Средство для лечения шизофрении на основе гидрированных пиридо(4,3-b)индолов (варианты), фармакологическое средство на его основе и способ его применения

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения гидрированных пиридо(4,3-b)индолов формулы (1) в качестве средства для лечения шизофрении. Также раскрывается фармакологическое средство на основе гидрированных пиридо (4,3-b) индолов формулы (1) и способ лечения шизофрении, заключающийся во введении предложенного фармакологического средства. Изобретение позволяет расширить арсенал средств для лечения шизофрении. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и может быть использовано как средство при изготовлении фармакологических препаратов для лечения шизофрении.

До последнего времени внимание исследователей в области биохимии психозов было сосредоточено в основном на двух медиаторных системах: дофаминовой и серотониновой.

Дофаминовая гипотеза своим происхождением обязана общему свойству традиционных (типичных) антипсихотиков вызывать побочные неврологические эффекты, сходные с симптомами болезни Паркинсона. Эта же особенность дала и общее имя препаратов - нейролептики.

Нейробиохимия паркинсонизма связывается с нарушением баланса между дофаминовой и холинэргической системами в нигростриатуме, при котором активность дофаминовых структур падает, а активность холинэргических структур растет. Способность типичных нейролептиков контролировать продуктивную симптоматику у пациентов, страдающих шизофреническим расстройством (бред, галлюцинации, дезорганизация поведения), коррелирует со способностью вызывать паркинсонизм и обусловлена свойством подавлять активность дофаминовой системы. Таким образом, был сделан вывод о том, что позитивная симптоматика психоза обусловлена чрезмерной активностью дофаминергической системы. Еще одним аргументом в пользу такого заключения явились результаты исследования метаболитов дофамина в спинномозговой жидкости - был обнаружен более высокий уровень гомованилиновой кислоты (продукт обмена дофамина) у психотических пациентов в сравнении со здоровыми людьми. В настоящее время эта гипотеза получила дальнейшее развитие под влиянием новых данных - результатов посмертного исследования мозга и прижизненной позитронно-эмиссионной томографии.

Прицельное исследование изменений функции дофаминэргической системы под воздействием нейролептиков обнаружило большую регуляторную роль дофаминовых рецепторов. Было описано несколько типов дофаминовых рецепторов, каждый из которых имел свои особенности локализации и функции.

Вторая гипотеза предполагает, что фундаментальной причиной является нарушение во взаимодействии между дофаминовой и серотониновой системами. Серотонинэргические структуры осуществляют сложное модулирующее действие на функцию цофаминэргической системы, повышая ее активность в мезолимбической и мезостриарной структурах и снижая - в префронтальной области, обусловливая клинические феномены гипофронтальности.

Весомым аргументом для этой гипотезы принято считать внедрение в клиническую практику прототипа атипичных антипсихотиков - клозапина. Нейрохимический спектр активности клозапина отличал его от всех известных на то время нейролептиков, так как клозапин блокировал серотонинэргические рецепторы значительно сильнее, чем дофаминэргические. Кроме того, он оказался эффективен в отношении тех расстройств, где преобладали первичные дефицитарные расстройства, а также в большинстве случаев, обнаруживших резистентность к традиционным нейролептикам. При этом клозапин значительно реже вызывал нейролептические побочные эффекты (Kane J.M. The new antipsychotics, J Pract Pychiatry Behav Health 1997; 3:343-354).

Описанные выше гипотезы имеют достаточную объясняющую силу в отношении большого количества фактов. Однако в них укладываются не все данные. Известно, что блокада дофаминергических рецепторов происходит значительно быстрее, чем проявляется клинический эффект. Кроме того, у больных, хорошо реагирующих на антипсихотическую терапию и резистентных к ней, степень блокады этих рецепторов одинакова (Heckers S. Neural models of schizophrenia Dialogues in clinical neuroscience, 2000, v.2, N3, pp.267-280). С другой стороны, попытки психофармакологов создать препарат с антипсихотическим эффектом, но не имеющем влияния на дофаминергическую систему, до настоящего времени не привели к успеху (Kapur S., Remington G. Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol. Psychiatry. 2001 Dec 1; 50(H):873-83).

