Схема восполнения эстрогена

Предложено применение, фармацевтический препарат и набор множества доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг-0,5 мг эстрадиола (варианты), для восполнения дефицита эстрогена, а также соответствующие объекты, включающие прогестин. Настоящее изобретение обеспечивает восстановление реакции матки на эстроген и лучшую ответную реакцию на лечение женщины в перименопаузе и менопаузе. 12 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к восполнению эстрогена у женщин в менопаузе и в особенности к обеспечению восполнения эстрогена у женщин в менопаузе таким образом, чтобы максимизировать сердечно-сосудистую ответную реакцию и другие предполагаемые полезные эффекты эстрогена.

Предпосылки создания изобретения

Дефицит эстрогена у женщин в перименопаузе и менопаузе проявляется как в виде кратковременных симптомов, так и в виде длительных системных заболеваний. В случае кратковременных симптомов большинство женщин испытывает "приливы" и испарину, ассоциированную с возбуждением после сна. Кроме того, может иметь место атрофия мочеполовых органов, снижение кожного коллагена и нарушенное душевное равновесие. Продолжительный дефицит эстрогена сопровождается остеопорозом, сердечным заболеванием и возможно повышенным риском болезни Альцгеймера у многих женщин. Заместительная терапия эстрогеном (ERT) сопровождается клиническим улучшением при проблемах как кратковременного, так и продолжительного дефицита эстрогена. Хотя имеется огромное количество данных о полезных воздействиях эстрогена на заменительные маркеры потенциального благоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему в молекулярно-биологических экспериментах и в экспериментах на животных, и в кратковременных экспериментах на людях, клинические данные, относящиеся к длительному предотвращению заболевания, не всегда являются ожидаемыми. Например, защитный эффект эстрогена на сердечно-сосудистую систему было трудно определить в предполагаемых рандомизированных испытаниях. Кроме того, в некоторых случаях "приливы" возвращаются, несмотря на продолжительное использование длительной заместительной терапии эстрогеном. Возможно, что лечение эстрогеном физиологически годится, но способ применения эстрогена может оставаться неясным.

Хорошо известно, что прогестерон или синтетические прогестины понижают регуляцию прогестероновых рецепторов при продолжительном применении. Основываясь на этих наблюдениях, предположили, что активность прогестерона была бы более эффективна при "импульсном или прерывистом введении", предоставляющем как эстрогеновым, так и прогестероновым рецепторам шанс пополнения, что обсуждается Casper, R.F. и Chapdelaine, А. в статье "Эстроген и прерывистый прогестин: новая концепция для гормональной заместительной терапии в менопаузе". Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, апрель, 168(4): 1188-94, и в патентах США №№5108995, 5256421, 5276022, 5382573, 5422119 и 5585370, и в заявках на патенты США №№60/369629 и 60/369707. Все ссылки включены в описание во всей полноте.

При другом подходе, обсуждаемом Masamura и др. в статье "Недостаточность эстрогена вызывает повышенную чувствительность к эстрадиолу в клетках рака молочной железы у человека". J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, октябрь, 80(10): 2918-25, постулируется, что повышенная чувствительность к эстрадиолу (Е2) может возникнуть в результате адаптации к низким уровням Е2 после продолжительного воздействия нормальных или надфизиологических уровней Е2. Используя линию клеток рака молочной железы, наблюдали, что клетки рака молочной железы способны приспосабливаться к низким уровням эстрогенов путем повышения их чувствительности к Е2.

В исследовании, описанном Wu и др., "Регуляция эстрогенового рецептора и его матричной рибонуклеиновой кислоты в миометрии и эндометрии овец после овариэктомии: роль эстрадиола и прогестерона", Biol. Reprod., 1996, октябрь, 55(4): 762-8, подвергнутые овариэктомии небеременные овцы использовались для анализа роли эстрадиола и прогестерона в регуляции белка эстрогенового рецептора (ER) миометрия и эндометрия и мРНК ER in vivo. Было обнаружено, что влияние эстрадиола на экспрессию ER зависит от дозы. В надфизиологических дозах эстрадиол ингибировал экспрессию ER, в то время как физиологические концентрации эстрадиола ускоряли экспрессию ER.

В статье Clewell и др. "Суммация возбуждения раздражителей и тахифилаксия при ответной реакции на эстроген у овец". Am. J. Obstet. Gynecol., 1980, ноябрь, 1; 138(5): 485-93 (1980), было показано, что маточное кровотечение зависит от начальной концентрации эстрогена в сыворотке и от продолжительности раздражения. Было сделано заключение, что продолжительное воздействие высоких концентраций эстрогена приводит к тахифилаксии.

