Местное антимикробное средство



Местное антимикробное средство
Местное антимикробное средство

Владельцы патента RU 2336877:

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской Академии наук (RU)
Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для местного применения, обладающего антимикробным действием, для лечения инфицированных поражений кожи и слизистых оболочек. Заявленное антимикробное средство, содержащее соединение ряда фторхинолонов, метронидазол, 0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата и в качестве основы кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·хC3Н8О3·уН2О, где 3≤х≤10, 20≤у≤40. В качестве антибактериального вещества ряда фторхинолонов средство содержит пефлоксацин, или офлоксацин, или ципрофлоксацин, или норфлоксацин, или ломефлоксацин, или левофлоксацин, или моксифлоксацин, или спарфлоксацин, или эноксацин. Средство обладает широким спектром действия, сильным лечебным эффектом и не обладает выраженными побочными эффектами. Средство отличается стабильностью, удобством при хранении и использовании. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства широкого спектра антимикробного действия для лечения инфицированных поражений кожи и слизистых оболочек.

При лечении заболеваний кожи и слизистых оболочек часто наряду с системным используют и местное лечение, причем в ряде случаев оно является не только необходимым, но и единственно возможным.

Известно использование соединений ряда фторхинолонов (офлоксацина, ципрофлоксацина, норфлоксацина) для местного лечения язвенных дефектов, в частности афтозных язв, возникающих на слизистой оболочке полости рта (патент США 5686095, МКИ А61К 31/496, 1997 г.). Их применяют в форме раствора, пасты, мази или геля, предпочтительно нанося три - восемь раз в день до исчезновения язвенного дефекта.

Местное применение фторхинолонов позволяет использовать более низкие дозы (0,1-0,3%) для достижения удовлетворительной концентрации фторхинолона в области язвы, таким образом минимизируя вероятность побочных эффектов, которые могут иметь место при системном введении.

Однако к недостаткам известного средства следует отнести узкий спектр использования и необходимость частого (до восьми раз в день) нанесения на пораженные участки вследствие недостаточной пенетрирующей активности средства.

Известно средство, содержащее антимикробный препарат, в частности соединение ряда фторхинолонов - ципрофлоксацин, метронидазол (предпочтительно перекись бензоила), а также α- или β-оксикислоты и цинковый компонент (предпочтительно в виде ацетата или лактата цинка) для местного лечения заболеваний кожи, являющихся результатом нарушения процессов кератинизации, функции сальных желез, таких как прыщи, псориаз, себорея, псевдофолликулит и гиперпигментация кожи (патент США 5648389, МКИ А61К 8/36, 1997 г.). Антибактериальный препарат, например ципрофлоксацин, предпочтительно используют в концентрации 0,5-10 мас.%; другой активный компонент, в частности метронидазол, - предпочтительно 0,01-5,0 мас.%. Активные компоненты известного средства объединены с основой, выполненной из гипоаллергенных компонентов типа воды, алкилбензоата (C12-C15), глицерина, стеарилового спирта, полиакриламида, изопарафина (C13-C14), стеарата ПЭГ-1000 и других вспомогательных компонентов.

Известное средство наносят на пораженные участки кожи пациента ежедневно в форме прозрачного или непрозрачного геля, лосьона, суспензии, мази, крема и т.п.

Недостатком известного средства является узкий спектр применения - в основном с использованием перекиси бензоила при достаточно высокой его концентрации (10%), что может вызвать отрицательное воздействие на организм, а также длительные сроки лечения - от одного до двух месяцев.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать местное антимикробное средство с широким спектром действия, которое могло быть использовано как для местного лечения заболеваний кожи, так и для местного лечения заболеваний слизистых оболочек, например, полости рта, - ранозаживляющее, противовоспалительное, антиоксидантное, без побочных отрицательных эффектов, с минимальными противопоказаниями к применению.