Помимо широко признанного значения дофаминовой и серотониновой активности антипсихотических средств для реализации их клинической активности, еще одна нейромедиаторная система привлекают к себе внимание. Речь идет о глутаматергической нейромедиаторной системе ЦНС.Так как многие исследователи в последние годы склоняются к мнению о том, что когнитивные нарушения играют фундаментальную роль в формировании шизофренического расстройства (Andreasen N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res Rev 2000 Mar; 31(2-3):106-12), глутаматергическая нейромедиаторная система вызывает все больший не только теоретический, но и практический интерес (Hashimoto K., Iyo M. Glutamate hypothesis of schizophrenia and targets for new antipsychotic drugs. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 2002 Feb; 22(1):3-13). Стимуляция глутаматергической трансмиссии может приводить к стимуляции активности центральной нервной системы, но с определенного момента и к токсическим для мозга эффектам. Угнетение же глутаматергической системы может приводить к нейропротекторным эффектам, но и, наряду с этим, к когнитивному дефициту (Heckers S., Konradi С. Hippocampal neurons in schizophrenia. J Neural Transm 2002 May; 109(5-6):891-905). Способность оказывать глутаматергическое влияние некоторые исследователи представляют как один из возможных нейрохимических механизмов антидеффицитарной активности клозапина (Chen L., Yang C.R. Interaction of dopamine Dl and NMD A receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamate EPSPs in rat prefrontal cortex. J Neurophysiol 2002 May; 87 (5):2324-36). Кроме того, глутаматергической системе приписывают роль координации функционирования других медиаторных структур головного мозга. Эта функция может осуществляться, в частности, благодаря предполагаемому свойству мозжечка (в функционировании которого глутаматергическая система принимает важное участие) формировать временную организацию ментальных процессов (Andreasen N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res Rev 2000 Mar; 31(2-3): 106-12). Контроль над этой функцией малодостижим для традиционных антипсихотиков. Но глутаматная активность клозапина, в этой связи, дает возможность для формирования новых гипотез, объясняющих его необычную клиническую активность в ходе длительного курса лечения (Chen L., Yang C.R. Interaction of dopamine Dl and NMDA receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamate EPSPs in rat prefrontal cortex. J Neurophysiol 2002 May; 87 (5):2324-36), формирования новых гомеостатических отношений, требующих длительного времени. Несмотря на моментальную блокаду дофаминовых рецепторов, первые признаки клинического эффекта антипсихотиков (контроль продуктивных симптомов) реализуются постепенно, в течение нескольких недель, а улучшение состояния продолжается в течение многих месяцев.

