Устройство для трансдермального введения в организм ротиготина в виде основания

Изобретение относится к медицине. Описана пригодная для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола] полимерная матрица, содержащая образующий ее полимер, который пересыщен ротиготином в виде свободного основания, при этом не растворенная в образующем матрицу полимере часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, а в самой матрице отсутствуют гидротропные солюбилизаторы, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. Описано также устройство плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина, содержащее указанную выше пересыщенную ротиготином полимерную матрицу, предпочтительно на силиконовой основе, и не проницаемый для ротиготина тыльный слой. Матрица позволяет обеспечить терапевтически приемлемую скорость проникновения из нее ротиготина через кожу. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к пригодной для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола] матрице, которая не содержит гидротропные солюбилизаторы и диспергаторы и которая образована по меньшей мере одним полимером и содержит ротиготин в виде свободного основания (ротиготин-основание) в концентрации, превышающей предел его растворимости в этом образующем матрицу полимере, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм.

Изобретение относится далее к устройству плоской формы, предназначенному для трансдермального введения ротиготина и содержащему указанную выше пересыщенную ротиготином матрицу предпочтительно на силиконовой основе и не проницаемый для действующего вещества тыльный слой.

Из уровня техники известны различные трансдермальные терапевтические системы на силиконовой основе, предназначенные для трансдермального введения в организм ротиготина.

Так, в частности, в WO 94/07468 описана трансдермальная терапевтическая система с двухфазной матрицей, содержащей соль действующего вещества. Такая двухфазная матрица образована гидрофобным полимером с диспергированным в нем силикатом, служащим для поглощения гидрофильной соли лекарственного вещества, при этом дополнительно используются гидрофобные растворители. Подобную матрицу получают сушкой дисперсии при 70°С. Содержание ротиготина в матрице составляет от 2 до 5 мас.%.

Однако эта трансдермальная терапевтическая система обладает целым рядом следующих недостатков.

Во-первых, такую систему приходится изготавливать многостадийным и трудоемким способом. При этом сначала необходимо растворить соль действующего вещества, после чего смешать полученный раствор с силикатом и затем перемешать с эмульгатором с той целью, чтобы в завершение эмульгировать раствор растворенным в органическом растворителе, обычно гептане, этилацетате или толуоле, образующим матрицу полимером, например силиконовым клеем.

Во-вторых, полученная эмульсия вызывает трудности в обращении с ней.

В-третьих, количество ротиготина, которое можно ввести в матрицу, ограничено его растворимостью в той или иной системе растворителей. Помимо этого при удалении растворителей в процессе получения матрицы происходит концентрирование ротиготина, которое может сопровождаться его нежелательной кристаллизацией. Этим также ограничивается максимальное количество действующего вещества, которое можно ввести в матрицу. Низкая же степень наполнения матрицы действующим веществом в свою очередь ограничивает количество высвобождающегося из нее действующего вещества в единицу времени и/или ее функциональную жизнеспособность.

В-четвертых, остающийся в пластыре силикат, соответственно диоксид кремния, образует диффузионный барьер для действующего вещества, который может оказывать отрицательное влияние на его высвобождение.

В-пятых, неорганический силикат влияет на влагопоглощение пластыря. Порообразование, обусловленное вымыванием водорастворимых компонентов полимерной матрицы на поверхности ее контакта с кожей, может привести к плохо контролируемому высвобождению действующего вещества.

В публикации WO 99/49852 описана трансдермальная терапевтическая система (ТТС), содержащая контактный клей на основе акрилата или силикона, в котором присутствует ротиготин в виде свободного основания. Описанная в указанной публикации ТТС обеспечивает терапевтически приемлемую скорость проникновения ротиготина через кожу человека.

Ротиготин обладает лишь плохой растворимостью в гидрофобных полимерах, например в силиконе. По этой причине в публикации WO 99/49852 для повышения растворимости ротиготина было предложено использовать соответствующие добавки. При этом речь идет прежде всего о гидрофильных полимерах, таких, например, как поливинилпирролидон (ПВП), сополимеры винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и сополимеры этилена и винилацетата, а также о глицерине и его сложных эфирах.

В WO 02/089778 и WO 02/089777 также описана предназначенная для введения в организм ротиготина трансдермальная система на основе растворителей. Согласно WO 02/089778 и WO 02/089777 также добавляют поверхностно-активные и амфифильные вещества в качестве ингибиторов кристаллизации.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить матрицу, которая имела бы простую структуру и содержала бы минимально возможное количество вспомогательных веществ и которая тем не менее обеспечивала бы возможность введения в организм ротиготина с терапевтически приемлемой скоростью его проникновения через кожу, обладала бы стабильностью при хранении и позволяла бы вводить в нее ротиготин в виде свободного основания в концентрации, которую можно было бы варьировать в широких пределах.

На фиг.1 показан полученный с помощью микроскопа снимок аморфных частиц ротиготина, распределенных в силиконовой матрице, полученной в соответствии с примером 2б (сравнительный пример) основанным на применении растворителя методом без использования диспергатора.

На фиг.2 показан полученный с помощью микроскопа снимок частиц аморфного ротиготина, распределенных в предлагаемой в изобретении силиконовой матрице, полученной в соответствии с примером 1 путем выдержки при заданной температуре без использования диспергатора.

На фиг.3 для сравнения показаны полученные в экспериментах in vitro графики скорости проникновения ротиготина через кожу мыши после наложения на кожу предлагаемого в изобретении устройства (партия 20204071), сравнительного устройства, изготовленного в соответствии с примером 2б основанным на применении растворителя методом без использования диспергатора (партия 20204074), и описанного в WO 99/49852 устройства (партия 20107012).