В работе Medlock и др. "Понижающая регуляция эстрадиолом эстрогенового рецептора матки крысы", Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1991 март, 196(3): 293-300, исследовали влияния физиологических и фармакологических доз эстрадиола, введенного взрослым крысам после овариэктомии эстрадиола с помощью органосиликоновых имплантатов. Было продемонстрировано, что гомологичная понижающая регуляция или потеря способности связывать эстроген была максимальной через 24 часа и была полностью обратимой после удаления имплантата. Интересно, что время, требуемое для возвращения к норме после понижающей регуляции, зависело от дозы. Medlock и др. сделали заключение, что эстрогены могут действовать как токсичные вещества по отношению к ER, особенно когда их вводят постоянно и в высоких дозах. Затем в другом исследовании Medlock и др., описанном в статье Medlock К.L. и др. "Кратковременные эффекты физиологических и фармакологических доз эстрадиола на эстрогеновый рецептор и маточный рост", J. Recept. Res., 1991, 11(5): 743-56, было показано, что эстрадиол может понижать регуляцию ER уже через 3 часа после воздействия фармакологических доз и что состояние в результате понижающей регуляции может поддерживаться повышенными уровнями Е2.

Существующими способами доставки эстрогена женщинам в постклимактерическом периоде являются пероральный, парентеральный или чрескожный. Пероральное введение подвергает тело воздействию кратковременного ежедневного пика относительно высоких уровней эстрогена в крови и печени с быстрым превращением в надфизиологические уровни менее активного эстрона и неактивного сульфата конъюгированного эстрона. Парентеральный и чрескожный подходы обеспечивают постоянный уровень эстрадиола с минимальным метаболизмом в печени. Эпидемиологические наблюдения до настоящего времени не продемонстрировали больших клинических различий между различными путями введения эстрогена. В существующих способах введения не предоставляется время для пополнения ER с помощью меняющегося введения эстрогена.

Продолжительное введение постоянной дозы эстрадиола (либо путем непрерывного чрескожного введения, либо путем перорального введения в виде болюса, как это делается при заместительной гормональной терапии /HRT/) может понизить клиническую ответную реакцию путем понижающей регуляции эстрогеновых рецепторов. Такой эффект, как показано в настоящей заявке на патент, может быть восстановлен при прерывистом введении сверхнизких доз эстрогена. Разумно полагать, что путем преодоления возможного эффекта понижающей регуляции эстрогенового рецептора, наблюдаемого при общепринятом введении эстрогена, предлагаемое здесь введение приведет в результате к лучшей клинической ответной реакции.

Поэтому желательно обеспечить улучшенный способ доставки эстрогена женщинам в менопаузе и преодолеть ограничения имеющихся современных способов.

Краткое изложение сущности изобретения

В широком аспекте настоящее изобретение обеспечивает улучшенный способ доставки эстрогена женщинам в менопаузе, включающий введение либо прерывисто, либо импульсно сверхнизких доз эстрадиола, чередующихся со стандартными дозами эстрадиола.

Настоящее изобретение далее обеспечивает улучшенный фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза включает примерно 1-4 последовательные ежедневные унифицированные дозы или их эквивалент, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат каждая количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола.

Настоящее изобретение далее обеспечивает улучшенный фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза включает примерно 1-4 последовательные ежедневные унифицированные дозы или их эквивалент, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат каждая количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестероновую активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат вещество, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает улучшенный фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном или прогестероном, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат каждая количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, или количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат каждая количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, является попеременно увеличенным в фазах сверхнизких доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих прогестиновую доминантную активность, и пониженным в фазах стандартных доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих более низкую прогестиновую активность относительно фаз сверхнизких доз, и где количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе стандартных доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе сверхнизких доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,0005-0,5 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность в унифицированной дозе, варьируется от 0 до количества, которое проявляет прогестиновую активность, эквивалентную активности примерно 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

