схемы 1 и 5).

Схема 1

Прекурсоры (предшествующие продукты) для приведенных примеров получения пиридо[2,3-b]пиразинов в соответствии с общей формулой I, в которых заместители R1 и/или R2 представляют собой радикалы OR5, SR6, NR7R8, получают, например, согласно схеме 2 или другим соответствующим образом, известным компетентному специалисту в данной области техники.

Схема 2

Предшествующие продукты примеров получения пиридо[2,3-b]пиразинов, соответствующих изобретению, в соответствии с общей формулой I, в которых заместитель R9 не является Н, получают, например, согласно процессу, приведенному на схеме 3.

Схема 3

Реакция прекурсоров 4, 7 и 13 из схем 1-3 для получения соответствующих изобретению замещенных пиридо[2,3-b]пиразинов в соответствии с общей формулой I может быть осуществлена, например, согласно процессу, приведенному на схеме 4.

Схема 4

Примеры соответствующих изобретению пиридо[2,3-b]пиразинов в соответствии с общей формулой I, в которых заместители R1 и R2 могут представлять собой радикалы сложных карбоновых эфиров, карбоксамида, сложного сульфонового эфира или быть судьфонамидзамещенными радикалами, получают, например, согласно процессу, приведенному на схеме 5, или соответствующими процессами, известными компетентному специалисту в данной области техники.

Схема 5

R17 означает алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкил-арил, алкил-гетероарил.

Исходные соединения либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены известными способами.

Исходные соединения 4, 7 и 10-13 являются важными промежуточными продуктами для получения соответствующих изобретению пиридопиразинов общей формулы I.

Относительно получения исходных соединений и целевых соединений можно сделать ссылку, например, на следующие основные литературные источники, содержание которых включено таким образом в описание настоящей заявки.

1) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т.4/1а, с.343-350.

2) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4 изд., т. Е 7b (часть 2), с.579 ; Degussa GB 1184848 (1970); S. Seko et al. EP 735025 (1996).

3) D.Catarzi et al. J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J.К.Seydel et al. J. Med. Chem. 1994, 3016-3022.

4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, т. Е 9с, с.231-235.

5) A.M.Thompson et al., J. Med. Chem., 2000, 4200-4211.

6) Houben-Weyl / Science of Synthesis, т.16, с.1269.

7) С.Goenczi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2000, 9, 1417-1422.

8) M.S. A. El-Gaby et al., Indian J. Chem., раздел В, 2001, 40, 195-200; M.R.Myers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3091-3096; A.R.Renslo et al., J. Amer. Chem. Soc., 1999, 121, 7459-7460; С.O.Okafor et al., J. Heterocyclic Chemistry, 1983, 20, 199-203.

9) J. Yin et al., Org. Lett., 2002, 4, 3481-3484; O.A. EI-Sayed et al., Arch. Pharm. 2002,335, 403-410; С. Temple et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 988-993.

10) A.M.Thompson et al., J. Med. Chem., 2000, 4200-4211.

11) G. Heinisch et al., Arch. Pharm., 1997, 207-210.

12) N.A.Dales et al., Org. Lett., 2001, 2313-2316; G. Dannhardt et al., Arch. Pharm., 2000, 267-274.

13) M.L.Mussous et al., Tetrahedron, 1999, 4077-4094; A. Kling et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 441-446.

14) I.К.Khanna et al., J. Med. Chem., 2000, 3168-3185.

15) L Younghee et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 2771-2774; N.L Reddy et al., J. Med. Chem., 1998, 3298, 3302.

16) A.V.Wizuycia et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 7151-7154; К. Kano et al., J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 9937-9944; M.L Bushey et al., J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 8264-8269, A. Casini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 837-840.

Основной способ получения соединений общей формулы I

Схема 1: 1 стадия

2,6-Диамино-3-нитропиридин или 2-амино-3,5-динитропиридин растворяют в подходящем инертном растворителе, таком как, например, метанол, этанол, диметилформамид или диоксан.

После добавления катализатора, например никелевого катализатора Ренея, палладия на угле или диоксида платины (IV), реакционную смесь помещают в атмосферу водорода, доводя давление до 1-5 бар. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 20 до 60°С на несколько часов, например на 1-16 часов. После завершения реакции нерастворимые остатки отфильтровывают, причем можно, чтобы среда для фильтрования состояла, например, из силикагеля, целита или коммерчески доступных стекловолоконных фильтров, и промывают соответствующим растворителем. Неочищенный продукт используют в растворе без дальнейшей очистки для следующей реакции.

2 стадия

1,2-Дионовое производное вносят в подходящий инертный органический растворитель, например метанол, этанол, диоксан, толуол или диметилформамид. 2,3,6-Триаминопиридин или 2,3,5-триаминопиридин добавляют сразу после восстановления в виде раствора его неочищенного продукта в одном из вышеупомянутых растворителей к внесенному 1,2-диону, если нужно с добавлением кислоты, такой как, например, уксусная кислота, или основания, например гидроксида калия. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 20 до 80°С на некоторое время, например от 20 минут до 40 часов. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальным средством была, например, коммерчески доступная фильтровальная бумага, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат под вакуумом, или реакционную смесь освобождают от растворителя под вакуумом. При использовании диметилформамида реакционную смесь сбалтывают с большим количеством воды и отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы под вакуумом. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например диоксана, или с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или глиноземе (оксиде алюминия). В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Схема 2: 1 стадия

2,3,6-Триаминопиридин или 2,3,5-триаминопиридин вводят непосредственно после восстановления в виде раствора неочищенных продуктов в одном из вышеуказанных растворителей. После добавления производного щавелевой кислоты, такого как диэтилоксалат или оксалилхлорид, реакционную смесь оставляют для протекания реакции, если нужно, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре в интервале от 20 до 150°С на некоторое время, например от 10 минут до 24 часов. После завершения реакции осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, и промывают соответствующим растворителем, оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. При использовании диметилформамида реакционную смесь смешивают с большим количеством воды и отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например, диоксана или толуола, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или глиноземе (оксиде алюминия). В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

2 стадия.

