Аннелированные пиррольные соединения как ингибиторы протонового насоса для лечения язвы

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, касается применения [6-(4-(хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты для получения фармацевтической композиции для ингибирования желудочного протонного насоса, комбинации для лечения воспалительных состояний и фармацевтической композиции для лечения воспалительных состояний. Изобретение обеспечивает высокую эффективность ингибирования желудочного протонного насоса, 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 20 ил.

 

Изобретение относится к применению аннелированных пиррольных соединений и в частности ML3000, их солей или производных, в качестве ингибиторов протонового насоса.

Язвенная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах.

Ингибиторы секреции кислоты находятся среди наиболее часто прописываемых лекарственных препаратов, отражая физиологическое изречение «Нет кислоты, нет язвы». Фармакологическое или патофизиологическое нарушение слизистого барьера желудка к обратной диффузии HCl приводит к быстрому разъеданию эпителиального слоя желудка и последующему изъязвлению слизистой. Ингибирование секреции кислоты путем антагонизма с гистаминовым Н₂-рецептором париетальных клеток (циметидин) или путем непосредственного ковалентного преобразования и инактивации желудочного протонового насоса (омепразол, ланзопразол, рабепразол) является общепринятым для облегчения и способствования заживлению язв желудка. Желудочный протоновый насос представляет собой фермент, который также известен как H⁺/K⁺-АТФаза. Он расположен на мембране желудочных париетальных клеток и отвечает за транспорт протонов из крови в просвет, что в свою очередь приводит к снижению рН желудочного содержимого.

Омепразол, как таковой, на самом деле является пропрепаратом, который в кислых условиях трансформируется в активное лекарственное средство, а именно его соответствующий сульфенамид. Механизм действия омепразола хорошо изучен и известно, что он включает нуклеофильное воздействие на одну (или две) тиоловые группы H⁺/K⁺-АТФазы атомом серы химически активного сульфенамида. Возникающая химическая модификация тиоловых групп фермента (образование дисульфидной связи между серой H⁺/K⁺-АТФазы и серой пиридиновой соли бензимидазола) вызывает наблюдаемое ингибирование протонового насоса. Однако необходимо подчеркнуть, что трансформация пропрепарата в активный ингибитор фермента может быть достигнута только в кислой среде, что также приводит к значительному разложению активного сульфенамида. В общем, нестабильность омепразола в кислой среде, которая является необходимым условием для его активации в ингибитор протонового насоса, является главным недостатком данного лекарственного препарата.

В добавление к секреции кислоты, секреция интерлейкина-8 представляет собой еще одну функцию слизистой оболочки желудка, которая играет важную роль в изъязвлении желудка.

Было показано, что ульцерогенная бактерия Helicobacter pylori повышает скорость и амплитуду секреции ИЛ-8 (IL-8) как in vitro, так и in vivo, и стимулирует экспрессию гена ИЛ-8. Сходные просекреторные эффекты в отношении ИЛ-8 наблюдаются как результат стимуляции ИЛ-1b желудочных эпителиальных клеток.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС (NSAID)), такие как ацетилсалициловая кислота (АСК (ASA)), диклофенак, индометацин, ибупрофен и напроксен, широко используются в клинике. С фармакологической точки зрения они действуют как ингибиторы циклооксигеназы (COX).

Противовоспалительные свойства НПВС связаны с их супрессией синтеза простагландина. Однако супрессия желудочных простагландинов снижает кровоток слизистой оболочки желудка с сопутствующей чувствительностью слизистой оболочки к местному повреждению различными раздражающими агентами. Язвообразование в желудке, индуцированное НПВС, значительно ограничивает полезность данных препаратов.

Пирролизины, которые фармакологически являются сходными, известны из ряда публикаций. Например, пирролизины с противовоспалительной активностью описаны в Arch. Pharm. 319, 65-69 (1986); 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997), а также в J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 и 1994, 37, 1894-1897.

Следующие пирролизины могут быть взяты из US 5260451 (соответствующего ЕР 0397175), а также из WO95/32970; WO 95/32971; и WO 95/32972. Данные соединения представлены структурной формулой

и разделяют аннелированный диарилпиррольный фрагмент, а также третий кислотный остаток R3. Соединения характеризуются высокой липофильностью, хорошей биодоступностью и периодом полужизни в среднем диапазоне, см. Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009.

Следующие пирролизины похожего строения описаны в DE 19845446.6 и WO 01/05792. Более того, считают, что пирролизины, замещенные алкилсульфинилбензоилом и алкилсульфонилбензоилом, согласно US 4232038 обладают противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. Согласно DE 19624290.8 и DE 19624289.4 определенные соединения данного типа имеют липидснижающее действие.

ML-3000 ([2,2-диметил-6-(4-хлорфенил)-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусная кислота формулы (Ia)

Ia

представляет собой неантиоксидантный сбалансированный двойной ингибитор COX и 5-липоксигеназы (5-ЛО (5-LO)) (1). Лекарственное средство представляет собой неселективный ингибитор COX, ингибирующий как COX-1, так и COX-2. Данное лекарственное средство обладает обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной активностью и было продемонстрировано, что оно обладает сильным противовоспалительным действием в ряде моделей на животных, включая отек лапы у крыс, индуцированный каррагенаном, и адъювантный артрит у крыс (2). Кроме того, сообщают, что ML3000 обладает превосходной желудочно-кишечной переносимостью (12,13). Однако гастропротективных свойств не наблюдали (11).

Неожиданно было обнаружено, что определенные аннелированные пиррольные соединения, такие как ML-3000, обладают значительным гастропротективным эффектом. Данный феномен связан не только со значительным ингибированием желудочного протонового насоса, а также с ингибированием секреции ИЛ-8 в желудочных эпителиальных клетках.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению аннелированных пиррольных соединений, представленных общей формулой (I):

I

где

Х представляет собой CR8R9, S, O, NR12 или C(O);

А представляет собой CR10R11 или связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7;

первый из радикалов R1, R2, R3 представляет собой

арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинил, алкилсульфонил, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо; или

ароматическую или неароматическую, моно- или бициклическую, необязательно бензоаннелированную, гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из N, O и S и необязательно являющуюся замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинил, алкилсульфонил, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо;

второй из радикалов R1, R2, R3 представляет собой

алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циклоалкила, алкокси, трифторметокси, гидрокси и трофторметила;

циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, галогеналкокси и гидрокси;

арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, N-алкилсульфамоила, N,N-диалкилсульфамоила, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо; или

ароматическую или неароматическую, моно- или бициклическую, необязательно бензоаннелированную, гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S и необязательно являющуюся замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо;

третий из радикалов R1, R2, R3 представляет собой

Н, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, -СНО, -СООН, галоген, циано, алкилсульфонил, сульфамоил или B-Y;

где

В представляет собой алкилен или алкенилен, необязательно замещенный гидрокси или алкокси;

Y представляет собой -СООН, SO₃H, OPO(OH)₂, OP(OH)₂, -CHO или тетразолил; или

второй и третий из радикалов R1, R2, R3 представляют собой вместе с атомом, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил;

R4-R11, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой

водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидрокси, СООН или ацилокси, где соседние радикалы могут также представлять собой связи или двойные радикалы, вместе с атомом С, к которому они присоединены, также могут представлять собой карбонил или циклоалкил;

R12 представляет собой

водород, алкил или фенил,

и их оптические изомеры, физиологически приемлемые соли и производные,

для ингибирования желудочного протонового насоса.

Термин «алкил, алкокси и др.» включает линейные или разветвленные алкильные группы, такие как CH₃, C₂H₅, н-пропил, CH(CH₃)₂, н-бутил, CH(CH₃)-C₂H₅, изобутил, C(CH₃)₃ н-пентил или н-гексил, в частности, CH₃, C₂H₅ или CH(CH₃)₂ предпочтительно имеющие, если не установлено иначе, 1-8, в частности 1-6 и более предпочтительно 1-4 атомов углерода; в качестве заместителей радикалов R1-R12 «алкил, алкокси и др.» предпочтительно содержат 1-4 атома углерода.

Замещенные «алкил, алкокси и др.» включают в частности:

галогеналкил, т.е. алкил, который частично или полностью замещен фтором, хлором, бромом и/или йодом, например CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, 2-фторэтил, 2-хлорэтил или 2,2,2-трифторэтил; в качестве заместителей радикалов R1-R12 галогеналкил предпочтительно обозначает CHF₂ и особенно CF₃;

галогеналкокси, т.е. алкокси, который частично или полностью замещен фтором, хлором, бромом и/или йодом, например, остатки галогеналкокси, соответствующие вышеупомянутым остаткам галогеналкилов; в качестве заместителей радикалов R1-R12 галогеналкокси предпочтительно обозначает OCHF₂ и особенно OCF₃;

алкоксиалкил, т.е. алкил, замещенный алкокси, например -CH₂-OCH₃ или 2-метоксиэтил;

гидроксиалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным гидрокси, например, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил;

трифторметилалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным трифторметилом, например, остатки, как описано в отношении гидроксиалкила, которые являются замещенными трифторметилом вместо гидрокси;

трифторметоксиалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным трифторметокси, например, остатки, как описано в отношении гидроксиалкила, которые являются замещенными трифторметокси вместо гидрокси;

циклоалкилалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным циклоалкилом, например, остатки, как описано в отношении гидроксиалкила, которые являются замещенными циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом, вместо гидрокси.