Поставленная задача решена путем использования предлагаемого местного антимикробного средства, содержащего соединение ряда фторхинолонов, метронидазол и основу, которое дополнительно содержит 0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата и в качестве основы содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·xC3Н8О3·уН2О, где 3≤х≤10, 20≤у≤40, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

соединение ряда фторхинолонов0,5÷1,0
метронидазол0,5÷1,0
0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина
биглюконата5,0÷25,0
кремнийорганический глицерогидрогельдо 100

Предлагаемое средство может содержать в качестве соединения ряда фторхинолонов пефлоксацин, или офлоксацин, или ципрофлоксацин, или норфлоксацин, или ломефлоксацин, или левофлоксацин, или моксифлоксацин, или спарфлоксацин, или эноксацин.

В настоящее время в научно-технической и патентной литературе неизвестно местное антимикробное средство, содержащее в качестве основы кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·xC3Н8О3·уН2О, где 3≤х≤10, 20≤у≤40, а также характеризуемое совокупностью предлагаемых компонентов в заявляемых пределах их содержания.

Предлагаемое средство обладает широким спектром антимикробного действия и высокой способностью стимулировать регенерацию пораженных тканей.

Эффективность предлагаемого средства обусловлена наличием в его составе трех активных компонентов: фторхинолон, метронидазол и хлоргексидин биглюконат и биологически активной основы - кремнийорганический глицерогидрогель (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.).

Используемые в предлагаемом средстве соединения ряда фторхинолонов, метронидазол и хлоргексидин биглюконат являются коммерческими препаратами, широко применяемыми при лечении различных микробных и бактериальных инфекций.

Выбор противомикробных препаратов основан на подавлении максимально широкого спектра болезнетворных микроорганизмов, включая аэробные грамположительные бактерии, аэробные грамотрицательные бактерии, анаэробные бактерии (споро- и неспорообразующие), простейшие.

Фторхинолоны - 6-фтор-производные 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар-боновой кислоты - обладают высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных и многих грамположительных бактерий. Во многих случаях они проявляют активность в отношении множественно-резистентных штаммов микроорганизмов. Фторхинолоны оказываются эффективными против Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae, coagulese-negative staphylococci. Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartu, Morganella morganii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii и др. Грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.

Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку основан на ингибировании ключевого фермента бактерий - ДНК-гиразы, определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки (E.Bergogne-Berezin. Pefloxacin. Intern. Joum. of Antimicrob. Agents, №1, 1991, p.29-46).

Метронидазол (трихопол) - 1-(β-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол - обладает широким спектром действия в отношении простейших: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, лямблий; облигатных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в том числе B.fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.Buccae, P.disiens); некоторых грамположительных микроорганизмов: Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; а также Helicobacter pylori. К метронидазолу нечувствительны большинство аэробных микроорганизмов и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. Неактивен в отношении грибов и вирусов.

Механизм действия метронидазола заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клеток микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что приводит к гибели бактерий (www.remedium.ru/drugs/).

При этом необходимо отметить, что ДНК является точкой приложения в механизме действия как фторхинолонов за счет ингибирования фермента ДНК-гиразы, так и метронидазола за счет ингибирования синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому метронидазол весьма существенно дополняет действие фторхинолонов, обеспечивая синергический антибактериальный эффект в отношении аэробных микроорганизмов.

Хлоргексидин биглюконат - 1,6-ди-(пара-хлорфенилгуанидо)-гексан - является одним из наиболее активных местных антисептических средств. Оказывает быстрое и сильное бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии. В зависимости от используемой концентрации проявляет в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий как бактериостатическое, так и бактерицидное действие. Бактериостатическое действие проявляется в концентрации 0,01% и менее; бактерицидное - в концентрации более 0,01% и воздействии не менее 1 мин (при 22°С). Фунгицидное действие - при концентрации 0,05% и воздействии не менее 10 мин. Вирулицидное действие проявляется при концентрации 0,01-1,0% (www.remedium.ru/drugs).