На фиг.4 для сравнения показаны полученные в экспериментах in vitro графики скорости проникновения ротиготина через кожу человека после наложения на кожу предлагаемого в изобретении устройства (партия 20204071) и описанного в WO 99/49852 устройства (партия WE 11682).

На фиг.5 в качестве примера показана структура монолитной ТТС, состоящей из содержащей действующее вещество матрицы (1), не проницаемого для действующего вещества тыльного слоя (2) и удаляемого непосредственно перед применением ТТС защитного слоя (3).

На фиг.6 для сравнения показаны полученные в экспериментах in vitro графики скорости проникновения ротиготина через кожу мыши из предлагаемых в изобретении трансдермальных устройств (партия 20204071, изготовленных с выдержкой при заданной температуре), а также из изготовленных согласно сравнительным примерам 2а (партия 20107012) и 3 (партия 20204071, без выдержки при заданной температуре) устройств после 12-месячного хранения.

На фиг.7 показаны результаты исследований действия ротиготина в качестве антидепрессанта.

Ротиготин в виде свободного основания представляет собой твердое вещество в виде кристаллов, которые практически не растворимы в растворителях, пригодных для растворения полимерных матриц, например, в гексане, этилацетате и толуоле.

По этой причине для получения содержащей ротиготин матрицы согласно уровню техники кристаллы ротиготина сначала растворяют в растворителе, например в этаноле, и сразу же добавляют полученный раствор к полимерной фазе, например, в гексане. Для тонкого диспергирования содержащей действующее вещество фазы в полимерной фазе используют диспергаторы, например, указанные в WO 99/49852 гидрофильные полимеры. Если при осуществлении этого способа отказаться от предложенного в этой публикации добавления диспергаторов, то могут возникать крупные скопления ("островки") действующего вещества (фиг.1). Наличие таких крупных скоплений действующего вещества может привести к раздражению кожи, рекристаллизации действующего вещества и снижению адгезии клеевой матрицы и колебаниям степени ее наполнения действующим веществом.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что несмотря на сказанное выше можно отказаться от использования дополнительного растворителя или диспергатора, соответственно ингибитора кристаллизации, исключив предварительное растворение ротиготина в растворителях, например этаноле, перед введением ротиготина в матрицу, например силиконовую матрицу.

Так, например, в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения ротиготин-основание добавляют в кристаллической форме к раствору силиконового полимера, например аминостойкого силиконового контактного клея, в гептане, толуоле или этилацетате, полученную смесь наносят на пленку, например силиконизированную полиэфирную пленку, и удаляют растворитель путем сушки при 50°С. Затем полученную матрицу нагревают до температуры выше точки плавления ротиготина, т.е. до температуры выше 74°С, и выдерживают при этой температуре до расплавления кристаллов ротиготина. Затем матрицу охлаждают до комнатной температуры. После этого ротиготин в форме аморфных частичек или капелек присутствует в силиконовой матрице в высокодиспергированном в ней виде.

При исследовании полученной силиконовой матрицы под микроскопом можно было увидеть, что аморфные частицы ротиготина неожиданно содержатся в силиконовой матрице в высокодиспергированном в ней виде и имеют размер максимум 30-40 мкм, а в большинстве своем имеют размер менее 20 мкм (фиг.2). Аморфные частицы ротиготина в силиконовой матрице не проявляли тенденции к рекристаллизации даже после ее шестимесячного хранения при комнатной температуре.

Помимо этого по результатам исследования характеристик проникновения действующего вещества из матрицы через кожу мыши и человека в экспериментах in vitro было установлено, что после нанесения на кожу трансдермальных систем с полученными предлагаемым в изобретении способом, содержащими аморфные частицы ротиготина силиконовыми матрицами скорость проникновения из них ротиготина через кожу была практически идентична скорости проникновения ротиготина через кожу из применяемых в терапевтических целях ТТС, изготовленных согласно WO 99/49852 основанным на применении растворителя методом (фиг.3 и 4). Характеристики высвобождения действующего вещества из предлагаемой в изобретении ТТС оставались неизменными и после ее пятимесячного хранения при комнатной температуре (фиг.4).

Сказанное означает, что для обеспечения фармакологически приемлемой скорости проникновения ротиготина через кожу из полимерной матрицы согласно изобретению не требуется добавлять растворитель/диспергатор.

Более того, имеющая исключительно простую структуру матрица неожиданно позволяет обеспечить терапевтически приемлемую скорость проникновения из нее ротиготина через кожу, когда не растворенный в полимерной матрице ротиготин может быть "законсервирован" в ней в виде высокодисперсных аморфных частиц.

Подобного эффекта удается достичь путем, например, перевода кристаллической формы ротиготина за счет нагревания пересыщенной им матрицы в аморфную форму, в которой это действующее вещество затем присутствует в матрице в высокодиспергированном в ней виде, без необходимости при этом добавления гидротроных солюбилизаторов, ингибиторов кристаллизации и/или диспергаторов, например, в виде полярных внутрифазных полимеров.

Поскольку предлагаемые в изобретении пересыщенные матрицы, предпочтительно на основе силикона, не содержат никакие гидрофильные полимеры, в состав которых потенциально могут входить пероксиды, например поливинилпирролидон, можно также отказаться от использования добавок для удаления пероксидов ("ловушек пероксидов").

Помимо этого предлагаемая в изобретении матрица не содержит и никакие неорганические силикаты или активаторы чрескожного всасывания.