Термин «циклоалкил» включает моно- или бициклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и др. предпочтительно имеющие, если не указано иначе, 3-9, в частности 3-7 и более, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода.

Термин «алкилен» включает линейные или разветвленные алкиленовые группы, такие как метилен и этилен, предпочтительно имеющие, если не указано иначе, 1-8, в частности 1-6 и более, предпочтительно, 1-4 атомов углерода. Если алкилен является замещенным гидроксилом или алкокси, монозамещение является предпочтительным.

Термин «алкенилен» включает линейные или разветвленные, моно- или полиненасыщенные алкиленовые группы, такие как этенилен, предпочтительно имеющие, если не указано иначе, 2-8, в частности 2-6 и более предпочтительно 2-4 атома углерода. Если алкенилен является замещенным гидроксилом или алкокси, монозамещение является предпочтительным.

Ацилокси обозначает -OCOR, где R представляет собой алкил или арил. Предпочтительными примерами являются ацетилокси и бензоилокси.

-СООалкил обозначает алкоксикарбонил, такой как СО-ОСН₃, СО-ОС₂Н₅, СО-ОСН₂-С₂Н₅, СО-ОСН(СН₃)₂, н-бутоксикарбонил, СО-ОСН(СН₃)-С₂Н₅, СО-ОСН₂-СН(СН₃)₂, СО-ОС(СН₃)₃, в частности СО-ОСН₃, СО-ОС₂Н₅, СО-ОСН(СН₃)₂ или СО-ОСН₂-СН(СН₃)₂.

-СООАлкфенил обозначает алкоксикарбонильную группу, которая является замещенной на алкильном компоненте фенилом, такой как бензилоксикарбонил.

Алкилтио обозначает -S-алкил и также на него ссылаются как на алкилсульфанил или алкилмеркапто, такой как SCH₃, SC₂H₅, SCH₂-C₂H₅, SCH(CH₃)₂, н-бутилтио, 1-метилпропилтио, 2-метилпропилтио, SC(CH₃)₃. Метилтио является предпочтительным.

Алкилсульфинил обозначает -S(O)алкил, также на него ссылаются как на алкилсульфоксо, такой как SO-CH₃, SO-C₂H₅, н-пропилсульфинил, 1-метилэтилсульфинил, н-бутилсульфинил, 1-метилпропилсульфинил, 2-метилпропилсульфинил, 1,1-диметилэтилсульфинил. Метилсульфинил является предпочтительным.

Алкилсульфонил обозначает -S(O)₂алкил, также на него ссылаются как на алкилсульфон, такой как SO₂-CH₃, SO₂-C₂H₅, н-пропилсульфонил, SO₂-CH(CH₃)₂, н-бутилсульфонил, 1-метилпропилсульфонил, 2-метилпропилсульфонил, SO₂-C(CH₃)₃. Метилсульфонил является предпочтительным.

Сульфамоил обозначает -S(O)₂NH₂, также на него ссылаются как амидосульфонил или амид сульфоновой кислоты.

N-алкилсульфамоил обозначает монозамещенный сульфамоил -S(O)₂NH-алкил, например -S(O)₂NH-CH₃.

N,N-диалкилсульфамоил обозначает бизамещенный сульфамоил -S(O)₂N-(алкил)₂, где N-связанные алкильные остатки могут быть одинаковыми или разными, например S(O)₂N(CH₃)₂.

Алкилсульфонамидо обозначает -NHS(O)₂алкил, такой как -NHSO₂-СН₃, -NHSO₂-С₂Н₅, н-пропилсульфонамидо, -NHSO₂-СН(СН₃)₂, н-бутилсульфонамидо, 1-метилпропилсульфонамидо, 2-метилпропилсульфонамидо, -NHSO₂-С(СН₃)₃. Метилсульфонамидо является предпочтительным.

Алкилсульфон-N-алкиламидо обозначает -N(алкил)S(O)₂алкил, где N- и S-связанные алкильные остатки могут быть одинаковыми или разными, например N(СН₃)SO₂-СН₃.

Карбонил, СНО, -СООН, -SO₃Н обозначает >C=0, формил, карбокси, карбоксикарбонил и сульфо, соответственно.

«Арил» предпочтительно обозначает нафтил и в частности фенил.

Термин «галоген» включает атом фтора, хлора, брома или йода. Обычно фтор и хлор, и в некоторых случаях также бром являются предпочтительными.

«Гетероциклические радикалы» включают в частности 5- или 6-членные гетероциклические радикалы, которые могут быть ароматическими или неароматическими, моно- или бициклическими, и/или бензоаннелированными. Примерами являются азотсодержащие гетероциклические радикалы, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил, особенно пиридил, пиримидил и изохинолинил. Ароматические радикалы также включают гетероциклические радикалы, которые содержат атом кислорода или серы, такие как тиенил, бензотиенил, фуранил и особенно бензофуранил. Также включены гетероциклические радикалы, которые содержат 2 или более чем 2 различных гетероатома, такие как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, изоксазолил и оксазолил. Тиенил, пиридил и тиазолил являются предпочтительными ароматическими гетероциклическими радикалами. Неароматические радикалы включают азотсодержащие гетероциклические радикалы, такие как пирролидинил, пиперидинил и пиперазинил. Они также включают гетероциклические радикалы, которые содержат 2 или более чем 2 различных гетероатома, такие как морфолинил.

Замещенные радикалы, в частности, алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, являются предпочтительно моно-, би- или три-замещенными.

[α]аннелид может быть 6- или особенно 5-членным, гетероциклическим или особенно алициклическим, если алициклическим, то ненасыщенным или особенно насыщенным и/или замещенным или незамещенным.

[α]аннелированные пиррольные соединения формулы (I) включают в частности таковые, где Х представляет собой CR8R9 и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирролизины); Х представляет собой CR8R9 и А представляет собой CR10R11 (индолизины); Х представляет собой NR12 и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирроло[1,2-а]имидазолы); Х представляет собой S и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирроло[2,1-b]тиазолы); Х представляет собой S и А представляет собой CR10R11 (пирроло[2,1-b]1,3-тиазины); Х представляет собой О и А представляет собой CR10R11 (пирроло[2,1-b]1,3-оксазины); Х представляет собой О и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирроло[2,1-b]оксазолы), не упомянуты остатки, имеющие обозначения, указанные выше.

Если [α]аннелид представляет собой 5-членный ненасыщенный остаток, особенно R4 и R6 представляют собой связь, такую как, например, в пирролизине, пирроло[2,1-b]имидазоле и пирроло[2,1-b]тиазоле. Если [α]аннелид представляет собой 6-членный ненасыщенный остаток, особенно R4 и R6, так, как например, в пирроло[2,1-b]1,3-тиазине, пирроло[2,1-b]1,3оксазине или 5,6-дигидроиндолизине, и необязательно также R8 и R10, такие как, например, в индолизине, представляют собой связь.

Без связи со специфическим [α]аннелидом, в соответствии с отдельным вариантом воплощения изобретения, R4-R11, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород или алкил. В соответствии со следующим отдельным вариантом воплощения изобретения, по меньшей мере, один из радикалов R4, R5, R6 и R7 представляет собой гидроксиалкил, в частности гидроксиметил, и оставшиеся радикалы R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой Н или алкил. В соответствии с данным вариантом воплощения изобретения является предпочтительным, чтобы R4 являлся гидроксиалкилом, в частности гидроксиметилом, и R5 представлял собой Н или алкил, и R6, R7 независимо являлись Н или алкилом. В соответствии со следующим отдельным вариантом воплощения изобретения, один из радикалов R8 и R9 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил и другие представляют собой гидроксил, алкокси, карбоксил или ацилокси, или R8 и R9 вместе с атомом С, к которому они прикреплены, представляют собой карбонильную группу.

6,7-дигидро-5Н-пирролизины являются особенно применимыми, т.е. соединения формулы (I), где Х представляет собой CR8R9, А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7, и R4, R5, R6, R7, R8, R9, которые могут быть одинаковыми или разными, имеющими значение, как описано выше и предпочтительно представляют собой водород или алкил. 6,7-Дигидро-5Н-пирролизин, где R4-R9 являются водородом или, по меньшей мере, один или два радикала R4-R9, например R6 и/или R7, представляют собой алкил, в частности метил, являются особенно предпочтительными.

