Способ получения n-поливинилпирролидона низкомолекулярного

Авторы патента:

Овчинников Валерий Александрович (RU)

Владельцы патента RU 2335509:

Седов Алексей Борисович (RU)
Бабенкова Софья Федоровна (RU)

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности способу получения низкомолекулярного N-поливинилпирролидона, используемого в медицинских целях. Описывается способ получения N-поливинилпирролида полимеризацией водного раствора N-винилпирролидона в присутствии 30%-ного раствора перекиси водорода, 25%-ного раствора аммиака в изотермическом режиме при 70-75°С. При этом смесь N-винилпирролидона, раствора перекиси водорода и раствора аммиака вводят дозировано в нагретую до 75°С воду в течение не более 30 минут. Предложенный способ позволяет получать низкомолекулярный N-поливинилпирролидон с конверсией 85% с минимальным количеством побочных продуктов. 1 табл.

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности способу получения N-поливинилпирролидона (ПВП) низкомолекулярного, используемого в медицинских целях.

N-поливинилпирролидон получают полимеризацией N-винилпирролидона в воде или органических растворителях в присутствии инициатора реакции.

Широкое распространение получил метод радикальной полимеризации в водных растворах с пероксидом водорода в присутствии аммиака в качестве промотора. Скорость полимеризации N-винилпирролидона практически не поддается регулировке, и радикальная полимеризация происходит спонтанно, с повышением температуры и получением полимера с широким молекулярно-массовым распределением (ММР), содержанием примесей неизвестного строения (Ю.Э.Кирш «Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды». - М.: Наука, 1998 г.). К качеству же ПВП, используемого в медицинских целях, предъявляются повышенные требования: он должен содержать минимальное количество аддуктов реакции и сырьевых компонентов.

С.Е.Schildknecht «Vinil and related Polymers» (New York, 1952, p.667) сообщает о способе полимеризации, преследующем цель провести процесс при пониженной температуре (80°С) и в узком интервале температур для снижения образования примесей. Однако в настоящее время известно, что процесс гидролиза винилпирролидона идет уже при температуре 75°С, в результате которого образуются такие вещества, как ацетальдегид и 2-пирролидон. Наличие этих примесей недопустимо в медицинском препарате и ограничено требованиями Фармакопейной Статьи (ФС).

В обзоре J.Remond (Revue des Produits chim., 127, 260, 1956) описаны варианты синтеза ПВП с дробным введением катализатора реакции (пероксида водорода) при температуре синтеза от 70 до 80°С. Однако таким способом можно получить лишь высокомолекулярные полимеры нерегулярного строения.

Известен способ получения низкомолекулярного поливинилпирролидона с молекулярной массой 6000-9900 путем полимеризации мономера винилпирролидона в системе перекись водорода (30%-ный раствор) - аммиак (25%-ный раствор) в дистиллированной воде при (69-71)°С. Процесс полимеризации термостатируют введением охлаждения (а.с. 691134, СССР, 18.10.1979 г.). Проведение процесса в изотермическом режиме позволяет избежать получение полимера с молекулярной массой свыше 30000, однако при этом не указывается количество образовавшихся в результате реакции примесей, в частности α-пирролидона, ацетальдегида, винилпирролидона, которые в настоящее время строго регламентируются.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения ПВП в промышленных условиях, предложенный Reppe W., Herrlle К., Fikentsher H. (патент 2439196, Германия). Он лежит в основе процесса получения ПВП на ОАО «Новочеркасский завод синтетических продуктов» (постоянный технологический регламент №46).

В реактор загружают воду и N-винилпирролидон, нагревают смесь до температуры 70°С и при перемешивании добавляют расчетное количество 30%-ного раствора перекиси водорода и 25%-ного раствора аммиака. В результате распада перекиси водорода по радикальному механизму начинается полимеризация с экзотермическим эффектом, и температура самопроизвольно повышается до 100°С (идет рост полимерной цепи). Когда реакция заканчивается, температура начинает снижаться, раствор охлаждают до 40°С и приступают к экстракции непрореагировавшего мономера. Продолжительность реакции около 2-х часов. Конверсия составляет 95%.