В предлагаемом средстве в качестве гидрофильной основы используют кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·xC3H8O3·уН2O, где 3≤х≤10, 20≤у≤40 (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.), который обладает комплексом положительных свойств: высокой транскутанной и противоотечной активностью, благоприятно влияет на процессы эпителизации, не токсичен.

Кремнийорганический глицерогидрогель также проявляет слабо выраженное местное антибактериальное действие, однако при использовании его в виде самостоятельного средства сам по себе гель значимо не сокращает сроки лечения склонных к инфицированнию пораженных тканей, тем не менее гель оказывает существенное положительное влияние на морфофункциональное состояние, способствуя регенерации и улучшению трофики тканей (Бояковская Т.Г., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Филиппова Е.В., Шадрина Е.В. Кремнийорганический глицерогидрогель как новая основа лекарственных и косметических средств / В кн. "Новые материалы для медицины", с.с.108-135, Екатеринбург, УрО РАН, 2006 г.).

Предлагаемое средство на основе кремнийорганического глицерогидрогеля, являясь удобной формой для местного использования, обеспечивает пролонгированное действие активных лекарственных компонентов, входящих в состав средства, наряду с положительным действием эссенциального элемента - кремния, входящего в состав глицерогидрогеля и способствующего протекающим в тканях пролиферативно-репаративным процессам. При этом транскутанная активность геля позволяет не только использовать малые концентрации активных компонентов в средстве, но и приводит к их более глубокому проникновению в пораженные ткани. Все это в целом увеличивает эффективность действия средства и ускоряет процесс заживления.

Исследования, проведенные авторами, показали хорошую совместимость активных компонентов и кремнийорганического глицерогидрогеля и позволили выявить пределы их количественного содержания в средстве, обеспечивающие проявление максимального лечебного эффекта. Так, при содержании соединения ряда фторхинолонов менее чем 0,5 мас.% и метронидазола менее чем 0,5 мас.%, а хлоргексидина биглюконата менее чем 0,01 мас.% (хлоргексидин биглюконат в форме 0,05-0,2% раствора) наблюдается замедление проявления терапевтического эффекта. Повышение содержания соединения ряда фторхинолонов более чем 1,0 мас.%, и метронидазола более чем 1,0 мас.%, а хлоргексидина биглюконата более чем 0,05 мас.% (хлоргексидин биглюконат в форме 0,2% раствора) нецелесообразно, так как при этом возрастает вероятность возникновения побочных отрицательных последствий, связанных с нарушением морфофункционального состояния тканей, а также нарушением микрофлоры в случае лечения слизистой оболочки, например, полости рта.

Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·xC3Н8О3·уH2О, где 3≤х≤10, 20≤у≤40 (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.), представляющий собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, легко смываемый водой. Добавляют субстанцию (порошок) антибактериального соединения ряда фторхинолонов (пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин или эноксацин) с размером частиц 2-5 мкм, порошок метронидазола с размером частиц 2-5 мкм и 0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель : фторхинолон : метронидазол : 0,05-0,2% раствор хлоргексидина биглюконата, равном 73,0÷94,0:0,5÷1,0:0,5÷1,0:5,0÷25,0.

Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению мазь желтого цвета различных оттенков, мягкой консистенции при следующем соотношении компонентов, мас.%: соединение ряда фторхинолонов 0,5-1,0; метронидазол 0,5-1,0; 0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 5,0-25,0 (что соответствует 0,01-0,05 мас.% хлоргексидина биглюконата в средстве); кремнийорганический глицерогидрогель остальное. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 94,0 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C3Н7O3)4·3C3Н8О3·20Н2O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 0,5 г порошка пефлоксацина и 0,5 г метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 5,0 мл 0,2%-ного раствора хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение ˜10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол 0,5; 0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 5,0 (что соответствует 0,01 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 94,0. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 2. Берут 78,0 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 1,0 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 20 мл 0,05%-ного раствора хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение ˜10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол 1.0; 0,05%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 20,0 (что соответствует 0,01 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 78,0. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 3. Берут 73,0 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 1,0 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25 мл 0,2% раствора хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение ˜10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует 0,05 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 73,0. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 4. Берут 73,5 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 0,5 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25,0 мл 0,2%-ного раствора хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение ˜10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол 1,0; 0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует 0,05 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 73,5. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 5. Берут 74,0 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 0,5 г порошка ципрофлоксацина и 0,5 г порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25,0 мл 0,2% раствора хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение ˜10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: ципрофлоксацин 0,5; метронидазол 0.5; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует 0,05 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 74,0. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 6. Берут 93,0 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C3Н7O3)4·10C3Н8О3·40Н2O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 1,0 г порошка офлоксацина и 1,0 г порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 5,0 мл 0,2% раствора хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение ˜10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: офлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 5,0 (что соответствует 0,01 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 93,0. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Микробиологические исследования предлагаемого средства

Исследования выполнены в Центре Военно-технических проблем биологической защиты НИИ Микробиологии МО РФ (г.Екатеринбург).

Проведена оценка антимикробных свойств полученного в форме мази средства состава, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; 0,05%-ный раствора хлоргексидина биглюконата 20 (что составляет 0,01% хлоргексидина биглюконата в средстве), кремнийорганический гидрогель состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O 78,0 (соответствует примеру 2, см. выше).

Антимикробное действие определяли в отношении следующих тест-микроорганизмов: Bacillus Subtilis B-2335, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Staphylococcus aureus ATCC 209P, Salmonella typhimurium 55, Candida albicans ATCC 24433.

Культуры штаммов получены из музейной коллекции Государственного института стандартизации и контроля им.Л.А.Тарасевича.

Тест-культуры выращивали при температуре 37°С в течение 18-24 часов на скошенном мясопептонном агаре.

Антимикробную активность образцов определяли в соответствии с "Методическими указаниями по изучению противомикробной активности фармакологических веществ" и "Методическими указаниями по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ" согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", 2000 г.

Оценку антибактериального действия экспериментальных образцов проводили методом диффузии в агар, основанным на способности антибиотических веществ диффундировать из лунок, вырезанных в толще агара. При этом исследуемую мазь ресуспендировали водой для инъекций для получения соответствующих концентраций активных веществ в экспериментальном образце: 0,1% пефлоксацина, 0,1% метронидазола и 0,001% хлоргексидина биглюконата. Метронидазол также ресуспендировали, создавая концентрации 0,1 и 0,5%. Затем полученные образцы(суспензии) в количестве 0,1 см3 вносили в лунки диаметром 8 мм, заранее подготовленные в агаре Хоттингера, разлитом в чашки Петри. Вокруг лунки по радиусам агаровой пластины высевали штрихами тест-культуры, инкубировали 48 часов при 37°С и определяли зоны задержки роста тест-культур.

Согласно полученным данным анализируемая лекарственная форма в исследуемой концентрации обладает выраженным антибактериальным спектром действия, охватывая аэробные бактериальные формы грамположительных и грамотрицательных условно-патогенных микроорганизмов, при этом среди исследованных штаммов высокочувствительными являются тест-культуры Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 209P, Salmonella typhimurium 55 и Bacillus Subtilis B-2335. К группе среднечувствительных штаммов можно отнести Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027. В то же время препарат сравнения, метронидазол, активный против анаэробов, в концентрации 0,5% обладает низкой антибактериальной активностью относительно исследуемых штаммов, а в концентрации 0,1% незначительно подавляет рост только Bacillus Subtilis B-2335.

Практически не отмечается снижения антимикробной активности лекарственных добавок в составе экспериментального образца по сравнению с коммерческими препаратами в водном растворе (для инъекций), таким образом кремнийорганическая основа не снижает активность лекарственных добавок в композиции.

Возбудитель кандидозов С.albicans ИМВ №690 резистентен к анализируемой лекарственной форме в данной концентрации хлоргексидин биглюконата.