Настоящее изобретение далее обеспечивает улучшенную фармацевтическую схему введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном, включающую повторяющиеся циклы фармацевтической схемы, каждый цикл представляет ряд примерно от двадцати восьми до тридцати последовательных ежедневных унифицированных доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где фазы стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005 мг-0,5 мг эстрадиола, где ежедневные унифицированные дозы, введенные примерно от дня 16 до дня 30, также содержат вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает упаковку, содержащую улучшенный фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном, включающую множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает упаковку, содержащую улучшенный фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном, включающую множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат вещество, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 50-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает упаковку, содержащую улучшенный фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном, включающую множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, или количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, является попеременно повышенным в фазах сверхнизких доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих прогестиновую доминантную активность, и пониженным в фазах стандартных доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих более низкую прогестиновую активность относительно фаз сверхнизких доз, и где количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе стандартных доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе сверхнизких доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,0005-0,5 мг эстрадиола, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность в унифицированной дозе, находится в диапазоне от 0 до количества, проявляющего прогестиновую активность, эквивалентную активности примерно 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает также упаковку, включающую улучшенный фармацевтический препарат как минимум на один цикл терапии для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном согласно предусматривающей повторяющиеся циклы фармацевтической схеме, где каждый цикл включает ряд примерно от двадцати восьми до тридцати последовательных ежедневных унифицированных доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена или фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где фазы стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола, где ежедневные унифицированные дозы, вводимые примерно от дня 16 до дня 30, также содержат вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает также улучшенный способ введения эстрогена особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена, включающий использование при введении указанной особи женского пола фармацевтической схемы, включающей множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола.

В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает улучшенный способ введения эстрогена особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена или прогестерона, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат вещество, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 50-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает улучшенный способ введения эстрогена особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена и прогестерона, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, или количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, попеременно возрастает в фазах сверхнизких доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих прогестиновую доминантную активность, и понижается в фазах стандартных доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих более низкую прогестиновую активность относительно фаз сверхнизких доз, и где количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе стандартных доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе сверхнизких доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,0005-0,5 мг эстрадиола, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность в унифицированной дозе, находится в пределах от 0 до количества, которое проявляет прогестиновую активность, эквивалентную активности примерно 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает улучшенный способ введения эстрогена и прогестерона особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена и прогестерона, включающий использование при введении упомянутой особи женского пола фармацевтической схемы с повторяющимися циклами, каждый цикл предусматривает ряд примерно от двадцати восьми до тридцати последовательных ежедневных унифицированных доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где фазы стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола, где ежедневные унифицированные дозы, введенные примерно от дня 16 до дня 30, также содержат вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, при приготовлении лекарственного средства, отличающегося тем, что такое лекарственное средство используется для восполнения эстрогена, для введения особи женского пола при необходимости такого лечения, лекарственное средство включает множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, при приготовлении лекарственного средства, отличающегося тем, что такое лекарственное средство используется для восполнения эстрогена и прогестерона, для введения особи женского пола при необходимости такого лечения, такое лекарственное средство включает множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат вещество, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 50-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В еще одном альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, при приготовлении лекарственного средства, отличающегося тем, что такое лекарственное средство применяется для восполнения эстрогена и прогестерона, для введения особи женского пола при необходимости такого лечения, лекарственного средства, включающего множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, или количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, является попеременно увеличенным в фазах сверхнизких доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих прогестиновую доминантную активность, и уменьшенным в фазах стандартных доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих более низкую прогестиновую активность относительно фаз сверхнизких доз, и где количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе стандартных доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе сверхнизких доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,0005-0,5 мг эстрадиола, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность в унифицированной дозе, находится в пределах от 0 до количества, которое проявляет прогестиновую активность, эквивалентную активности примерно 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

В еще одном альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, при приготовлении лекарственного средства, отличающегося тем, что это лекарственное средство применяется для восполнения эстрогена и прогестерона, для введения особи женского пола при необходимости такого лечения, лекарственного средства, схема введения которого включает повторяющиеся циклы, каждый цикл включает ряд примерно от двадцати восьми до тридцати последовательных ежедневных унифицированных доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит примерно из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где фазы стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,5-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности примерно 0,005-0,5 мг эстрадиола, где ежедневные унифицированные дозы, введенные примерно от дня 16 до дня 30, также содержат вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности примерно 0-300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

Краткое описание чертежей

Изобретение станет понятнее при ссылке на прилагаемое описание и следующие чертежи, где

Фиг.1 представляет график, который иллюстрирует экспериментальный протокол второй фазы исследования, изложенного в описании;

Фиг.2 представляет график, который иллюстрирует результаты исследования, изложенного вкратце на фиг.1 и в описании, для контрольной группы, получавшей наполнитель;

Фиг.3 представляет график, который иллюстрирует результаты исследования, изложенные вкратце на фиг.1 и в описании, для группы, получавшей стандартные дозы, и

Фиг.4 представляет график, который иллюстрирует результаты исследования, изложенные вкратце на фиг.1 и в описании, для группы, получавшей сверхнизкие дозы.

