Макроциклические соединения, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов

Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (I),

а также способов их синтеза и применения для лечения различных нарушений, включая воспалительные и аутоиммунные нарушения, а также нарушения, вызванные злокачественными образованиями или повышенным ангиогенезом, в которых R₁-R₁₁, t, X, Y, Z и n имеют указанные в описании значения. 8 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира; где R₁ представляет собой водород, линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил С_1-6гетероалкил, С_2-6гетероалкенил, С_2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетеорарил;

R₂ представляет собой линейный или разветвленный С_1-6алкил;

R₃ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил или линейный или разветвленный С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил С_1-6гетероалкил, С_2-6гетероалкенил, С_2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетероарил; или R₁ и R₃ вместе могут образовывать замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода;

R₄ представляет собой водород или галоген;

R₅ представляет собой водород, кислородзащитную группу;

R₆ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

n равно 0-2;

R₇ в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

R₈ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или фрагмент, выбранный из линейного или разветвленного С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила который необязательно замещен гидроксилом, защищенным гидроксилом или NR₁₂R₁₃;

R₉ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR₁₂, NR₁₂R₁₃, -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄ или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄;

где R₁₂ и R₁₃ независимо в каждом случае представляют собой водород, линейный или разветвленный С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил С_1-6гетероалкил, С_2-6гетероалкенил, С_2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетеорарил; или защитную группу, или R₁₂ и R₁₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R₁₂ и R₁₃ необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,

X₁ и Х₂ каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил), или где X₂-R₁₄ вместе представляют собой N₃ или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу,

р равно 2-10, и

R₁₄ представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR₁₅-(C=O)OR₁₅, или -(C=O)R₁₅, где в каждом случае R₁₅ независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил С_1-6гетероалкил, С_2-6гетероалкенил, С_2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетеорарил; или R₁₄ представляет собой -SO₂(R₁₆), где R₁₆ представляет собой группу, выбранную из линейного и разветвленного С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6элкинила, в которой один или несколько из R₁₄, R₁₅ или R₁₆ необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном, или R₈ и R₉ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;

R₁₀ представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;

R₁₁ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН₂ или S;

Y представляет собой CHR₁₇, О, С=O, CR₁₇ или NR₁₇ и

Z представляет собой CHR₁₈, О, С=O, CR₁₈ или NR₁₈, где в каждом случае R₁₇ и R₁₈ независимо представляют собой водород или линейный или разветвленный С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил или R₁₇ и R₁₈ вместе представляют собой -О-, -СН₂- или -NR₁₉, где R₁₉ представляет собой водород или С_1-6алкил, a Y и Z могут быть связаны одинарной или двойной связью.

2. Соединение по п.1, в котором:

R₁ представляет собой водород, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкильные, гетероалкильные и арильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами;

R₂ представляет собой С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью и

и R₃ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкильные, гетероалкильные и арильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами; или

R₁ и R₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенное одним или несколькими галогенами;

R₄ представляет собой водород или галоген;

R₅ представляет собой водород или защитную группу;

R₆ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

n равно 0-2;

R₇ в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

R₈ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом или NR₁₂R₁₃;

R₉ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR₁₂, NR₁₂R₁₃, -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄ или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄;

где R₁₂ и R₁₃ независимо в каждом случае представляют собой водород, С_1-6алкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил или защитную группу или R₁₂ и R₁₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R₁₂ и R₁₃ необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, замещенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,

X₁ и Х₂ каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил) или где X₂-R₁₄ вместе представляют собой N₃ или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, р равно 2-10, и

R₁₄ представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR₁₅-(C=O)OR₁₅, или -(С=O)R₁₅, где каждый из R₁₅ независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или R₁₄ представляет собой -SO₂(R₁₆), где R₁₆ означает алкильную группу, в которой один или несколько из R₁₄, R₁₅ или R₁₆ необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;

или R₈ и R₉ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;

R₁₀ представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;

R₁₁ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН₂ или S;

Y представляет собой CHR₁₇, О, С=O, CR₁₇ или NR₁₇; и

Z представляет собой CHR₁₈, О, С=O, CR₁₈ или NR₁₈, где в каждом случае R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород или С_1-6алкил, или R₁₇ и R₁₈ вместе представляют собой -О-, -СН₂- или -NR₁₉, где R₁₉ представляет собой водород или С_1-6алкил, a Y и Z могут быть связаны одинарной или двойной связью.