Токсикологические исследования предлагаемого средства in vivo

Исследования выполнены в ГОУ ВПО "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Исследовали полученное в форме мази средство состава, мас.%: пефлоксацин - 1,0; метронидазол - 1,0; 0,05%-ный раствора хлоргексидина биглюконата - 20 (что составляет 0,01% хлоргексидина биглюконата в средстве), кремнийорганический гидрогель состава Si(C3H7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O - 78,0 (соответствует примеру 2, см. выше).

Исследования проводили на лабораторных животных: белых мышах, белых крысах линии подтипа Vistar, морских свинках и кроликах. Все эксперименты осуществляли в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, 2000 г.

В результате выполненных исследований по выявлению острой токсичности установлено, что при внутрижелудочном и накожном применении разработанного средства экспериментальные животные оставались живыми и признаков интоксикации не было выявлено в течение всего срока наблюдения (14 суток). Все контролируемые показатели у животных подопытных групп существенно не отличались от аналогичных показателей контрольных групп.

В процессе изучения хронической токсичности, которое продолжалось до 30 суток, при ежедневном применении исследуемого средства не отмечено каких-либо отрицательных изменений; в течение всего срока наблюдения гибели лабораторных животных также не наблюдалось.

В местах нанесения средства на выбранных участках кожи у всех групп экспериментальных животных отсутствовала гиперемия, отечность, шелушение, усиление капиллярного рисунка.

Таким образом, изучение острой и хронической токсичности исследуемого средства на лабораторных животных свидетельствовало об отсутствии токсического действия.

Результаты патоморфологических исследований органов и тканей подопытных животных (крыс и мышей) позволяют сделать заключение о том, что при различных путях введения изучаемого средства патологических изменений в исследуемых гистологических образцах не выявлено.

Терапевтическая эффективность предлагаемого средства

Оценку терапевтической эффективности средства проводили на лабораторных животных путем моделирования у них инфицированного ожога кожи.

Эксперимент проводили на белых крысах линии подтипа Vistar массой 220-350 г. Всем крысам под эфирным рауш-наркозом наносили термический ожог II-III степени с помощью металлической пластины размерами 2×3 см, нагретой до 100°С, при 30-секундном контакте с кожей обработанного от шерсти левого бока. Затем раны инфицировали путем местной обработки суспензий (по 0,1 мл) соответствующих штаммов микроорганизмов: Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes и Pseudomonas aeruginosa. Заражающая доза составляла 1,5·109 клеток в объеме 0,1 мл суспензии для стафилококка, 3·107 - для стрептококка, 5·107 - для синегнойной палочки.

При этом в случае заражения каждым из указанных штаммов было использовано по 45 крыс, разделенных на 3 группы по 15 особей в группе. В каждом отдельном случае заражения крысы первых групп получали местное лечение предлагаемым средством; крысы вторых групп (группы сравнения) - композицией, содержащей 0,025% хлоргексидина биглюконата (в форме 0,05% раствора) в кремнийорганическом глицерогидрогеле состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O; крысы третьих групп лечения не получали (контрольные группы). Наблюдение за животными проводили в течение всего периода образования гнойно-некротических очагов и их обратного развития до момента полного выздоровления.

В исследованиях, проведенных авторами, в среднем через 24 ч после инфицирования животных на месте введения инфекции развивался гнойно-некротический процесс. Лечение животных начинали через сутки после создания инфицированного поражения и проводили открытым способом, нанося тонкий слой мази (˜0,5 г) непосредственно на место поражения один раз в сутки в утренние часы.

Сроки заживления инфицированных Staphylococcus aureus ран приведены в таблице.

Сроки излечения экспериментальных животных
Используемое средствоПредлагаемое средство"Хлоргексидиновая" мазьКонтроль (без лечения)
Сроки излечения, сутки13-1519-2125-30

Как следует из приведенных данных, сроки излечения предлагаемым средством сокращаются ˜ на 48-50% по сравнению с контролем, в случае использования "хлор-гексидиновой" мази ˜ на 24-30%.