Дионовое производное 8 вносят в подходящий инертный растворитель, например диметилформамид, диоксан или толуол, либо используют без какого-либо растворителя. Хлорирующий агент, например фосфорилхлорид или тионилхлорид, добавляют при комнатной температуре и реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 20 до 100°С на некоторое время, например от 1 часа до 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливают на воду и нейтрализуют подходящим водным основанием, например раствором гидроксида натрия.

Любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальным средством была, например, коммерчески доступная фильтровальная бумага, и промывают соответствующим растворителем, оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, например дихлорметаном или этилацетатом, и концентрируют органические фазы в вакууме.

Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например диоксана или толуола, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

3 стадия

Может быть проведена реакция промежуточного продукта 9 с соответствующим спиртом, тиолом или амином и, если нужно, с подходящим основанием, предпочтительно гидридом натрия, пиридином, триэтиламином, карбонатом калия или метоксидом натрия в метаноле, в подходящем инертном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол или толуол, либо в присутствии основания в качестве растворителя, такого как пиридин или триэтиламин, либо без использования какого-либо растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции на некоторое время, например от 30 минут до 2 дней, при температуре в интервале от 20 до 140°С. После завершения реакции осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальным средством была, например, коммерчески доступная фильтровальная бумага, и промывают соответствующим растворителем, оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. При использовании диметилформамида или диметилсульфоксида реакционную смесь смешиваютс большим количеством воды и отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы в вакууме.

Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например диоксана или толуола, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Схема 3: 1 стадия.

Может быть проведена реакция промежуточных продуктов 4 и 7 с соответствующим подходящим хлоридом, бромидом или тозилатом и, если нужно, с подходящим основанием, предпочтительно гидридом натрия, пиридином, триэтиламином, карбонатом калия или метоксидом натрия в метаноле, в подходящем инертном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или метанол, либо в присутствии основания в качестве растворителя, такого как пиридин или триэтиламин, либо без использования какого-либо растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции на некоторое время, например от 1 часа до 24 часов, при температуре в интервале от 20 до 150°С. Альтернативно может быть проведена реакция промежуточных продуктов 4 и 7 с соответствующим арилбромидом или арилйодидом в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия или Pd₂(dba)₃, и подходящим лигандом, таким как BINAP, и подходящим основанием, например карбонатом калия или трет-бутоксидом натрия, в подходящем растворителе, таком как толуол или диоксан. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции на некоторое время, например от 10 часов до 30 часов, при температуре в интервале от 60 до 120°С. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальным средством была, например, коммерчески доступная фильтровальная бумага, промывают соответствующим растворителем, оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или отфильтровывают любые остатки катализатора, которые могут присутствовать, и промывают соответствующим растворителем, растворитель удаляют в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. При использовании диметилформамида или диметилсульфоксида реакционную смесь смешивают с большим количеством воды и отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например, EtOH, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Схема 4: 1 стадия

В следующих реакциях можно превратить продукты, полученные в результате осуществления основного способа, в соответствующие продукты формулы I процесссом, известным компетентному специалисту.

Так, если продукт представляет собой производное соединения 14, как показано на схеме 4, то после завершения основных реакций может быть проведена реакция продукта реакции 4, 7 или 13 с соответствующим изоцианатом и, если нужно, подходящим основанием, предпочтительно гидридом натрия, гексаметилдисилазидом калия, пиридином, триэтиламином или карбонатом калия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или диоксан, либо в присутствии основания в качестве растворителя, такого как, например, пиридин или триэтиламин, или без использования растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 0 до 80°С на несколько часов, например на 1-24 часа. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. При использовании диметилформамида или диметилсульфоксида реакционную смесь смешивают с большим количеством воды и отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как, например, дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например этанола или этилацетата, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Альтернативная возможность, если продукт представляет собой производное соединения 15, показанное на схеме 4, состоит в том, чтобы после завершения основных реакций провести реакцию реакционного продукта 4, 7 или 13 с фосгеном или карбонилдиимидазолом и соответствующим амином в подходящем инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан или ацетонитрил. При необходимости используют подходящее основание, предпочтительно пиридин, бикарбонат натрия, триэтиламин, N-метилморфолин или ацетат натрия. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 0 до 60°С на некоторое время, например от 15 минут до 24 часов. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. При использовании диметилформамида реакционную смесь смешивают с большим количеством воды и отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как, например, дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например, этанола или этилацетата, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Так, если продукт представляет собой производное соединения 16, как показано на схеме 4, то после завершения основных реакций может быть проведена реакция продукта реакции 4, 7 или 13 с соответствующим изотиоцианатом и, если нужно, подходящим основанием, предпочтительно гидридом натрия, триэтиламином, карбонатом калия или пиридином, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон или толуол, либо в присутствии основания в качестве растворителя, такого как, например, пиридин или триэтиламин, или без использования растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 0 до 115°С на некоторое время, например от 30 минут до 90 часов. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. При использовании диметилформамида реакционную смесь смешивают с большим количеством воды, отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как, например, дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например этанола или этилацетата, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Альтернативная возможность, если продукт представляет собой производное соединения 17, показанное на схеме 4, состоит в том, чтобы после завершения основных реакций провести реакцию реакционного продукта 4, 7 или 13 с тиофосгеном или тиокарбонилдиимидазолом и соответствующим амином в подходящем инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан или ацетонитрил. При необходимости используют подходящее основание, предпочтительно пиридин, бикарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или имидазол. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от -10 до 80°С на несколько часов, например от 1 до 24 часов. После завершения реакции отфильтровывают любой осадок, который выпадает, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. При использовании диметилформамида реакционную смесь смешивают с большим количеством воды, отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как, например, дихлорметан или этилацетат, и концентрируют органические фазы в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например этанола или этилацетата, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Так, если продукт представляет собой производное соединения 18, показанного на схеме 4, то после завершения основных реакций может быть проведена реакция продукта реакции 4, 7 или 13 с соответствующим аминонитрилом и, если нужно, подходящим основанием, предпочтительно триэтиламином или пиридином, или подходящей кислотой, предпочтительно хлористоводородной кислотой, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, ацетон, толуол, хлорбензол, этанол, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид, либо в присутствии основания в качестве растворителя, такого как, например, пиридин или триэтиламин, или без использования растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 20 до 135°С на несколько часов, например от 2 до 140 часов. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например диоксана, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь ацетонитрила и воды.