Подробное описание изобретения

В настоящее время идет полемика, действительно ли заместительная терапия эстрогеном (ERT) обеспечивает кардиозащиту женщинам на основании не позволяющих сделать окончательный вывод результатов подобающе рандомизированных и контролируемых клинических испытаний. Возможно, что современные схемы заместительной терапии эстрогеном, включающие перорально вводимые конъюгированные лошадиные эстрогены (с более низким полупериодом циркуляции и нахождения в тканях, чем природный эстрадиол) или чрескожную непрерывную доставку эстрадиола, могут обе через какое-то время привести в результате к пониженным ответным реакциям ER в сердечно-сосудистой системе. Применение прерывистых схем восполнения эстрогена сверхнизкими дозами по настоящему изобретению может быть применено для нормализации ответных сосудистых реакций ER и восстановления защитных эффектов восполнения эстрогена на сердечно-сосудистую систему.

Как обсуждалось выше, современные способы введения эстрогена женщинам в менопаузе не предусматривают пополнения ER путем изменения введения эстрогена. Для того чтобы обратиться к этой проблеме, проводилось исследование для ответа на вопросы: Существует ли разница в ответной реакции в виде маточного кровотечения на прерывистое против непрерывного воздействия эстрадиола? Наблюдается ли понижающая регуляция ответной реакции сосудов матки на непрерывное воздействие эстрогена в терапевтически применяемой дозе? Могут ли сверхнизкие дозы эстрогена, вводимые прерывисто, восстановить ответную реакцию? Методология и результаты исследования обсуждаются ниже.

При исследовании пятнадцати небеременным подвергнутым овариэктомии овцам имплантировали допплеровские зонды для протекания (фирма Transonic System, Итака, штат Нью-Йорк) в маточную артерию, и постоянные катетеры помещали в бедренную артерию и вену для измерений среднего артериального давления (MAP) и введения эстрогена соответственно. Всех животных подвергали овариэктомии. MAP, частоту сердечных сокращений (HR) и маточное кровотечение (UBF) регистрировали в течение 30 минут ежедневно в течение 14 дней после как минимум 60 минут адаптации в помещении, где регистрировались показания. Нулевая линия для каждого параметра каждой овцы устанавливалась путем усреднения значений, полученных от дня 8 до 14 после последнего хирургического вмешательства. В день 14-й овец делили произвольно на три группы, из 5 животных каждая. Группа первая (непрерывное введение) подвергалась непрерывному вливанию в бедренную вену 220 мкг 17β-эстрадиола ежедневно. Второй группе (болюсное введение) вводили ежедневно в бедренную вену один болюс с 10 мкг/кг 17β-эстрадиола. Третья группа (контрольная) служила контрольной, получая только наполнитель. Группы, подвергающиеся обработке, получали эстроген от дня 15 до дня 28 и в течение этого периода ежедневно регистрировались параметры.

Во второй фазе исследования вводили сверхнизкую дозу эстрогена (0,01 мкг/кг), чтобы попытаться восстановить ответную реакцию, которая была максимально ослаблена в первой фазе исследования при непрерывном вливании.

Болюсное введение эстрадиола (представляющее ежедневное пероральное введение женщинам при заместительной терапии эстрогеном /ERT/) вызывало постепенное увеличение маточного кровотечения (UBF) в первые 4 дня и ежедневно воспроизводимый пологий участок на кривой соответственно (от 489±206,5% до 1028-1448 ± 380-489%). Маточное кровотечение возвращалось почти на нулевые уровни через 24 часа (до следующего болюсного введения). Болюсное введение не влияло на среднее артериальное давление, но вызывало ежедневное скачкообразное увеличение частоты сердечных сокращений (15-20%), которая понижалась до уровней ниже нулевой линии через 24 часа (8-10%). Непрерывное введение (отражающее ситуацию с чрескожным восполнением эстрогена у женщин) вызывало существенное увеличение маточного кровотечения на 1854,2±527,9% за два дня лечения, но после этого маточное кровотечение возвращалось почти до уровней нулевой линии в течение следующих 12 дней исследования. Во время непрерывного введения эстрогена среднее артериальное давление понижалось на 8,6+4% в первые два дня и постепенно возрастало до уровней нулевой линии в течение остального исследования. Частота сердечных сокращений существенно возрастала в первый день, падала до уровней нулевой линии во второй день и после этого постепенно увеличивалась. По-видимому, ни один из определяемых в результате параметров не достигал устойчивого состояния в период исследования. В контрольной группе не наблюдались какие-либо существенные изменения любого параметра.