В процессе лечения изучали ориентировочно-поведенческие реакции, фиксировали динамику изменения массы крыс. После завершения курса лечения у животных под эфирным рауш-наркозом брали кровь из полостей сердца, висцеральные органы и лоскуты кожи с локальными ожогами, которые помещали в 10% раствор формалина для их фиксации и оценки морфоструктурных показателей.

Анализ ориентировочно-поведенческих реакций, изменение динамики массы крыс, результаты биохимического анализа крови, анализ форменных элементов крови свидетельствуют о том, что наиболее благоприятные результаты наблюдаются в случае лечения предлагаемым средством.

Так, при анализе показателей ориентировочно-поведенческих реакций у крыс установлено, что в процессе лечения инфицированных ожогов к 15 суткам полностью восстанавливается горизонтальная и вертикальная активность, процесс груминга (чистки) и обследование "нор".

Динамика изменения массы подопытных крыс за период лечения соответствовала интактным крысам (без ожога).

Биохимические показатели крови, в частности белки, липиды, и форменные элементы крови (лейкоциты, эритроциты и др.) практически не отличались от показателей интактной группы животных.

На травмированных участках кожи на фоне лечения предлагаемым средством формируется рубцовая ткань первичного натяжения, имеющая ярко выраженный эластичный характер, а к 25-30 суткам у подопытных крыс полностью восстанавливается шерстистый покров (фиг.1 и 2).

В результате морфологических исследований выявлено, что в контрольных группах повреждение кожи характеризуется большей глубиной и степенью дистрофических изменений эпидермиса, в дерме - субэпителиальные полости на фоне выраженного отека с деструкцией коллагеновых волокон сосочкового слоя, выраженная инфильтрация СЯЛ (сегментоядерных лейкоцитов); в подкожно-жировой клетчатке и поперечно-полосатой мышечной ткани - выраженный интерстициальный склероз.

На фоне применения предлагаемого средства наблюдается полное восстанавление эпидермиса на всем протяжении очага повреждения с признаками пролиферативной активности эпителиоцитов базального слоя. В дерме сохраняется умеренная диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация. Зафиксирована более выраженная пролиферативная активность клеток многослойного плоского ороговевшего эпителия над зоной повреждения.

В условиях терапии мазью, содержащей хлоргексидин биглюконат, сохраняются деструктивно-воспалительные изменения, достигающие глубоких слоев дермы и затрагивающие подкожно-жировую клетчатку. Эпителизация в зоне повреждения неполная, эпидермис без признаков репаративной регенерации.

Висцеральные органы - без изменений.

Таким образом, проведенные исследования на экспериментальных животных показывают, что использование предлагаемого средства приводит к существенному сокращению сроков лечения инфицированных ран (с 25-30 суток - без лечения, до 13-15 суток). При этом положительное действие отмечается и для мази, содержащей хлоргексидин биглюконат, который используется в предлагаемом средстве в качестве дополнительного активного компонента, оказывающего кратковременное антисептическое воздействие. Однако мазь, содержащая в качестве активного вещества только хлоргексидин, уступает предлагаемому средству в сроках заживления и качестве лечения, что подтверждается данными морфологических исследований поврежденных тканей.

Данные клинических исследований по применению предлагаемого средства для лечения заболеваний слизистой оболочки полости рта на пациентах-добровольцах клиники терапевтической стоматологии при Уральской государственной медицинской академии иллюстрируются следующими результатами.

Под наблюдением находились 3 пациента с эрозивной формой красного плоского лишая, 3 - с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом, 2 - с травматической эрозией. У всех пациентов процесс локализовался на слизистой щек, переходных складок, нижнебоковой поверхности языка, красной кайме губ.