Предлагаемые в изобретении ТТС даже после 12-месячного их хранения не обнаруживают никаких признаков рекристаллизации ротиготина или изменения размеров его частиц. Кроме того, в экспериментах in vitro по высвобождению действующего вещества предлагаемые в изобретении ТТС проявляли неизменный и сопоставимый с изготовленными в соответствии с примером 2а, содержащими коллидон ТТС профиль высвобождения из них действующего вещества. В отличие от этого изготовленная в соответствии с примером 3, содержащая кристаллический ротиготин система, при получении которой не проводили стадию нагревания матрицы до температуры выше точки плавления ротиготина, имела гораздо худшие показатели высвобождения из нее действующего вещества.

Помимо этого настоящее изобретение позволяет отказаться и от применения пластификаторов, которые обычно используют для снижения вязкости полимерных матриц при их получении основанным на применении расплава методом, поскольку согласно изобретению полимер перерабатывают основанным на применении растворителей методом.

В соответствии с этим объектом изобретения является матрица для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола], содержащая образующий ее полимер, который пересыщен ротиготином-основанием, и отличающаяся тем, что не растворенная в этом образующем матрицу полимере часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, а в самой матрице отсутствуют гидротропные солюбилизаторы, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.

Еще одним объектом изобретения является содержащая ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол] матрица, состоящая из

а) образующего ее полимера,

б) ротиготина-основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в образующем матрицу полимере, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и

в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.

Предлагаемая в изобретении матрица в общем случае содержит по меньшей мере 60 мас.%, предпочтительно от 70 до 95 мас.%, наиболее предпочтительно от 80 до 91 мас.%, образующего ее полимера, в каждом случае в пересчете на ее массу.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве образующего матрицу полимера используют силикон, предпочтительно аминостойкий силикон, или смесь силиконов.

В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является содержащая ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол] матрица, состоящая из

а) аминостойкого силикона,

б) ротиготина-основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в силиконе, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и

в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.

Под термином "матрица" в контексте настоящего описания имеется в виду фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере один образующий матрицу полимер и которая способна образовывать дисперсную систему.

Термин "ротиготин-основание" или "ротиготин в виде основания" в контексте настоящего описания означает, что ротиготин представлен в виде его соли менее чем на 5 мас.%, предпочтительно менее чем на 2 мас.%, наиболее предпочтительно менее чем на 1 мас.%.

Под термином "частица" в контексте настоящего описания подразумеваются видимые под микроскопом скопления ротиготина, например, в виде капелек, в матрице.

Под выражением "средний диаметр частиц" подразумевается среднее значение диаметра (измеренного в каждом из направлений х, у, z) всех присутствующих в данной матрице частиц ротиготина. Средний диаметр частиц можно определять путем исследования содержащей ротиготин матрицы под микроскопом и обработки полученного изображения с помощью программы Nikon LuciaDi.

Выражение "пересыщенная ротиготином матрица" в контексте настоящего описания означает, что по меньшей мере часть ротиготина присутствует не в растворенном в полимере виде, а в виде диспергированных в матрице частиц.

Под выражением "образующий матрицу полимер" подразумеваются полимеры, которые хорошо известны фармацевтам по их применению для получения трансдермальных лекарственных форм. В качестве примеров при этом можно назвать силиконы, этилвинилацетаты (ЭВА), блоксополимеры стирола (SXS), акрилаты и метакрилаты, полиуретаны, винилацетаты, а также каучуки, прежде всего полиолефины и политерпены, в частности полиизобутилены, полибутадиены, неопрены или полиизопрены, а также приемлемые смеси указанных полимеров.

Под выражением "матрица на силиконовой основе" в контексте настоящего описания подразумевается матрица, которая в пересчете на ее массу содержит по меньшей мере 60 мас.%, предпочтительно от 70 до 95 мас.%, наиболее предпочтительно от 80 до 91 мас.%, силикона.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве образующих матрицу полимеров используют таковые, растворимость ротиготина в которых составляет менее 5 мас.%, особенно предпочтительно менее 3 мас.%, наиболее предпочтительно менее 1 мас.%.

Пересыщенную ротиготином матрицу можно использовать для переработки в различные галеновы лекарственные формы. При этом содержащая ротиготин матрица может являться клейкой (самоклеящейся) или неклейкой.

В следующем предпочтительном варианте аморфные частицы ротиготина диспергированы в самоклеящейся матрице, наиболее предпочтительно в самоклеящейся матрице на основе контактного силиконового клея.

В качестве контактных силиконовых клеев в предлагаемой в изобретении матрице на их основе предпочтительно использовать аминостойкие, активируемые при кратковременном прижатии полиорганосилоксановые клеи. Контактные силиконовые клеи представляют собой в большинстве случаев полидиметилсилоксаны, однако в принципе в таких клеях вместо метальных групп могут присутствовать также другие органические остатки, такие, например, как этильные или фенильные группы. Подобные аминостойкие контактные силиконовые клеи отличаются обычно тем, что они вообще не содержат свободные силанольные функциональные группы или содержат лишь небольшое их число, поскольку Si-OH-группы подверглись алкилированию. Такие клеи описаны в ЕР 180377. К особенно предпочтительным клеям данного типа относятся конденсаты или смеси силиконовых смол и полиорганосилоксанов, описанные, например, в US RE 35474.