Вторая фаза исследования включала непрерывное вливание 220 мкг эстрадиола от дня 15 до дня 28 другим 15 овцам с последующей рандомизацией в 3 группы (см. фиг.1). Группа 1 (контрольная) подвергалась болюсной инфузии физиологическим раствором (0 мкг 17β-эстрадиола/кг) в течение 2 дней, затем проводили болюсное введение 3 ежедневных доз 17β-эстрадиола (10 мкг/кг). Вторая группа (стандартная, болюсное введение) получала ежедневные дозы 17β-эстрадиола (10 мкг/кг) при болюсном введении в течение 2 дней, затем проводили болюсное введение ежедневных доз 17β-эстрадиола (10 мкг/кг) еще три дня. Третья группа (болюсное введение сверхнизких доз Е2) получала ежедневные дозы 17β-эстрадиола (0,01 мкг/кг) при болюсном введении в течение 2 дней, затем проводили болюсное введение ежедневных доз 17β-эстрадиола (10 мкг/кг) в течение 3 дней. В течение всего исследования измеряли маточное кровотечение.

После болюсного введения контрольной группе физиологического раствора в течение 2 дней наблюдали частичную ответную реакцию в виде маточного кровотечения при болюсном введении стандартных доз 17β-эстрадиола (фиг.2). После болюсного введения стандартной дозы 17β-эстрадиола (10 мкг/кг) в течение 2 дней стандартной группе с болюсным введением никакой ответной реакции в виде маточного кровотечения не наблюдалось и еще через 3 дня болюсного введения дозы в 10 мкг/кг 17β-эстрадиола. Маточное кровотечение оставалось полностью подавленным (фиг.3). И наоборот, полную ответную реакцию в виде возврата маточного кровотечения назад к максимальным уровням наблюдали в группе с болюсным введением сверхнизких доз Е2, в которой болюсное введение ежедневных доз 17β-эстрадиола (0,01 мкг/кг) в течение двух дней сопровождалось болюсным введением ежедневных стандартных доз 17β-эстрадиола (10 мкг/кг) в течение 3 дней (фиг.4).

Болюсное введение эстрогена (подобное пероральному введению эстрогена клинически) вызывало значительное увеличение маточного кровотечения, которое было воспроизводимым. И наоборот, у животных, подвергавшихся постоянным вливаниям эстрогена (подобным чрескожному введению эстрогена клинически), наблюдали существенное увеличение маточного кровотечения в дни 15 и 16, но затем кровотечение возвращалось к нулевой линии и оставалось на этом уровне остальное время исследования. Было возможно восстановить исчезающую ответную реакцию в виде маточного кровотечения до максимальных уровней путем прерывистого введения эстрогена в сверхнизких дозах.

Настоящее изобретение обеспечивает прерывистое или импульсное введение эстрогена в сверхнизких дозах, чередующееся с введением эстрогена в стандартных дозах, в качестве улучшенного способа доставки эстрогена женщинам в постклимактерическом периоде и с целью преодоления ограничения современных доступных способов, касающихся понижающей регуляции ER. Настоящее изобретение обеспечивает более физиологический подход и, таким образом, лучшую ответную реакцию на лечение.

Предпочтительный вариант осуществления фармакологического препарата по настоящему изобретению включает чередование доз эстрогена, выбранных из стандартных доступных доз, и сверхнизких доз эстрогена в качестве импульсной заместительной терапии эстрогеном.

Определения

Вещество, проявляющее эстрагенную активность

Любое вещество, которое проявляет подходящую эстрогенную активность, может быть применено в настоящем изобретении. Как указано, предпочтительным эстрогеном является 17β-эстрадиол. Другие подходящие эстрогены включают, но не ограничиваются этим, валерат эстрадиола, другие эстрогены, 17α-этинилэстрадиол, сложные и простые эфиры 17α-этинилэстрадиола, как, например, 3-диметил-аминопропионат 17α-этинилэстрадиола, простой 3-циклопентиловый эфир 17α-этинилэстрадиола (хинестрол) и простой 3-метиловый эфир 17α-этинилэстрадиола (местранол). Природные эстрогены, как, например, эстрон, сульфат эстрона, пиперазиновая соль сульфата эстрона, эстрадиол и эстриол, и их сложные эфиры, конъюгированный лошадиный эстроген и любые их компоненты с эстрогенной активностью, также могут быть использованы. Выбор эстрогена и уровень доз обычно логически вытекает из литературных данных, что хорошо известно специалисту в данной области.

