Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний

Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении β2-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний. В формуле (I)

m представляет собой целое число от 2 до 8, n представляет собой целое число от 3 до 11, при условии, что m+n составляет число от 5 до 19, R1 представляет собой SOR6 или SO2R6, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу, R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила, каждый из R4 и R5 представляет собой водород, Ar представляет собой группу, выбранную из (а) и (b), где R8 представляет собой водород, галоген, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12 или -NR11SO2R12, и R7 представляет собой водород, или R8 представляет собой -NR11C(O)R12 и вместе с R7 образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, R9 представляет собой -OR11, R10 представляет собой водород, каждый из R11 и R12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил, q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4. Изобретение также относится к способам получения соединений изобретения и к их применению в производстве лекарства. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил.

и

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где m представляет собой целое число от 2 до 8; и n представляет собой целое число от 3 до 11;

при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;

R1 представляет собой SOR6 или SO2R6, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу;

R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила;

каждый из R4 и R5 представляет собой водород;

Ar представляет собой группу, выбранную из

и

где R8 представляет собой водород, галоген, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12 или -NR11SO2R12,

и R7 представляет собой водород;

или R8 представляет собой -NR11C(O)R12 и вместе с R7 образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;

R9 представляет собой -OR11;

R10 представляет собой водород;

каждый из R11 и R12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил; и q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (I) является такой, как определено в п.1, за исключением того, что R8 не представляет собой водород.

3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой -SO2R6.

4. Соединение по п.1 или 2, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную группу.

5. Соединение по п.1 или 2, где каждый из R2 и R3 представляет собой водород.

6. Соединение формулы (1а)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где m представляет собой целое число от 2 до 8; и

n представляет собой целое число от 3 до 11;

при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;

R1 представляет собой SOR6 или SO2R6,

где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу;

R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила; и

каждый из R4 и R5 представляет собой водород.

7. Соединение по п.1 или 2, где m представляет собой 5 или 6, и n представляет собой 3 или 4.

8. Соединение формулы (I) или (1а), выбранное из

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 1);

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 2);

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-{(R)-2-[(6-{4-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклогексилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;

4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-циклопентен-1-илсульфонил)фенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;

4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пентил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;

4-((1R)-2-{(7-({3-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пропил}окси)гептил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;

4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)-5-метилфенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;

N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]метансульфонамида;

4-((1R)-2{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-фторфенола;

6-{2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ола;

5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она;

5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенилформамида;

и их солей.

9. Соединение формулы (I) или (1а), которое представляет собой

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол или его соль.

10. Соединение по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 в форме соли, образованной с арилсульфоновой кислотой.

11. Соединение по п.6, которое выбрано из

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-метилбензолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бромбензолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-хлорбензолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 3-толуолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бифенилсульфоната; и

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)-фенола нафталин-2-сульфоната.

12. Соединение по п.11, где соль является кристаллической.

13. Соединение формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие свойствами агониста β2-адренорецептора.

14. Применение соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист β2-адренорецептора.

15. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий снятие защиты с защищенного промежуточного соединения, например формулы (II)

или его соли, где R1, R2, R3, R4, R5, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I), R19 представляет собой возможно защищенный Ar, выбранный из

где каждый из R22 и R23 независимо представляет собой водород или защитную группу, при условии, что один из R22 и R23 является защитной группой, и пунктирная линия в (xvia) означает возможную двойную связь;

и каждый из R20 и R21 независимо представляет собой водород или защитную группу, при условии, что соединение формулы (II) содержит по меньшей мере одну защитную группу;

с последующими стадиями, осуществляемыми в любом порядке:

(1) возможное удаление любых защитных групп;

(2) возможное превращение продукта в его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий алкилирование амина формулы (XIII)

где каждый из R19, R20 и R21 является таким, как определено для формулы (II), с соединением формулы (XVII)

где R1, R2, R3, R4, R5, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I), и L1 представляет собой уходящую группу;

с последующими стадиями, осуществляемыми в любом порядке:

(1) возможное удаление любых защитных групп;

(2) возможное превращение продукта в его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 обозначает атом водорода или хлора, a R2 обозначает водородный атом, С1-С8алкил или С1-С8алкил, замещенный C1 -С6алкокси или С3-С6алкенилокси, которые могут быть получены осуществлением следующих стадий: а) введение основной части от того количества соединения формулы (II), которое должно взаимодействовать, в смесь растворителей, включающую по меньшей мере один органический растворитель, способный образовывать с водой азеотроп, и по меньшей мере один апротонный биполярный растворитель; б) дозирование в водное сильное основание, взятое в количестве, эквивалентном основной части общего количества этого соединения формулы (II); в) добавление оставшейся части от того количества соединения формулы (II), которое должно взаимодействовать; г) добавление слабого основания в количестве, которое по меньшей мере эквивалентно этой оставшейся части; д) удаление воды из реакционной смеси азеотропной дистилляцией; е) добавление соединения формулы (III), в которой R2 имеет такие же значения, как указанные для формулы (I); и ж) выделение из реакционной смеси полученного соединения формулы (I).

