Способ дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита
Владельцы патента RU 2337365:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО НГМУ Росздрава) (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням, и может быть использован для дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. Сущность способа: у больного с установленным диагнозом «стеатогепатит» определяют концентрацию уропорфирина (УП) и копропорфирина (КП) в моче, а также содержание КП и протопорфирина (ПП) в кале. В зависимости от совокупности их значений диагностируют алкогольный стеатогепатит (АСГ) или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Использование способа позволяет дифференцировать стеатогепатит алкогольной и неалкогольной этиологии. 1 табл.
Способ относится к области медицины, конкретнее к внутренним болезням.
Основным методом диагностики стеатогепатита является гистологическое исследование биоптата печени. Гистологические изменения в печени характеризуются жировой дистрофией гепатоцитов, стеатонекрозом, внутридольковым воспалением и фиброзом (Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. - М., 1999. - С.486-517). Стеатогепатит может быть выявлен также клинико-биохимическими и инструментальными (УЗИ) методами.
Строго специфичных морфологических признаков, которые позволяют дифференцировать алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, не существует. Наличие телец Маллори позволяет лишь предположить в качестве более вероятного этиологического фактора этанол.
Известна публикация «Клинико-морфологические особенности алкогольного стеатогепатита» авторов Мансурова Х.Х., Мироджова Ф.Х. и соавт. (Клиническая медицина, 2005, №4, стр.37-40). Обследованы 48 больных алкогольным стеатогепатитом (АСГ). У всех больных учитывали продолжительность злоупотребления алкоголем, проводили ультразвуковую диагностику печени и селезенки, морфологическое исследование биоптатов печени. Из биохимических показателей анализировали гамма-глютамилтранспептидазу, щелочную фосфатазу, нитросинтотетразомид, трансаминазы, билирубин, холестерин, триглицериды. Известна также работа Мансурова Х.Х. и соавт.«Некоторые показатели углеводного и липидного обмена при неалкогольном стеатогепатите» (Клиническая медицина, 2005, №6, стр.47-50). Показано, что нарушения углеводного и липидного обмена являются патогенетическими механизмами, ведущими к развитию СГ.
Проведенные авторами биохимические исследования и регистрация нарушений (дисфункция углеводного, липидного обменов, повышение активности ферментов и др.) не привели к выявлению нарушений, которые были бы специфичны для алкогольного или неалкогольного стеатогепатита и позволили бы провести их дифференциальный диагноз.
Раскрытие изобретения
Сущность предлагаемого способ дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита заключается в том, что у больного с установленным диагнозом стеатогепатита проводят определение концентрации уропорфирина (УП), копропорфирина (КП) в моче, а также содержание копропорфирина и протопорфирина (ПП) в кале и при:
- содержании КП в кале, превышающем 16 нмоль/г сухой массы, и/или содержании ПП в кале, превышающем 36 нмоль/г сухой массы, на фоне нормальной или повышенной концентрации УП и КП в моче диагностируют АСГ;
- концентрации КП в моче, превышающей 125 нмоль/сут, на фоне нормальной концентрации УП в моче (≤45 нмоль/сут,), нормального содержания КП (≤16 нмоль/г сухой массы) и ПП (≤36 нмоль/г сухой массы) в кале диагностируют НАСГ.
В случае, если анализы больного не укладываются в указанные критерии, то дифференциальную диагностику данным методом провести нельзя.
Было обследовано 24 больных (18 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 34 до 68 лет (средний возраст 52,4 года). У 19 больных диагноз «стеатогепатит» был поставлен на основе гистологического исследования печени, у 5 больных - клинико-биохимическими и инструментальными (УЗИ) методами. В разработку не включали больных с заболеваниями крови, вирусными поражениями печени, а также циррозом печени различной этиологии, хронической свинцовой интоксикацией, при которых могут возникать нарушения порфиринового обмена.