Таким образом, наряду с относительно давно развиваемой и широко принятой теорией патогенеза шизофрении, где главная роль отводится гиперфункции дофаминергической нейромедиаторной системы ЦНС, а также дисбалансу в серотонинергической медиаторной системы, в последние годы интенсивно развивается теория патогенеза, где основную роль в развитии этого заболевания играют нарушения в глутаматергической нейромедиаторной системе ЦНС. Предполагается, что с гипофунцией глутаматергической системы связаны многие элементы психического расстройства, наблюдаемые у больных шизофренией. Доказательствами глутаматной теории шизофрении являются следующие установленные факты: 1) Блокатор ионного канала NMDA-рецептора,- одного из главных подтипов глутаматных рецепторов, - фенциклидин вызывает у людей-добровольцев комплекс поведенческих симптомов, наиболее схожих с поведением больных шизофренией. У них наблюдаются отчуждение, аутизм, негативный настрой; они становятся неспособными решать познавательные задачи; делаются эксцентричными, а их речь и мышление становятся бедными. В настоящее время фенциклидиновая модель шизофрении считается наиболее близкой и адекватной поведению больных шизофренией (Alien R.M., Young S.J. Phencyclidine-induced psychosis. Amer.J.Psychiatry, 1978, 33:1425-8. Javitt D.C., Zukin S.R. Recent advances in the phencyclidme model of schizophrenia. Amer. J. Psychiatry 1991,148: 1301-8). Подобные эффекты вызываются и другими блокаторами ионного канала NMDA-рецептора - кетамином и МК-801 (Lahti A., Koffel В. et al. Subanesthetic doses of ketamine stimulate psychosis in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1995, 13:9-19). 2) Было показано, что у больных шизофрении наблюдается пониженный уровень глутаминовой кислоты в цереброспинальной жидкости по сравнению с нормальными людьми (Kim J.S., Komhuber Н.Н. et al. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci. Lett. 1980, 20:379-82). В последующих работах было показано, что шизофренией наблюдается увеличение на 30% глутаматергических волокон большого диаметра и одновременное снижение на 78% глутаматергических волокон маленького диаметра по сравнению с мозгом людей, не болеющих шизофренией (Benes F.M. Is there a neuroanatomic basis for schizophrenia? An old question revisited. Neuroscieitist, 1995, 1:104-115). Кроме того, у больных шизофренией определено увеличение количества NMDA-рецепторов в коре головного мозга, но также уменьшение обратного захвата глутамата в базальных ганглиях (Ishimaru M., Kurumaji А., Тоги М. Increases in strychnine-insensitive glycine binding sites in cerebral cortex of chronic schizophrenics: evidence for glutzmate hypothesis. Biol. Psychiatr. 1994, 35:84-95. Simpson M.D.C., Slater P., et al. Regionally selective deficits in uptake sites for glutamate and gamma-aminobutyric acid in the basal ganglia in schizophrenia. Psychiatry Res., 1992, 42:273-82).

Согласно дофаминовой теории шизофрении для лечения больных широко используются дофаминергические вещества, в первую очередь блокаторы D2 подтипа допаминовых рецепторов, такие, в частности, как галоперидол, аминазин, клозапин, и многие другие. Они эффективно снимают фазу острого психоза у больных шизофренией, но часто оказываются гораздо менее эффективны в лечении других фаз этого заболевания. Поэтому в последние годы ведутся интенсивные исследования по изучению механизма патогенеза шизофрении и созданию новых лекарств для эффективного лечения этого заболевания.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных лекарств для лечения шизофрении - одного из самых тяжелых и плохо поддающихся лечению психических заболеваний.

Поставленная задача решается применением гидрированных пиридо([4,3-b])индолов формулы (1) в качестве средства для лечения шизофрении.

в которой R' выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2,

R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Py-(СН2)2-, а

R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.

Указанные соединения могут представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Одним из соединений, которое можно применять в качестве средства для лечения шизофрении, может быть соединение формулы (1), в котором R1 соответствует СН3СН2- или PhCH2-, R2 соответствует Н-, а R3 - H-.

Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует PhCH2-, a R3 - СН3-.

Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Py-(СН2)2-, а R3 - Н-.

Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Py-(СН2)2-, а R3 - СН3-.

Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Н- или СН3-.

Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Br-.

Любое из выше указанных соединений может применятся в качестве средства для лечения шизофрении.

Соединения формулы (1) являются известными соединениями, широко применяемыми в фармакологической практике. Были проведены обширные исследования ряда известных соединений, представляющих производные тетра- и гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола и проявляющих широкий спектр биологической активности. В ряду 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов были обнаружены следующие виды активности: антигистаминная (OS-DE N 1813229 от 6 декабря 1968, N 1952800 от 20 октября 1969), центрально-депрессантная, противовоспалительная (USP N 3718657 от 13 декабря 1970), нейролептическая (Herbert C.A., Plattner S.S., Wehch W.N., Mol. Pharm., 1980, v.l7, N I, p.38-42) и другие. Производные 2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола проявляют психотропную (Welch W.H., Herbert C.A., Weissman А., Кое К.В., J.Med.Chem., 1986, vol.29, N 10, p.2093-2099), антиагрессивную, антиаритмическую и другие виды активности.