В соответствии с важным аспектом настоящего изобретения соединения формулы (I), где первый и второй из радикалов R1, R2, R3, предпочтительно R1 и R2, независимо представляют собой π-электрон-обогащенную систему, выбранную из арила и ароматических гетероциклических радикалов, в частности, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и галогеналкила, в частности CF₃, R1 предпочтительно является незамещенным фенилом и R2 предпочтительно является 4-замещенным фенилом, являются особенно применимыми.

В соответствии со следующим важным аспектом изобретения соединения формулы (I), где третий из радикалов R1, R2, R3, предпочтительно R3 представляет собой кислый остаток, такой как СООН или B-Y, где Y является СООН и В предпочтительно представляет собой алкилен, или представляет собой предшественник кислого остатка, такого как B-Y, где Y представляет собой тетразолил, является особенно применимым.

Применение [6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты (ML3000), представленной формулой (Ia):

ее физиологически приемлемых солей и производных, например физиологически гидролизуемых сложных эфиров, является особенно предпочтительным.

Физиологически приемлемые соли включают аддитивные соли кислоты или основания.

Кислотно-аддитивные соли, например соли соединения формулы (I) с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органическими кислотами, в частности карбоновыми кислотами, например уксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, миндальной кислотой, аскорбиновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, глюконовой кислотой или сульфоновой кислотой, например метансульфоновой кислотой, фенилсульфоновой кислотой и толуолсульфоновой кислотой, и подобными.

Аддитивными солями основания являются, например, соли соединений формулы (I) с неорганическими основаниями, такими как гидрохлорид натрия или калия или с органическими основаниями, такими как моно-, би- или триэтаноламин и подобные.

Физиологически приемлемые производные включают в частности пролекарства соединений формулы (I), которые превращаются in vivo в соединения формулы (I) или их активную форму (метаболит). Примерами являются гидролизуемые сложные эфиры соединений формулы (I), где третий радикал R1, R2, R3 представляет собой кислый остаток, например алкил (третий из радикалов R1, R2, R3, включающий функциональную группу СООалкил), аралкил (третий из радикалов R1, R2, R3 включающий функциональную группу СООалкарил, например СООалкфенил), их пивалоилоксиметиловые, ацетоксиметиловые, фталидиловые, инданиловые и метоксиметиловые эфиры.

Термин «ингибитор протонового насоса», как применяется в данном описании, должен пониматься как относящийся к тем соединениям, которые ингибируют желудочную активность H⁺,K⁺-АТФазы. Эта активность может быть определена хорошо известными исследованиями, например, на основании высвобождения неорганического фосфата из субстрата АТФ (Hongo T. et al., J.J. Pharmacol. 52: 295 (1990)). Предпочтительными являются такие соединения формулы (I), имеющие полумаксимальную ингибирующую концентрацию (ИК₅₀ (IC₅₀)) 50 мкМ или менее. Применение соединений формулы (I), имеющих ИК₅₀ 5 мкМ или менее может быть полезным по изобретению. Очень эффективные ингибиторы протонового насоса формулы (I) имеют ИК₅₀ 0,5 мкМ или менее. В соответствии со следующим аспектом те соединения формулы (I) являются предпочтительными, которые обратимо ингибируют протоновый насос. В соответствии с еще одним аспектом те соединения формулы (I) являются предпочтительными, чья активность ингибирования протонового насоса является преимущественно рН-независимой в диапазоне рН от около 3 до 8.

Такие соединения могут быть обнаружены среди соединений формулы (I) с применением хорошо известных методик отбора, таких как методики крупносерийного отбора (КСО (HTS)). Типичная методика включает тестирование ингибирования желудочной H⁺,K⁺-АТФазы каждым из множества соединений-кандидатов формулы (I) и идентификацию таковых, которые обладают желаемой активностью. Также необходимо принимать во внимание, что такие соединения, ингибирующие протоновый насос, также могут обладать противовоспалительным действием.

Следовательно, в соответствии с отдельным аспектом настоящее изобретение относится к применению ингибиторов протонового насоса, которые выбирают из соединений формулы (I). Такие соединения формулы (I) являются эффективными в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.

В более общем смысле, соединения могут быть использованы для предотвращения и лечения состояний, связанных с желудочной кислотностью у млекопитающих и, особенно, у людей, таких как гастрит, дуоденит, язва, особенно язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Гастрит может быть эрозивным или не-эрозивным, острым или хроническим. В частности, соединения являются применимыми в качестве противоязвенных агентов.

Более того, соединения могут быть использованы для лечения других, особенно желудочно-кишечных, расстройств, где эффект ингибирования желудочной кислоты является желательным, например, у пациентов, получающих терапию НПВС, у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и у пациентов с гастриномами. Соединения по изобретению также могут быть использованы у пациентов в условиях интенсивной терапии, у пациентов с острым кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, пре- и постоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для предотвращения и лечения стрессовых язв. Кроме того, соединение по изобретению может быть применимым в лечении псориаза, а также в лечении инфекций Helicobacter и заболеваниях, связанных с этим. Соединение по изобретению также может быть использовано для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека.

В соответствии с отдельным аспектом изобретение относится к применению гастропротективных соединений формулы (I). Термин «гастропротективный», как применяется в данном описании, должен пониматься как относящийся к таким соединениям, которые, в частности, способны снижать чувствительность желудочно-кишечной слизистой оболочки и, в частности, желудочной слизистой оболочки к местному повреждению. Такое местное повреждение может быть вызвано раздражающим агентами. В соответствии с отдельным аспектом изобретения указанные раздражающие агенты выбирают из группы, состоящей преимущественно из НПВС и ингибиторов СОХ.

Наиболее ранние макроскопические патологические признаки в ульцерогенезе представляют собой разрушение желудочного эпителиального монослоя. При прогрессировании указанного разрушения целостность желудочной слизистой оболочки уменьшается и части желудочно-кишечной слизистой оболочки пенетрируют через мышечный слой слизистой оболочки.

Изменения в нормальной защите и восстановлении слизистой оболочки, вызванные определенными факторами, такими как НПВС и H. pylori также играют роль в патологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения применение соединений формулы (I) направлено на лечение или предотвращение повреждения слизистой оболочки, опосредованного кислотой, и последующего изъязвления. В частности, указанное применение направлено на лечение или предотвращение патологических изменений, участвующих в этом.

Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения и фармацевтические композиции, применимые в них, а также их подходящие упаковки, которые являются особенно применимыми у млекопитающих, которые страдают от или могут страдать в будущем от повреждения, нарушения или патологических изменений желудочно-кишечной слизистой оболочки.

Применение соединений формулы (I) имеет определенные преимущества перед другими НПВС, особенно таковыми, более общепринятыми к применению, которые могут фактически усиливать повреждения слизистой оболочки и, в частности, образование язвы желудка, особенно когда показано продолжительное применение. Неожиданно то, что соединения формулы (I) являются применимыми в лечении или предотвращении таких повреждений слизистой оболочки и, в частности, образования язв желудка.

Способность соединений формулы (I) предотвращать и обращать процесс заболевания, который, в конечном счете, приводит к деструкции слизистой оболочки, имеет многообещающее значение для безопасного и эффективного лечения млекопитающих, особенно таковых, которые нуждаются в продолжительной противовоспалительной терапии.

Как применяется в данном описании, термин «млекопитающее(ие)» обозначает любое млекопитающее, предпочтительно людей, кошку, собаку или лошадь, большого количества различных пород.

В соответствии с настоящим изобретением лечение или предотвращение состояний, связанных с желудочной кислотностью у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включает введение указанному млекопитающему количества, терапевтически эффективного для лечения или предотвращения указанных состояний, одного или более чем одного соединения формулы (I).

Указанное лечение или предотвращение особенно включает облегчение, уменьшение, активное лечение, обращение или предотвращение состояний, связанных с желудочной кислотностью, например повреждений, нарушений или патологических изменений желудочно-кишечной и особенно желудочной слизистой оболочки. Выражение «лечение или предотвращение», как применяется в данном описании со ссылкой на введение гастропротективных соединений по настоящему изобретению, относится к терапевтической цели указанного введения, а также к терапевтическим результатам, реально достигаемым указанным введением. Как обсуждалось выше, выраженность терапии, выполняемой введением указанных соединений, может варьироваться от улучшения до значительного уменьшения развития болезни и свыше активного лечения заболевания, включая обратное развитие патологического процесса.

Лечение или предотвращение состояний, связанных с желудочной кислотностью, также может включать введение в добавление к одному или более чем одному соединению формулы (I) одного или более членов, выбираемых из группы, состоящей главным образом из антибактериальных агентов, далее, гастропротективных агентов, таких как другие протоновые ингибиторы и антагонисты Н₂-рецепторов, антациды, альгинаты и прокинетики.