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату: где Х представляет собой СН или N; Z представляет собой СН; R1 представляет собой атом водорода; R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-6алкокси, который необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4алкоксикарбонилом, аминогруппой, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4 алкил, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси, группой R12R13N-C(=O)-O-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4 алкокси, или группой R14-(S)m-, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1; R4 представляет собой атом водорода; R5, R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-4 алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R 5, R6, R7 и R8 одновременно не представляют собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или С1-4 алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6 алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси; R10 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R11 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (где каждый C1-6алкил, С2-6 алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(CH 2)n-, где n является целым числом от 0 до 3, и R15 представляет собой нафтил или шестичленную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C1-6алкилом или C1-6 алкокси.

Изобретение относится к новому соединению - 8-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолину формулы (I) или его бромистоводородной соли формулы (II), обладающим антиокислительной активностью.

Изобретение относится к новым хинолинам формулы I, где X обозначает CO; R обозначает H, галоген; R1 обозначает OH, низший алкокси, необязательно замещенный атомами галогена; R2, R3, R4 обозначают H, R7, OR11, COR7, C(= NOR7)R7, CF3, низший алкил -C(=NOH)R7, CN, NR9R10 или CONR12R13, где NR12R13 представляет собой шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома N, необязательно замещенный одним или более R15; R5 обозначает H; R6 обозначает фенил, шестичленный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, одинаковые или различные, выбранные из азота и кислорода, замещенный R14; R7 обозначает R11, необязательно замещенный R16; R8 обозначает алкил; R9 обозначает H, алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, гетероарилкарбонил; R10 обозначает H, низший алкил; R11 обозначает низший алкил, C3 - C7 циклоалкил, шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота, необязательно замещенный R15, фенилалкил; R12 и R13 обозначают H или NR12R13, где NR12R13 обозначает шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома N, необязательно замещенный 15; R14 представляет собой CO2R8, галоген, -CN, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низший алкокси; R15 обозначает низший алкил; R16 обозначает OR11, NR9R10, CO2H, CO2R11, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым замещенным-хинолиновым промежуточным соединениям, используемым для синтеза гербицида, а именно, 2-(4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинил)-5-метоксиметилникотиновой кислоты, и к способу получения промежуточного соединения, такого как 3-метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолин, которое может быть использовано для синтеза указанного гербицида.

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), который может проявлять анастезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие.

Изобретение относится к новым амино- и гидрокси-производным фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (1): где R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причем R1 выбран из Н, Alk, OAlk; R2 выбран из Н, Alk, OAlk, OCF3; R3 выбран из Н, Alk, OAlk, SCH 3; R4 выбран из Н, Alk, OAlk; или R2, R3 выбраны из (СН 2)3, ОСН2О, OCH2CH 2O; R5=Н или Alk; R6, R7, R9 являются Н; R8 независимо выбран из следующих заместителей: где n=1, 2, 3; Het представляет собой фуран; R представляет собой водород или алкил; в случае гидрокси-производных по меньшей мере один из R6, R7, R8 или R9 является ОН, при этом остальные представляют собой H.

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3) в которой R1=Н или Alk; R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН 2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF 3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2) n-, при n=2-6; R = СН3; R3 = Н или СН3; X выбран из Н; 6-(C1-C3 )Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C 1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2 CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН 3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН 3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl.

Изобретение относится к новым производным 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она формулы где R и R1 каждый независимо обозначает водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород или трифторметил при условии, что R2, R3 и R4 не являются одновременно водородом; R5 обозначает бром или хлор; R6 обозначает водород или фтор; n обозначает целое число от 0 до 6; m обозначает целое число 0 или 1 и R7 обозначает СН3, CRR1OH, СНО, C=NOH, СОСН3 или арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, метокси, амино и ацетиламино, или их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным акриловой кислоты, полезным в сельском хозяйстве (особенно в качестве фунгицидов, но также в качестве регуляторов роста растений, инсектицидов и нематоцидов), к процессам их получения, к сельскохозяйственным (особенно фунгицидной) композициям, содержащим их, и к способам использования их для борьбы с грибками, особенно грибковыми заражениями растений, для регулирования роста растений и для уничтожения или подавления насекомых и нематодных вредителей.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается биологически активных веществ, конкретно диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3- карбоновой кислоты гидрохлорида формулы I I проявляющего анестезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие.
Изобретение относится к способу получения производных 3-гидроксипиридина - полупродуктов для получения химико-фармацевтических препаратов, в частности мексидола, эмоксипина, аминостигмина.
Наверх