Вещество, проявляющее прогестогенную активность

Обсуждение, которое следует в связи с выбором прогестина и уровня его доз, может быть использовано в качестве руководства при выборе физиологических замещающих доз эстрогена, обсуждаемых выше.

Прогестины классифицируются согласно их структурам в различные группы, которые включают прогестерон, ретропрогестероны, 17α-гидроксипрогестероны, 19-норпрогестероны, производные 17α-гидроксипрогестерона, производные андростана и эстрона.

Предпочтительным прогестином является прогестерон очень тонкого измельчения или прогестин третьего поколения с таким же сродством к андрогеновому рецептору, как природный прогестерон, как, например, дезогестрел или норгестимат. Дезогестрел также известен под химическим названием 13-этил-11-метилен-18,19-динор-17α-прегн-4-ен-20-ин-17-ол. В то время как другие прогестины могут быть применены вместо дезогестрела или норгестимата, при выборе подходящего прогестина, и в частности дезогестрела или норгестимата, критерии отбора включают степень сродства к прогестероновому рецептору, отсутствие сродства к андрогеновому рецептору и тот факт, вытесняет ли прогестин андроген из связывающего половые гормоны человеческого глобулина (SHBG) [см. Phillips, Audrey и др., "Преклиническая оценка норгестимата, прогестина с минимальной андрогенной активностью", Am. J. Obstet. Gynecology, октябрь 1992, том 167, №4, часть 2, стр. 1191-1196]. Что касается дезогестрела и норгестимата, то они оба связываются с прогестероновыми рецепторами, оба демонстрируют слабое сродство к андрогеновым рецепторам и у обоих отсутствует сродство к SHBG. Все эти эффекты делают такие прогестины похожими на природный прогестерон.

Другие прогестины могут быть использованы в настоящих терапевтических схемах. Варианты выбора таких прогестинов включают дидрогестерон, ацетат медроксипрогестерона, норэтинодрел, ацетат ципротерона, ацетат хлормадинона, ацетат магестрола, 17-D-ацетилноргестимат, диеногест, тримегестон, дросперинон и номагестрел, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, гестоден, левоноргестрел и d,l-норгестрел. В литературе имеются описания многочисленных прогестинов и на основании представленных выше критериев специалист в данной области может сделать подходящий выбор.

Примеры подходящих ежедневных доз прогестина включают примерно 50-200 мкг норгестимата и примерно 50-200 мкг дезогестрела. Эквивалентные дозы для других прогестинов могут быть определены специалистом в данной области со ссылкой на литературу, например на нормативное пособие "Лечение женщины в менопаузе, основные и клинические аспекты", ред. Lobo, Rogerio A., Raven Press, Нью-Йорк, стр.73-80. Выбор доз делается с учетом гормональной активности и природы схемы лечения. Другие подходящие дозы могут основываться на дозе, эквивалентной дозам двух указанных выше диапазонов. Когда выбирают уровень дозы, то для специалиста в данной области предметом обычного экспериментирования является подбор эквивалентного уровня дозы выбранного гормона и затем исследование нескольких близких такому уровню доз для уточнения уровня дозы.

Ежедневные дозы или их эквивалент

Ежедневные дозы по настоящему изобретению могут вводиться в любой общепринятой форме. Предпочтительна, как указано ранее, одна ежедневная таблетка, но может быть применена любая другая подходящая форма. Одна таблетка предпочтительна, так как это уменьшает вероятность усложнения ситуации для больного. Под словами "их эквивалент" подразумевается, что охватываются формы для введения, которые не включают ежедневные дозы, например форма для чрескожного введения.

Вообще, готовые лекарственные формы изготавливаются согласно общепринятым известным методикам в соответствии с желаемым способом введения. Различные количества активных ингредиентов могут требоваться для различных видов лекарственных форм, но существенным является то, чтобы количество вещества с эстрогенной активностью и вещества, способствующего наступлению или сохранению беременности, выбиралось так, чтобы обеспечить эквивалентность доз для схем терапии, описанных выше. Процент активных ингредиентов может варьироваться в соответствии с активностью гормона, с системой доставки или со способом введения и выбирается в соответствии с общепринятыми способами, известными в данной области.

