Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора

Авторы патента:

ГРИНХАУС Роберт (US)

РАПТОВА Лубика (US)

ЖАЙМЕ-ФИГУЕРОА Сауль (US)

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

C07D403/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D403/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

A61P13 - Лекарственные средства для лечения расстройств мочевой системы (мочегонные средства A61P 7/10)

A61K31/475 - содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин (винкамин A61K 31/4375)

A61K31/4178 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Владельцы патента RU 2337909:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к новым замещенным индолам общей формулы

где Х означает -S(O)_n-, -С(O)-; А означает С₁-С₆алкил, -(CH₂)_p-NR^aR^b; R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, NO₂, -NR^aR^b, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₆алкил, галоген, NO₂, галоген(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкокси; R⁵ означает Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, гидрокси(С₁-С₆₎алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламино, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, -NR^aR^b, -NR^c-(С₁-С₆)алкилен-NR^aR^b, или R⁵ и А вместе образуют радикал С₂-С₃алкилен; R⁶ означает Н, С₁-С₆алкил; R' и R'' каждый независимо означает Н, С₁-С₆алкил; R^a, R^b и R^c каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₆)алкил, или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле О в качестве дополнительного гетероатома; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R⁵ не означает -NR^aR^b, a р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают агонистической активностью в отношении альфа-1A/L адренорецептора, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения общей формулы

где X означает -S(O)_n- или -С(O)-,

А означает С₁-С₆алкил или -(CH₂)_р-NR^aR^b,

R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, нитро, -NR^aR^b, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₆алкил, галоген, нитро, галоген(С₁-С₆)алкил или С₁-С₆алкокси,

R⁵ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, гидрокси-(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламино, галоген, галоген(С₁-С₆₎алкил, -NR^aR^b, -NR^c-(С₁-С₆)алкилен-NR^aR^b, или R⁵ и А вместе образуют радикал С₂-С₃алкилен,

R⁶ означает водород или С₁-С₆алкил,

R' и R'' каждый независимо означает водород или С₁-С₆алкил,

R^a, R^b и R^c каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,

m равно 1 или 2,

n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R⁵ не означает -NR^aR^b, a

р равно 0, 1 или 2,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где Х означает -S(O)_n- или -С(O)-,

А означает С₁-С₆алкил или -(CH₂)_р-HR^aR^b,

R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо означает водород, галоген, галоген-(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, нитро, -NR^aR^b, фенил, бензил или бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₆алкил, галоген, нитро, галоген(С₁-С₆)алкил или С₁-С₆алкокси,

R⁵ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, гидрокси-(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламино, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, -NR^aR^b, -NR^c-(С₁-С₆)алкилен-NR^aR^b, или R⁵ и А вместе образуют радикал С₂-С₃алкилен,

R⁶ означает водород или С₁-С₆алкил,

R' и R'' каждый независимо означает водород или С₁-С₆алкил,

R^a, R^b и R^c каждый независимо означает водород, С₁-С₆алкил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,

m равно 1 или 2,

n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R⁵ не означает -NR^aR^b, a

р равно 0, 1 или 2,

или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения по п.1, где

Х означает -S(O)_n-, А означает С₁-С₆алкил,

R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо означает водород, галоген, галоген-(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, нитро, -NR^aR^b, фенил, бензил или бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены С₁-С₆алкилом, галогеном, нитро, галоген(С₁-С₆)алкилом или С₁-С₆алкокси,

R⁵ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, -NR^aR^b или -NR^c-(С₁-С₆)алкилен-NR^aR^b,

R⁶ означает водород или С₁-С₆алкил,

R' и R'' каждый независимо означает водород или С₁-С₆алкил,

m равно 1 или 2,

n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R⁵ не означает -NR^aR^b, a

р равно 0, 1 или 2,

или их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения по п.1, где Х означает -S(0)_n-, a n равно 2.

5. Соединения по п.4, где А означает С₁-С₆алкил.

6. Соединения по п.4, где А означает -(CH₂)_p-NR^aR^b, р равно 0, 1 или 2, а

R^a и R^b каждый независимо означает водород, С₁-С₆алкил, гидрокси-(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₆)алкил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома.

7. Соединения по п.6, где А означает -(CH₂)_р-NR^aR^b, р равно 0, a R^a и R^bозначают водород или С₁-С₆алкил.

8. Соединения по п.1, где m равно 1.

9. Соединения по п.1, где m равно 2.

10. Соединения по п.1, где R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил или С₁-С₆алкил.

11. Соединения по п.10, где R¹, R², R³ и R⁴ означают водород.

12. Соединения по п.10, где один из R¹, R², R³ и R⁴ означает галоген, а другие означают водород.

