Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью



Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью
Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью
Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью
Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью

Владельцы патента RU 2339632:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (RU)

Настоящее изобретение относится к производным 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты формулы I

где R=H2N+(CH2CH2OH)2 (Ia); R=H3N+CH2CH2OH (Ib).

Соединения обладают гемореологической активностью и могут быть использованы для снижения вязкости крови. 1 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологической активностью.

Технический результат - получение веществ, обладающих выраженной гемореологической активностью.

Сущность изобретения: производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты (Ia, b) общей формулы

где R=Н2N+(СН2СН2OH)2 (Ia); R=Н3N+CH2СН2ОН (Ib),

обладающие гемореологической активностью.

В качестве препарата сравнения взят пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1- (5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Hikiami H., Goto H., Sekiya N. [et al.] // Phytomedecine. - 2003. - Vol.10, №6-7. - P.459-466).

Заявляемые соединения синтезируют следующим образом.

Взаимодействием 3,5-дибром-1 -(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола (Исхакова Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола (Исхакова Г.Ф., Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А. // Науки о человеке: сборник статей Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск, 2002. - С.217-218) с тиогликолевой кислотой в присутствии гидроксида калия в среде этанола синтезируют 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусную кислоту, реакцией которой с моноэтаноламином или диэтаноламином в среде этанола при кипячении в течение 0,5 часа получают соответствующие соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты.

Пример 1. Синтез соединения Ia.

Смесь 1,65 г (5 ммоль) 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола, 0,92 г (10 ммоль) тиогликолевой кислоты и 0,84 г (15 ммоль) калия гидроксида кипятят в 50 мл этанола 1 час. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в воде. К раствору добавляют разведенную серную кислоту до рН=3. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой. Сушат. Получают 0,91 г (53%) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты с Тпл 214-216°С. Очищают кристаллизацией из этанола.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 24,8; Н 2,6; N 12,5; S 18,9. C7H8BrN3O4S2.

Вычислено, %: С 24,5; Н 2,4; N 12,3; S 18,7.

Спектр ЯМР 1Н (DMSO - D6), δ, м.д.: 4,05 (2Н, с, SCH2); 4,60-4,73 (2Н, м, S(CH)2);

4,78-4,92 (2Н, м, S(CH)2); 5,34-5,47 (1Н, м, NCH).

Раствор 1,71 г (5 ммоль) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты и 0,68 г (6,5 ммоль) диэтаноламина в 50 мл этанола кипятят 0,5 часа. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток промывают ацетоном, фильтруют. Сушат. Получают 1,39 г (62%) диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты с Тпл 227-230°С. Очищают кристаллизацией из этанола.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 29,2; Н 4,2; N 12,6; S 14,6. C11H19BrN4O6S2.

Вычислено, %: С 29,5; Н 4,3; N 12,5; S 14,3.

Спектр ЯМР 1Н (DMSO - D6), δ, м.д.: 3,38-3,62 (8Н, м, N(CH2CH2O)2); 3,68 (2Н, с, SCH2); 4,56-4,70 (2Н, м, S(CH)2); 4,75-4,86 (2Н, м, S(CH)2); 5,32-5,46 (1Н, м, NCH).

Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, диметилформамиде, при нагревании - в этаноле.

Пример 2. Синтез соединения Ib.

Раствор 1,71 г (5 ммоль) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты и 0,40 г (6,5 ммоль) моноэтаноламина в 50 мл этанола кипятят 0,5 часа. Охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0,94 г (47%) моноэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты с Тпл 251-251,5°С. Очищают кристаллизацией из этанола.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 26,6; Н 3,4; N 13,7; S 16,2. C9H15BrN4O5S2.

Вычислено, %: С 26,8; Н 3,7; N 13,9; S 15,9.

Спектр ЯМР 1Н (DMSO - D6), δ, м.д.: 3,39 (4Н, уш. с, NCH2CH2O); 3,67 (2Н, с, SCH2); 4,57-4,88 (4Н, м, 2S(CH)2); 5,32-5,48 (1Н, м, NCH).

Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, диметилформамиде, при нагревании - в этаноле.

Острая токсичность заявляемых соединений.

Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол. - 1978. - №4. - С.497-502). Результаты представлены в таблице 1.

Гемореологическая активность.

Гемореологическую активность заявляемых соединений изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1996. - №9. - С.274-275), с использованием крови кроликов. Соединения Ia, Ib и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100 и 500 мкмоль/л добавляли в пробы крови за 10 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавляли 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора (0,89%-ный раствор хлорида натрия). Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сПз) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Ruscan Reaseach Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором (Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С. [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - C.45-5L). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с-1 к вязкости крови при 100 с-1 (Dinten L. // Aging. - 1989. - №1. - Р.99-125). Расчет ингибирующего влияния заявляемых соединений на агрегацию эритроцитов производили по формуле:

ИнАЭ=100-(В/А)*100%,

где ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов;

А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения;

В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.

Заявляемые соединения в исследуемых концентрациях вызывали статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (таблица 2). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемых веществ превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается для соединения Ia в концентрации 100 мкмоль/л.

При определении величины эффективной концентрации (ЕС20), вызывающей снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% (таблица 2) (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - №4. - С.66 - 71), установлено, что заявляемые соединения Ia, Ib превосходят по гемореологической активности пентоксифиллин в 3,1 и 1,7 раза соответственно

В качестве объективного показателя условной широты терапевтического действия использовали условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывали делением показателя острой токсичности LD50 на показатель эффективной концентрации ЕС20. УТИ для соединения Ia равен 13,30, соединения Ib 103,82, а для пентоксифиллина 1,92. По величине УТИ заявляемые соединения Ia, Ib превосходят препарат сравнения в 6,93 и 54,07 раза соответственно.