Комбинации с антибактериальными агентами являются особенно применимыми в лечении людей, имеющих H. pylori (анти-H. pylori терапия). Антибактериальные агенты, такие как кларитромицин плюс метронидазол или амоксициллин в комбинации с ингибиторами протонового насоса дают высокую степень уничтожения в отношении инфекции H. pylori. Следующими подходящими антибактериальными агентами, которые могут быть упомянуты, являются β-лактамные антибиотики, например пенициллины (такие как бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пропициллин, азидициллин, дициоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин, амоксициллин, бакампициллин, ампициллин, мезиоциллин, пиперациллин или азиоциллин), цефалоспорины (такие как цефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефалексим, цефуроксим, цефетамет, цефадроксил, цефтибутен, цефподоксим, цефотетан, цефазолин, цефоперазон, цефтизоксим, цефтаксим, цефтазидим, цефамандол, цефепим, цефокситин, цефодизим, цефсулодин, цефтриаксон, цефотиам или цефменоксим) или другие β-лактамные антибиотики (например, азтреонам, лоракарбеф или меропенем); ингибиторы ферментов, например сульбактам, тетрациклины, например тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин или доксициклин; аминогликозиды, например тобрамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин или спектиномицин; амферколы, например хлорамфеникол или тиамфеникол; линкомициновые и макролидные антибиотики, например клиндамицин, линкомицин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, рокситромицин или азитромицин; полипептидные антибиотики, например коллстин, полимиксин В, тейопланин или ванкомицин, ингибиторы гиразы, например норфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, пипемидиновая кислота, эноксацин, налидиксовая кислота, пефлоксацин, фиероксацин или офлоксацин; нитроимидазолы, например метронидазол; или другие антибиотики, например фосфомицин или фуцидовая кислота, где эти антибактериальные вещества вводят отдельно или в качестве альтернативы могут комбинироваться друг с другом.

Следующие соединения могут быть главным образом упомянуты в качестве других ингибиторов протонового насоса: омепразол, ланзопразол, рабепразол, леминопразол, непапразол и пантопразол.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению также могут быть комбинированы с другими терапевтически активными ингредиентами, которые очевидны для специалиста в этой области и которые обычно могут быть определены обстоятельствами, в которых терапевтический агент по настоящему изобретению вводят. Примеры таких других терапевтически активных ингредиентов включают, но неограничены вышеуказанными агентами.

Следующие примеры таких других терапевтически активных ингредиентов включают противовоспалительные агенты, в частности НПВС и дополнительные классы противовоспалительных агентов и их примеры включают, например, антагонисты Н₁-рецепторов; антагонисты кинин-В₁- и В₂-рецепторов; ингибиторы простагландинов, такие как антагонисты рецепторов RGD-, PGF-, PGI₂- и PGE-; ингибиторы тромбоксана А₂ (TXA2-); антагонисты PAF-рецепторов; золото в форме ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами; иммуносупрессивные агенты например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат; противовоспалительные глюкокортикоиды, например дексаметазон; противопаразитарные антибиотики широкого спектра, например авермектины и милбемицины; пеницилламин; гидроксихлорохин; противоподагрические агенты, например колхицин, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол и урикозурические агенты, например пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон.

В соответствии с определенным аспектом настоящего изобретения одно или более чем одно соединение формулы (I) комбинируют с ульцерогенным противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты являются ульцерогенными, если они ингибируют циклооксигеназу, в частности циклооксигеназу 1 и, как следствие, продукцию определенных простагландинов, в частности простагландина Е₂. Ульцерогенные противовоспалительные агенты, которые принадлежат к классу НПВС, предпочтительно комбинируют с одним или более чем одним соединением формулы (I). Специфическими ульцерогенными противовоспалительными агентами, которые могут быть упомянуты, являются ацетилсалициловая кислота (АСК (ASA)), салицилат натрия, ацетаминофен, фенацетин, ибупрофен, кетопрофен, индометацин, флурбипрофен, диклофенак, напроксен, пироксикам, тебуфелон, этодолак, набуметон, тенидап, алкофенак, антипирин, амимопирин, дипирон, анимопирон, фенилбутазон, клофезон, оксифенбутазон, прексазон, апазон, бензидамин, буколом, цинкофен, клониксин, дитразол, эпиризол, фенопрофен, флоктафенин, флуфенамовая кислота, глапфенин, индопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота, салидифамиды, сулиндак, супрофен, толметин, набуметон, тиарамид, проквазон, буфексамак, флумизол, тиноридин, тимегадин, дапсон, дифлунизал, бенорилат, фосфосал, фенклофенак, этодолак, фентиазак, тиломизол, карпрофен, фенбуфен, оксапрозин, тиапрофеновая кислота, пирпрофен, фепразон, пироксикам, судоксикам, изоксикам, целекоксиб, теноксикам. В соответствии с определенным вариантом воплощения изобретения ацетилсалициловую кислоту комбинируют с одним или несколькими соединением формулы (I).

Соответственно, данный тип лекарственного средства обеспечивает средство для эффективного лечения воспалительных состояний, при этом обладая свойствами защиты желудка. Это является особенно полезным в ситуациях, когда введение ульцерогенных противовоспалительных агентов вовлекает желудочно-кишечный тракт, например в случае перорального введения или воспалительных желудочно-кишечных состояний.

В соответствии со схемой, которая должна использоваться в соответствии с изобретением, предусматривают, что соединения формулы (I) должны вводиться в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми на регулярной плановой основе. Также предусматривается, что введение в комбинациях может допускать ряд различных форм и все еще может находиться в рамках настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I) могут быть просто рецептированы с одним или более другими терапевтическими агентами, которые нужны для создания заданной комбинации, в обычной лекарственной форме, такой как таблетка для перорального применения, содержащая все лекарственные средства, образующие комбинацию. Варьирование периода полужизни для различных лекарственных средств может быть приспособлено специалистом в получении композиций путем создания форм с регулируемым высвобождением указанных лекарственных средств с различным временем высвобождения, так чтобы получить однородное дозирование. Медикаментозная заготовка, используемая в качестве лекарственной формы, также может быть получена в соответствии с хорошо известными принципами в области техники композиции, в которой лекарственные препараты, используемые в комбинации, просто присутствуют вместе в смеси в составе основы. Настоящее изобретение также предусматривает совместное введение, при котором комбинация лекарственных средств достигается путем одновременного введения лекарственных средств, даваемых в комбинации. Такое совместное введение может осуществляться посредством различных лекарственных форм и путей введения. Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает применение таких комбинаций в соответствии с различными, но регулярными и непрерывными режимами дозирования, посредством чего поддерживают желаемые уровни применяемых лекарственных средств в плазме у млекопитающих, получающих лечение, даже если отдельные лекарственные средства, составляющие комбинацию, не вводят указанному млекопитающему одновременно. Все указанные комбинации находятся в области техники для изобретения и введения.

Когда соединения формулы (I) подлежат применению в качестве активных ингредиентов в способах и композициях по настоящему изобретению, они могут быть включены в стандартные фармацевтические лекарственные формы. Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически приемлемый носитель и количество, терапевтически эффективное для ингибирования протонового насоса, соединения формулы (I), как определено выше. Например, они могут быть применимыми при введении системными или локальными, пероральными или парентеральными способами применения и для этой цели комбинироваться с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, растворителями и добавками, например органическими и неорганическими инертными веществами-носителями, такими как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли и др. Данные фармацевтические препараты могут применяться в твердой форме, например в виде таблеток, капсул и особенно, в комбинации с или для примешивания к приятному на вкус пищевому продукту, подходящему для млекопитающих; или они могут вводиться в жидкой форме, например в виде растворов и эликсиров. Фармацевтические вспомогательные вещества и добавки, которые могут быть добавлены, включают консерванты, антиоксиданты, противомикробные агенты и другие стабилизаторы: увлажняющие, эмульгирующие и суспендирующие агенты и агенты, предупреждающие слипание; ароматизирующие и подкрашивающие добавки; композиции для улучшения прессуемости или для создания отложенного, замедленного или регулируемого высвобождения активного ингредиента; и различные соли для изменения осмотического давления фармацевтического препарата или для действия в качестве буферов. Определенные лекарственные формы, которые успешно используются, включают 5% смешанный мицелла-раствор ML3000 для внутривенных инъекций, 3% приятную на вкус пасту и таблетки для перорального применения.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено, может вводиться системно указанному млекопитающему, где указанное системное введение включает: (1) инъекцию или инфузию в подходящие ткани или полости тела фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в подходящей жидкой форме, такой как водные растворы, эмульсии или суспензии для интраартериального, интра- или трансдермального (включая подкожное), или интраспинального, особенно интратекального и обычно внутримышечного или внутривенного их введения; или служащие в качестве депо для их доставки; (2) инстилляцию в подходящие ткани или полости тела фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в подходящей твердой форме, например содержащей матрицу биосовместимых или биоэродируемых веществ, в которой частицы твердого гастропротективного соединения формулы (I) растворены, или в которой, возможно, заключены шарики или изолированные клетки жидкого гастропротективного соединения формулы (I), служащие в качестве композиции твердого имплантата для их доставки с отложенным, замедленным и/или регулируемым высвобождением; или (3) прием внутрь или введение фармацевтической композиции, содержащей указанную композицию в подходящей твердой или жидкой форме для их трансдермальной доставки, например трансдермальный пластырь или субэпидермальный (субкутикулярный) имплантат, для их пероральной доставки.