Диагноз АСГ был поставлен путем выявления признаков хронической алкогольной интоксикации с помощью экспресс-диагностики с использованием:
- модифицированного теста «Сетка Lego»,
- опросника CAGE (Congress on Alcohol and Healft, 1994),
- анкеты ПАС (Постинтоксикационный алкогольный синдром),
- теста для выявления скрытой алкогольной зависимости.
Привычку к употреблению алкоголя оценивали по рекомендациям Калининой A.M. и соавт. (Калининой A.M., Павлова Л.И., Корольков А.Е. и др. //Терапевтический архив. - 1988. - №10. - С.106-110).
Все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были включены 5 больных с НАСГ. 2-ю группу составили 19 больных с АСГ.
У всех пациентов определяли уровень билирубина, активность аминотрансфераз, концентрацию в сыворотке крови общего холестерина и триглицеридов, уровень глюкозы натощак в капиллярной крови.
Экскрецию УП и КП в суточном объеме мочи определяли хроматографическим-спектрофотометрическим методом с помощью тест-набора «Bio-systems» (Испания). Содержание КП и ПП в кале определяли элюционным спектрофотометрическим методом (Порфирии /Кузнецова Н.П., Панков Б.С., Чубарова А.С.и др. - М., 1981. - 192 с.). Количественный расчет фракций КП и ПП в кале осуществляли по спектрофотометрическому измерению оптической плотности на отечественном спектрофотометре СФ-24 с последующим использованием формул корреляционных коэффициентов Rimington.
Полученные данные оценивали дифференцированно и сравнивали с результатами обследования 22 практически здоровых лиц.
Приведенные ниже данные биохимического исследования больных свидетельствуют о нарушениях, регистрируемых при СГ.
Активность АлАТ от 0,8 до 3,4 мкмоль/л (в среднем 2,6±0,3 мкмоль/л, норма 0,4±0,2 мкмоль/л; р<0,001) зарегистрирована у 21 пациента (87,5%), АсАТ от 0,6 до 2,3 мкмоль/л (в среднем 1,2±0,4 мкмоль/л, норма 0,3±0,1 мкмоль/л; р<0,001) - у 13 человек (54,2%). Гипербилирубинемия от 36,6 до 52,2 ммоль/л (в среднем 41,8±2,2 мкмоль/л, норма 11,1±0,4 мкмоль/л; р<0,001) отмечена у 5 пациентов (20,8%). Гипертриглицеридемия от 2,2 до 10,6 ммоль/л (в среднем 3,8±0,4 ммоль/л, норма 1,1±0,1 ммоль/л; р<0,001) выявлена у 19 больных (79,2%). Уровень общего холестерина колебался от 5,8 до 8,9 ммоль/л (в среднем 6,8±0,2 ммоль/л, норма 4,3±0,3 ммоль/л; р<0,001). В целом по группе обследованных гиперхолестеринемия констатирована у 12 больных (50%). Нарушения углеводного (сахарный диабет 2 типа, нарушенная толерантность к глюкозе) наблюдались у 11 больных (45,8%).
Дифференцированная оценка показателей порфиринового обмена у 5 пациентов с НАСГ и 19 пациентов с АСГ показала следующую картину (см. табл.).
| Экскреция порфиринов с мочой и содержание их в кале у больных с НАСГ и АСГ | ||||
| Группы обследованных | Содержание порфиринов в моче, нмоль/сут | Содержание порфиринов в кале, нмоль/г сухой массы | ||
| УП | КП | КП | ПП | |
| Норма (n=22) | 13±2,9 | 57±7,7 | 4,6±0,6 | 10,5±4,3 |
| НАСГ (n=5) | 17,6±6,7 | 336,8±68,5 | 5,7±2,4 | 17,6±5,2 |
| АСГ (n=19) | 150±43,8* | 126±22,9* | 32,4±5,8* | 69,7±9,4* |
| Примечание. Условные обозначения: УП - уропорфирин, КП - копропорфирин, ПП - протопорфирин. | ||||
| * - различия между группами НАСГ и АСГ статистически достоверны (р<0,05-0,001). |
Разброс значений концентраций фракций порфиринов в группе здоровых был следующим:
- в моче: УП - от 0 до 45 нмоль/сут, КП - от 1,5 до 125 нмоль/сут;
- в кале: КП - от 0,2 до 16 нмоль/г сухой массы; ПП - от 6 до 36 нмоль/г сухой массы.