3. Соединение по п.2, в котором X представляет собой кислород и n равно 1.

4. Соединение по п.2, в котором R₄ представляет собой галоген, предпочтительно фтор.

5. Соединение по п.2, в котором Y и Z вместе представляют собой -СН=СН-, предпочтительно транс -СН=СН-.

6. Соединение по п.2, в котором каждый из R₁ и R₂ представляет собой метил, R₃ представляет собой водород и соединение имеет структуру

где R₄-R₁₁, n, X, Y и Z имеют значения, указанные в п.2.

7. Соединение по п.6, в котором X представляет собой кислород, n равно 1, R₄ представляет собой галоген и Y и Z вместе представляют собой -СН=СН-.

8. Соединение по п.2, в котором R₉ представляет собой NR₁₂R₁₃ и соединение имеет структуру

где R₁-R₁₂, n, X, Y и Z имеют значения, указанные в п.3, или R₁₃ и R₈ вместе могут образовывать циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, и необязательно замещены водородом, алкилокси, амино, алкиламино, аминоалкилом и галогеном.

9. Соединение по п.6 или 8, в котором X представляет собой кислород и n равно 1.

10. Соединение по п.6 или 8, в котором R₄ представляет собой галоген.

11. Соединение по п.6 или 8, в котором Y и Z вместе представляют собой -СН=СН-.

12. Соединение по п.8, в котором каждый из R₁ и R₂ представляет собой метил и R₃ представляет собой водород.

13. Соединение по п.8, в котором X представляет собой кислород, n равно 1, каждый из R₁ и R₂ представляет собой метил, R₃ представляет собой водород, R₄ представляет собой галоген и Y и Z вместе представляют собой -СН=СН-.

14. Соединение по пп.7, 11 или 13, в котором -СН=СН- являются транс.

15. Соединение, выбранное из соединений, представленных следующими структурными формулами:

, ,

, ,

, ,

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.

16. Соединение, выбранное из соединений, представленных следующими структурными формулами:

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.

17. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии TNFα, содержащая соединение, определенное в любом из пп.1 или 2-16, и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для ингибирования активации NF-кВ.

19. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для ингибирования активации АР-1.

20. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для ингибирования протеинкиназы.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, где протеинкиназа представляет собой МЕКК1, МЕК1, VEGFr или PDGFr.

22. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации раковых клеток и ангиогенеза на солидных опухолях.

23. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для проявления противовоспалительного действия.

24. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для лечения псориаза.

25. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для снижения фотоповреждения кожи.

26. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая соединение, определенное в п.1, в количестве, эффективном для профилактики рестеноза.

27. Фармацевтическая композиция для местного применения для профилактики или лечения УФВ-индуцированного фотоповреждения, включающая:

соединение, представленное структурной формулой

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль сложного эфира,

в которой R₁ представляет собой водород, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами;

R₂ представляет собой С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью;

R₃ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами; или

R₁ и R₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенное одним или несколькими галогенами;

R₄ представляет собой водород или галоген;

R₅ представляет собой водород или защитную группу;

R₆ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

n равно 0-2;

R₇ в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

R₈ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом или NR₁₂R₁₃;

R₉ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR₁₂, NR₁₂R₁₃, -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄ или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄; где R₁₂ и R₁₃ независимо в каждом случае представляют собой водород, С_1-6алкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или защитную группу, или R₁₂ и R₁₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R₁₂ и R₁₃ необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,

где X₁ и Х₂ каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил), или где X₂-R₁₄ вместе представляют собой N₃ или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу,

р равно 2-10, и

R₁₄ представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR₁₅-(C=O)OR₁₅, или -(C=O)R₁₅, где каждый из

R₁₅ независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или R₁₄ представляет собой -SO₂(R₁₆), где R₁₆ означает алкильную группу, в которой один или несколько из R₁₄, R₁₅ или R₁₆ необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном; или

R₈ и R₉ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;

R₁₀ представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;

R₁₁ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН₂ или S;

Y представляет собой CHR₁₇, О, С=O, CR₁₇ или NR₁₇ и

Z представляет собой CHR₁₈, О, С=O, CR₁₈ или NR₁₈, где в каждом случае R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород или С_1-6алкил, или R₁₇ и R₁₈ вместе представляют собой -О-, -СН₂- или -NR₁₉, где R₁₉ представляет собой водород или С_1-6алкил, a Y и Z могут быть связаны одинарной или двойной связью;

и фармацевтически приемлемый носитель;

в котором соединение присутствует в количестве, эффективном для профилактики или лечения индуцированного УФВ фотопоражения.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, дополнительно включающая косметический ингредиент.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, в которой косметический ингредиент представляет собой защищающее от солнца вещество.

