Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний
Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении β2-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний. В формуле (I)
m представляет собой целое число от 2 до 8, n представляет собой целое число от 3 до 11, при условии, что m+n составляет число от 5 до 19, R1 представляет собой SOR6 или SO2R6, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу, R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила, каждый из R4 и R5 представляет собой водород, Ar представляет собой группу, выбранную из (а) и (b), где R8 представляет собой водород, галоген, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12 или -NR11SO2R12, и R7 представляет собой водород, или R8 представляет собой -NR11C(O)R12 и вместе с R7 образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, R9 представляет собой -OR11, R10 представляет собой водород, каждый из R11 и R12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил, q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4. Изобретение также относится к способам получения соединений изобретения и к их применению в производстве лекарства. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил.
и
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где m представляет собой целое число от 2 до 8; и n представляет собой целое число от 3 до 11;
при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;
R1 представляет собой SOR6 или SO2R6, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила;
каждый из R4 и R5 представляет собой водород;
Ar представляет собой группу, выбранную из
и
где R8 представляет собой водород, галоген, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12 или -NR11SO2R12,
и R7 представляет собой водород;
или R8 представляет собой -NR11C(O)R12 и вместе с R7 образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R9 представляет собой -OR11;
R10 представляет собой водород;
каждый из R11 и R12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил; и q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (I) является такой, как определено в п.1, за исключением того, что R8 не представляет собой водород.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой -SO2R6.
4. Соединение по п.1 или 2, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную группу.
5. Соединение по п.1 или 2, где каждый из R2 и R3 представляет собой водород.
6. Соединение формулы (1а)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где m представляет собой целое число от 2 до 8; и
n представляет собой целое число от 3 до 11;
при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;
R1 представляет собой SOR6 или SO2R6,
где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила; и
каждый из R4 и R5 представляет собой водород.
7. Соединение по п.1 или 2, где m представляет собой 5 или 6, и n представляет собой 3 или 4.
8. Соединение формулы (I) или (1а), выбранное из
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 1);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 2);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;
4-{(R)-2-[(6-{4-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклогексилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-циклопентен-1-илсульфонил)фенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;
4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пентил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;
4-((1R)-2-{(7-({3-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пропил}окси)гептил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)-5-метилфенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;
N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]метансульфонамида;
4-((1R)-2{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-фторфенола;
6-{2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ола;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенилформамида;
и их солей.
9. Соединение формулы (I) или (1а), которое представляет собой
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол или его соль.
10. Соединение по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 в форме соли, образованной с арилсульфоновой кислотой.
11. Соединение по п.6, которое выбрано из
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-метилбензолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бромбензолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-хлорбензолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 3-толуолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бифенилсульфоната; и
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)-фенола нафталин-2-сульфоната.
12. Соединение по п.11, где соль является кристаллической.
13. Соединение формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие свойствами агониста β2-адренорецептора.
14. Применение соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист β2-адренорецептора.
15. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий снятие защиты с защищенного промежуточного соединения, например формулы (II)
или его соли, где R1, R2, R3, R4, R5, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I), R19 представляет собой возможно защищенный Ar, выбранный из
где каждый из R22 и R23 независимо представляет собой водород или защитную группу, при условии, что один из R22 и R23 является защитной группой, и пунктирная линия в (xvia) означает возможную двойную связь;
и каждый из R20 и R21 независимо представляет собой водород или защитную группу, при условии, что соединение формулы (II) содержит по меньшей мере одну защитную группу;
с последующими стадиями, осуществляемыми в любом порядке:
(1) возможное удаление любых защитных групп;
(2) возможное превращение продукта в его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
16. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий алкилирование амина формулы (XIII)
где каждый из R19, R20 и R21 является таким, как определено для формулы (II), с соединением формулы (XVII)
где R1, R2, R3, R4, R5, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I), и L1 представляет собой уходящую группу;
с последующими стадиями, осуществляемыми в любом порядке:
(1) возможное удаление любых защитных групп;
(2) возможное превращение продукта в его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.