Альтернативно, если продукт представляет собой производное соединения 19, показанное на схеме 4, то после завершения основных реакций можно провести реакцию реакционного продукта 4, 7 или 13 с соответствующим нитрилом и при необходимости подходящим основанием, предпочтительно гидридом натрия, пиридином, триэтиламином или гексаметилдисилазидом натрия, или в присутствии подходящего катализатора, например трихлорида алюминия, триметилалюминия, ледяной уксусной кислоты или серной кислоты, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, диоксан, толуол или этанол, либо в присутствии основания в качестве растворителя, такого как, например, пиридин или триэтиламин, либо без использования растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 0 до 200°С на некоторое время, например от 30 минут до 24 часов. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например диоксана, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия, либо с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана или в случае очистки с помощью ВЭЖХ в качестве подвижной фазы используют, например, смесь ацетонитрила и воды.

Схема 5: 1 стадия

В последующих реакциях можно превратить продукты, полученные в результате осуществления основного способа, в соответствующие продукты формулы I способом, известным компетентному специалисту.

Так, если продукт представляет собой производное соединения 21 или 24, как показано на схеме 5, то после завершения основных реакций может быть проведена реакция продукта реакции 20 или 23 с соответствующим карбонилхлоридом и, если нужно, подходящим основанием, предпочтительно гидридом натрия, гидроксидом калия, триэтиламином или карбонатом калия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил, дихлорметан, ацетон или диоксан, либо в присутствии основания в качестве растворителя, такого как, например, пиридин или триэтиламин, или без использования растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 0 до 110°С на некоторое время, например от 30 минут до 12 часов. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. Альтернативно реакционную смесь можно смешать с большим количеством воды, отфильтровать осадок, который образовался, или водную фазу после нейтрализации подходящей водной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, можно экстрагировать подходящим органическим растворителем, таким как, например, дихлорметан или этилацетат, и при этом органическую фазу можно сконцентрировать в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например, этанола, или с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

Альтернативная возможность, если продукт представляет собой производное соединения 22 или 25, показанное на схеме 5, состоит в том, чтобы после завершения основных реакций провести реакцию реакционного продукта 20 или 23 с соответствующим сульфонилхлоридом и, при необходимости, с подходящим основанием, предпочтительно гидридом натрия, гидроксидом калия, пиридином, триэтиламином, или карбонатом калия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, диметилформамид или диоксан, либо с основанием в качестве растворителя, таким как, например, пиридин или триэтиламин, или без использования растворителя. Реакционную смесь оставляют для протекания реакции при температуре в интервале от 0 до 80°С на некоторое время, например от 30 минут до 16 часов. После завершения реакции любой осадок, который выпадает, отфильтровывают, причем можно, чтобы фильтровальное средство состояло из, например, коммерчески доступной фильтровальной бумаги, промывают соответствующим растворителем и оставшееся твердое вещество сушат в вакууме или реакционную смесь освобождают от растворителя в вакууме. Альтернативно реакционную смесь можно смешать с большим количеством воды, отфильтровать осадок, который образовался, или водную фазу после нейтрализации подходящей водной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, можно экстрагировать подходящим органическим растворителем, таким как, например, дихлорметан или этилацетат, и при этом органическую фазу можно сконцентрировать в вакууме. При использовании диметилформамида реакционную смесь смешивают с большим количеством воды, отфильтровывают осадок, который выпадает, или экстрагируют водную фазу подходящим органическим растворителем, таким как, например, дихлорметан или этилацетат, и при этом концентрируют органические фазы в вакууме. Оставшийся неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, например этанола, либо с помощью колоночной или тонкослойной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь метанола и дихлорметана.

В некоторых упомянутых условиях реакции группы ОН-, SH- и NH₂-, возможно, могут вступать в нежелательные побочные реакции. Вследствие этого предпочтительно, чтобы они были обеспечены защитными группами или замещены NO₂ в случае NH₂ с тем, чтобы впоследствии защитная группа была удалена или группа NO₂ была восстановлена. Таким образом, в модификации вышеописанного способа по меньшей мере одна ОН-группа в исходных соединениях может быть замещена, например, бензилоксигруппой и/или по меньшей мере одна SH-группа может быть замещена, например, S-бензильной группой, и/или по меньшей мере одна NH₂-группа может быть замещена группой NO₂. Впоследствии можно удалить по меньшей мере одну (предпочтительно все) бензилоксигруппу(ы), например, с помощью водорода в присутствии палладия на угле и/или по меньшей мере одну (предпочтительно все) S-бензильную группу(ы), например, с помощью натрия в аммиаке, и/или восстановить по меньшей мере одну (предпочтительно все) группу(ы) NO₂, например, с помощью водорода в присутствии никелевого катализатора Ренея до NH₂.

В некоторых упомянутых условиях реакции группы ОН, NH₂ и СООН могут вступать в нежелательные побочные реакции. Вследствие этого предпочтительно превратить исходные соединения и промежуточные продукты, которые содержат по меньшей мере одну ОН и/или по меньшей мере одну NH₂, и/или по меньшей мере одну СООН-группу, в соответствующие производные сложного карбонового эфира или карбоксамидные производные. В модификации вышеописанных способов исходные соединения и промежуточные продукты, имеющие по меньшей мере одну ОН-группу и/или по меньшей мере одну NH₂-группу, можно превратить путем реакции с активированной карбоксильной группой, например группой карбонилхлорида, в производные сложного карбонового эфира или карбоксамидные производные. В модификации вышеописанных способов исходные соединения и промежуточные продукты, имеющие по меньшей мере одну СООН-группу, можно превратить путем реакции с активатором, таким как, например, тионилхлорид или карбонилдиимидазол, и последующей реакции с подходящим спиртом или амином в производные сложного карбонового эфира или карбоксамидные производные.