Значительное количество лекарственных форм, описанных в данном описании, могут быть созданы для обеспечения регулируемого, замедленного и/или отложенного высвобождения активного ингредиента из указанной лекарственной формы.

Применимой лекарственной формой ML3000 с регулируемым высвобождением в соответствии с настоящим изобретением является таковая, которая поддерживает уровень ML3000 в плазме более чем 100 нг/мл в течение большей части дня после однократной пероральной дозы 5 мг/кг. Предпочтительными пероральными лекарственными формами с регулируемым высвобождением ML3000 в соответствии с настоящим изобретением являются таковые, которые поддерживают концентрацию ML3000 в плазме более чем 100 нг/мл в течение периода времени более чем таковой, для которого лекарственная форма немедленного высвобождения ML3000 поддерживает сравнимый уровень в плазме, когда указанную лекарственную форму немедленного высвобождения и лекарственную форму с регулируемым высвобождением вводят в той же самой дозе.

Лекарственные формы немедленного высвобождения ML3000, содержащие дозы 2,5 и 5 мг/кг, поддерживают концентрацию ML3000 в плазме выше 100 и 200 нг/мл в течение 8 часов, соответственно.

Предпочтительные пероральные лекарственные формы для системного введения являются твердыми, например, приятные на вкус пероральные композиции, такие как быстро-растворяемые приятные на вкус лепешки, таблетки, капсулы, каплеты, и др. и жидкими, например, растворами, суспензиями, эмульсиями и др. Могут быть использованы фармацевтические композиции специальных типов, подходящие для перорального введения млекопитающим, и включают, но не ограничены, такими предметами, как пероральная паста для помещения на спинку языка млекопитающего, получающего лечение, гранулярная форма для доставки посредством включения в пищу млекопитающих и жевательная форма, где активный ингредиент потребляют вместе с приятной на вкус жевательной резинкой, или жевательная форма, которая может доставлять активный ингредиент путем вымывания из массы жевательной резинки, которая не потребляется во время жевания млекопитающим, получающим лечение.

Указанное терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено, также может вводиться местно указанному млекопитающему, где указанное местное введение включает: (1) инъекцию или инфузию в место локализации состояния, связанного с желудочной кислотностью, фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение формулы (I) в подходящей жидкой форме для их доставки, включая компоненты, которые обеспечивают отложенное высвобождение, регулируемое высвобождение и/или замедленное высвобождение указанного соединения в указанный локальный участок; или служащей в качестве депо для их доставки, где указанная композиция обеспечивает депонирование указанного соединения и его последующее отложенное, замедленное и/или регулируемое высвобождение; или (2) инстилляция фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в подходящей твердой форме, служащей в качестве твердого имплантата для его доставки, указанная композиция необязательно обеспечивает отложенное, замедленное и/или регулируемое высвобождение указанного соединения в указанный локальный участок.

Инъекции также могут быть сделаны из фармацевтических композиций, содержащих гастропротективное соединение формулы (I), где фармацевтическая композиция представлена в форме отложенного высвобождения, регулируемого высвобождения или замедленного высвобождения. Такие препаративные формы признанных композиций могут быть твердыми веществами, полутвердыми веществами, гелями или другими комбинациями жидкость/твердое вещество, в которых разрушаемая матрица или ряд оболочек используют для обеспечения непрерывного высвобождения соединения формулы (I) с заранее определенной скоростью или с варьирующимися скоростями, если необходимо. Термины «продолженное высвобождение» и «длительно-действующий», а также другие используют для описания таких композиций. Все они включают различные комбинации биоэродируемых полимеров, например различных полимеров целлюлозы, и естественных веществ, например кукурузного крахмала и стеарата магния, для получения медленного и/или непрерывного дозирования соединения формулы (I), содержащегося в матрице.

Терапевтически эффективное количество для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с желудочной кислотностью, соединения формулы (I) вводят млекопитающему, получающему лечение в количестве, выражаемом в миллиграммах на килограмм массы тела указанного млекопитающего, в день: «мг/кг/день». Выражение «в день», как применяется в данном описании, не должно интерпретироваться как обязательно требующее, чтобы любую определенную лекарственную форму вводили на ежедневной основе млекопитающему, получающему лечение. Выражение «в день» является просто указанием на наименьший подходящий, но произвольный промежуток времени, который используют в качестве части общей единицы измерения для измерения дозы вводимого гастропротективного соединения. Доза, т.е. терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с желудочной кислотностью, обычно варьируется от около 0,1 мг/кг/день до около 20,0 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,1 мг/кг/день до около 12,0 мг/кг/день, более предпочтительно от около 0,5 мг/кг/день до около 10,0 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от около 0,5 мг/кг/день до около 8,0 мг/кг/день. Типичные лекарственные формы и количества для ML3000 включают пероральное введение ML3000 в дозе 2,5-5,0 мг/кг/день массы тела. Специальные требования могут быть необходимы для пациентов, имеющих синдром Золлингера-Эллисона, такие как необходимость в более высоких дозах, чем у среднего пациента.

Необходимо для специалиста в области техники не только определить предпочтительный путь введения и соответствующую лекарственную форму и количество, но указанный специалист в области техники также должен определить схему дозирования, т.е. частоту дозирования. В общих словах, наиболее вероятным является выбор между дозированием один раз в день (о.р.д. (s.i.d.)) и два раза в день (д.р.д. (b.i.d.)), и что первое обеспечит более быстрое и сильное лечение, тогда как последнее обеспечит менее сильное, но более продолжительное лечение. Однако это обобщение не принимает во внимание такие важные переменные как вовлеченный специфический тип заболевания, связанного с желудочной кислотностью, вовлеченный специфический терапевтический агент и его фармакокинетика, и специфический вовлеченный пациент (млекопитающее). Для принятого продукта на рынке большинство этой информации уже обеспечено результатами клинических исследований, проводимых для получения такого подтверждения. В других случаях такая информация может быть получена непосредственным способом в соответствии с учениями и руководствами, содержащимися в настоящей спецификации, принимаемыми в свете знаний и умений специалиста. Результаты, которые получают, также могут коррелировать с данными из соответствующих исследований утвержденного продукта в таких же исследованиях.

Также предусматривают, что в соответствии с настоящим изобретением также будет предусмотрена упаковка, подходящая для применения в торговле для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с желудочной кислотностью у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающая подходящую наружную картонную коробку и внутренний контейнер, помещенный там с возможностью быть извлеченным; в указанный контейнер заключена подходящая лекарственная форма соединения формулы (I), как описано выше; и связанный с указанной картонной коробкой или контейнером печатный учебный и информационный материал, который может быть прикреплен к указанной картонной коробке или к указанному контейнеру, помещенному в указанную картонную коробку, или представлен как составная часть указанной картонной коробки или контейнера, указанный учебный и информационный материал начинается со слов, которые передают читателю, что указанный активный ингредиент, при введении млекопитающему в состоянии заболевания, связанного с желудочной кислотностью, облегчает, уменьшает, активно лечит, обращает или предотвращает любое повреждение, нарушение или патологические изменения желудочно-кишечной слизистой. В предпочтительном варианте воплощения изобретения указанная упаковка, включающая картонную коробку и контейнер, как описано выше, соответствует всем нормативным требованиям, относящимся к продаже и применению лекарственных средств для лечения животных, включая особенно указанные учебный и информационный материал.

Также предусматривается, что в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, будет обеспечена упаковка типа, описанного только что выше, включающая подходящий контейнер, как описано; вложенную в указанный контейнер пероральную лекарственную форму соединения формулы (I); и связанные с указанным контейнером печатные учебный и информационный материал, как описано выше.

Способ по настоящему изобретению, кроме того, может быть определен как включающий две основные стадии: (I) установление состояния млекопитающего-кандидата, как находящегося в настоящее время или в перспективе в состоянии заболевания, связанного с желудочной кислотностью, таким образом подтверждая, что указанное млекопитающее нуждается в таком лечении; и затем (II) лечение или предотвращение указанного состояния путем введения указанному млекопитающему количества, терапевтически эффективного для лечения или предотвращения указанного заболевания, связанного с желудочной кислотностью, гастропротективного соединения формулы (I). Различные аспекты стадии (II) уже обсуждены выше детально. Соответственно, теперь будут детально обсуждены аспекты стадии (I).