13. Соединения по п.10, где Х означает -S(O)_n-, а n равно 2.

14. Соединения по п.13, где А означает С₁-С₆алкил.

15. Соединения по п.1, где R⁵ означает водород или С₁-С₆алкил.

16. Соединения по п.15, где R⁵ означает водород.

17. Соединения по п.1, где R⁵ означает метил, этил, н-пропил, изопропил или гидроксиэтил.

18. Соединения по п.1, где Х означает -С(O)-.

19. Соединения по п.18, где А означает -(СН₂)_p-NR^aR^b, р равно 0, 1 или 2, a R³ и R⁵ каждый независимо означает водород, С₁-С₆алкил, гидрокси-(С₁-С₆₎алкил, С₁-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₆)алкил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома.

20. Соединения по п.19, где А означает -(CH₂)_р-NR^aR^b, р равно 0, a R^a и R^b каждый независимо друг от друга означает водород или С₁-С₆алкил.

21. Соединения по п.20, где R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил или С₁-С₆алкил.

22. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей 1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол, 6-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол,

1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-2-метил-1Н-индол,

1-[1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)этил]-3-метансульфонил-1Н-индол, диметиламид 6-бром-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты,

7-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол,

1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илметил)-7-фтор-3-метансульфонил-2-метил-1Н-индол и

диметиламид 6-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-1Н-индол-3-сульфоновой кислоты.

23. Соединения по одному из пп.1-22, проявляющие агонистическую активность в отношении альфа-1A/L адренорецептора.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1A/L адренорецептора, включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы I по одному из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

2-тиадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения // 2334749

Тиенопиримидиндионы и их применение в модулировании аутоиммунного заболевания // 2332420

Соединения тиенопиримидина и их применение // 2331648

Тиенопиримидиндионы и их применение в модулировании аутоиммунного заболевания // 2331647

Изобретение относится к тиенопиримидиндионам формулы (I), где R1 и R 2, каждый независимо, представляют собой С 1-6алкил, С3-5циклоалкилС 1-3алкил или С3-6циклоалкил; R 3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом кислорода, соседний с атомом азота, причем это кольцо возможно замещено по меньшей мере одной группой, выбранной из С 1-4алкила и гидроксила; Q представляет собой CR 4R5, где R4 представляет собой водород или С1-6алкил, а R5 представляет собой водород; и Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одной или более чем одной группой; а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Новые соединения // 2331646

Изобретение относится к тиенопиридазинонам формулы где R1 представляет собой С1-6алкил, или С3-6 циклоалкил, R2 представляет собой С 1-6алкил; R3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, и возможно замещенное группами в количестве до 2, выбранными из гидроксила и С1-4алкила; Q представляет собой CR5R 6, где R5 и R6 - водород, и R4 представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция // 2328501

Изобретение относится к новой форме кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната формулы 1а: для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =6,7, 8,2, 8,5, 12,4, 13,0, 13,5, 16,8, 17,2, 18,9, 19,6, 20,2, 21,2, 22,3, 22,9, 23,2, 23,6, 24,7, 25,0, 25,3, 25,8, 27,0, 27,5, 28,0, 28,6, 32,1, 32,5, 34,7, имоногидрата кристаллического клопидогрель 1,5-нафталинсульфоната формулы (Ib) для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =7,6, 9,7, 10,7, 11,0, 12,1, 13,6, 14,2, 15,3, 16,6, 17,0, 18,1, 18,5, 19,8, 21,5, 22,2, 23,0, 23,5, 24,3, 24,8, 25,7, 26,4, 26,9, 27,3, 28,4, 29,0, а также к способу их получения и фармацевтической композиции на их основе.

Пиразолхинолины с иммуномодулирующей активностью // 2328496

Способ получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина // 2323939

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений, содержащих пирроло[1,2-а][1,4]диазепиновый фрагмент, аннелированный с ароматическим и гетероароматическим кольцом.

Способ получения производных тиено[3, 2-с]пиридина и используемых при этом промежуточных соединений // 2322446

Изобретение относится к новому способу получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) (тиклопидина и клопидогреля), включающему взаимодействие соединения формулы (2е) с соединением формулы (3), или его солью: в которых R представляет собой водород или метоксикарбонил, а каждый из X' и Y' независимо представляет собой хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил, а также к новым промежуточным соединениям и способам их получения.

Способ получения производного индолопирролокарбазола // 2337105

Полиморфы пирролзамещенных 2-индолиноновых ингибиторов протеинкиназы // 2335502

Производные гидразонпиразола и их применение в качестве лекарственного средства // 2332996

Изобретение относится к фармацевтическим композициям и входящим в их состав соединениям. .

Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы // 2332415

Производные пиразола // 2332412

Новые пиридиновое производное и пиримидиновое производное (1) // 2330021

Изобретение относится к новому пиридиновому производному и новому пиримидиновому производному, их фармацевтически приемлемой соли или гидрату общей формулы (I): Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов; к ингибитору рецептора фактора роста гепатоцитов, ингибитору ангиогенеза, противоопухолевому средству, ингибитору ракового метастазирования, содержащим фармакологически эффективную дозу заявленных соединений, его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с // 2329263

Изобретение относится к новым производным имида индолилмалеиновой кислоты формулы I гдеRa означает Н; С 1-4алкил или С1-4алкил, замещенный ОН, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2 ;Rb означает Н или С 1-4алкил;R означает радикал формулы (d) или (е) гдекаждый из R8 и R 11 независимо означают ОН; гетероциклический остаток; NR 16R17, где каждый из R 16 и R17 независимо означает Н или С1-4алкил, или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток; или радикал формулы : -X-RC-Y ( )где X означает ковалентную связь, О, S или NR 18, где R18 означает Н или С 1-4алкил;Rc означает С 1-4алкилен или С1-4алкилен, в котором одна СН2 заменена группой CR xRy, причем один из R x и Ry означает Н, а другой означает СН3, каждый из Rx и Ry означает СНз или Rx и Ry вместе образуют группу -СН2-СН 2-,a Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR19R20, где каждый из R19 и R20 независимо означает С1-4алкил;каждый из R9, R10, R 12, R13 независимо означает Н, галоген, С1-4алкил, ОН, NH2 , С1-4алкокси, NH(С1-4 алкил) или (С1-4алкил)2 или,каждый Е означает -N= и G означает -СН= или Е означает -СН= и G означает -N=, aцикл А является незамещенным, монозамещенным, в котором заместитель выбран из группы, содержащей галоген, ОН, С1-4алкокси, С 1-4алкил, NO2, NH 2, NH(С1-4алкил) или N(С 1-4алкил)2 или CN;где гетероциклический остаток является 3-8-членным насыщенным, гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2-гетероатома, один из которых N, а другой N или О, возможно замещенный по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется в кольце; где заместители атома углерода кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный С1-4алкилом; где р означает 1, 2 или 3;и где заместители на атоме азота кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил С3 -С6циклоалкилС1-4 алкил, фенил, фенилС1-4алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы :-R21-Y ( )R21 обозначает С 1-С4алкилен, a Y обозначает ОН, NH2, NH(С 1-4алкил) или N(С1-4алкил) 2, где гетероциклический остаток имеет значения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемые соли.

Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы // 2323215

Изобретение относится к производным хиназолина общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и in vivo гидролизуемым эфирам в качестве ингибиторов ауроракиназы и их применению, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе, а также к способу их получения.

Производные индола или бензимидазола для модуляции ikb-киназы // 2318820

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и/или стереоизомерная форма соединения формулы I, и/или физиологически совместимая соль соединения формулы I, причем Х и М являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают атом N или СН, R1 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают: 1) атом водорода, 2) F, Cl, J или Br; R2 обозначает: 1) гетероарильный остаток из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, оксадиазолидиндион, оксадиазолон, тиазол, и гетероарильный остаток является незамещенным или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенным: 1.1.

Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы // 2316554

Изобретение относится к новым производным индолина формулы (I) где (i) R1 означает Н, (1-4С)алкил; R2 означает -A1-NR 5R6, в которой каждый из заместителей R5 и R6 независимо означает Н, (1-4С)алкил, А1 означает (СН 2)m, (СН2) n-А2(СН2) p или (CH2CH2 O)qCH2CH 2, где m равно целому числу от 2 до 10, и каждое из n и p равно целому числу от 1 до 6, А2 означает СН=СН, фенилен, бифенилен, циклогексилен или пиперазинилен, и q равно 1, 2 или 3;(ii) R1 и R 2 вместе представляют -A3-NR 7-A4, где каждый из А 3 и А4 независимо означают (СН 2)r или (CH2 CH2O)sCH 2CH2, где r равно целому числу от 2 до 6, s равно 1, 2 или 3, и R7 означает Н, (1-4С)алкил;(iii) R1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, которая содержит заместитель формулы -A 5-R8 в положении 4, в которой А 5 представляет (1-4С)алкилен, и R8 представляет пиперидин-4-ил; или(iv) R 1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил икаждый из R 3 и R4 независимо означает Н или его фармацевтически приемлемая соль.

Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний // 2335496