Соответствующие изобретению пиридо[2,3-b]пиразиновые производные общей формулы I подходят в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для модификации неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, в частности для воздействия на функцию тирозин- и серин/треонинкиназ, и лечения в случае злокачественных и доброкачественных опухолей, таких как, например, молочной железы, простаты, легкого, кожи и яичников, и других нарушений, в основе которых лежит патологическая пролиферация клеток, таких как, например, рестеноз, псориаз, артериосклероз и цирроз печени у человека, млекопитающих животных и домашней птицы. Млекопитающие могут быть представлены домашними животными, такими как лошади, коровы, собаки, кошки, кролики, овцы и т.п.

Лечебное действие пиридо[2,3-b]пиразиновых производных, соответствующих изобретению, может основываться, например, на модификации сигнальной трансдукции посредством взаимодействия с рецепторными тирозинкиназами и цитоплазматическими тирозин- и серин/треонинкиназами. Кроме того, для контроля злокачественных процессов возможны также другие известные и неизвестные механизмы действия.

Другой аспект изобретения представляет способ борьбы с опухолями у человека, млекопитающих животных и домашней птицы, который характеризуется тем, что человеку, млекопитающему животному или домашней птице вводят по меньшей мере одно пиридо[2,3-b]пиразиновое производное общей формулы I в количестве, эффективном для лечения опухоли. Терапевтически эффективная доза определенного пиридо[2,3-b]пиразинового производного, соответствующего изобретению, предназначенному для лечения, зависит среди прочего от природы и стадии онкологического заболевания, возраста и пола пациента, способа введения и продолжительности лечения.

Лекарственные средства, соответствующие изобретению, можно вводить в виде жидких, полутвердых и твердых лекарственных форм. Введение лекарственного средства проводят так, как подходит для каждого случая, в форме аэрозолей, порошков, опудривающих порошков и наружных паст, таблеток, таблеток с покрытием, эмульсий, пен, растворов, суспензий, гелей, мазей, паст, пилюль, пастилок, капсул или суппозиториев.

Фармацевтическая форма содержит, кроме по меньшей мере одного ингредиента, соответствующего изобретению, в зависимости от используемой фармацевтической формы (при необходимости) вспомогательные средства, такие как, в числе прочих, растворители, агенты, способствующие растворению, солюбилизаторы, эмульгаторы, смачивающие агенты, пеногасители, гелеобразующие агенты, сгустители, пленкообразующие компоненты, связующие агенты, буферы, солеобразующие компоненты, поглотители влаги, регуляторы течения, инертные наполнители, консерванты, антиоксиданты, красители, формующие агенты, смазывающие компоненты, разрыхлители и компоненты, маскирующие вкусы и запахи.

Выбор этих средств и их количество зависит от выбранной фармацевтической формы и основывается на формулах, известных компетентному специалисту.

Лекарственные средства, соответствующие изобретению, могут вводиться в подходящей дозированной форме через кожу, накожно в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены, мази, пасты или пластыря; через слизистую оболочку полости рта или языка, защечно, на язык или подъязычно в виде таблетки, пастилки, таблеток с покрытием, микстуры или полоскания для горла; через слизистую оболочку желудка или кишечника, энтерально в виде таблетки, таблеток с покрытием, капсулы, раствора, суспензии или эмульсии; через слизистую оболочку прямой кишки, ректально в виде суппозитория, ректальной капсулы или мази; через слизистую оболочку носа, назально в виде капель, мазей или спрея; через бронхиальный или альвеолярный эпителий, через легкие или посредством ингаляции в виде аэрозоля или ингаляционного препарата, через конъюнктиву, конъюнктивально в виде глазных капель, глазной мази, глазных таблеток, пластинок или глазного лосьона, через слизистую оболочку половых органов, интравагинально в виде вагинальных суппозиториев, мазей и препаратов для спринцевания, внутриматочно в виде маточного пессария; через мочевые пути, интрауретрально в виде орошения, мази или бужа (зонда); в артерию, артериально в виде инъекции; в вену, внутривенно в виде инъекции или инфузии; в кожу, внутрикожно в виде инъекции или имплантата; под кожу, подкожно в виде инъекции или имплантата; в мышцу, внутримышечно в виде инъекции или имплантата; в брюшную полость, внутрибрюшинно, в виде инъекции или инфузии.

Лечебное действие соответствующих изобретению соединений общей структуры I можно пролонгировать соответствующими мерами в свете требований практической терапии. Данная цель достигается химическими и/или фармацевтическими средствами. Примерами достижения пролонгирования эффекта являются применение имплантатов и липосом, образование солей и комплексов с низкой растворимостью или применение кристаллических суспензий.