Соответствующие полиорганосилоксановые клеи выпускаются, например, фирмой Dow Coming в виде так называемых био-АКП-клеев (где сокращение АКП означает "активируемый при кратковременном прижатии"). Особенно пригодными при этом являются контактные клеи, выпускаемые фирмой Dow Corning под названиями био-АКП 7-4201 и био-АКП 7-4301, а также соответствующие смеси этих клеев. Подобные смеси силиконовых клеев с высокой или средней силой сцепления, прежде всего смеси клеев био-АКП 7-4201 и био-АКП 7-4301 в соотношении в интервале от 40:60 до 60:40, характеризуются оптимальным балансом между адгезией и когезией.

Особенности способа получения предлагаемой в изобретении матрицы не накладывают никаких ограничений на концентрацию в ней действующего вещества в отличие от матриц, получаемых известным из уровня техники методом, основанным на применении растворителей.

Поскольку согласно известному из уровня техники способу кристаллический ротиготин-основание предварительно растворяют в этаноле, степень наполнения ротиготином соответствующей матрицы ограничена его растворимостью в указанном растворителе. Поэтому получение матрицы со степенью ее наполнения ротиготином выше 15 мас.% известным из уровня техники методом, основанным на применении растворителей, достаточно сложно. Подобное ограничение на степень наполнения ротиготином полученных предлагаемым в изобретении способом матриц отсутствует, поскольку ротиготин-основание не требуется предварительно растворять в этаноле.

С учетом этого ротиготин-основание возможно также внедрять в матрицу и в концентрациях, превышающих 15 мас.%. Наличие такой возможности особенно целесообразно, в частности, при необходимости обеспечить пролонгированное высвобождение ротиготина из матрицы на протяжении, например, 5, 6 или 7 суток.

Концентрация действующего вещества в матрице в принципе может составлять от 1 до 40 мас.% в пересчете на общую ее массу, а в предпочтительном варианте должна составлять от 5 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 7 до 25 мас.%.

Для высвобождения ротиготина из матрицы на протяжении 7 суток его концентрация в матрице предпочтительно должна составлять по меньшей мере 15 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%.

Антиоксиданты предпочтительно добавлять к матрице в суммарной концентрации, достигающей 2 мас.%, более предпочтительно в концентрации в пределах от 0,05 до 0,5 мас.% (в пересчете на массу матрицы). В качестве предпочтительных примеров антиоксидантов можно назвать альфа-токоферол, аскорбилпальмитат и их смеси.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем матрица состоит

а) на 60-95 мас.% из по меньшей мере одного образующего ее полимера, предпочтительно силикона или смеси силиконов,

б) на 5-40 мас.%, предпочтительно на 5-30 мас.%, наиболее предпочтительно на 7-20 мас.%, из диспергированного в образующем матрицу полимере аморфного ротиготина-основания, не растворенная в силиконе часть которого диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и

в) на 0-2 мас.%, предпочтительно на 0,05-0,5 мас.%, из антиоксиданта.

Частицы ротиготина в пересыщенной им матрице, предпочтительно на силиконовой основе, должны иметь максимально однородное распределение по размерам, а их средний диаметр предпочтительно должен составлять менее 25 мкм, особенно предпочтительно менее 20 мкм.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем матрица является компонентом устройства, прежде всего устройства плоской формы, которое предназначено для трансдермального введения в организм ротиготина и которое может содержать другие компоненты, например защитный слой, тыльный слой, другие полимерные слои, и/или регулирующую скорость поступления действующего вещества к коже мембрану.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемое в нем устройство выполнено в виде так называемого монолитного пластыря, т.е. оно состоит, как показано на фиг.5, из не проницаемого для действующего вещества тыльного слоя (2), самоклеящейся, пересыщенной ротиготином матрицы (1), предпочтительно на силиконовой основе, в которой диспергирован находящийся в аморфном состоянии ротиготин в виде свободного основания и которая не содержит никакого гидротропного солюбилизатора, и удаляемого перед нанесением пластыря на кожу пациента слоя (3).

В другом варианте осуществления изобретения ротиготин может также содержаться в неклейкой пересыщенной им матрице, предпочтительно на силиконовой основе. В этом случае устройство плоской формы может иметь дополнительный, не содержащий действующего вещества клеевой слой или так называемую "липкую ленту".

В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является устройство плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола], содержащее слой из содержащей ротиготин матрицы и не проницаемый для действующего вещества тыльный слой и отличающееся тем, что матрица состоит из

а) образующего ее полимера, предпочтительно аминостойкого силикона или смеси силиконов,

б) ротиготина-основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в образующем матрицу полимере, не растворенная в котором бчасть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и

в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения устройство плоской формы выполнено в виде монолитной системы и содержит самоклеящийся слой из содержащей ротиготин матрицы на основе аминостойкого контактного силиконового клея.

Площадь поверхности предлагаемого в изобретении устройства может составлять от 5 до примерно 80 см2, но предпочтительно должна составлять от 10 до 60 см2, особенно предпочтительно от 20 до 40 см2.

Толщина слоя матрицы в предлагаемых в изобретении устройствах обычно составляет от 40 до 300 мкм, а предпочтительно должна составлять от 50 до 200 мкм, наиболее предпочтительно от 70 до 150 мкм. При таких параметрах удельная масса матрицы предпочтительно составляет примерно от 40 до 200 г/м2.

В предпочтительном варианте концентрация ротиготина в слое матрицы у предлагаемого в изобретении устройства должна составлять от 5 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 7 до 25 мас.%, в пересчете на общую массу матрицы. У устройства, предназначенного для применения в течение более 5 суток, концентрация ротиготина в матрице обычно должна превышать 15 мас.%, предпочтительно превышать 20 мас.%. У пластырей, рассчитанных на применение в течение 7 суток, типичная концентрация ротиготина в матрице составляет от 20 до 30 мас.%.