На основе производных тетра- и гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола выпускается несколько лекарственных препаратов: диазолин (mebhydroline), димебон, дорастин, карбидин (дикарбин), стобадин, гевотролин. Диазолин (2-метил-5-бензил-2,3,4,5-тетра-гидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол)дигидрохлорид (Клюев М.А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике СССР. - М.: Медицина, 1991, стр.512) и димебон (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-(6-метил-пиридил-3)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд. - М.: Медицина, 1993, с.383), а также его близкий аналог дорастин (2-метил-8-хлор-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол)дигидрохлорид (USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names 1961-1988, current U.S. Pharmacopeia and National Formular for Drygs, and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition, p.196) известны как антигистаминные препараты. Карбидин (дикарбин) (дигидрохлорид цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) является отечественным нейролептиком с антидепрессантным эффектом (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. / Под ред. А.Г.Натрадзе. - М.: Медицина, 1983, с.234 - 237), а его (-)-изомер, стобадин, известен как антиаритмическое средство (Kitlova М., Gibela P., Drimal J., Bratisi. Lek. Listy, 1985, V.84, N 5, p.542-546); гевотролин (дигидрохлорид 8-фтор-2-(3-3-пиридил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) является антипсихотическим и анксиолитическим средством (Abou-Gharbi М., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Ardnee Т.Н., J.Med.Chem., 1987, v.30, p.1818-1823).

В последние годы было найдено, что производные гидрированных пиридо[4,3-b]индолов формулы (1), в частности димебон, способны действовать на два основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов ЦНС млекопитающих - АМРА- и NMDA-рецепторы. Димебон потенцирует трансмембранные токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов, и одновременно блокирует NMDA-рецепторы (В.В.Григорьев, О.А.Драный, С.О.Бачурин. Сравнительное исследование механизма действия препаратов димебона и мемантина на АМРА- и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс // Бюлл. Экспер. Биол.мед., 2003, №11, с.535-538).

Неожиданно было найдено, что соединения формулы (1), являясь блокатором NMDA-рецепторов, способны уменьшать блокирующее действие МК-801 на NMDA-рецепторы. Поскольку установлено, что фенциклидин и МК-801 действуют по одному и тому же механизму, конкурируя за один и тот же внутриканальный участок NMDA-рецептора (Keana J.F., Scherz M.W., Quarum M. et al. Synthesis and characterization of a radiolabelled derivative of the phencyclidine. / N-methyl-D-bspartate receptor ligand (+) MK-801 with high specific radioactivity. Life Sci. 1988; 43(12):965-73; MacDonald J.F., Bartlett M.C., Mody I. et al. Actions ofketamine, phencyclidine and MK-801 on NMDA receptor currents in cultured mouse hippocampal neurones. J Physiol. 1991 Jan; 432:483-508), то следует ожидать, что соединения формулы (1), точно таким же образом будет ослаблять блокирующее действие фенциклидина на NMDA-рецептор. Поскольку психотомиметические свойства фенциклидина обусловлены его способностью прочно связываться с определенным участком внутри ионного канала NMDA-рецептора и блокировать ионные токи, проходящие через его ионный канал, то ослабление этого блокирующего действия соединениями формулы (1) должно приводить к уменьшению психотомиметических свойств фенциклидина.

Таким образом, соединения формулы (1), благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств, которые не вытекают из химической структуры этих соединений и ранее известных свойств (в частности, блокаторов NMDA рецептора), могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения шизофрении.

Согласно изобретению фармакологическое средство для лечения шизофрении, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, в качестве активного начала содержит эффективное количество гидрированного пиридо(4,3-b)индола формулы (1).

Понятие «фармакологическое средство» подразумевает использование любой лекарственной формы, содержащей соединение формулы (1), которые могли бы найти профилактическое или лечебное применение в медицине в качестве средства для лечения шизофрении.

Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединений формулы (1), которое в соединение с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.

Для получения фармакологического средства одно или несколько соединений формулы (1), смешиваются как активный ингредиент с фармацевтически приемлемым носителем известным в медицине согласно принятым в фармацевтике способам. В зависимости от лекарственной формы препарата носитель может иметь различные формы.

