Серосодержащие фосфолипидные производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение для лечения заболеваний и способ их получения

Согласно настоящему изобретению предложено липидное соединение формулы (I)

где PHG представляет собой полярную головную группу, полученную из одного из следующего: фосфолипид, лизофосфолипид, церамиды, моноацилглицерин, диацилглицерин и триацилглицерин, или -W-Linker-HG; p является числом от 1 до 3, X независимо выбран из С_6-24алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь и, возможно, одну или более чем одну тройную связь, С₆-₂₄алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, или С_6-24алкила, которые возможно замещены по меньшей мере одним из следующего: F, гидрокси, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₂-С₅ацилокси и С₁-С₄алкил; Y выбран из по меньшей мере одного из S, Se, SO₂, SO, О и СН₂; и Z представляет собой С_1-С₁₀алкильную группу; где каждая из групп X, Y и Z выбрана независимо друг от друга, когда р равно 2 или 3; при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой СН₂. Также описываются применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики различных состояний, фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и способы получения липидного соединения формулы (I). Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 18 н. и 40 з.п. ф-лы, 8 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Липидное соединение формулы (I):

где PHG представляет собой полярную головную группу, полученную из одного из следующего: фосфолипид, лизофосфолипид, церамиды, моноацилглицерин, диацилглицерин и триацилглицерин, или -W-Linker-HG;

р является числом от 1 до 3,

X независимо выбран из С_6-24алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь и, возможно, одну или более чем одну тройную связь, С_6-24алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, или С_6-24алкила, которые возможно замещены по меньшей мере одним из следующего: F, гидрокси, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₂-С₅ацилокси и C₁-C₄алкил;

Y выбран из по меньшей мере одного из S, Se, SO₂, SO, О и СН₂; и

Z представляет собой C₁-С₁₀алкильную группу;

где каждая из групп X, Y и Z выбрана независимо друг от друга, когда р равно 2 или 3;

при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой СН₂.

2. Липидное соединение по п.1, где полярная головная группа получена из фосфолипида, выбранного из фосфатидилсерина (PS), фосфатидилхолина (PC), фосфатидилэтаноламина (РЕ), фосфатидилинозита (PI), фосфатидилглицерина (PG) или фосфатидной кислоты (РА).

3. Липидное соединение по п.2, где р равно 1 или 2.

4. Липидное соединение по п.2, где р равно 2 и полярная головная группа выбрана из по меньшей мере одной из формул (II)-(VI):

.

5. Липидное соединение по п.2, в котором р равно 1 и которое представлено следующей формулой:

.

6. Липидное соединение по п.5, выбранное из группы, содержащей

.

7. Липидное соединение по п.3, представленное следующей формулой:

.

8. Липидное соединение по п.1, где полярная головная группа получена из церамидов, представленных производным сфингомиелина, имеющим следующую формулу:

9. Липидное соединение по п.1, где полярная головная группа представляет собой -W-Linker-HG, представленную следующей формулой:

,

где р равно 1 или 2;

W независимо выбран из S и NR¹, где R¹ представляет собой Н или гидрокарбильную группу;

Linker представляет собой углеводородную группу, которая возможно может содержать один или более чем один заместитель;

HG (головная группа) выбрана из группы, содержащей следующие формулы:

.

10. Липидное соединение по п.9, где Linker представляет собой (-СНОН-СН₂-) или CH₂OH-СН-).

11. Липидное соединение по п.2, где X независимо выбран из С₆-С₂₄алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, где по меньшей мере одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2, 3 или 7 атомами углерода.

12. Липидное соединение по п.2, где одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2 атомами углерода.

13. Липидное соединение по п.2, где X независимо выбран из С₁₀-С₁₈алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, где по меньшей мере одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2 атомами углерода.

14. Липидное соединение по п.2, где X независимо выбран из С₆-С₂₄алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь.

15. Липидное соединение по п.2, где X выбран из незамещенного С₁₀-С₁₈алкенила.

16. Липидное соединение по п.14, где по меньшей мере одна двойная связь находится в цис-конфигурации.

17. Липидное соединение по п.14, где двойная связь находится в положении Δ9.

18. Липидное соединение по п.2, где X независимо выбран из С₆-С₂₄алкила.

19. Липидное соединение по п.18, где X независимо выбран из С₁₀-С₁₈алкила.

20. Липидное соединение по п.2, где по меньшей мере один Y представляет собой Se или S.

21. Липидное соединение по п.20, где по меньшей мере один Y представляет собой S.

22. Липидное соединение по п.2, где Z представляет собой -(СН₂)_n- и n равно 1-7.

23. Липидное соединение по п.2, выбранное из группы, содержащей липидные соединения 18-23:

.

24. Липидное соединение по п.2, представленное следующей формулой:

_,

где X² и X³ независимо выбраны из замещенных или незамещенных С₁₀-С₁₈алкила, С₁₀-С₁₈алкенила и С₁₀-С₁₈алкинила;

Y² и Y³ независимо выбраны из S, Se, О и СН₂;

Z² и Z³ независимо выбраны из C₁-С₆алкильной группы;

при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой CH₂.

25. Липидное соединение по п.2, где соединение имеет формулу

_,

где X² и X³ независимо выбраны из незамещенного С₁₀-С₁₈алкила, незамещенного С₁₀-С₁₈алкенила и незамещенного С₁₀-С₁₈алкинила.