У всех пациентов была резко выражена боль при разговоре, приеме пищи. При объективном осмотре полости рта отмечались выраженные воспалительные явления, нарушение целостности слизистой оболочки, эрозии были покрыты налетом, пальпация очагов поражения - болезненная.

Всем пациентам предлагаемое антимикробное средство назначали местно: 2-3 раза в день в виде смазывания тонким слоем слизистой оболочки; пациентам с афтозным стоматитом и красным плоским лишаем - на фоне комплексной терапии. Эффективность лечения оценивали в динамике по субъективным признакам и клинической картине. Все пациенты отметили, что после первого применения препарата значительно уменьшилась боль, улучшилось общее состояние. На 2-3 сутки эрозии очистились от налета.

В процессе лечения наблюдалось изменение клинической картины в сторону уменьшения воспалительных явлений (уменьшилась гиперемия, исчез отек, эрозии не имели налета, начиналась эпителизация периферической части эрозии).

У больных с травматической эрозией и афтозным стоматитом эрозии и воспаление полностью разрешились на 5-е сутки. У пациентов с эрозивной формой красного плоского лишая разрешение процесса наступило через 10 дней.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности применения предлагаемого средства при заболеваниях слизистой оболочки полости рта.

Пример 7. Больной С., 37 лет, с афтозным (рецидивирующим) стоматитом обратился в клинику терапевтической стоматологии. Назначено лечение - 2 раза в сутки смазывание язвенных поражений мазью состава, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол 0,5; хлоргексидин биглюконат 0,01 (в форме 0,05% раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2О 79.

Излечение - на 5-е сутки.

Пример 8. Больная К., 50 лет, с хронической формой язвенно-некротического стоматита. Назначено лечение с использованием мази состава, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; хлоргексидин биглюконат 0,05 (в форме 0,2% раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O 73.

Излечение - на 5-е сутки.

Пример 9. Больной И., 27 лет, с эрозивной формой красного плоского лишая на слизистой ротовой полости. Назначено лечение с использованием мази состава, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; хлоргексидин биглюконат 0,05 (в форме 0,2% раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O 73.

Излечение - на 10-е сутки.

Данные клинических исследований по применению предлагаемого средства для местного лечения на пациентах-добровольцах Свердловского клинического психоневрологического госпиталя для ветеранов войн иллюстрируются следующими примерами.

Пример 10. Больной П., 24 г., поступил в отделение гнойной хирургии с обширными декубитальными язвами пояснично-крестовой области, коленных и голеностопных суставов. На фоне общей антибактериальной и дезинтоксикационной терапии, в соответствии с бактериограммами язвенных поражений, свидетельствующими о наличии смешанной микрофлоры с преобладанием золотистого стафилококка, имеющего высокий уровень резистентности к широкому спектру антибиотиков, назначено местное лечение. Ежедневно 1 раз в сутки после антисептической обработки язвенных повреждений проводили смазывание мазью состава, мас.%: пефлоксацин - 1,0; метронидазол - 1,0; хлоргексидин биглюконат - 0,05 (в форме 0,2% раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O 73.

Полное очищение и эпителизация наступили на 13-е сутки.

Пример 11. Больная К., 70 лет, находилась на стационарном лечении с диагнозом: трофическая язва нижней трети правой голени; сахарный диабет II типа. На фоне комплексной терапии с учетом показаний бактериограммы (смешанная микрофлора с ярко выраженными полиассоциациями грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов) проводилось местное лечение с использованием 1 раз в сутки мази состава, мас.%: ципрофлоксацин - 1,0; метронидазол - 1,0; хлоргексидин биглюконат - 0,01 (в форме 0,05% раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·6C3Н8О3·24Н2O 78.

Эпителизация язвенной поверхности (˜ на 90%) наступила на 15-е сутки.