Таким образом, представленные химические соединения (Ia, Ib) обладают гемореологической активностью, существенно превосходят пентоксифиллин по терапевтической широте и выгодно отличаются более низкой токсичностью.

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Таблица 1
Острая токсичность заявляемых соединений и препарата сравнения
СоединениеПоказатель острой токсичности LD50, крысы в/в
ммоль/кгмг/кг
Ia0,838374,86
Ib>14,956029,0
Пентоксифиллин0,379105,48
Таблица 2
Гемореологические эффекты заявляемых соединений и препарата сравнения в опытах in vitro
СоединениеИндекс ингибирования агрегации эритроцитов (%) при концентрации соединенияЕС20, мкмоль/л
1050100500
Ia-11,59±1,81**-15,26±3,91**-22,22±6,57*-63,0
1b-10,79±2,33*-15,37±1,97*-19,98±4,82*-29,48±5,41*114,0
Пентоксифиллин-6,00±1,54*-14,56±3,71**-18,59±3,66**-28,13±2,84***197,4
Примечание * - отличие от контроля достоверно (р<0,05);
** - отличие от контроля достоверно (р<0,01);
*** - отличие от контроля достоверно (р<0,001).

1. Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты общей формулы

где R=H2N+(CH2CH2OH)2 (Ia); R=H3N+CH2CH2OH (Ib).

2. Соединение по п.1, представляющее собой диэтаноламмониевую соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты.

3. Соединение по п.1, представляющее собой моноэтаноламмониевую соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты.

4. Производные по п.1, обладающие гемореологической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным N-[( -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам общей формулы I: где Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и позволяет нормализовать функциональную активность тромбоцитов при метаболическом синдроме.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и позволяет оптимизировать тромбоцитарные функции у лиц с метаболическим синдромом. .

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано для получения фактора VII свертывания крови человека. .
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и позволяет нормализовать функциональные способности тромбоцитов при метаболическом синдроме.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для коррекции тромбоцитопатии у лиц с метаболическим синдромом.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для нивелирования дисфункций тромбоцитов у лиц с метаболическим синдромом.

Изобретение относится к замещенным дигидропираноиндол-3,4-диона формулы I и формулы II: и где Х означает Н; R1 означает Н, фенил, бензил, причем циклы упомянутых фенила и бензила могут быть факультативно замещены 1-3 заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, в которую входят галоген, C 1-С6-алкил, C1 -С6-перфторалкил, -O-C1 -С6-перфторалкил, C1 -С6-алкоксигруппа; где R 2 означает Н, -ОН; R3 означает H, фенил, бензил, бензилоксигруппу, причем циклы этих групп могут быть факультативно замещены 1-3 заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, в которую входят фенил, галоген, C 1-С6-алкил, C1 -С6-перфторалкил, -O-C1 -С6-перфторалкил, C1 -С6-алкоксигруппа, фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, кардиологии и эндокринологии, и касается оптимизации активности тромбоцитов при метаболическом синдроме.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, кардиологии и эндокринологии, и касается снижения активности кровяных пластинок при метаболическом синдроме.

Изобретение относится к (Е)-2-(5-хлортиен-2-ил)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил]-2-оксопирролидин-3-ил}этенсульфонамиду в по существу кристаллической форме, который обладает активностью ингибитора фактора Ха, фармацевтической композиции на его основе, к способу его получения и к его применению для получения лекарственного средства
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при осуществлении инъекций препаратов гепарина

Изобретение относится к новому соединению Ph(3-CI)(5-OCHF 2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) формулы или его фармацевтически приемлемой соли, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента для изготовления лекарства для лечения состояния, при котором требуется ингибирование тромбина
Изобретение относится к области химии полимеров, биохимии и медицины, а именно к способу получения полимерных гидрогелей, содержащих физиологически активные вещества, обладающих антикоагулянтным действием и используемых для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для оптимизации уровня фибриногенемии при метаболическом синдроме
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и позволяет оптимизировать активность протеина С у больных с метаболическим синдромом
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, влияющего на реологию крови и агрегацию тромбоцитов

Изобретение относится к новым производным 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида общей формулы где Соединения изобретения проявляют гемореологическую активность, превышающую активность известного соединения пентоксифиллина

Изобретение относится к новому химическому соединению из группы четвертичных аммониевых солей янтарной кислоты, а именно 1-дезокси-1-N-метиламмония-D-глюцитола сукцинату (меглюмина сукцинату), обладающему антидиабетическим действием при низкой токсичности и позволяющему воздействовать на комплекс патологических изменений, сопутствующих сахарному диабету, за счет проявления диуретической и антиагрегантной активностей

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения сульфоновой кислоты соединения Ph(3-Cl)(5-OCHF 2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe), гдеAze - азетидин-2-карбоксилат, Ph - фенил,Pab - пара-амидинобензиламино и Ме - метил, которые являются полезными в качестве пролекарства конкурентных ингибиторов трипсиноподобных протеаз, таких как тромбин, и, таким образом, в частности, в лечении состояний, при которых требуется ингибирование тромбина (например, тромбоза), или в качестве антикоагулянтов
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2007-07-18 2013-03-21T17:08:53
Наверх