Согласно изобретению способ лечения шизофрении заключается во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество гидрированного пиридо(4,3-b)индолов формулы (1), в дозе 0,1-10 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.

Соединения формулы (1) могут вводиться в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для изготовления таких композиций, являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие вещества, обладающие ценными терапевтическими свойствами. Препаративные формы могут представлять собой обычную стандартную дозу и могут быть приготовлены известными в фармации способами.

Техническим результатом, который может быть получен при осуществлении изобретения, являются значительное ослабление блокирующего действия на NMDA-рецепторы эндогенных лигандов, вызванного при заболевании шизофренией.

Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения и получением технического результата подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.

Пример 1. Метод оценки блокирующих NMDA-вызванные токи свойств соединений.

В качестве представителя соединений общей формулы (1) был взят лекарственный препарат «Димебон», дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3-)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола:

Эксперименты были проведены методом patch-clamp на культивируемых нейронах гиппокампа крыс. Нейроны для культивирования получали из гиппокампов новорожденных крыс (1-2 суток) способом трипсинизации с последующим пипетированием. Суспендированные в культуральной среде клетки вносили по 3 мл в лунки 6-луночного планшета (Nunc) или в чашки Петри, куда предварительно вносили стекла, покрытые поли-b-лизином. Концентрация клеток, как правило, была 2.5×10-6-5×10-6 6 кл/мл. Культуральная среда состояла из минимальной среды Игла и среды DME/F12 (1:1), дополненной 10% телячей сыворотки, глютамином (2 мМ), гентамицином (50 μ/мл), глюкозой (15 мМ) и 20 мМ KCl, рН среды доводили до 7-7.4 NaHCO3. Планшеты с культурами помещали в CO2-инкубатор при 37°С и 100% влажности. На 2-3 день культивирования добавляли цитозинарабинозид 10-20 μм/мл. Через 6-7 дней культивирования в среду добавляли 1 мг/мл глюкозы или проводили смену среды в зависимости от последующего эксперимента. Культивируемые нейроны гиппокампа помещались в рабочую камеру объемом 0.4 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ): NaCl 150.0, KCl 5.0, CaCl2 2.6, MgSO4×7H2O 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.36.

Регистрация трансмембранных токов, вызываемых аппликацией NMDA, осуществлялась электрофизиологическим методом patch-clamp в конфигурации whole cell. Аппликация веществ осуществлялась методом быстрой суперфузии. Регистрация токов была осуществлена при помощи боросиликатных микроэлектродов (сопротивление 3.0-4.5 мОм) заполненных следующим составом (в мМ): KCl 100.0, EGTA 11.0, CaCl2 1.0, MgCl2 1.0, HEPES 10.0, АТР 5.0, рН 7.2. Для регистрации использовали прибор ЕРС-9 (НЕКА, Germany). Запись токов осуществлялась на жесткий диск ПК Pentium-IY при помощи программы Pulse, также закупленной в фирме НЕКА. Обработка результатов осуществлялась при помощи программы Pulsefit (НЕКА).

Аппликация NMDA вызывала в культивируемых нейронах гиппокампа входящие токи. Димебон оказывал блокирующее действие на токи, вызываемые аппликацией NMDA. IC50 Димебона варьировала от 6.0 до 10 мкМ, в среднем составляла 7.7±1.9 мкМ. МК-801 также вызывал блокаду NMDA-вызванных токов. Эта блокада имела явную "use dependence", другими словами, величина блокирующего эффекта, оказываемого МК-801, зависела от предшествующего действия агониста, т.е. NMDA: блокирующий эффект нарастал и ряду последовательных аппликаций агониста до некоторого финального значения, зависящего от концентрации МК-801. 1 мкМ МК-801 вызывал блокаду NMDA-вызванных токов на 70±15%. Предварительная перфузия нейронов раствором, содержащим Димебон в концентрации 10 мкМ, вызывала уменьшение блокирующего эффекта МК-801 до 40±18%. Для сравнения было исследовано действие конкурентного антагониста NMDA-рецептора D-AP5 (D-2-амино-5-фосфонавалериановая кислота - избирательный антагонист NMDA-рецептора). Сама D-AP5 в дозе 5 мкМ блокировала NMDA-вызванные токи на 60-80%. Предварительная аппликация D-AP5 не уменьшала блокирующий эффект МК-801. В таблице 1 представлены данные, свидетельствующие о действие веществ на NMDA-вызванные токи в культивируемых нейронах гиппокампа крыс.