Таким образом, совокупность активных компонентов (соединение ряда фторхинолонов, метронидазол и хлоргексидин биглюконат) и кремнийорганического глицерогидрогеля в заявленных пределах их содержания позволяет расширить спектр действия предлагаемого средства как для местного лечения заболеваний кожи, так и слизистых оболочек, например, полости рта с достижением высокого лечебного эффекта за счет сочетанного воздействия антимикробных и антибактериальных свойств активных компонентов (соединение ряда фторхинолонов, метронидазол, хлоргексидин биглюконат) и высокого уровня транскутанной, противоотечной и регенерирующей активности кремнийорганического глицерогидрогеля; при этом не наблюдается какого-либо побочного отрицательного действия. Средство отличается стабильностью, удобством при хранении и использовании.

1. Местное антимикробное средство, содержащее соединение ряда фторхинолонов, метронидазол и основу, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит 0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата и в качестве основы содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4·xC3Н8О3·уН2О, где 3≤х≤10, 20≤у≤40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

соединение ряда фторхинолонов 0,5÷1,0
метронидазол 0,5÷1,0
0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина 5,0÷25,0
биглюконата
кремнийорганический глицерогидрогель до 100.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве соединения ряда фторхинолонов содержит пефлоксацин, или офлоксацин, или ципрофлоксацин, или норфлоксацин, или ломефлоксацин, или левофлоксацин, или моксифлоксацин, или спарфлоксацин, или эноксацин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и касается полипептидных вакцин для широкой защиты против сверхвирулентных рядов поколений менингококков. .
Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики присоединения нозокомиального перитонита у больных с уже развившимся перитонитом, после наложения лапаростомы.

Изобретение относится к способу получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы I где R1 - линейные или разветвленные алкильные, циклоалкильные или арилалкильные группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный октил, R2 - линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - 1,10-декандиил, X1, X 2 - галогенанионы (одинаковые или разные): фторид-, хлорид-, бромид-, иодиданионы, а оптимально - хлориданионы, взаимодейвием 4-алкиламинопиридина формула II с дизамещенными алкиленами формулы III в растворителе при повышенной температуре при мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III, составляющем 2:1 соответственно, в котором процесс ведут в бескислородной среде, а в качестве растворителя берут уксусную кислоту или ее смесь с водой, при этом соединение формулы II обрабатывают соединением формулы III постепенно - непрерывно или порциями, обеспечивая протекание реакции в температурных пределах от 90 до 130°С, а оптимально от 100 до 105°С.

Изобретение относится к применению веществ на основе олиго- и полисахаридов в качестве противоинфекционного средства, такого как антибактериальное и антивирусное средство.

Изобретение относится к лекарственным средствам для профилактики или лечения инфекций, вызванных Chlamydia trachomatis. .
Изобретение относится к ветеринарии и медицине, в частности к антимикробным материалам (препаратам) и способам их получения, имеющим биосовместимость с жидкостями и тканями организма животного или человека.

Изобретение относится к новым нуклеозидным аналогам, которые обладают свойствами ингибиторов пуринфосфорибозилтрансферазы, пуриннуклеозидфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозинфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы и/или нуклеозидгидролазы и могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований, бактериальных инфекций, протозойных инфекций, заболеваний, опосредованных Т-клетками.
Изобретение относится к медицине, в частности к акушеству, и касается профилактики инфекционных осложнений операции серкляжа шейки матки в период беременности. .
Изобретение относится к области ветеринарной медицины. .
Изобретение относится к области ветеринарной медицины. .
Изобретение относится к области ветеринарной медицины. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу лечения или профилактики гиперлипидемических состояний и/или гиперхолестеринемии.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению экстракта цветков или листьев опунции для лечения депрессивных состояний и депрессивных заболеваний или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, таких как тревога, панические расстройства, биполярные депрессии, соматические нарушения и предменструальный синдром, включая ранние стадии таких заболеваний.
Изобретение относится к области медицины, в частности к гельминтологии, и касается лечения хронического лямблиоза. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для местного применения, обладающего антимикробным действием, для лечения инфицированных поражений кожи и слизистых оболочек

Наверх