Особенно предпочтительными лекарственными средствами в данной связи являются те, которые содержат по меньшей мере одно соединение из следующей группы пиридо[2,3-b]пиразиновых производных общей структуры I и которые могут быть в форме свободных оснований, а также в виде фармацевтически приемлемых солей физиологически переносимых кислот:

1-аллил-3-(3-фенил-пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 1)

1-аллил-3-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 2)

1-аллил-3-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина (пример 3)

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевины гидрохлорид (пример 4)

1-(2-метилаллил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 5)

1-(2-метилаллил)-3-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 6)

1-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(2-метилаллил)тиомочевина (пример 7)

1-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-(4-нитрофенил)тиомочевина (пример 8)

1-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(4-нитрофенил)тиомочевина (пример 9)

1-трет-бутил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 10)

1-циклопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 11)

1-метил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 12)

1-бензил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 13)

1-(4-фторфенил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 14)

1-циклогексил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 15)

1-изопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 16)

1-фуран-2-илметил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 17)

1-метил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина (пример 18)

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-метилтиомочевина (пример 19)

1-аллил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина (пример 20)

этил-4-[6-(3-аллилтиомочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]бензоат (пример 21)

1-аллил-3-[3-(3-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина (пример 22)

1-аллил-3-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина (пример 23)

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-проп-2-инилтиомочевина (пример 24)

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина (пример 25)

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(пропенил)тиомочевина (пример 26)

1-аллил-3-[2,3-бис(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина (пример 27)

1-[2,3-бис(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(пропенил)тиомочевина (пример 28)

1-аллил-3-[2-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина (пример 29)

1-аллил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил]тиомочевина (пример 30)

1-циклопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина (пример 31)

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина (пример 32)

1-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-п-толилмочевина (пример 33)

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина (пример 34)

1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина (пример 35)

1-фенетил-3-(3-фенилпиридо[2,3-]пиразин-6-ил)мочевина (пример 36)

1-(2,3-дипиридин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина (пример 37)

1-(2,3-диметилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина (пример 38)

Примеры осуществления

Следующие соединения, соответствующие их химическим названиям, синтезированы в соответствии с общими методами синтеза по схемам 1-4. Кроме того, прилагаются их данные ЯМР-спектроскопии и точки плавления.

Структура данных соединений понятна из общей формулы II и заместителей R1, R2, R3, R4 и R5, а также Y в приведенной ниже таблице 1.

Использованные химические реагенты и растворители получают от традиционных поставщиков (Acros, Aidrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.п.) или синтезируют.

Изобретение поясняется более подробно следующими примерами, но без ограничения ими.

Пример 1: получение 3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-иламина (реакция, представленная на схеме 1, 1 и 2 стадии)

Раствор 1,22 г 2,6-диамино-З-нитропиридина (7,92 ммоль) в 210 мл этанола гидрируют с использованием никеля Ренея в качестве катализатора при температуре 50°С и давлении 5 бар. После завершения гидрирования катализатор отфильтровывают отсасыванием через стекловолоконный фильтр. Перед фильтрацией 1,68 г гидрата фенилглиоксаля (11,03 ммоль) вводят в 50 мл этанола в собирающую емкость. Затем катализатор отфильтровывают под азотом в качестве защищающего газа и отсасывают раствор для гидрирования непосредственно в реакционную колбу. Зеленовато-синюю реакционную смесь нагревают с обратным холодильником под азотом в течение 30 минут. Смеси позволяют охладиться и удаляют растворитель под вакуумом. В итоге получают твердое вещество темно-коричневого цвета. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза - смесь дихлорметана/метанола) приводит к получению кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета.

Получение 1-аллил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевины (реакция, представленная на схеме 4, 1 стадия)

0,246 г гидрида натрия (6,14 ммоль) вносят в 5 мл безводного диметилформамида под азотом в качестве защищающего газа. Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. 1,05 г 3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-иламина (4,72 ммоль) растворяют в 5 мл безводного диметилформамида и добавляют по каплям. Охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре (КГ) в течение 30 минут. Затем смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляют 0,469 г аллилизоцианата (4,72 ммоль), растворенного в 4 мл безводного диметилформамида. После завершения добавления охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Для обработки смесь выливают в приблизительно 250 мл дистиллированной воды и отфильтровывают осажденное твердое вещество оранжевого цвета отсасыванием. Несколько циклов очистки с помощью колоночной хроматографии (подвижные фазы - смесь дихлорметана/метанола) и последующая очистка препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) приводит к получению твердого вещества желтого цвета.

Точка плавления (Т.П.) 239-240°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,40 (m, 2Н), 5,30 (d, 1 H), 5,60 (d, 1H), 6,07-6,17 (m, 1H), 7,55-7,70 (m, 4H), 8,35 (d, 2Н), 8,45 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 12,55 (m, 1H).

Синтез в следующих примерах проводят, как в примере 1 и в соответствии с общими методами синтеза.

Пример 2:

1-аллил-3-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 242-243°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,42 (m, 2Н), 5,37 (d, 1 H), 5,65 (d, 1H), 6,07-6,19 (m, 1H), 7,57-7,68 (m, 3Н), 7,97-8,05 (m, 1H), 8,07-8,19 (m, 2H), 8,40-8,52 (m, 2Н), 8,99 (s, 1 H), 9,70 (s, 1H), 11,36 (s, 1 H), 12,56 (t, 1 H).

Пример 3:

1-аллил-3-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина

Т.П. 240-241°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=3,87 (s, ЗН), 4,36-4,42 (m, 2Н), 5,32 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,06-6,16 (m, 1H), 7,16 (d, 2Н), 7,60 (d, 1H), 8,32 (d, 2Н), 8,42 (d, 1 H), 9,56 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 12,56 (m, 1H).

Пример 4:

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевины гидрохлорид

Т.П. 160-161°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,36-4,43 (m, 2Н), 5,31 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,05-6,16 (m, 1H), 6,97 (d, 2Н), 7,57 (d, 1H), 8,20 (d, 2Н), 8,40 (d, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,17 (bs, 1H), 11,24 (s, 1H), 12,56 (m, 1H).

Пример 5:

1-(2-метилаллил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 225-226°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,90 (s, 3Н), 4,30-4,35 (m, 2Н), 5,01 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 7,55-7,80 (m, 4H), 8,30-8,38 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,52 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H), 12,65 (m, 1H).

Пример 6:

1-(2-метилаллил)-3-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 239-240°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,94 (s, 3Н), 4,32 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 7,60-7,69 (m, 3Н), 8,00-8,05 (m, 1H), 8,07-8,12 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,42-8, 51 (m, 2H), 8,98 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H), 12,78 (m, 1 H).

