Новые 5,6-дигидропиридин-2-оновые соединения, полезные в качестве ингибиторов тромбина

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

где А представляет собой S(O)₂ или C_1-6алкилен, возможно замещенный одним или более атомами фтора; R¹ представляет собой (а) С_1-10алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила и Het¹, (б) арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, С_1-4алкила, CF₃ и С_1-4алкокси, или (в) Het³; R^2a, R^2b, R^3a и R^3b независимо представляют собой H или С_1-3алкил; R⁴ представляет собой (а) Н, (б) C_1-6алкил; R⁵ и R⁶ независимо представляют собой H, F или метил; G представляет собой (а) -С(O)N(R^8a)-[CH(С(O)R⁹)]_0-1-С_0-3алкилен-(Q¹)_a-, (б) -С(О)N(R^8b)-С_2-3алкенилен-(Q¹)_а-, R⁹ представляет собой Н; Q¹ представляет собой О; а равно 0 или 1; L представляет собой (а) С_0-6алкилен-R^a,

Ar представляет собой фенил или нафтил; Het представляет собой 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую одно или два кольца и включающую в качестве гетероатома(ов) один атом серы или кислорода и/или один или более чем один атом азота; R^11a представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила и С_1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, С_1-4алкокси); R^11c независимо представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила, C_1-6алкокси; R^a, R^b и R^d независимо представляют собой

или R^b и R^d также могут представлять собой Н; Q³ представляет собой О; Q⁴ представляет собой О или СН₂; а равно 0 или 1; R^13a-R^13b независимо представляют собой (а) Н, (б) C(O)OR¹⁶; R¹⁶ представляет собой С_1-10алкил; R^8a-R^8b и R^14a-R^14d независимо представляют собой (а) Н или (б) С_1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено и ОН), или R^14a и R^14b независимо представляют собой С(O)O-С_1-6алкил, или R^14c представляет собой (а) С_3-7циклоалкил, (б) С(O)O-С_1-6алкил, или R^14c и R^14d вместе представляют собой С_3-6н-алкилен, возможно прерванный О, S, N(H) или N(С_1-4алкил) и/или замещенный одной или более C_1-4алкильными группами; каждый арил независимо представляет собой С_6-10карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать или одно, или два кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С_1-10алкила, (в) OR^17a, R^17a представляет собой (а) Н, (б) C_1-10алкил; Het¹ и Het³ независимо представляют собой 4-9-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С_1-10алкила, (в) =O, (г) OR^19a, R^19a представляет собой (а) Н, (б) С_1-10алкил; n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, применению, к способу лечения; способу получения соединений формулы I, а также к соединениям формулы II, IV, V, VI. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении тромбина. 9 н. и 3 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

где А представляет собой S(O)₂ или C_1-6алкилен, возможно замещенный одним

или более атомами фтора;

R¹ представляет собой

(а) C_1-10алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила и Het¹,

(б) арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, С_1-4алкила, CF₃ и С_1-4алкокси, или

(в) Het³;

R^2a, R^2b, R^3a и R^3b независимо представляют собой Н или C_1-3алкил;

R⁴ представляет собой

(а) Н,

(б) C_1-6алкил;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой Н, F или метил;

G представляет собой

(a) -C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3алкилен-(Q^l)_a-,

(б) -С(O)N(R^8b)-C_2-3алкенилен-(Q¹)_a-,

R⁹ представляет собой Н;

Q¹ представляет собой О;

а равно 0 или 1;

L представляет собой

(а) С_0-6алкилен-R^a,

(б)

или (в)

Ar представляет собой фенил или нафтил;

Het представляет собой 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую одно или два кольца и включающую в качестве гетероатома(ов) один атом серы или кислорода и/или один или более чем один атом азота;

R^11a представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила и С_1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, С_1-4алкокси);

R^11c независимо представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила, C_1-6алкокси;

R^a, R^b и R^d независимо представляют собой

(а)

(б)

(в)

или (г)

или R^b и R^d также могут представлять собой Н;

Q³ представляет собой О;

Q⁴ представляет собой О или СН₂;

а равно 0 или 1;

R^13a-R^13b независимо представляют собой

(а) Н,

(б) C(O)OR¹⁶;

R¹⁶ представляет собой С_1-10алкил;