Пример 2. Промежуточные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности и безопасности препарата Димебон у больных шизофренией параноидного типа, получающих стабильную дозу атипичных антипсихотических препаратов.

В исследование включались пациенты-мужчины - всего 33 человека - проходящие лечение в ЦМОКПБ, страдающие параноидной формой шизофрении (критерии DSM-4), предоставившие информированное согласие на участие в программе. Выраженность тяжести клинического состояния оценивалась по шкалам PANSS (шкала оценки позитивных и негативных синдромов при шизофрении) и NSA (шкала оценки негативных симптомов). Димебон давали в дозе 20 мг на человека в день.

Характеристика материала.

Средний возраст пациентов - 35,4±10,3 лет.

Средний возраст начала заболевания - 24,4±7,6 лет.

Клиническая тяжесть согласно балам PANSS на момент начала приема Димебона

PANSS суммарный (общий балл) - 71,8±17,5

PANSS кластер позитивных симптомов - 15,1±5,1

PANSS кластер негативных симптомов 20,7±5,9

PANSS кластер общепсихопатологических симптомов - 36±9,1

После стабилизации клинического состояния пациентов на монотерапии атипичным антипсихотиком (рисперидон) пациенты были случайным образом распределены в две терапевтические группы. В первой пациенты получали рисперидон+плацебо, во второй - рисперидон+Димебон.

Гомогенизация групп.

На начало исследования между группами не было статистически достоверных различий (Statistika 6.0, Mann-Whitney U test) по следующим характеристикам:

1. возраст

2. предшествующая терапия

3. семейный анамнез

4. курение

5. возраст манифестации

6. длительность заболевания

7. показатели PANSS

В таблице 2 приведены данные, отражающие наличие или отсутствие положительной разницы между группами к концу первого месяца лечения (Statistika 6.0, Mann-Whitney U test). Анализ приведенных данных применения димебона в пилотных клинических испытаниях показал статистически достоверное улучшение ряда интеллектуально-психических показателей у больных шизофренией. Ранее такого прямого доказательства действия веществ подобного рода на больных получено не было.

Статистическое исследование действия глутаматергических веществ при шизофрении, приводимое University of Helsinki (Tuominen HJ, Tiihonen J, Wahlbeck K., «Glutamatergic drugs for schizophrenia». Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):CD003730. University of Helsinki, Helsinki, Finland, hxtuomin@mappi.helsinki.fi) показало, что каких-либо положительных эффектов их применения не обнаружено.

Полученные результаты свидетельствуют, что Димебон вопреки тому, что сам является антагонистом NMDA-рецепторов, способен уменьшать блокирующее действие МК-801 на NMDA-вызванные токи в культивируемых нейронах гиппокампа крыс. Хотя механизм блокирующего действия Димебона на NMDA-рецепторы до сих пор не установлен, он не обладает нейротоксическим действием, характерным для неконкурентых блокаторов ионного канала NMDA-рецепторов - фенциклидина, МК-801, кетамина. Исходя из полученных новых результатов, можно предположить, что уменьшение каналоблокирующего действия МК-801 (и аналогичным образом - фенциклидина) NMDA-рецепторов может приводить к уменьшению их психотомиметического действия и, таким образом, к устранению симптомов, характерных для шизофрении.

Полученные результаты свидетельствуют, что Димебон, наряду с его описанными ранее свойствами, может быть использован для эффективного лечения шизофрении.