Недостатками этой технологии-прототипа являются:

- высокая экзотермичность процесса полимеризации;

- неуправляемость процессом радикального распада инициаторов, что приводит к максимально высокому подъему температуры при синтезе полимера;

- образование неотделяемых примесей в полимере, получаемых вследствие гидролиза N-винилпирролидона при продолжительных температурных нагрузках.

Цель изобретения - получение низкомолекулярного медицинского поливинилпирролидона с достаточно узким молекулярно-массовым распределением.

Для достижения поставленной цели:

- полимеризация проводится в изотермическом режиме (70-75)°С, что значительно уменьшает гидролиз N-винилпирролидона;

- время полимеризации сокращается до 30 минут;

- изменяется способ подачи реагентов.

Реагенты - N-винилпирролидон, 30%-ный р-р пероксида водорода и 25%-ный р-р аммиака - смешиваются при комнатной температуре в отдельном реакторе. В реактор-полимеризатор загружается необходимое по расчету количество воды. Вода нагревается до 75°С, после чего в течение не более 30 минут в зону реакции добавляется смесь реагентов, температура реакции при этом удерживается с помощью скорости подачи смеси в интервале 70-75°С. Конверсия в данном процессе ограничивается 85%. Остаточный мономер удаляется экстракцией и регенерируется, а образовавшийся уксусный альдегид подвергается термическому разложению.

Таким образом, предлагаемый способ отличается тем, что температура полимеризации поддерживается постоянной не охлаждением, что является трудно достижимым, а управлением радикальной полимеризацией путем дозированного введения мономера и инициатора в растворитель, который является одновременно и участником реакции, и теплоносителем, и сокращением времени реакции до 30 минут. В результате при быстром и изотермическом проведении процесса в полимере не успевают образовываться вредные примеси.

Сравнительные показатели качества продукта, полученного в одинаковых условиях ведения процесса, представлены таблицей:

Таблица
Показатели качества поливинилпирролидона	Требования ФС 42-0116-03	По технологии прототипу	По предлагаемой технологии (№ опытно-промышленной партии)
			1	2	3	4	5
ВП, %	не >0,2	0,3	Отс.	Отс.	Отс.	Отс.	Отс.
Н₂О₂	не >0,03	0,04	0,01	Отс.	0,03	0,03	0,03
Альдегиды, %	не >0,2	0,3	0,1	0,1	0,12	0,16	0,1
α-пирролидон, %	не >4,0	5,0	3,3	3,4	3,5	2,6	3,2
рН	3,0-7,0	3,0-7,0	3,9	4,3	4,1	4,0	3,7
Гидразин, ppm	≤5	≤5	≤4	≤4	≤4	≤4	≤4
Мол. масса	8000±2000	8000±2000	8720	9150	8720	8100	8056

Как видно из таблицы, предложенный изотермический способ получения N-поливинилпирролидона низкомолекулярного позволяет, используя существующее оборудование технологии-прототипа, получить ПВП с заданной молекулярной массой, минимальным содержанием вредных примесей. Следует отметить, что в процессе синтеза не участвуют продукты, которые оставили бы след в готовом продукте в количествах, способных нанести вред здоровью человека.

Способ получения низкомолекулярного N-поливинилпирролидона высокой чистоты, заключающийся в том, что водный раствор N-винилпирролидона подвергают полимеризации в присутствии 30%-ного раствора перекиси водорода и 25%-ного раствора аммиака в изотермическом режиме при 70-75°С, отличающийся тем, что смесь N-винилпирролидона, раствора перекиси водорода и раствора аммиака вводится дозированно в нагретую до 75°С воду в течение не более 30 мин.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической антимикробной композиции, представляющей собой комплекс поливинилпирролидона и метронидазола формулы (1), где n=76-276, m=5-40, содержащий 9-19% метронидазола, а также способа получения указанного комплекса.

Комплекс поливинилпирролидона и 1,4-ди-n-окиси 2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина(диоксидина) и его применение в качестве антимикробного комплекса с пролонгированным эффектом // 2304589

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в терапии, стоматологии, гинекологии, хирургии, урологии и других областях, где возможно возникновение анаэробной или смешанной инфекции.