Поскольку рассматривается диагностика, является уместным установить состояние млекопитающего, которое является кандидатом на лечение в соответствии с настоящим изобретением, относительно того, находится ли млекопитающее в настоящее время или в перспективе в состоянии заболевания, связанного с желудочной кислотностью. Выражение «в настоящее время или в перспективе», как применяется в данном описании, имеет целью обозначить, что в соответствии с обсуждаемыми ниже способами получения такого определения является возможным идентифицировать млекопитающее-кандидат, как нуждающееся в таком лечении в настоящее время или как вероятно или ожидаемо нуждающееся в таком лечении в ближайшем будущем. Предполагаемая необходимость лечения может быть установлена такими определениями слагаемых факторов, которые из опыта специалиста приводят непосредственно к состоянию заболевания, связанного с желудочной кислотностью. Например, специалист в области техники может установить из клинического обследования млекопитающего, что оно имеет заболевание, связанное с желудочной кислотностью и может подтвердить это заключение последующими доказательствами, из которых может быть определено в соответствии с установленными способами исследований, что у млекопитающего разовьется заболевание, связанное с желудочной кислотностью, в ближайшем будущем.

Состояние млекопитающего, как в настоящее время или в перспективе находящегося в указанном состоянии заболевания, связанного с желудочной кислотой, и следовательно, нуждающегося в таком лечении, в частности, определяется положительными результатами клинического обследования и исследования желудочно-кишечного тракта млекопитающего-кандидата, например, неинвазивными методиками, включая фиброоптическую эндоскопию, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) и рентгенографические методы, такие как рентгенография с двойным контрастированием барием. Другие клинические симптомы и признаки включают таковые, полученные при непосредственном исследовании желудочной слизистой оболочки млекопитающего-кандидата, например, посредством биопсии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1: Эффект ML3000 на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 2: Эффект омепразола на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 3: Эффект рН на ингибирование ML3000 желудочной H,K-АТФазы.

Фиг.4: Эффект разведения ML3000 на ингибирование желудочной H,K-АТФазы.

Фиг. 5: Эффект арахидоновой кислоты на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 6: Эффект PGE₂ на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 7: Эффект TEDBC на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 8: Эффект ZD-2138 на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 9: Эффект ацетилсалициловой кислоты на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 10: Эффект NS 398 на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 11: Эффект напроксена на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 12: Эффект индометацина на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 13: Эффект лейкотриена В4 на активность микросомальной H,K-АТФазы свиньи.

Фиг. 14: Эффект лейкотриена D4 на желудочную H,K-АТФазу.

Фиг. 15: Эффект ML3000 на гистамин-стимулированное закисление в желудочных железах кролика.

Фиг. 16: Эффект ML 3000 на форсколин-стимулированное закисление в желудочных железах кролика.

Фиг. 17: Эффект ML 3000 на исходную секрецию ИЛ-8 желудочными эпителиальными клетками человека.

Фиг. 18: Эффект ML 3000 на секрецию ИЛ-8 ИЛ-1β-стимулированными желудочными эпителиальными клетками человека.

Фиг. 19: Эффект ZD 2138 на исходную секрецию ИЛ-8 желудочными эпителиальными клетками человека.

Фиг. 20: Эффект ZD 2138 на секрецию ИЛ-8 ИЛ-1β-стимулированными желудочными эпителиальными клетками человека.

С целью дальнейшей демонстрации способов и композиций по настоящему изобретению в следующих разделах представлены специфические описательные примеры типичных методик, которые могут применяться при проведении указанных способов. Однако указанные примеры имеют целью служить иллюстративными и не должны приниматься как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение, для этой цели к ним приложена настоящая формула изобретения.

ПРИМЕР 1

Эффекты ML 3000 на активность желудочной микросомальной К⁺-стимулированной, SCH28080-чувствительной H,K-АТФазы.

Методика. Микросомальную желудочную H,K-АТФазу получали из гомогенатов слизистой оболочки желудка свиньи дифференциальным центрифугированием. Кратко, желудки свиней, полученные на бойне в течение 1 часа после смерти, промывали ледяной 0,25 М сахарозой и отсекали дно от кардиальной и антральной частей. Все последующие процедуры проводили при 4°С. Слизистую оболочку погружали в насыщенный NaCl и поверхностную слизь и поверхностные клетки стирали бумажными полотенцами. Слизистую оболочку соскабливали с подлежащей соединительной ткани, суспендировали (10% мас./об.) в буфере для выделения (0,25 М сахарозы, 20 мМ HEPES, рН 7,4, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида) и разрушали двумя 10 секундными импульсами при максимальной энергии в Tissumizer (Tekmar, Cincinnati, OH). Гомогенат центрифугировали при 20000 g в течение 30 минут и надосадочную жидкость центрифугировали при 10⁵ g в течение 1 часа. Полученный микросомальный осадок ресуспендировали в буфере для выделения и наносили на прерывный градиент 7% мас./об. Фиколл и 34% сахарозы (оба в буфере для выделения). Через 3 часа при 32500 об/мин (ротор Sorvall AH 629) микросомальную полосу (G1) полученную из интерфазы 7% Фиколла ресуспендировали до 10 мг/мл в 15 мМ PIPES-Tris, рН 6,8, разводили 1:1 холодной 60% сахарозой, лиофилизировали в 0,5 мл аликвотах и хранили при -70°С. Микросомы GI были около 0,1 микрон в диаметре, были обогащены активностью H,K-АТФазы и более чем 80% содержащегося в них белка было связано с 94 кДа SDS-PAGE. АТФ-гидролитическую активность микросом рассчитывали в расчете на высвобождение неорганического фосфата из субстрата АТФ и измеряли в ступенчатых концентрациях (варьировавшихся от 10^-9 М до 10^-4 М) ML 3000 и широкого диапазона других соединений. Реакционные смеси для анализа К⁺-стимулированной активности АТФазы в желудочных микросомальных мембранах свиней содержали 5 мкг мембранного белка, 100 мМ Tris-ацетата, рН 7,0, 1 мМ MgCl₂, 1 мМ NaNa, 0,1 мМ ЭГТА, 5 мкМ АТФ (γ-³²Р-АТФ, 10 Ки/ммоль, NEN, Boston, MA), 0-10 мМ KCl и 0-100 мкМ SCH 28080. После 20 минут инкубирования при 37°С, реакции останавливали путем добавления 10% мас./об. активированного угля (Sigma), 5,5% мас./об. трихлоруксусной кислоты, тщательно перемешивали и центрифугировали при 14000 g в течение 10 минут при 4°С. Содержание неорганического фосфата (γ-³²Р) в надосадочной жидкости измеряли сцинтилляционным подсчетом. Специфическую активность H,K-АТФазы рассчитывали как разницу в активности микросомальной АТФазы в присутствии и отсутствие специфического ингибитора желудочной H,K-АТФазы SCH28080 и выражали в миллимолях Pi/мг белка/ч; графическое отображение данных показывает процент ингибирования активности H,K-АТФазы как функцию концентраций соединения. Графики со стандартными обозначениями ошибки представляют разногласия внутренних данных анализа в трех независимых исследованиях, в каждом из которых измеряли активность АТФ в трех отдельных, но идентичных условиях реакции. Графики без обозначений стандартной ошибки представляют средние активности АТФазы в трех отдельных, но идентичных условиях реакции в одном из, по меньшей мере, трех независимых анализов; в этих случаях показаны типичные данные.

Результаты. Активность желудочной H,K-АТФазы дозозависимо ингибировалась ML 3000 с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (ИК₅₀) 15 мкМ (фиг. 1). Ингибирующая активность ML 3000 была сравнима с таковой классического ингибитора протонного насоса (ИПН (PPI)), замещенного бензимидазола омепразола. На фиг. 2 показан эффект омепразола на активность H,K-АТФазы в условиях исследования, идентичных таковым на фиг. 1; предполагаемая ИК₅₀ для омепразола составила 1 мкМ. Эти данные показывают, что ML 3000 и омепразол проявляют сравнимые ИК₅₀ в отношении активности H,K-АТФазы, по меньшей мере, в поддержании ее особенно в анализах in vitro в специфических условиях. Опубликованная ИК₅₀ для омепразола в отношении активности желудочного протонового насоса варьируется от 470 нМ до 36 мкМ, в зависимости от условий исследования (3, 4, 5). Для других ИПН, ИК₅₀ пикопразола составляет 2 мкМ (6), ИК₅₀ рабепразола составляет 72 нМ (3), и ИК₅₀ ланзопразола составляет 2,1 мкМ (7).

Широкий диапазон опубликованных значений ИК₅₀ ИПН для микросомальной H,K-АТФазы отражает механистическую необходимость для закисления соединения для позволения образования тиол-реактивного сульфоксидного промежуточного продукта, который затем необратимо связывает цистеиновые остатки субъединицы H,K-АТФазы, приводя к ингибированию фермента. Омепразол при нейтральной или более высокой рН не оказывает ингибирующих эффектов на желудочную H,K-АТФазу. Препараты микросомальных пузырьков широко варьируются по их ионной проницаемости, что влияет на пределы, в которых внутренний уровень рН может быть снижен обменом H,K-АТФазы, и, следовательно, пределы, в которых омепразол диффундирует в пузырек, могут быть закислены и активированы. В качестве альтернативы, перед закислением in vitro омепразола обеспечивают индукцию его ингибирующих свойств, и это является необходимым в исследованиях, проводимых с применением ион-проницаемых препаратов микросомальной H,K-АТФазы. С этой целью ингибирующие результаты омепразола, показанные на фиг. 2 получали с использованием омепразола, подкисленного до рН 6,1 и инкубированного с ферментом в течение 30 мин при том же рН (8).