30. Соединение по любому из пп.1 или 2-16 для лечения воспалительного и/или аутоиммунного нарушения или нарушения, вызванного повышенным ангиогенезом и/или пролиферацией клеток, где соединение индуцирует распад мРНК, и соединение может быть использовано для лечения нарушения, вызванного пролиферацией клеток.

31. Соединение по п.30 для лечения нарушения, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит, псориаз, астму, рак, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, атопический дерматит, болезнь Крона и аутоиммуные нарушения.

32. Соединение по п.30 для лечения ревматоидного артрита.

33. Соединение по п.30 для лечения псориаза.

34. Соединение по п.30 для лечения астмы.

35. Композиция для обеспечения защиты от УФВ-индуцированного фотоповреждения индивидуума, включающая соединение, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль сложного эфира,

в которой R₁ представляет собой водород, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами;

R₂ представляет собой С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью;

R₃ независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами; или

R₁ и R₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенное одним или несколькими галогенами;

R₄ представляет собой водород или галоген;

R₅ представляет собой водород или защитную группу;

R₆ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

n равно 0-2;

R₇ в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

R₈ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом или NR₁₂R₁₃;

R₉ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR₁₂, NR₁₂R₁₃, -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄ или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄; где R₁₂ и R₁₃ независимо в каждом случае представляют собой водород, С_1-6алкил, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или защитную группу или R₁₂ и R₁₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R₁₂ и R₁₃ необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,

X₁ и Х₂ каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил), или где X₂-R₁₄ вместе представляют собой N₃ или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу,

р равно 2-10,

R₁₄ представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR₁₅ -(C=O)OR₁₅, или -(C=O)R₁₅, где каждый из R₁₅ независимо представляет собой водород, алкильную, гетероалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или R₁₄ представляет собой -SO₂(R₁₆), где R₁₆ означает алкильную группу, в которой один или несколько из R₁₄, R₁₅ или R₁₆ необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном; или

R₈ и R₉ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;

R₁₀ представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;

R₁₁ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН₂ или S;

Y представляет собой CHR₁₇, О, С=O, CR₁₇ или NR₁₇ и

Z представляет собой CHR₁₈, О, С=O, CR₁₈ или NR₁₈, где в каждом случае R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород или С_1-6алкил или R₁₇ и R₁₈ вместе представляют собой -О-, -СН₂- или -NR₁₉, где R₁₉ представляет собой водород или С_1-6алкил, a Y и Z могут быть связаны одинарной или двойной связью, и

фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

36. Композиция по п.35, предназначенная для местного введения.

37. Композиция по п.35, где фотоповреждением являются морщины на коже.

38. Композиция по п.35, где фотоповреждением является рак кожи.

39. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру, для предотвращения или снижения уровня рестеноза, при этом поверхность структуры покрыта (или каким-либо иным способом приспособлена для высвобождения) композицией, включающей соединение, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль сложного эфира,

в которой R₁ представляет собой водород, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или

несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами;

R₂ представляет собой С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью;

R₃ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами; или

R₁ и R₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенное одним или несколькими галогенами;

R₄ представляет собой водород или галоген;

R₅ представляет собой водород или защитную группу;

R₆ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

n равно 0-2;

R₇ в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

R₈ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, защищенным гидроксилом, или NR₁₂R₁₃;

R₉ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR₁₂, NR₁₂R₁₃, -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄ или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄; где R₁₂ и R₁₃ независимо в каждом случае представляют собой водород, С_1-6алкил, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или защитную группу или R₁₂ и R₁₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R₁₂ и R₁₃ необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,

X₁ и Х₂ каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил), или где X₂-R₁₄ вместе представляют собой N₃ или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу,