Удельная концентрация ротиготина в матрице (удельная степень наполнения матрицы ротиготином) в предлагаемом в изобретении устройстве при этом лежит в интервале от 0,1 до 9 мг ротиготина на см2 площади поверхности матрицы. В предпочтительном варианте удельная концентрация ротиготина в матрице должна составлять от 0,3 до 6 мг ротиготина на см2. В устройствах, рассчитанных на одно- или двухдневное применение, удельная концентрация ротиготина в матрице наиболее предпочтительно должна составлять от 0,3 до 1,5 мг ротиготина на см2, а в системах, рассчитанных на 7-дневное применение, - от 2,5 до 6,0 мг ротиготина на см2.

В приведенной ниже таблице представлены данные о концентрации действующего вещества и массе матрицы в монолитных пластырях, которые использовали в экспериментах по определению скорости проникновения ротиготина через кожу (фиг.2, 3).

Номер партииУсловия полученияКонцентрация действующего веществаУдельная масса матрицы (г/м2)Кумулятивная скорость проникновения через кожу человека (мкг/см2/72 ч)Кумулятивная скорость проникновения через кожу мыши (мкг/см2/72 ч)
20204071выдержка при 90°С в течение 75 мин8,87 мас.%1298501030
20107012основанный на применении растворителя метод19 мас.%110н.о.1080
WE 11682основанный на применении растворителя метод19 мас.%50900н.о.

Примечания:

1сравнительный пример, соответствует WO 99/49852, см. пример 2а, н.о. означает "не определяли".

В предлагаемых в изобретении устройствах частицы ротиготина в содержащей его матрице на силиконовой основе должны иметь максимально однородное распределение по размерам и в среднем должны иметь размер менее 30 мкм, а их средний диаметр предпочтительно должен составлять менее 25 мкм, особенно предпочтительно менее 20 мкм.

Помимо этого в заданном слое матрицы предпочтительно не должны присутствовать частицы, диаметр которых в наибольшем из трех измерений (х, у, z) превышает 90% от толщины конкретного слоя матрицы.

Тыльный слой, на поверхность которого при изготовлении предлагаемого в изобретении устройства наносят образующую матрицу массу, должен быть инертным по отношению к компонентам матрицы и не проницаемым для ротиготина. В качестве примера материалов, удовлетворяющих этим условиям, можно назвать сложные полиэфиры, полиамиды, полиэтилены, полипропилены, полиуретаны, ПВХ или комбинации указанных материалов. Выполненные из них пленки могут быть силиконизированы и/или снабжены слоем алюминия. Толщина тыльного слоя обычно варьируется в интервале от 10 до 100 мкм, а предпочтительно составляет от 20 до 40 мкм.

Предлагаемое в изобретении устройство предпочтительно содержит также защитный слой или пленку, удаляемую непосредственно перед применением устройства, т.е. перед его наложением на кожу. Этот защитный слой может быть выполнен, например, из сложного полиэфира, полиэтилена или полипропилена. Подобный слой дополнительно может быть покрыт алюминием или фторированными полимерами. Толщина такого защитного слоя обычно составляет от 30 до 200 мкм. В предпочтительном варианте защитный слой с целью облегчить его удаление непосредственно перед применением устройства состоит из двух отдельных пленок, концы которых могут взаимно перекрываться. Такое же исполнение часто используется в обычных пластырях.

Ротиготин является агонистом допамина. С учетом этого предлагаемые в изобретении матрицы и устройства пригодны прежде всего для лечения заболеваний, обусловленных нарушением допаминового обмена.

В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является применение предлагаемого в нем устройства или предлагаемой в нем матрицы в составе медикамента, предназначенного для лечения болезни Паркинсона, синдрома Экбома или депрессий.

Предлагаемую в изобретении пересыщенную ротиготином матрицу, предпочтительно на силиконовой основе, можно получать простым путем добавлением ротиготина-основания в кристаллической форме к раствору соответствующего образующего матрицу полимера, последующего удаления растворителя путем сушки при 50°С и в завершение нагрева не содержащей растворителя матрицы до температуры выше точки плавления ротиготина, т.е. до температуры выше 74°С, и выдержки при этой температуре до расплавления кристаллов ротиготина. После этого матрицу охлаждают до комнатной температуры с получением в конечном итоге предлагаемой в изобретении матрицы, в которой ротиготин присутствует в виде аморфных частиц или капелек. Стадию охлаждения до комнатной температуры предпочтительно проводить в "пассивном" режиме, т.е. простой выдержкой содержащей ротиготин матрицы при комнатной температуре, что обычно не требует дополнительного ее принудительного охлаждения.

В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является способ получения матрицы для трансдермального введения в организм ротиготина, отличающийся тем, что

а) образующий матрицу полимер, например силикон, растворяют в растворителе, например гептане, этилацетате или толуоле,

б) к раствору образующего матрицу полимера добавляют ротиготин-основание в кристаллической форме в количестве, превышающем предел его растворимости в полимере,

в) удаляют растворитель и полученную образующую полимерную матрицу массу нагревают до температуры по меньшей мере 74°С с выдержкой при этой температуре до расплавления ротиготина в образующей полимерную матрицу массе, и

г) образующую полимерную матрицу массу охлаждают, предпочтительно в пассивном режиме.

При этом удалять растворитель и расплавлять ротиготин на стадии (в) можно путем непрерывного повышения температуры, например, с 50 до 90°С, например, на линии сушки.