Для определения, проявляет ли ML 3000 сравнимые кислотно-активируемые свойства, полумаксимальную ингибирующую концентрацию ML 3000 титровали до различного уровня рН и измеряли эффекты на активность H,K-АТФазы. Как показано на фиг. 3, закисление ML 3000 не оказывало значительного эффекта на его профиль ингибирования H,K-АТФазы. Эти данные показывают, что хотя ML 3000 и омепразол имеют сравнимые ИК₅₀ для H,K-АТФазы, ML 3000, в отличие от омепразола, не требует закисления для индукции ингибирующей активности.

Установив, что ИПН являются необратимыми ингибиторами активности H,K-АТФазы, ковалентно связываясь с каталитической α-субъединицей, определяли, являлось ли ингибирование H,K-АТФазы ML 3000 обратимым или необратимым. Желудочные микросомы, обогащенные H,K-АТФазой, обрабатывали максимальной ингибирующей концентрацией ML 3000 и затем разводили большим избытком буфера для снижения концентрации ML 3000 с 100 мкМ до 3,3 мкМ. Результаты, показанные на фиг. 4, показывают, что разведение ML 3000 восстанавливает активность H,K-АТФазы и является согласующимся с ингибированием активности H,K-АТФазы ML 3000 обратимым образом, т.е. ML 3000 не модифицирует ковалентно каждую субъединицу желудочной H,K-АТФазы in vitro.

Арахидоновая кислота и простагландин Е2 (PGE2) также дозозависимо ингибируют активность H,K-АТФазы, с ИК₅₀ 30 мкМ и 45 мкМ соответственно (фиг. 5 и 6). Данные по PGE2 противоречат предыдущему исследованию, в котором не было обнаружено ингибирующего эффекта PGE₂ на желудочную H,K-АТФазу свиней (9). Отличия в специфическом исследовании АТФазы, применяемом в данном исследовании могут отвечать за это различие. Так как ML 3000 и арахидоновая кислота являются анионными амфифилами, их ингибирующие эффекты могут возникать в результате специфических взаимодействий со связывающими участками субъединицы H,K-АТФазы, или менее специфических гидрофобных взаимодействий с ассоциированными с H,K-АТФазой липидами микросомальной мембраны, или комбинации обоих факторов.

Так как ML 3000 также проявляет ингибирование 5-липоксигеназы, исследовали эффекты двух ингибиторов липоксигеназы на активность микросомальной H,K-АТФазы. На фиг. 7 показано, что 2-(1-тиенил)этил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетат (TEDBC), сильный ингибитор 5-, 12- и 15-липоксигеназ, ингибировал активность микросомальной H,K-АТФазы с ИК₅₀ 3,3 мкМ. Наоборот, специфический ингибитор 5-липоксигеназы 6-((3-фтор-5-(метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенокси)метил)хинолин (ZD-2138) обладал минимальным эффектом на активность H,K-АТФазы (˜20% ингибирование при 10^-5 М) (фиг. 8). Эти данные согласуются с тем, что желудочные микросомальные 12- и 15-липоксигеназы играют роль в активации H,K-АТФазы, или с прямым взаимодействием TEDBC с субъединицами H,K-АТФазы, с изменением конформации фермента и таким образом активности.

С целью сравнения ингибиторного эффекта в отношении H,K-АТФазы ML 3000 c другими НПВС измеряли эффекты ацетилсалициловой кислоты, напроксена, индометацина и селективного ингибитора СОХ-2, NS 398 на активность протонового насоса. Все четыре НПВС не обладали ингибирующими эффектами на активность микросомальной H,K-АТФазы в концентрациях до 10^-4 М (10^-3 М в случае ацетилсалициловой кислоты) (фиг. 9, 10, 11 и 12). Ранее сообщали, что индометацин ингибирует желудочную H,K-АТФазу в несколько большей концентрации (Ки = 0,67 х 10^-3 М) (10). Эти данные четко отличают ML 3000 от других НПВС в отношении ингибирующего эффекта на активность желудочной H,K-АТФазы.

С целью установления, отражает ли ингибирование желудочной H,K-АТФазы ML 3000 эффекты соединения на предполагаемые функциональные пути метаболизма лейкотриенов, присутствующие в желудочных микросомах свиньи, исследовали эффекты лейкотриенов В4 и D4 на активность H,K-АТФазы. Возможному решению вопроса препятствовало изучение концентраций LTB4 или LTD4 более чем 1 мкМ. Как показано на фиг. 13 и 14, ни один лейкотриен не показал какой-либо ингибирующей активности в отношении H,K-АТФазы в физиологических концентрациях (10^-9-10^-8 М); только в нефизиологических концентрациях более чем 10^-7 М было какое-то значительное ослабление активности H,K-АТФазы.

ПРИМЕР 2

Эффекты ML 3000 и других соединений на гистамин-стимулированное накопление кислоты желудочными париетальными клетками.

Методика. Желудочные париетальные клетки выделяли у новозеландских белых кроликов путем переваривания проназой/коллагеназой слизистой оболочки дна желудка с последующим обогащением клеток на прерывистых градиентах Nycodenz способом, известным как таковой. Накопление аминопирина в париетальных клетках оценивали в 96-луночных фильтровальных пластинах с мембранами Durapore. Кратко, клетки предварительно инкубировали с [¹⁴С]-аминопирином и затем 100000 клеток/200 мкл на ячейку инкубировали без или с тестируемыми соединениями в течение 15 минут перед инкубированием в течение последующих 30 минут в отсутствие или присутствии 100 мкМ гистамина. Все определения проводили в четырех экземплярах. Базальное накопление аминопирина определяли как накопление аминопирина в необработанных клетках, вычтенное из накопления в присутствии KSCN (отражение неспецифического захвата изотопа). Графическое изображение данных показывает процент ингибирования гистамин-стимулированного накопления кислоты клетками, как функцию концентрации соединения.

Результаты. ML 3000 дозозависимо ингибировал гистамин-стимулированное накопление кислоты желудочными париетальными клетками кролика, с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (ИК₅₀) 40 мкМ (фиг. 15). ML 3000 также дозозависимо ингибировал форсколин-стимулированное накопление кислоты желудочными париетальными клетками кролика с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (ИК₅₀) ˜45 мкМ (фиг. 16). Эти данные показывают, что ML 3000 действует на механизмы секреции кислоты париетальными клетками ниже мобилизации цАМФ, индуцированной активацией Н2 рецептора гистамина. Эти данные согласуются с ингибированием ML 3000 секреции кислоты париетальными клетками, возникающим в результате прямого взаимодействия ML 3000 с желудочной H,K-АТФазой. Однако различия между ИК₅₀ ML 3000 в микросомальных пузырьках (15 мкМ) и в выделенных париетальных клетках (40-45 мкМ) предполагают, что доступ ML 3000 к внутриклеточному отделу H,K-АТФазы в париетальных клетках может быть замедлен путем ограничения проницаемости в плазматической мембране.

Также как было обнаружено с микросомальной H,K-АТФазой другие НПВС, такие как ацетилсалициловая кислота, напроксен и NS 398 (вплоть до концентраций 10^-4 М) не оказывали эффекта на накопление кислоты выделенными париетальными клетками кролика.

ПРИМЕР 3

Эффекты ML 3000 на ИЛ-1β-индуцированную и Helicobacter pylori-индуцированную секрецию ИЛ-8 в клетках человеческой желудочной аденокарциномы (AGS).

Методика. Клетки AGS инкубировали с тестируемыми соединениями, обрабатывали ИЛ-1β и измеряли последующую секрецию ИЛ-8 в культуральную среду путем твердофазного иммуноферментного анализа; графическое изображение данных показывает процентное ингибирование нестимулированной или стимулированной секреции ИЛ-8 как функцию концентрации соединения.

Результаты. Без стимуляции ИЛ-1β и в отсутствии ML 3000 или ZD2138, клетки AGS (5 х 104 в мкл культуральной среды) секретировали ИЛ-8 на протяжении периода 6 ч до концентрации ˜225 пг/мл (фиг. 17 и 19). При стимуляции ИЛ-1β (20 нг/мл), секреция ИЛ-8 клетками AGS на протяжении периода 6 ч увеличивалась ˜27 раз, до концентрации ˜6000 пг/мл (фиг. 18 и 20). ML 3000 ингибировал как исходную (фиг. 17), так и ИЛ-1β-стимулированную секрецию ИЛ-8 (фиг. 18) с ИК₅₀ 0,75 мкМ и 30 мкМ соответственно.