Пример 7:

1-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(2-метилаллил)тиомочевина

Т.П. 251-252°С (разложение).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,92 (s, 3Н), 3,85 (s, ЗН), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,24 (s, 1 H), 7,15 (d, 2H), 7,58 (d, 1 H), 8,31 (d, 2H), 8,41 (d, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 11,29 (s, 1H), 12,68 (m, 1H).

Пример 8:

1-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-(4-нитрофенил)тиомочевина

Т.П. 260-261°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=7,61-7,68 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,01-8,06 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).

Пример 9:

1-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(4-нитрофенил)тиомочевина

Т.П. 250-251°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=3,85 (s, 3Н), 7,17 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,22-8,27 (m, 1 H), 8,36-8,42 (m, ЗН), 9,53 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 11,77(s, 1 H).

Пример 10:

1-трет-бутил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 227°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,65 (s, 9H), 7,53-7,69 (m, 4H), 8,34 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).

Пример 11:

1-циклопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 233-234°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=0,70-0,80 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 7,51-7,72 (m, 4H), 8,36 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 12,45 (s, 1H).

Пример 12:

1-метил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 253-254°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=3,25 (s, 3Н), 7,59-7,67 (m, 4H), 8,38 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 9,52 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 12,10 (s, 1 H).

Пример 13:

1-бензил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 232-233°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,96 (m, 2H), 7,37-7,48 (m, 3Н), 7,54-7,67 (m, 6H), 8,32 (d, 2H), 8,47 (d, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 11,43 (s, 1 H), 12,91 (s, 1 H).

Пример 14:

1-(4-фторфенил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 225-226°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=7,33 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 3Н), 7,70-7,81 (m, 3Н), 8,34 (d, 2H), 8,54 (d, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 11,62 (s, 1 H).

Пример 15:

1-циклогексил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 230-232°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,50-1,75 (m, 6H), 1,80-2,00 (m, 4H), 7,55-7,70 (m, 4H), 8,37 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 12,80 (s, 1H).

Пример 16:

1-изопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 229-230°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,40 (d, 6H), 4,40-4,50 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 4H), 8,36 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 12,48 (s, 1H).

Пример 17:

1-фуран-2-илметил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 250°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,95 (s, 2Н), 6,55 (m, 1 H), 6,68 (d, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 8,37 (d, 2Н), 8,48 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).

Пример 18:

1-метил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина

Т.П. 270°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=3,25 (s, 3Н), 7,70 (d, 1 H), 8,44 (d,2H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (d, 2Н), 9,64 (s, 1H), 11,38(s, 1H), 12,03 (s, 1H).

Пример 19:

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-метилтиомочевина

Т.П. 282°C.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=3,25 (s, 3Н), 6,98 (d, 2Н), 7,57 (d, 1H), 8,26 (d,2H), 8,40 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,18(s, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).

Пример 20:

1-аллил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина

Т.П. 244°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,40 (s, 2Н), 5,36 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,08-6,15 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,46 (d, 2Н), 8,51 (d, 1H), 8,60 (d, 2Н), 9,64 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,51 (t, 1H).

Пример 21:

этил-4-[6-(3-аллилтиомочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]бензоат

Т.П. 223-224°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,39 (t, 3H), 4,35-4,42 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,08-6,15 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 12,52 (t, 1H).

Пример 22:

1-аллил-3-[3-(3-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина

Т.П. 205°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,41 (s, 2H), 5,33 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,07-6,15 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 12,55 (s, 1H).

Пример 23:

1-аллил-3-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина

Т.П. 218-220°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ= 4,40 (s, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,08-6,20 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,49 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).

Пример 24:

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-проп-2-инилтиомочевина

Т.П. 350°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ= 2,09 (s, 1H), 2,44 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).

Пример 25:

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина

Т.П. 230°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ= 4,40 (s, 2Н), 5,34 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,07-6,15 (m, 1H), 6,98 (d, 2Н), 7,58 (d, 1H), 8,24 (d, 2Н), 8,42 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,60 (s, 1H).

Пример 26:

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(пропенил)тиомочевина

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ= 2,12 (d, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,96 (d, 2Н), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,25 (d, 2Н), 8,45 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 14,67 (s, 1H).

Пример 27:

1-аллил-3-[2,3-бис-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина

Т.П. 270°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,40 (s, 2Н), 5,25 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,74 (d, 2Н), 6,76 (d, 2Н), 7,31 (d, 2Н), 7,36 (d, 2Н), 7,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,47 (s, 1H).

Пример 28:

1-[2,3-бис-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(пропенил)тиомочевина

Т.П. 240°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=2,05 (d, 3H), 5,10-5,18 (m, 1Н), 6,74 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 14,56 (d, 1H).

Пример 29:

1-аллил-3-[2-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина

Т.П. 260°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,40 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,03-6,12 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).

Пример 30:

1-аллил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил]тиомочевина

Т.П. 250°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=4,23 (s, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 5,90-6,00 (m, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).

Пример 31:

1-циклопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина

Т.П. 158-160°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=0,52-0,60 (m, 2H), 0,72-0,82 (m, 2H), 2,70-2,79 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).

Пример 32:

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина

Т.П. 240°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=3,98 (s, 2H), 5,19 (d, 1 H), 5,37 (d, 1H), 5,96-6,05 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,33 (d, 1Н), 9,38 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

Пример 33:

1-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-п-толилмочевина

Т.П. 298-299°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=2,29 (s, 3Н), 7,20 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,59-7,67 (m, 3Н), 7,80 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,46 (s, 1H).

Пример 34:

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина

Т.П. 250°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=7,58-7,67 (m, 3Н), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).

Пример 35:

1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина

Т.П. 226°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=2,45-2,67 (m, 6H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 4H), 7,55-7,70 (m, 4H), 8,30-8,40 (m, 3Н), 9,29 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

Пример 36:

1-фенетил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина

Т.П. 250°С (разложение).