-R^8a-R^8b и R^14a-R^14d независимо представляют собой

(а) Н или

(б) С_1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено и ОН),

или R^14a и R^14b независимо представляют собой С(O)O-С_1-6алкил,

или R^14c представляет собой

(а) С_3-7циклоалкил,

(б) С(O)O-С_1-6алкил,

или R^14c и R^14d вместе представляют собой С_3-6н-алкилен, возможно прерванный О, S, N(H) или N(С_1-4алкил) и/или замещенный одной или более С_1-4алкильными группами;

каждый арил независимо представляет собой С_6-10карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать или одно, или два кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из

(а) галогено,

(б) С_1-10алкила,

(в) OR^17a,

R^17a представляет собой

(а) Н,

(б) С_1-10алкил;

Het¹ и Het³ независимо представляют собой 4-9-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из

(а) галогено,

(б) С_1-10алкила,

(в) -О,

(г) OR^19a,

R^19a представляет собой

(а) Н,

(б) С_1-10алкил;

n, р и q независимо равны 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы Ia или Ib

где X¹ представляет собой СН или N;

когда X¹ представляет собой СН, тогда

(а) R^x представляет собой R^b, как определено в п.1, и

(б) R^y представляет собой R^11a, как определено в п.1;

когда X¹ представляет собой N, тогда

(а) R^x представляет собой R^d, как определено в п.1, и

(б) R^y представляет собой R^11c, как определено в п.1;

r равно 1-3;

s равно 2-4;

R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, R^11a, R^11c, R^13a, R^14a, R^b, R^d и А являются такими, как определено в п.1.

3. Соединение по п.2, представляющее собой соединение формулы Ia

где А представляет собой CH₂, (СН₂)₂ или CF₂CH₂ (причем в последней группе группировка CF₂ присоединена к R¹);

R¹ представляет собой

(а) фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, метила, CF₃ и метокси,

(б) пиразолил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из Cl и метила,

(в) тиенил, возможно замещенный Cl,

(г) пиридинил, возможно замещенный ОН или метокси,

(д) пиридонил или

(е) бензодиоксолил, возможно замещенный галогено;

R^2a, R^2b', R^3a, R^3b все представляют собой Н;

R⁴ представляет собой метил;

r равно 1;

R⁵ и R⁶ оба представляют собой Н;

группа

представляет собой

или

R° представляет собой Н, F, Cl, ОН, метил, тетразол-1-ил или CH₂N(H)R^14c;

R^14c представляет собой С(O)O-трет-бутил, Н, этил, CH₂CF₃ или циклопентил;

R^m представляет собой Н, метил, CF₃, метокси, F или Cl; и

R^ya представляет собой Н или метил.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении тромбина, содержащая соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении тромбина.

6. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, при котором благоприятно ингибирование тромбина.

7. Способ лечения состояния, при котором благоприятно ингибирование тромбина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, страдающему таким состоянием или предрасположенного к нему.

8. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий:

для соединений формулы I, где группа G представляет собой

(i) C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹]_0-1-C_0-3алкилен-(Q^l)_a-,

(ii) С(O)N(R^8b)-С_2-3алкенилен-(Q¹)_а-,

а) сочетание соединения формулы II или его защищенного производного

где R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ и А являются такими, как определено в п.1,

с соединением формулы III

где L такой, как определено в п.1, и G^a представляет собой

(i) -N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3алкилен-(Q^l)_a-,

(ii) -N(R^8b)-C_2-3алкенилен-(Q¹)_a-,

и R^8a, R^8b, R⁹, Q¹ и а такие, как определено в п.1;

б) для соединений формулы I, где R^14c представляет собой Н, удаление защиты с соответствующего соединения формулы I, где R^14c представляет собой С(O)O-С_1-6алкил.

9. Соединение формулы II

где R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ и А являются такими, как определено в п.1.

10. Соединение формулы IV

где L^a представляет собой L, как определено в п.1, за исключением того, что она не является группой С₀алкилен-R^a, и R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ и А такие, как определено в п.1.

11. Соединение формулы V

где L^b представляет собой L, как определено в п.1, за исключением того, что R^a, R^b, R^c или R^d (где это подходит) замещены группой циано или -С(=NH)O-С_1-4алкил, и R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G и А являются такими, как определено в п.1.

12. Соединение формулы VI

где R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G и L такие, как определено в п.1.