Верхние значения нормальной концентрации фракций порфиринов были взяты как критериальные для дифференциальной диагностики АСГ и НАСГ.
В группе больных с НАСГ у всех 5 пациентов значения концентрации УП в моче, содержание КП и ПП в кале не превышали верхней границы нормы, т.е. составляли: УП в моче ≤45 нмоль/сут; КП в кале ≤16 нмоль/г сухой массы; ПП в кале ≤36 нмоль/г сухой массы. Что касается концентрации КП в моче, то у всех 5 пациентов она превышала верхнюю границу, т.е. была выше 125 нмоль/сут.
В группе больных с АСГ у 13 больных из 19 содержание КП в кале превышало 16 нмоль/г сухой массы, у 17 больных из 19 содержание ПП в кале превышало 36 нмоль/г сухой массы, причем превышение верхней границы нормы по содержанию КП или ПП в кале наблюдалось у всех 19 больных. Что касается концентрации УП и КП в моче, то примерно у половины больных эти показатели были в пределах нормы, а у другой половины превышали верхнюю границу нормы.
В качестве иллюстрации приводим наши наблюдения.
Наблюдение 1. Больной Р. (45 лет, история болезни №86263) поступил в отделение с жалобами на слабость, сухость во рту, учащенное мочеиспускание преимущественно в ночное время, похудание на 3 кг, отсутствие аппетита, лабильность АД, чувство дискомфорта в правом подреберье, ощущение тяжести и периодически возникающие кратковременные боли.
Болен около года. При амбулаторном обследовании диагностирована артериальная гипертензия и выявлены нарушения углеводного обмена. Данные семейного анамнеза указывали на гиперлипидемию у матери.
Алкоголем не злоупотребляет. Клинических признаков хронической алкогольной интоксикации не выявлено. Данные модифицированного теста «Сетка Lego», опросника CAGE, анкеты ПАС и теста для выявления скрытой алкогольной зависимости дали отрицательный результат.
Состояние при поступлении удовлетворительное. Телосложение правильное, кожа телесного цвета, видимые слизистые розовые, склеры обычной окраски. Рост 174 см, масса тела 86 кг, ИМТ 28,4 кг/м2, окружность талии 108 см. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Сердечные тоны приглушены, ритмичные, акцент II тона над аортой, ЧСС - 78 в минуту. АД - 140/100 мм рт.ст. Живот правильной формы, симметричный, мягкий, безболезненный при пальпации. Нижний край печени ровный, закругленный, выступает из-под края реберной дуги на 3 см, печень плотноэластическая, поверхность ее ровная, размеры по Курлову 16×10×9 см. Селезенка не пальпируется.
Инструментальные исследования: ультрасонография - гепатомегалия, признаки жирового гепатоза; ЭКГ - ритм синусовый 72 в минуту, диффузные изменения миокарда. Велоэргометрия: проба с физической нагрузкой положительная, смещение ST ниже изолинии на 1 мм. Суточный мониторинг АД: максимальное САД - 172 мм рт.ст., ДАД - 104 мм рт.ст.; минимальное САД - 93 мм рт.ст., ДАД - 63 мм рт.ст.