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=2,88-2,95 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,58-7,68 (m, 4H), 8,37 (d, 3Н), 9,25 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

Пример 37:

1-(2,3-дипиридин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина

Т.П. 236-237°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,13-1,22 (m, 3Н), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 4H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,91-7,99 (m, 4H), 8,26 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).

Пример 38:

1-(2,3-диметилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина

Т.П. 246-248°С.

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (d₆-ДМСО): δ=1,17 (t, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 3,24-3,40 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).

Таблица 1

R3, R4 - водород или

Пример	R1	R2	R3	R4	R5
1	Ph	Н	Y=S	Н	-CH2CH=CH2
2	2-нафтил	Н	Y=S	Н	-CH2CH=CH2
3	4-MeO-Ph	Н	Y=S	Н	-CH2CH=CH2
4	4-HO-Ph	H	Y=S	H	-CH2CH=CH2, соль HCl
5	Ph	H	Y=S	H	-СН2С(СН3)=СН2
6	2-нафтил	H	Y=S	H	-СН2С(СН3)=СН2
7	4-MeO-Ph	H	Y=S	H	-СН2С(СН3)=СН2
8	2-нафтил	H	Y=S	H	-Ph-п-NO2
9	4-MeO-Ph	H	Y=S	H	-Ph-п-NO2
10	Ph	H	Y=S	H	-С(СН3)3
11	Ph	H	Y=S	H	-циклопропил
12	Ph	H	Y=S	H	-СН3
13	Ph	H	Y=S	H	-бензил
14	Ph	H	Y=S	H	-Ph-п-F
15	Ph	H	Y=S	H	-циклогексил
16	Ph	H	Y=S	H	-СН(СН3)2
17	Ph	H	Y=S	H	1-фуран-2-илметил
18	4-NO2-Ph	H	Y=S	H	-СН3
19	4-HO-Ph	H	Y=S	H	-СН3
20	4-NO2-Ph	H	Y=S	H	-CH2CH=CH2
21	4-CO2Et-Ph	H	Y=S	H	-CH2CH=CH2
22	3-HO-Ph	H	Y=S	H	-CH2CH=CH2
23	3-бензо[1,3]-диоксол-5-ил	H	Y=S	H	-CH2CH=CH2
24	4-HO-Ph	H	Y=S	H	-пропин-2-ил
25	4-HO-Ph	H	Y=S	H	-CH2CH=CH2
26	4-HO-Ph	H	Y=S	H	-СН=СНСН3
27	4-HO-Ph	4-HO-Ph	Y=S	H	-CH2CH=CH2
28	4-HO-Ph	4-HO-Ph	Y=S	H	-СН=СНСН3
29	H	4-HO-Ph	Y=S	H	-CH2CH=CH2
30	4-NO2-Ph	H	H	Y=S	-CH2CH=CH2
31	Ph	H	Y=О	H	-циклопропил
32	4-HO-Ph	H	Y=О	H	-CH2CH=CH2
33	Ph	H	Y=О	H	п-толил
34	Ph	H	Y=О	H	Ph-п-Cl-м-CF3
35	Ph	H	Y=О	H	-СН2СН2-морфолин-4-ил
36	Ph	H	Y=О	H	-фенетил
37	2-пиридинил	2-пиридинил	Y=О	H	-этил
38	метил	метил	Y=О	H	-этил

Биологические эффекты соединений, соответствующих изобретению

Ингибирующий эффект соединений, соответствующих изобретению, на следующие человеческие серин/треонин- и тирозинкиназы тестируют с использованием принятых киназных проб: PKB/Akt1, c-Raf-Mek-Erk, B-Raf-Mek-Erk, Mek-Erk, MAPKs, PDGFRβ, Flt-3, c-Kit, c-AbI, KDR, FGFR1 и IGF1R.

Используют как киназы полной длины, так и укороченные фрагменты, но по меньшей мере содержащие цитоплазматические домены киназ. Киназы получают как рекомбинантные белки, слитые с GST (глутатион-S-трансферазой) или HIS Tag, в культуре клеток Sf9.

В зависимости от типа субстрата проводят различные реакции киназ с помощью сэндвичевого ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа) или посредством простого адсорбционного анализа субстрата на 96-луночных экспресс-планшетах (фирмы Perkin Elmer).

Тестирование веществ на каскаде c-Raf-Mek-Erk подробно описано ниже.

Затем приведены результаты некоторых тест анализов c-Raf-Mek-Erk.

Способ: c-Raf-Mek-Erk-ELISA

Потенциальные ингибиторы сначала исследуют в концентрации 20 мкг/мл в исходных однодозных определениях на 96-луночных планшетах для микротитрования (MTPs). Субстанции с >70% ингибированием используют для исследования доза-ответ.

Воспроизведение Raf-Mek-Erk каскада оценивают с помощью бесклеточного ELISA. Используют следующие полученные рекомбинантным путем белки киназ: 1) конститутивно активный GST-c-Raf-DD из клеток Sf9; 2) неактивный GST-Mek1 из Е. coli и 3) неактивный His-Erk2 из Е. coli.

Характерный анализ киназ проводят в конечном объеме 50 мкл в каждом случае с 20-150 нг белка киназы Raf, Mek, Erk, 1 мМ АТФ, 10 мМ MgCl₂, 150 мМ NaCl, 25 мМ β-глицерофосфата, 25 мМ Hepes, pH 7,5. Перед киназной реакцией каждое тест-соединение отдельно инкубируют с каждым из трех киназных белков при комнатной температуре в течение 30 минут. Для протекания киназной реакции предварительно инкубированные киназы с тест-соединением объединяют и инкубируют при 26°С в течение 30 минут.

Реакцию останавливают конечной концентрацией 2% SDS (додецилсульфата натрия) и выдерживанием в течение 10 минут при 50°С в нагревающем блоке.