Композиции с эстрогеном и прогестогеном могут быть введены с использованием любых признанных в данной области способов, как практикуется в фармацевтической области. Например, эстроген и прогестоген по отдельности или в комбинации могут быть так представлены в готовой лекарственной форме, что эта форма может быть введена перорально, с помощью наклеенного на кожу пластыря для чрескожного поглощения, с помощью внутримышечной инъекции, лекарственная форма может находиться внутри инертной матрицы, которая имплантируется в тело, и в депо-состоянии, или может вводиться интравагинально в матрице, которая медленно высвобождает активные композиции (такие имплантаты изучаются, например, в патентах США №№4957119 и 5088505).

Фармацевтические препараты

Фармацевтическими композициями, которые могут изготавливаться согласно изобретению, являются композиции для введения через тонкий кишечник, как, например, пероральное или ректальное введение, а также для чрескожного или подъязычного введения и для парентерального введения, например внутривенного, подкожного и внутримышечного. Подходящие формы с унифицированными дозами, особенно для перорального и/или подъязычного введения, например драже, таблетки или капсулы, включают предпочтительно примерно 0,01-20 мг, в частности примерно 0,1-10 мг, комбинации вышеупомянутых соединений или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Предпочтительной формой введения является пероральное введение. Доля активного ингредиента в таких фармацевтических композициях обычно составляет примерно 0,001-60%, предпочтительно примерно 0,1-20%.

Подходящими наполнителями для фармацевтических композиций для перорального введения являются, в частности, наполнители, как, например, сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, и связывающие вещества, как, например, крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза и/или гидроксипропилцеллюлоза, дезинтегрирующие средства, как, например, вышеупомянутые крахмалы, также карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон с поперечной сшивкой, агар, альгиновая кислота или ее соль, как, например, альгинат натрия, и/или целлюлоза, например, в виде кристаллов, особенно в виде микрокристаллов, и/или регуляторы текучести и скользящие вещества, например кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, как, например, стеарат магния или кальция, целлюлоза и/или полиэтиленгликоль.

Сердцевины драже могут быть обеспечены подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями, для этого применяются среди прочего концентрированные растворы сахара, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, или растворы для покрытия в подходящих растворителях или смесях растворителей, или, для приготовления энтеросолюбильных покрытий, растворы подходящих целлюлозных препаратов, как, например, фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Другими перорально вводимыми фармацевтическими композициями являются капсулы с сухим наполнением, состоящие из желатины, а также мягкие герметизированные капсулы, состоящие из желатины и пластификатора, как, например, глицерин или сорбит. Капсулы с сухим наполнением могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, как, например, лактоза, связывающими веществами, как, например, крахмалы, и/или скользящими веществами, как, например, тальк или стеарат магния, и, если желательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент предпочтительно растворен или суспендирован в подходящих маслообразных наполнителях, как, например, жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы и/или антибактериальные средства. Могут быть также использованы капсулы, которые легко раскусываются, для того чтобы достичь с помощью подъязычного приема внутрь активного ингредиента максимально возможно быстрого эффекта.

Подходящими вводимыми через прямую кишку или влагалище фармацевтическими композициями являются, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев служат, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли и высшие алканолы. Могут также использоваться желатиновые капсулы для введения в прямую кишку, которые содержат комбинацию активного ингредиента с представляющим основу материалом. Подходящими материалами для основы являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Подходящие лекарственные формы для чрескожного введения включают активный ингредиент вместе с носителем. Предпочтительные носители включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, которые служат для облегчения прохождения через кожу организма-хозяина. Системы для чрескожного введения обычно представлены в форме бандажа, который включает поддерживающее приспособление, снабжающий контейнер, содержащий активный ингредиент, если необходимо вместе с носителями, необязательно отдельное приспособление, которое высвобождает активный ингредиент на кожу организма-хозяина с регулируемой и установленной скоростью в течение относительно длительного периода времени, и средства для надежного прикрепления системы к коже.

Подходящими для парентерального введения являются, в частности, водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например в виде водорастворимой соли, и также суспензии активного ингредиента, как, например, соответствующие масляные суспензии для инъекций, для них используются подходящие липофильные растворители или носители, как, например, нелетучие жидкие масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат, или триглицериды, или водные суспензии для инъекций, которые включают вещества, повышающие вязкость, например натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и необязательно стабилизаторы.