Таблица 1
ВеществаБлокада (%) NMDA-вызванных токов
ДимебонНа 50-70% при 10 мкМ
МК-801На70±15% при 1 мкМ
Димебон+МК-801На 40±18%
D-AP5На 60-80% при 5 мкМ
D-AP5+МК-801На 75±17%

Таблица 2
рисперидон +рисперидон +
плацебоДимебон
PANSS пункт 6 - «подозрительность/преследование»»Р=0,03
NSA пункт 1 - «длительные паузы перед ответами»»Р=0,016
NSA пункт 2 - «ограниченный объем речевой информации»»Р=0,016
NSA пункт 3 - «обедненное содержание речи»»Р=0,015
NSA пункт 12 - «ослабленное чувство цели»»Р=0,027
NSA пункт 13 - «ослабленный интерес»»Р=0,0017
NSA пункт 14 - «сниженная целенаправленность»»Р=0,04
NSA пункт 15 - «ослабленный интерес к хобби и увлечениям»»Р=0,098
NSA пункт 16 - «сокращенный объем повседневной активности»»Р=0,065
NSA пункт 18 - «замедленность движения»»Р=0,0097
NSA пункт 19 - «глобальная оценка негативных симптомов»»Р=0,03

1. Применение гидрированных пиридо(4,3-b)индолов формулы (1) в качестве средства для лечения шизофрении

в которой R1 выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2-,

R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-З-Ру-(СН2)2-, а

R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Вг-.

2. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3СН2- или PhCH2-, R2 соответствует Н-, a R3-Н-.

3. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует PhCH2-, а R3-СН3-.

4. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, a R3-H-.

5. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а R3-СН3-.

6. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, a R3-Н- или СН3-.

7. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, a R3-Br.

8. Применение по п.1, где указанные соединения представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

9. Применение по п.1, где указанное соединение представляет собой дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола (Димебон).

10. Фармакологическое средство, обладающее антишизофренической активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы (1).

11. Способ лечения шизофрении, заключающийся во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество соединения формулы (1) в дозе 0,1-10 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I) или к его тартратной соли. .

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному средству - деанола ацеглумату. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы в которой R1 представляет собой низший алкил, -(СН2) n-арил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или трифторметила, или представляет собой пиридин; R 2 представляет собой низший алкил, -(CH 2)n-арил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена, трифторметила, нитро, циано, -NR'R", гидрокси или гетероарильной группы, которая представляет собой моновалентный гетероциклический 5- или 6-членный ароматический радикал, содержащий атомы N, или R2 обозначает гетероарил, который представляет собой моновалентный гетероциклический 5- или 6-членный ароматический радикал, где гетероатомы выбирают из N, О или S, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила или галогена; R3 представляет собой пиридин или представляет собой арил, незамещенный или замещенный галогеном или низшим алкилом; R 4 представляет собой водород или гидрокси; А представляет собой -S(O)2- или -С(O)-; X, Y независимо друг от друга представляют собой -СН2- или -О-, при условии, что Х и Y одновременно не представляют собой -О-; R'R" независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; n означает 0, 1 или 2, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотами.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано при лечении больных, страдающих неврастенией. .

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.

Изобретение относится к производным 7-фенилпиразолопиридина формулы (I) где R1, R5 , R6, R40, R 41 и R42 представляют собой различные углеводородные заместители или функциональные группы, его солям или гидратам, в особенности к солям N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина.

Изобретение относится к применению в медицине или ветеринарии соединений, имеющих общую структурную формулу R1=-H, -NH 2, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,B=-N=, -CH=, Z=-CH=, -N=, A=-N= при B=-N=, Z=-CH-,A=-CH- при B=-N=, Z=-CH-, A=-CH- при B=-N=, Z=-N=,A=-CH- при В=-СН=, Z=-CH=, A=-CH= при В=-СН=, Z=-N=.

Изобретение относится к медицине и касается композиции ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного с пролонгированным высвобождением. .