Специфический ингибитор 5-липоксигеназы (ZD-2138), который не оказывал эффекта на активность микросомальной H,K-АТФазы, показал дозозависимое ингибирование исходной секреции ИЛ-8 клетками AGS (фиг. 19) с ИК₅₀ ˜0,4 мкМ. Наоборот, ZD-2138 не оказывал эффекта на ИЛ-1β-стимулированную секрецию ИЛ-8 клетками AGS (фиг. 20). Ингибирование H,K-АТФазы ML 3000, которое было продемонстрировано выше, не лежит в основе секреторного ингибирования ИЛ-8 в этой модели, т.к. клетки AGS не экспрессируют H,K-АТФазу.

В том смысле, что ИЛ-8 является потенциальным медиатором воспаления в желудочной слизистой оболочке, обнаружение того, что ML 3000 глубоко ингибирует исходную и ИЛ-1β-стимулированную секрецию ИЛ-8 в желудочных эпителиальных клетках предполагает, что ингибирование не находится под влиянием ингибирующей активности ML3000 в отношении 5-липоксигеназы.

ССЫЛКИ

1. Laufer S, Tries S, Augustin J, Dannhardt G. Pharmacological profile of a new pyrrolizine derivative inhibiting the enzymes cyclo-oxygenase and 5-lipoxygenase. Arneimittelforschung 1994; 44: 629-36.

2. Laufer S, Tries S, Augustin J, Elsasser R, Albrecht W, Guserie R. et al. Acute and chronic anti-inflammatory properties of [2,2-dimethyl-6-(4-chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-5-yl]acetic acid. Arzneimittelforschung 1995; 45: 27-32.

3. Morii M, Takata H, Fujisaki H, Takeguchi N (1990) The potency of substituted benzimidazoles such as E3810, omeprazole, Ro 18-5364 to inhibit gastric H,K-ATPase is correlated with the rate of acid-inactivation of the inhibitor. Biochem Pharmacol, 39(4): 661-667.

4. Beil W, Sewing KF (1984) Inhibition of partially-purified H,K-ATPase from guinea-pig isolated and enriched parietal cells by substituted benzimidazoles. Br J Pharmacol 82(3): 651-657.

5. Keeling DJ, Fallowfield C, Milliner KJ, Tingley SK, Ife RJ, Underwood AH (1985) Studies on the mechanism of action of omeprazole. Biochem Pharmacol, 34(16): 2967-2973).

6. Wallmark B, Sachs G, Mardh S, Fellenius E. Inhibition of gastric H,K-ATPase by the substituted benzimidazole, picoprazol. Biochim Biophys Acta, 728:31-38, 1983.

7. Nagaya H, Inatomi n, Nohara A, Satoh H (1991) Effects of the enantiomers of lansoprazole (AG-1749) on H,K-ATPase activity in canine gastric microsomes and acid formation in isolated canine parietal cells. Biochem Pharmacol, 42(10): 1875-1878.

8. Wallmark B, Jaresten B-M, Larsson H, Ryberg B, Brandstrom A, Fellenius E (1983a) Differentiation among inhibitory actions of omeprazole, cimetidine, and SCN- on gastric acid secretion. Am J Physiol 245 (Gastrointest Liver Physiol 8): G64-71.

9. Im WB, Blakeman DP (1982) Inhibition of gastric H,K-ATPase by unsaturated long-chain fatty acids. Biochim Biophys Acta, 692: 355-360.

10. Spenney JG and Mize KS (1977) Inhibition of gastric K-ATPase by phenylbutazone and indomethacin. Biochem Pharmacol, 26: 1241-1245.

11. Wallace JL, Carter L, McKnight W, Tries S, Laufer S (1994) ML3000 reduces gastric prostaglandin synthesis without causing mucosal injury. European Journal of Pharmacology 271:525-531.

12. Laufer S, Tries S, Augustin I, Elsaÿer R, Algate DR, Atterson PR, Munt PL (1994) Gastrointestinal Tolerance of [2,2-Dimethyl-6-(4-chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-5-yl]acetic acid in the Rat. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 44(II): 1329-1333.

13. Tries S and Laufer S (2001) The pharmacological profile of ML3000: A new pyrrolizine derivative inhibiting the enzymes cyclo-oxygenase and 5-lipoxygenase. Inflammopharmacology 9: 113-124.

1. Применение [6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты формулы (Ia):

,

и его физиологически приемлемая соль или физиологически гидролизуемый эфир для получения фармацевтической композиции для ингибирования желудочного протонного насоса.

2. Применение по п.1, где желудочный протонный насос представляет собой желудочную Н⁺, K⁺-АТФазу.

3. Применение по п.1 для ингибирования секреции желудочной кислоты.

4. Применение [6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты формулы (Ia):

,

и его физиологически приемлемая соль или физиологически гидролизуемый эфир для получения фармацевтической композиции для уменьшения чувствительности слизистой оболочки желудка к местному повреждению.

5. Применение по п.4, где местное повреждение вызывают раздражающие агенты.

6. Применение по п.5, где раздражающие агенты выбирают из группы, состоящей главным образом из НПВС и ингибиторов СОХ.

7. Применение [6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты формулы (Ia):

,

и его физиологически приемлемая соль или физиологически гидролизуемый эфир, для получения фармацевтической композиции для лечения или предотвращения состояний, связанных с желудочной кислотностью.

8. Применение по п.7, где состояние связанное с желудочной кислотностью представляет собой патологические изменения слизистой оболочки желудка.

9. Применение по п.1, где состояние связанное с желудочной кислотностью представляет собой эрозивный гастрит.

10. Применение по п.7, где состояние связанное с желудочной кислотностью представляет собой неэрозивный гастрит.

11. Применение по п.7, где состояние связанное с желудочной кислотностью представляет собой язвенную болезнь.

12. Применение по п.7, где состояние связанное с желудочной кислотностью представляет собой язву двенадцатиперстной кишки или язву желудка.

13. Применение по любому одному из предыдущих пунктов, где к соединению формулы (Ia) и/или физиологически приемлемой соли или физиологически гидролизуемому эфиру добавляют один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей главным образом из антибактериальных активных агентов, других гастропротективных агентов, таких как другие протонные ингибиторы и антагонисты H₂-рецепторов, антацидных агентов, альгинатов и прокинетиков.

14. Комбинация для лечения воспалительных состояний, включающая:

(i) терапевтически эффективное количество [6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты формулы (Ia)

,

его физиологически приемлемой соли или физиологически гидролизуемого эфира, и

(ii) терапевтически эффективное количество одного или нескольких ульцерогенных противовоспалительных агентов для применения в лечении воспалительных состояний, где ульцерогенный противовоспалительный агент выбирают из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты (АСК), салицилата натрия, ацетаминофена, фенацетина, ибупрофена, кетопрофена, индометацина, флубипрофена, диклофенака, напроксена, пироксикама, тебуфелона, набуметона, тенидапа, алкофенака, антипирина, амимопирина, дипирона, анимопирона, фенилбутазона, клофезона, оксифенбутазона, прексазона, апазона, бензидамина, буколома, цинкофена, клониксина, дитразола, эпиризола, фенопрофена, флоктафенила, флуфенамовой кислоты, глапфенина, индопрофена, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, нифлумовой кислоты, салидифамидов, сулиндака, супрофена, толметина, набуметона, тиарамида, проквазона, буфексамака, флумизола, тиноридина, тимегадина, дапсона, дифлунисала, бенорилата, фосфосала, фенклофенака, фентиазака, тиломизола, карпрофена, фенбуфена, оксапрозина, тиапрофеновой кислотой, пирпрофена, фепразона, пироксикама, судоксикама, изоксикама, теноксикама.

15. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных состояний, включающая (i) терапевтически эффективное количество [6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты формулы (Ia):

,

и его физиологически приемлемую соль или физиологически гидролизуемый эфир формулы (Ia),

(ii) эффективное количество одного или нескольких ульцерогенных противовоспалительных агентов и необязательно

(iii) фармацевтически приемлемый носитель, где ульцерогенный противовоспалительный агент выбирают из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты (АСК), салицилата натрия, ацетаминофена, фенацетина, ибупрофена, кетопрофена, индометацина, флубипрофена, диклофенака, напроксена, пироксикама, тебуфелона, набуметона, тенидапа, алкофенака, антипирина, амимопирина, дипирона, анимопирона, фенилбутазона, клофезона, оксифенбутазона, прексазона, апазона, бензидамина, буколома, цинкофена, клониксина, дитразола, эпиризола, фенопрофена, флоктафенила, флуфенамовой кислоты, глапфенина, индопрофена, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, нифлумовой кислоты, салидифамидов, сулиндака, супрофена, толметина, набуметона, тиарамида, проквазона, буфексамака, флумизола, тиноридина, тимегадина, дапсона, дифлунисала, бенорилата, фосфосала, фенклофенака, фентиазака, тиломизола, карпрофена, фенбуфена, оксапрозина, тиапрофеновой кислотой, пирпрофена, фепразона, пироксикама, судоксикама, изоксикама, теноксикама.