В другом варианте при проведении стадии (в) сначала на подстадии (в1) можно удалять растворитель путем нагрева матрицы до температуры 40-60°С, а затем на подстадии (в2) нагревать не содержащую растворитель матрицу до температуры по меньшей мере 74°С и выдерживать при этой температуре до расплавления ротиготина.

Для расплавления ротиготина матрицу можно нагревать до температуры, составляющей, например, от 75 до 120°С, предпочтительно от 80 до 100°С, наиболее предпочтительно 90°С.

При необходимости изготовления предлагаемого в изобретении устройства, которое наряду с содержащей ротиготин матрицей имеет не проницаемый для ротиготина тыльный слой, содержащую ротиготин полимерную массу, образующуюся на стадии (б) описанного выше способа получения матрицы, перед удалением из нее растворителя наносят на пригодную для этой цели пленку, например полиэфирную пленку.

В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является способ изготовления устройства плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина, имеющего содержащую ротиготин матрицу, отличающийся тем, что

а) образующий матрицу полимер, например силикон, растворяют в растворителе,

б) к раствору образующего матрицу полимера добавляют ротиготин-основание в кристаллической форме в количестве, превышающем предел его растворимости в полимере,

в) содержащую ротиготин полимерную массу наносят на пригодную для этого пленку,

г) удаляют растворитель и полученную образующую полимерную матрицу массу нагревают до температуры по меньшей мере 74°С с выдержкой при этой температуре до расплавления ротиготина в образующей полимерную матрицу массе, и

г) образующую полимерную матрицу массу охлаждают, предпочтительно в пассивном режиме.

При этом удалять растворитель и расплавлять ротиготин на стадии (г) можно либо путем непрерывного повышения температуры, например, с 50 до 90°С, либо поэтапно в две выполняемые по отдельности подстадии (г1) и (г2) аналогично тому, как это описано выше.

Перед добавлением кристаллического ротиготина размеры его обычно игольчатых кристаллов можно при необходимости уменьшать до необходимых размеров, например до 50 мкм в длину, путем соответствующей предварительной обработки, например, их можно размалывать или толочь и затем просеивать.

Экспериментальная часть

1. Изготовление предлагаемого в изобретении устройства с матрицей на силиконовой основе

1,8 г кристаллического ротиготина (в виде свободного основания) размалывали до состояния пудры с частицами размером менее 40 мкм и в таком виде добавляли к 74%-ному (по массе) раствору силиконовых полимеров в гептане (соответствует смеси из 9 г клея био-АКП 7-4201 и 9 г клея био-АКП 7-4301). Для получения гомогенной дисперсии смесь в течение 1 мин перемешивали в гомогенизаторе Ultraturrax при 10000 об/мин. После этого содержащую ротиготин силиконовую массу наносили на липкую ленту Scotch Pak 1109 (со скоростью 6 мм/с) и сушили в течение 30 минут при 50°С. Далее на матрицу наносили защитную пленку (MN 19). В завершение всю полученную систему нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 75 мин.

2. Сравнительные примеры: Получение матрицы на силиконовой основе известным из уровня техники, основанным на применении растворителя методом с добавлением (пример 2а) или без добавления (пример 26) ПВП

1,8 г кристаллического ротиготина (в виде свободного основания) размалывали и затем совместно с 2,4 г коллидона (ПВП), растворенного в 4 г этанола (96%-ного), или без коллидона добавляли к 74%-ному (по массе) раствору силиконовых полимеров в гептане (соответствует смеси из 9 г клея био-АКП 7-4201 и 9 г клея био-АКП 7-4301). Для получения гомогенной дисперсии смесь в течение 1 мин перемешивали в гомогенизаторе Ultraturrax при 10000 об/мин. После этого содержащую ротиготин силиконовую массу наносили на липкую ленту Scotch Pak 1109 (со скоростью 6 мм/с) и сушили в течение 30 минут при 50°С. Далее на матрицу наносили защитную пленку (MN 19).

3. Пример: Получение матрицы на силиконовой основе без предварительного растворения и выдержки при заданной температуре

1,8 г кристаллического ротиготина (в виде свободного основания) размалывали до состояния пудры с частицами размером менее 40 мкм и в таком виде добавляли к 74%-ному (по массе) раствору силиконовых полимеров в гептане (соответствует смеси из 9 г клея био-АКП 7-4201 и 9 г клея био-АКП 7-4301). Для получения гомогенной дисперсии смесь в течение 1 мин перемешивали в гомогенизаторе Ultraturrax при 10000 об/мин. После этого содержащую ротиготин силиконовую массу наносили на липкую ленту Scotch Pak 1109 (со скоростью 6 мм/с) и сушили в течение 30 минут при 50°С. Далее на матрицу наносили защитную пленку (MN 19).

4. Пример: Определение показателей проникновения действующего вещества на модели кожи мыши

Для определения скорости проникновения действующего вещества через кожу мыши использовали кусочки кожи толщиной порядка 120-150 мкм, взятые с брюшка и спины животных. Для этого в горизонтальной диффузионной ячейке на взятых с брюшка и спины бесшерстных мышей кусочках кожи со стороны ее рогового слоя прикрепляли высеченную ТТС с площадью поверхности 2,55 см2. Сразу же после этого акцепторную камеру диффузионной ячейки заполняли предварительно выдержанным при 32°С фосфатным буферным раствором (0,066-молярным) с рН 6,2, избегая образования воздушных пузырьков, и среду, в которую должно происходить высвобождение действующего вещества, термостатировали при температуре 32±0,5°С. В моменты взятия проб среду, в которую высвобождалось действующее вещество, заменяли на свежую среду, термостатированную при 32±0,5°С. Высвобождение ротиготина определяли жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР).