р равно 2-10 и

R₁₄ представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR₁₅ -(C=O)OR₁₅, или -(C=O)R₁₅, где R₁₅, каждый независимо представляет собой водород, алкильную, гетероалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или R₁₄ представляет собой -SO₂(R₁₆), где R₁₆ означает алкильную группу, в которой один или несколько из R₁₄, R₁₅ или R₁₆ необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном; или

R₈ и R₉ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;

R₁₀ представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;

R₁₁ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН₂ или S;

Y представляет собой CHR₁₇, О, С=O, CR₁₇ или NR₁₇ и

Z представляет собой CHR₁₈, О, С=O, CR₁₈ или NR₁₈, где в каждом случае R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород или С_1-6алкил или R₁₇ и R₁₈ вместе представляют собой -О-, -СН₂- или -NR₁₉, где R₁₉ представляет собой водород или С_1-6алкильную группу, a Y и Z могут быть связаны одинарной или двойной связью; и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; таким образом, что обструкция устраняется и композиция доставляется в количестве, эффективном для предотвращения или снижения уровня рестеноза;

при условии, что следующие группы не встречаются одновременно: n=1; X представляет собой О; R₁ представляет собой метил; каждый из R₂, R₃, R₄,R₇, R₈ и R₁₁ представляет собой водород; R₅ представляет собой водород, С_1-6алкил или -С(=O) С_1-4алкил; R₆ представляет собой водород, ОН, С_1-4алкокси или -ОС(=O)С_1-4алкил; R₉ и R₁₀ независимо представляют собой ОН, С_1-4алкокси или -ОС(=O)С_1-4алкил; a Y-Z представляет собой -CHR^YCHR^Z-, -СН=СН- или ; где R^Y и R^Z каждый независимо представляет собой водород, С_1-4алкил или С_1-4алканоил.

40. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру, для расширения просвета прохода тела, при этом поверхность структуры покрыта (или каким-либо иным способом приспособлена для высвобождения) композицией, включающей соединение, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль сложного эфира,

в которой R₁ представляет собой водород, С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или двумя галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами;

R₂ представляет собой С_1-6алкил с прямой или разветвленной цепью;

R₃ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, С_1-6алкил с

прямой или разветвленной цепью, С_1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,

где алкил, гетероалкил и арилгруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами; или

R₁ и R₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенное одним или несколькими галогенами;

R₄ представляет собой водород или галоген;

R₅ представляет собой водород или защитную группу;

R₆ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

n равно 0-2;

R₇ в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

R₈ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, защищенным гидроксилом или NR₁₂R₁₃;

R₉ представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR₁₂, NR₁₂R₁₃, -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄ или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X₁(CH₂)_pX₂-R₁₄;

где R₁₂ и R₁₃ независимо в каждом случае представляют собой водород, С_1-6алкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или защитную группу или R₁₂ и R₁₃ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R₁₂ и R₁₃ необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,

X₁ и Х₂ каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил), или где X₂-R₁₄ вместе представляют собой N₃ или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу,

р равно 2-10 и

R₁₄ представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR₁₅-(C=O)OR₁₅, или -(C=O)R₁₅, где каждый из R₁₅ независимо представляет собой водород, алкильную, гетероалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или R₁₄ представляет собой -SO₂(R₁₆), где R₁₆ означает алкильную группу, в которой один или несколько из R₁₄, R₁₅ или R₁₆ необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном; или

R₈ и R₉ вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном; R₁₀ представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;

R₁₁ представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;

X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН₂ или S;

Y представляет собой CHR₁₇, О, С=O, CR₁₇ или NR₁₇ и

Z представляет собой CHR₁₈, О, С=O, CR₁₈ или NR₁₈, где в каждом случае R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород или С_1-6алкильную группу или R₁₇ и R₁₈ вместе представляют собой -О-, -СН₂- или -NR₁₉-, где R₁₉ представляет собой водород или С_1-6алкил, a Y и Z могут быть связаны одинарной или двойной связью;

и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; таким образом проход расширяется.

41. Стент по п.40, где просвет прохода тела расширяют с целью устранения билиарной, желудочно-кишечной, пищеводной, трахеальной/бронхиальной, уретральной и/или сосудистой обструкции, предпочтительно, где просвет прохода тела расширяют с целью устранения сосудистой обструкции.

Приоритет от 08.03.2003 по пп.1-18, 20-24, 30-34 от 07.03.2003 по пп.19,25-29, 35-41.