26. Липидное соединение по п.2, где полярная головная группа получена из фосфатидилхолина (PC) или фосфатидилэтаноламина (РЕ).

27. Липидное соединение по п.1, где полярная головная группа (PHG) получена из моноацилглицеринов, диацилглицеринов и триацилглицеринов.

28. Липидное соединение по п.27, представленное по меньшей мере одной из следующих формул:

.

29. Липидное соединение по п.27, имеющее формулу:

,

где Y², Y³ и Y⁴ независимо представляют собой S, Se, О или CH₂;

и X², X³ и X⁴ независимо выбраны из замещенных или незамещенных С₆-С₂₄алкила, C₆-С₂₄алкенила и С₆-С₂₄алкинила;

при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой CH₂.

30. Липидное соединение по п.27, имеющее формулу:

,

где Y², Y³ и Y⁴ независимо представляют собой S, О, Se или СН₂; и

X², X³ и X⁴ независимо выбраны из С₁₀-С₁₈алкила, С₁₀-С₁₈алкенила и С₁₀-С₁₈алкинила;

при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой СН₂.

31. Липидное соединение по п.27, имеющее формулу:

,

где Y², Y³ и Y⁴ представляют собой S; и

X², X³ и X⁴ независимо выбраны из С₁₀-С₁₈алкила, С₁₀-С₁₈алкенила и С₁₀-С₁₈алкинила.

32. Липидное соединение по п.27, где X², X³ и X⁴ независимо выбраны из С₆-С₂₄алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, где по меньшей мере одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2, 3 или 7 атомами углерода.

33. Липидное соединение по п.27, где X², X³ и X⁴ независимо выбраны из С₁₀-С₁₈алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, где по меньшей мере одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2 атомами углерода.

34. Липидное соединение по п.27, где X², X³ и X⁴ независимо выбраны из С₆-С₂₄алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь.

35. Липидное соединение по п.27, где X², X³ и X⁴ независимо выбраны из незамещенного С₁₀-С₁₈алкенила, где по меньшей мере одна двойная связь находится в положении 3 от омега-конца.

36. Липидное соединение по п.27, где по меньшей мере одна двойная связь находится в цис-конфигурации.

37. Липидное соединение по п.27, представленное соединением 24:

.

38. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, выбранного из синдрома X, ожирения или состояния избыточной массы, гипертензии, жировой дистрофии печени, диабета, гипергликемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии (HTG) и стеноза.

39. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для снижения массы или уменьшения жировой массы или для профилактики прибавления в массе у человека или животного, не являющегося человеком, нуждающегося в этом.

40. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных расстройств.

41. Применение по п.40, для производства лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных расстройств.

42. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для уменьшения концентрации холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих и/или ингибирования окислительной модификации липопротеида низкой плотности.

43. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для снижения массы или уменьшения жировой массы у человека или животного, не являющегося человеком, нуждающегося в этом.

44. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для изменения распределения и содержания жира у животных.

45. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для ингибирования или профилактики роста опухолей.

46. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или ингибирования первичных и вторичных метастатических неоплазм.

47. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения пролиферативных кожных расстройств.

48. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для ингибирования пролиферации или индукции дифференциации кератиноцитов.

49. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для увеличения эндогенной продукции интерлейкина-10 (ИЛ-10) в клетках или тканях млекопитающего.

50. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для подавления эндогенной продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2) в клетках или тканях млекопитающего.

51. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для ингибирования пролиферации стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС).

52. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-37 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, эксципиентом или адъювантом для лечения и/или профилактики состояния, выбранного из синдрома X, ожирения или состояния избыточной массы, гипертензии, жировой дистрофии печени, диабета, гипергликемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии (HTG) и стеноза.

53. Фармацевтическая композиция по п.52 для местного введения.

54. Фармацевтическая композиция по п.52 для парентерального введения.

55. Фармацевтическая композиция по п.52 для внутривенного введения.

56. Способ получения липидного соединения по п.1, где PHG получена из фосфатидилхолина, включающий ацилирование sn-глицеро-3-фосфохолина формулы

активированными жирными кислотами формулы XYZ-COOH, где X, Y и Z являются такими, как определено в п.1.

57. Способ получения липидного соединения по п.1, где PHG получена из фосфатидилэтаноламина, включающий ферментативное трансфосфатидилирование фосфатидилхолина формулы

,

где R и R¹ независимо выбраны из С_6-24алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь и, возможно, одну или более чем одну тройную связь, C₆-₂₄алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, или С_6-24алкила, которые возможно замещены по меньшей мере одним из следующего: F, гидрокси, С₁-С₄алкокси, C₁-С₄алкилтио, С₂-С₅ацилокси и С₁-С₄алкил; и Y и Y¹ выбраны из S, Se, SO₂, SO, О и СН₂, при условии, что по меньшей мере один из Y и Y¹ не представляет собой СН₂, с помощью фосфолипазы D в присутствии этаноламина.

58. Способ получения липидного соединения по п.1, где PHG получена из триацилглицерина, включающий сочетание жирных кислот формулы XYZ-COOH, где X, Y и Z являются такими, как определено в п.1, с глицерином в условиях реакции сочетания с использованием гексафторфосфата О-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония (HBTU) / 4-диметиламинопиридина (DMAP).