5. Пример: Определение показателей проникновения действующего вещества на модели кожи человека

Показатели проникновения ротиготина через кожу человека определяли в основном по методике, описанной у Н.Tanojo и др. в J.Control Rel.45, 1997, сс.41-47.

В опытах использовали кусочки кожи человека толщиной 250 мкм, взятые из абдоминальной области. ТТС с площадью поверхности 2,545 см2 накладывали на кусочек кожи такой же площади, при этом кожа прилегала к силиконовой мембране с ее обращенной к акцептору стороны. В качестве акцепторной фазы использовали ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор, 0,066 - молярный) с рН 6,2 и температурой 32±0,5°С. Опыты проводили в течение 72 ч при расходе, равном 5 мл/ч. В моменты взятия проб среду, в которую высвобождалось действующее вещество, заменяли на свежую среду, термостатированную при 32±0,5°С, и количество высвободившегося ротиготина определяли с помощью ЖХВР. Скорость проникновения Q(t) определяли в пересчете на площадь измерительной ячейки (0,552 см2).

Введение в организм ротиготина при лечении болезни Паркинсона

Медицинский пластырь фирмы "Шварц Фарма" с равномерным высвобождением через кожу ротиготина - нового агониста допамина, накладывался один раз в сутки и через 24 часа заменялся новым. Он был испытан на пациентах как с недавно поставленным диагнозом, так и с развившимся заболеванием. С помощью пластыря от болезни Паркинсона удалось добиться постоянных концентраций ротиготина в плазме. Предполагается, что непрерывное введение ротиготина, а значит - равномерный и стабильный уровень действующего вещества в плазме может воспрепятствовать последующему развитию двигательных флюктуаций или по меньшей мере замедлить его. Наряду с улучшенным профилем безопасности и симптоматической эффективностью система непрерывной доставки ротиготина (сокр. CDS от англ. "Constant Delivery System") может упростить лечение болезни как для врача, так и для пациента.

На 242 пациентах с ранней стадией заболевания в Северной Америке в течение трех месяцев изучались безопасность и эффективность препарата в сравнении с плацебо (т.е. ложным лекарством) в двойном слепом, рандомизированном (с управлением случайностями) и контролируемом исследовании. Здесь удалось установить значительное и проявляющееся в зависимости от дозы улучшение симптомов в области двигательного аппарата, а также повышение активности повседневной жизни.

Эти основные целевые критерии измерялись посредством двух подшкал "Унифицированной рейтинговой шкалы проявлений болезни Паркинсона" (UPDRS). Система непрерывной доставки ротиготина в обычном случае показала хорошую переносимость. Таким образом, это первое исследование с контролем относительно плацебо, успешно показавшее эффективность и безопасность пластыря фирмы "Шварц Фарма" с действующим веществом для лечения болезни Паркинсона.

На 324 пациентах с прогрессирующим заболеванием, проходивших лечение стандартным лекарственным препаратом леводопа, удалось также обнаружить безопасность и хорошую переносимость системы непрерывной доставки ротиготина. В этом исследовании, проводившемся в Европе и Южной Африке, изучались, в частности, длительность бессимптомного ("on") и симптоматического ("off") периода в течение суток. Исследование ясно показало клинически значимое улучшение при использовании системы непрерывной доставки ротиготина. Правда, при необычайно высоком эффекте плацебо общий эффект еще не достиг статистической значимости.

Болезнью Паркинсона во всем мире болеют около четырех миллионов человек. Пациенты с болезнью Паркинсона страдают от недостатка допамина, гормонального вещества в центральной нервной системе, ответственного за координацию движений. Агонистами допамина являются вещества, замещающие допамин и, таким образом, имитирующие действие допамина в центральной нервной системе. Система непрерывной доставки ротиготина - это источник агониста допамина для однократного ежедневного применения в виде пластыря, накладываемого на кожу. Прежние исследования показали, что такой режим применения системы непрерывной доставки ротиготина способствует оптимальному высвобождению действующего вещества, и, следовательно, равномерной концентрации вещества в крови. Медикаментозное лечение симптомов лежащего в основе болезни нейродегенеративного процесса может осуществляться путем замещения леводопа и агонистами допамина. При этом до настоящего времени пока не удалось добиться постоянных концентраций этих веществ в плазме.

Введение в организм ротиготина при лечении синдрома Экбома

Синдром Экбома известен также как "синдром беспокойных ног" (СБН). До десяти процентов населения страдает этой болезнью, характеризующейся неприятным двигательным возбуждением в ногах, которое возникает преимущественно вечером и ночью и мешает спокойному сну. Синдром беспокойных ног - это хроническое, медленно протекающее заболевание, встречающееся почти так же часто, как мигрень или диабет. Агонисты допамина считаются эффективным средством его лечения.

Последнее клиническое исследование фазы II по показанию применения ротиготина для лечения синдрома Экбома началось в ноябре 2001 г. и закончилось 30 апреля 2002 г. Это исследование показало, что агонист допамина ротиготин эффективен при лечении синдрома Экбома. При этом медицинский пластырь фирмы "Шварц Фарма" с действующим веществом ротиготином накладывался один раз в сутки и через 24 часа заменялся новым. Кроме того, результаты анализа подтвердили клинически значимое, проявляющееся в зависимости от дозы препарата сокращение симптомов.