Для иммунодетекции реакционные смеси переносят в 96-луночные MTPs, покрытые антителом против Erk (K-23, Santa Cruz Biotechnology), инкубируют при комнатной температуре в течение 60 минут и промывают 3х TBST. Добавляют антитело против фосфо-Erk (No 9106, New England Biolabs) 1:500 в 50 мкл TBST/1 % BSA (бычий сывороточный альбумин) и инкубируют при 4°С в течение ночи. После промывания MTPs 3х TBST добавляют вторичный конъюгат IgG^POD против мыши (NoNA931, Pharmacia) 1:2500, инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа и снова промывают 3х TBST. Для колориметрической детекции киназной реакции 50 мкл хромогенного буфера OPD (о-фенилдиаминдигидрохлорида) пипеткой вносят в каждую из лунок и инкубируют при 37°С в течение 30 минут. Затем определяют цветную реакцию в ридере для ELISA при длине волны 492 нм.

Экспериментальное построение графиков доза-ответ осуществляют при использовании такого же экспериментального оформления с полулогарифмически градуированными концентрациями от 31,6 пМ до 100 мкМ. Значения IC₅₀ рассчитывают в программе GraphPadPrism.

Соединения, соответствующие изобретению, показывают эффективное ингибирование фосфорилирования Erk при значениях IC₅₀ в интервале до 400 нМ (см. примеры вариантов осуществления 4 и 12 в таблице 2).

Таблица 2
Пример варианта осуществления	IC50 (мкМ)
1	˜1,0
2	16
3	˜1,0
4	0,4
5	˜1,0
6	˜100
7	43
8	>100
9	>100
10	>100
11	0,9
12	0,4
13	>100
14	˜50
33	>100
34	>100
35	15

1. Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные общей формулы

в которой R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, алкил C₁-C₈, незамещенный или замещенный гидрокси, алкокси, нитро, СО₂-алкилом, арил, гетероарил, выбранный из группы, содержащей пиридинил или бензодиоксалил;

R4 означает водород, R3 - группа NR9R10, в которой R9 означает водород и R10 означает группу -C(Y)NR11R12, где Y означает О, S, а R11 - водород, R12 означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, возможно замещенный галоидом, нитро, трифторметилом, алкилом, замещенным арилом или гетероциклилом, выбранным из группы, включающей фуранил или морфолинил, алкил или их физиологически переносимые соли, их сольваты, гидраты и полиморфные формы, где указанные выше соединения могут находиться в форме своих рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей данных энантиомеров и/или диастереомеров или в форме таутомеров.

2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что алкильный радикал выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, алкенильный радикал выбран из группы, включающей этиленил (винил), пропенил (-СН₂СН=СН₂; -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил, алкинильный радикал выбран из группы, включающей этинил, пропинил (-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил.

3. Производные по п.1, отличающиеся тем, что соединения выбраны из группы:

1-аллил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-аллил-3-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-аллил-3-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина,

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина гидрохлорид,

1-(2-метилаллил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-(2-метилаллил)-3-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(2-метилаллил)тиомочевина,

1-(3-нафталин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-(4-нитрофенил)тиомочевина,

1-[3-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(4-нитрофенил)тиомочевина,

1-трет-бутил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-циклопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-метил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-бензил-3-(3-фенилпиридо [2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-(4-фторфенил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-циклогексил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-изопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-фуран-2-илметил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-метил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина,

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-метилтиомочевина,

1-аллил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина,

этил 4-[6-(3-аллилтиомочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]-бензоат,

1-аллил-3-[3-(гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина,

1-аллил-3-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тиомочевина,

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-проп-2-инилтиомочевина,

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина,

1-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(пропенил)тиомочевина,

1-аллил-3-[2,3-бис(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина,

1-[2,3-бис(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-(пропенил)тиомочевина,

1-аллил-3-[2-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]тиомочевина,

1-аллил-3-[3-(4-нитрофенил)пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил]тиомочевина,

1-циклопропил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина,

1-аллил-3-[3-(4-гидроксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина,

1-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-п-толилмочевина,

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина,

1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина,

1-фенетил-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина,

1-(2,3-дипиридин-2-илпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина,

1-(2,3-диметилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина.

4. Производные по пп.1-3, отличающиеся тем, что соединения используют в качестве активного компонента для изготовления лекарств.

5. Лекарственное средство для лечения заболевания или нарушения, обусловленные патологическими процессами клеточной сигнальной трансдукции, отличающееся тем, что оно содержит по меньшей мере одно пиридо[2,3-b]пиразиновое производное, охарактеризованное по пп.1-3, в эффективном количестве.

6. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит принятые фармацевтические носители, и/или разбавители, и/или наполнители.

7. Способ получения лекарственного средства, отличающийся тем, что по меньшей мере одно пиридо[2,3-b]пиразиновое производное, охарактеризованное по пп.1-3, и принятые фармацевтические носители, и/или разбавители, и/или наполнители обрабатывают с получением фармацевтического препарата или терапевтической лекарственной формы.

8. Применение пиридо[2,3-b]пиразиновых производных, охарактеризованных по любому из пп.1-3, в качестве терапевтических активных ингредиентов для получения лекарственных средств для лечения заболевания или нарушения, которые обусловлены неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции.

9. Применение по п.8 для лечения заболевания или нарушения, в основе которых лежит патологическая пролиферация клеток, выбранных из группы: рестеноз, псориаз, артериосклероз и цирроз печени.

10. Применение по п.8 для лечения злокачественных или доброкачественных опухолевых заболеваний, выбранных из группы: опухоли молочной железы, простаты, легкого, кожи и яичников.

11. Применение по пп.8-10 для лечения заболевания или нарушения, которые являются результатом неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, патологической пролиферации клеток, и злокачественных или доброкачественных опухолевых заболеваний у человека, млекопитающих животных и домашней птицы.

12. Применение по п.8 для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции воздействием на функцию активных и неактивных тирозин- и серин/треонинкиназ, выбранных из группы: c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs, PDGFRβ, Flt-3, IGF1R, PKB/Akt1, c-Kit, с-Abl, FGFR1 и KDR.