Изобретение относится к новым замещенным пиридинилкарбаматам общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, амино, амида, мочевины, тиомочевины, бензамида, тиоамида, галогена, сульфо, С1-6-алкила, C1-6 -алкокси, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10 -циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, амида, мочевины, тиомочевины, бензамида, тиоамида, сульфо, С 1-6-алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8 -гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, тиоксо, галогена, амино, сульфо, C1-6-алкила, C1-6 -алкокси, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10 -циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, C 1-6-алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8 -гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, сульфо, пергалогенометила, пергалогенометокси, C1-6 -алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8 -гетероциклила и С3-10-циклоалкила; R 3 и R4 независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, галогена, амино, сульфо, С 1-6-алкила, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С 3-10-циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, C1-6-алкила, С2-6 -алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, сульфо, C 1-6-алкила, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С 3-10-циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С1-6-алкила, С2-6 -алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, C 1-6-алкила, пергалогенометила, пергалогенометокси.

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и может быть использовано как средство при изготовлении фармакологических препаратов для улучшения когнитивных функций и памяти, не связанных с разрушением нейронов.

Изобретение относится к новому пиридиновому производному и новому пиримидиновому производному, их фармацевтически приемлемой соли или гидрату общей формулы (I): Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов; к ингибитору рецептора фактора роста гепатоцитов, ингибитору ангиогенеза, противоопухолевому средству, ингибитору ракового метастазирования, содержащим фармакологически эффективную дозу заявленных соединений, его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Изобретение относится к производным 3-гидрокси-2-пиридона, представленным структурой формулы (I), гдеR1 - арил, необязательно замемещенный одной или более алкильной группой; R 2 состоит из водорода; R3 и R 4, каждый, независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкилгетероалкильной и аралкильной групп; или R 3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одним атомом галогена, алкоксигруппой, арилом, гетероарилом и гетероциклоалкилом; R 5 и R6 являются водородом; к использованию соединения по любому из п.п.1-7, для приготовления фармацевтических композиций с антимикробными свойствами, а также к вышеуказанным фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно синтезу биологически активных производных пиридилизохинолина. .

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Изобретение относится к замещенным 2-тио-3,5-дициано-4-фенил-6-аминопиридинам, представленным структурой формулы (I) в которой n означает 2, 3 или 4, R 1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода и R 2 означает пиридил или тиазолил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода, галогеном, амино, диметиламино, ацетиламино, гуанидино, пиридиламино, тиенилом, пиридилом, морфолинилом, а также тиазолилом, при необходимости замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, или фенилом, при необходимости содержащим до трех заместителей в виде галогена, алкила с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, и к их солям, гидратам, гидратам солей и сольватам, а также к замещенным 2-тио-3,5-дициано-4-фенил-6-аминопиридина формулы (I), обладающим свойствами агониста рецептора А1 аденозина.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где а) каждый R1 независимо выбирается из водорода и алкоксигруппы; б) R2 представляет собой атом водорода; в) R3 и R4, каждый независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкинильной, гетероалкильной групп, арила или R3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одной или более гидроксогруппой, карбоксильной группой, кето-, тиокето-, фенильной группой, алкильной, гетероалкильной группой, гетероарилом, гетероциклоалкилом, спироциклоалкилом и их комбинациями; г) R 5 и R6 каждый представляет собой атом водорода; или оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры, представленные вышеуказанной формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к замещенным дигидропираноиндол-3,4-диона формулы I и формулы II: и где Х означает Н; R1 означает Н, фенил, бензил, причем циклы упомянутых фенила и бензила могут быть факультативно замещены 1-3 заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, в которую входят галоген, C 1-С6-алкил, C1 -С6-перфторалкил, -O-C1 -С6-перфторалкил, C1 -С6-алкоксигруппа; где R 2 означает Н, -ОН; R3 означает H, фенил, бензил, бензилоксигруппу, причем циклы этих групп могут быть факультативно замещены 1-3 заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, в которую входят фенил, галоген, C 1-С6-алкил, C1 -С6-перфторалкил, -O-C1 -С6-перфторалкил, C1 -С6-алкоксигруппа, фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Наверх