Водорастворимые комплексы фуллерена с поли-n-винилпирролидоном и способ получения этих комплексов // 2255942

Изобретение относится к химии полимеров, точнее к комплексам поли-N-винилпирролидона с повышенным содержанием фуллерена C 60, а также к способу получения этих комплексов.

Способ получения комплекса 1-(2'-гидроксиэтил)-2-метил-5- нитроимидазола с поливинилпирролидоном // 2205841

Изобретение относится к получению пролонгированных антимикробных препаратов. .

Комплекс 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая антимикробным действием // 2157384

Изобретение относится к области химии биологически активных полимеров и медицины, более конкретно к получению пролонгированных антимикробных препаратов. .

Способ очистки водных растворов поливинилпирролидона // 2057144

Изобретение относится к химической технологии, а именно к способу очистки полимеров медицинского назначения, в частности поливинилпирролидона (ПВП), широко используемого в фармацевтической промышленности для получения препаратов дезинтоксикационного действия: гемодез, гемодез-Н, неокомпенсан, перистон.

Элюент для проведения эксклюзионной хроматографии поли-n- винилпирролидона на метилсиланизированных кремнеземах // 1397055

Изобретение относится к эксклюэионной хроматографии поли-Н-винилпирролидона. .

Способ получения производных поливинилпирролидона // 340668

Способ получения поливинилпирролидона // 2374268

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к способу получения поливинилпирролидона

Амфифильные гомополимеры и способ их получения // 2599576

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым биосовместимым амфифильным гомополимерам, пригодным для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также к одностадийному способу получения таких гомополимеров. Амфифильные гомополимеры имеют общую формулу , где М представляет собой мономер, выбранный из группы, включающей N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, акриловую кислоту и ее эфиры, метакриловую кислоту и ее эфиры и N-диалкилакриламид; R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу; n представляет собой целое число от 6 до 125. Способ получения указанных гомополимеров заключается в том, что проводят радикальную гомополимеризацию мономера в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации и регулятора роста длины цепи. В качестве регулятора роста длины цепи применяют длинноцепочечный алифатический меркаптоамин или солянокислый меркаптоаминохлорид. Изобретение позволяет разработать одностадийный способ получения амфифильных гомополимеров, повысить выход целевого продукта, а также сократить время его получения. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.

Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения // 2608304

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным полимерным комплексным соединениям, способу их получения, к носителю и композиции для доставки биологически активных веществ, а также к применению комплексных соединений в качестве активаторов оксо-биоразложения карбоцепных полимеров. Полимерное комплексное соединение содержит гидрофильный фрагмент амфифильного полимера, который комплексно связан с ионами переходного металла. Амфифильный полимер представляет собой гомополимер или статистический сополимер общей формулы H-[-M-]-S-R, в которой [-M-] представляет собой гидрофильный фрагмент, состоящий из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров, выбранных из группы, включающей N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, N-диалкилакриламид, малеиновый ангидрид, акриловую, метакриловую, малеиновую, фумаровую, коричную кислоты и эфиры этих кислот; R представляет собой гидрофобный фрагмент общего строения –(-C8-19алкил)-CH2-X, в котором X независимо представляет собой H, OH, NH2 или NH3Cl. В амфифильном полимере по меньшей мере 1 мольн. % мономеров составляют мономеры, содержащие карбоксильную группу. Среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа. Способ получения полимерных комплексных соединений заключается в том, что осуществляют совместную инкубацию водного раствора амфифильного полимера с водным или органическим раствором соли переходного металла. Носитель для доставки биологически активных веществ представляет собой мицеллы, состоящие из вышеуказанных комплексных соединений. Композиция для доставки биологически активных веществ содержит по меньшей мере одно биологически активное вещество и вышеуказанный носитель. Изобретение позволяет получить полимерные комплексные соединения с высоким выходом и высокой степенью чистоты, а также получить носитель, обеспечивающий высокую водосовместимость плохорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 9 пр.