Данные лабораторных исследований: общий анализ крови и мочи без патологии; общий билирубин - 17,4 мкмоль/л, прямой - 2,1 мкмоль/л; АсАТ - 0,7 мкмоль/л, АлАТ - 0,8 мкмоль/л; общий холестерин - 8,9 ммоль/л, триглицериды - 8,4 ммоль/л; фибриноген - 5,2 г/л; сахар крови натощак - 11,8 ммоль/л. Через 2 часа после еды сахар крови -14,8 ммоль/л. Маркеры вирусных гепатитов В и С - отрицательные.
Проведена пункционная биопсия печени. Данные гистологического исследования: в ткани печени наблюдается резковыраженная крупнокапельная жировая дистрофия, склероз и обычная воспалительная инфильтрация по ходу портальных трактов.
При исследование порфиринового обмена обнаружена вторичная копропорфиринурия. Экскреция порфиринов с мочой: УП - 12 нмоль/сут, КП 244 нмоль/сут. Содержание порфиринов в кале: КП 1,8 нмоль/г сухой массы, ПП 11,4 нмоль/г сухой массы.
С учетом клиники и данных обследования выставлен диагноз: ИБС, стенокардия напряжения ФКII, артериальная гипертензия II степени класс риска 4, сахарный диабет типа 2, неалкогольный стеатогепатит.
Наблюдение 2. Больной Б., 54 года, госпитализирован в клинику с жалобами на сухость во рту, жажду, слабость. С 1998 г. страдает артериальной гипертензией, а в 2000 г. был выявлен сахарный диабет.
Данные модифицированного теста «Сетка Lego», опросника CAGE, анкеты ПАС и теста для выявления скрытой алкогольной зависимости дали положительный результат. Систематически употребляет алкоголь (до 4-5 раз в неделю).
Состояние удовлетворительное. Телосложение правильное. Выявлены признаки хронической алкогольной интоксикации: гиперемия кожи лица, гипертрофия околоушных слюнных желез и контрактура Дипюитрена 4 фаланги левой кисти. Подкожно-жировой слой развит избыточно, окружность талии 112 см, индекс массы тела 29,7 кг/м2. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечные тоны приглушены, ритмичные, пульс - 76 в минуту. АД - 160/100 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см.
ЭКГ: ритм синусовый, признаки гипертрофии левого желудочка. Ультрасонография - гепатомегалия, признаки жирового гепатоза.
Данные лабораторных исследований: общий анализ крови - в пределах нормы. В моче обнаружена протеинурия - 0,009 г/сут. Общий билирубин - 20 ммоль/л, АсАТ - 0,8 мкмоль/л, АлАТ - 0,3 мкмоль/л, сахар крови от 7,2 до 15,2 ммоль/л в течение суток; триглицериды - 3,3 ммоль/л; общий холестерин - 7,4 ммоль/л; фибриноген - 5,3 г/л.
При исследовании порфиринового обмена отмечены повышенная экскреция с мочой УП (172 нмоль/сут), и КП (225 нмоль/сут), в кале было повышено содержание КП (50,5 нмоль/г сухой массы) и ПП (141,9 нмоль/г сухой массы).
Выставлен диагноз: артериальная гипертензия II степени, риск 4; сахарный диабет типа 2, средней степени тяжести, фаза декомпенсации; алкогольный стеатогепатит.
Способ дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, характеризующийся тем, что у больного с установленным диагнозом стеатогепатита проводят определение концентрации уропорфирина (УП) и копропорфирина (КП) в моче, а также содержание копропорфирина и протопорфирина (ПП) в кале и при содержании КП в кале, превышающем 16 нмоль/г сухой массы, и/или содержании ПП в кале, превышающем 36 нмоль/г сухой массы на фоне нормальной или повышенной концентрации УП и КП в моче диагностируют АСГ; а при концентрации КП в моче, превышающей 125 нмоль/сут. на фоне нормальной концентрации УП в моче (≤45 нмоль/сут.), нормального содержания КП (≤16 нмоль/г сухой массы) и ПП (≤36 нмоль/г сухой массы) в кале диагностируют НАСГ.