На 68 пациентах в девяти немецких учебных центрах в течение семи дней изучалась эффективность препарата в сравнении с плацебо в двойном слепом, рандомизированном (с управлением случайностями) и контролируемом исследовании. Здесь удалось подтвердить значимое, проявляющееся в зависимости от дозы улучшение симптомов, а также очевидное повышение активности в повседневной жизни.

Введение в организм ротиготина при лечении депрессий

Действие антидепрессантов оценивают на крысах с помощью теста при так называемой выученной беспомощности (learned helplessness test), где крыс подвергают многократному неконтролируемому стрессу. Это вызывает у животных ухудшение способности к обучению в более поздней ситуации (например, через 48 ч), в которой они могли бы снова уклониться от стресса. После субхронического, но не острого действия дозы антидепрессантов способность к обучению нормализуется, и животные учатся (своевременно) избегать (ожидаемого) стресса (Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior, 16, 1982, 449). После многодневного введения в организм крыс суспезии ротиготина пролонгированного действия животные при низких концентрациях обнаруживали улучшенную способность к обучению; правда, увеличенные дозы повышали также активность животных в нетестовых условиях.

На фиг.7 видно, что животные, лечение которых проводилось суспезией ротиготина пролонгированного действия, в тесте при выученной беспомощности в зависимости от дозы обнаруживают нормализующуюся способность к обучению (NHC) по сравнению с контрольной группой (НС), которой вводились только наполнители.

1. Матрица для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино3-1-нафтола], содержащая образующий ее полимер, который пересыщен ротиготином в виде основания, отличающаяся тем, что не растворенная в образующем матрицу полимере часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, а в самой матрице отсутствуют гидротропные солюбилизаторы, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.

2. Матрица для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола], состоящая из

а) образующего ее полимера,

б) ротиготина в виде основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в образующем матрицу полимере, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и

в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.

3. Матрица по п.1 или 2, в которой образующий ее полимер представляет собой аминостойкий силикон или смесь аминостойких силиконов.

4. Матрица по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она является самоклеящейся.

5. Матрица по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она состоит

а) на 60-95 мас.% из по меньшей мере одного аминостойкого силикона или смеси аминостойких силиконов,

б) на 5-40 мас.% из диспергированного в силиконе ротиготина в виде основания и

в) на 0-2 мас.% из антиоксиданта.

6. Устройство плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина, содержащее матрицу по п.1 или 2 и не проницаемый для ротиготина тыльный слой.

7. Устройство по п.6, отличающееся тем, что степень наполнения матрицы ротиготином составляет от 0,3 до 6 мг/см2.

8. Применение устройства по п.6 или 7 или матрицы по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Паркинсона или синдрома Экбома.

9. Применение устройства по п.6 или 7 или матрицы по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессий.

10. Способ получения фармацевтической матрицы для трансдермального введения в организм ротиготина, отличающийся тем, что

а) образующий матрицу полимер растворяют в растворителе,

б) к полученному раствору добавляют ротиготин в виде основания в кристаллической форме в количестве, превышающем предел его растворимости в используемом на стадии (а) образующем матрицу полимере,

в) удаляют растворитель и полученную образующую полимерную матрицу массу нагревают до температуры по меньшей мере 74°С с выдержкой при этой температуре до расплавления ротиготина и

г) образующую полимерную матрицу массу охлаждают.

11. Способ по п.10, в котором образовавшуюся на стадии (б) пересыщенную ротиготином полимерную массу наносят на непроницаемую для ротиготина пленку и затем выполняют дальнейшие стадии (в) и (г), указанные в п.10.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворимость ротиготина в образующем матрицу полимере составляет менее 3 мас.%.

13. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве образующего матрицу полимера используют аминостойкий силикон.

14. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве образующего матрицу полимера используют аминостойкий контактный силиконовый клей или смесь нескольких аминостойких контактных силиконовых клеев.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой HetAr представляет собой пиримидинил или тиадиазолил; R 1 и R2 представляют Н; А представляет собой С1-С2-алкил; В представляет арил(СН2) 0-3-O-С(O)- или арилциклопропил-С(О)-, в которых арил может быть замещен 1-5 заместителями, каждый заместитель представляет C1-C4-алкил.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I) или к его тартратной соли. .

Изобретение относится к способам лечения нейродегенеративного состояния головного мозга, такого как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, и способам предотвращения гибели или дегенерации нервных клеток.

Изобретение относится к медицине и фармации и касается применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства (ЛС), предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга.

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм пероральных препаратов, обладающих нейропротективным действием, в частности, препарата мемантин - модулятора глютоматергической системы, применяемого при лечении деменций, ослаблении памяти, церебральном и спинальном спастическом синдроме.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для профилактики и лечения болезни Паркинсона. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения каталепсии.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и касается лечения цирроза печени. .

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к многослойной пленочной терапевтической системе для чрескожного применения действующих веществ, в особенности лекарственных веществ. .
Изобретение относится к связующему для клеевых композиций, представляющему собой блок-сополимер, полученный по способу контролируемой радикальной полимеризации, который имеет индивидуальные состав и структуру и используется для обеспечения адгезии во влажной среде и содержит, по меньшей мере, один гидрофильный блок и может быть применен в клеевых составах, предназначенных для использования во влажной среде.
Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, а именно к составу для заживления ран и способу лечения с применением данного состава.
Изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, содержащей, по меньшей мере, один стероидный гормон и в качестве ускорителя пенетрации монокаприлат пропиленгликоля.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства для лечения расстройств функции терморегуляции. .

Изобретение относится к медицине

Наверх