Красители или пигменты могут быть добавлены к фармацевтическим композициям, в частности к таблеткам или к покрытиям для драже, например, с целью идентификации или для указания различных доз активного ингредиента.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут также включать фармацевтически приемлемые носители и быть либо в твердой, либо в жидкой форме. Твердые препараты включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы и т.д. Носитель может также представлять одно или несколько веществ, которые действуют в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих средств, связывающих средств или средств, дезинтегрирующих таблетки, а также в качестве инкапсулирующих материалов. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пептин, декстрин, крахмал, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и им подобные вещества. Препараты в жидкой форме включают растворы, которые годятся для перорального или парентерального введения, или суспензии и эмульсии, подходящие для перорального применения.

Стерильные водные растворы активного компонента или стерильные растворы активных компонентов в растворителях, включающих воду, этанол или пропиленгликоль, являются примерами жидких препаратов, подходящих для парентерального введения. Водные растворы для перорального введения могут быть приготовлены путем растворения активного соединения в воде и прибавления подходящих вкусовых веществ, красителей, стабилизаторов и загустителей, как это требуется. Водные суспензии для перорального применения могут быть приготовлены путем диспергирования активного компонента в воде вместе с вязким веществом, как, например, природная или синтетическая смола, метилцеллюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой и другими суспендирующими средствами, известными для приготовления фармацевтических готовых форм. Другие твердые дозированные формы включают дозированные формы для местного применения, которые включают растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели или желеобразные лекарственные формы и пены; и дозированные формы для парентерального введения, которые включают растворы, суспензии, эмульсии или сухой порошок, включающие эффективное количество эстрогена и прогестогена, как сообщается в настоящем изобретении.

Могут быть использованы различные общепринятые методики для приготовления фармацевтических композиций, включающих растворы, суспензии, таблетки или таблетки овальной формы с покрытием, что известно специалистам в данной области и раскрывается, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, изд. Mack Publishing Co., часть 8, главы 76-93, "Фармацевтические препараты и их производство", стр.1409-1677 (1985).

Фармацевтические готовые формы могут быть предоставлены в виде набора, содержащего предпочтительно количества, кратные четырем унифицированным дозам, каждая представляющая фазу сверхнизких доз эстрогена и находящаяся в подходящей форме, например в виде таблеток овальной формы с покрытием или таблеток. Набор может включать упаковку со шкалой или полоску из фольги, что хорошо известно в данной области. Набор обычно содержит четное число доз для каждой фазы, представленных в четном числе фаз сверхнизких доз эстрогена. Таким образом, унифицированные дозы представлены в каждой упаковке в числах, кратных восьми, так как четное число фаз присутствует в каждой упаковке.

Термин "форма с унифицированной дозой", как он используется в контексте, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз, каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, объединенное с требующимся фармацевтическим носителем. Термин "дозы", как он используется в контексте, широко охватывает термины "форма с унифицированной дозой" или "унифицированные дозы", а также непрерывное дозирование композиций с применением депо-способов или других способов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены способом, известным как таковой, например, с помощью обычного смешения, гранулирования, смешения лекарственного средства с медом или сиропом, способом растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены при объединении активного ингредиента с твердыми носителями, необязательном гранулировании полученной в результате смеси и переработке смеси или гранул, если желательно или необходимо после прибавления подходящих наполнителей, для приготовления таблеток или сердцевин драже.

Фаза стандартных доз эстрогена

Примеры стандартных доз эстрогена, которые вводятся в фазе стандартных доз эстрогена, иллюстрируются в примерах и, например, в патентах США №№5422119, 5382573, 5256421 и 5108995. Предпочтительно стандартной дозой эстрогена является та, которая достаточна для ускорения развития прогестиновых рецепторов в эндометрии особи женского пола.

Фаза сверхнизких доз эстрогена

Примеры сверхнизких доз эстрогена, которые вводятся в фазах сверхнизких доз эстрогена, иллюстрируются в приведенных примерах. Предпочтительно сверхнизкие дозы составляют как минимум одну десятую часть стандартной дозы, той, с которой они вводятся в чередующихся фазах.

Представлены примеры подходящих фармацевтических препаратов, которые могут быть приготовлены согласно изобретению. Понятно, что настоящее изобретение не лимитируется представленными примерами.

Пример 1

Трехдневные фазы ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 0,625 мг конъюгированного лошадиного эстрогена (СЕЕ) и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы, и чередующиеся с трехдневными фазами ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 0,0625 мг СЕЕ и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы.

Пример 2

Трехдневные фазы ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 0,625 мг конъюгированного лошадиного эстрогена (СЕЕ) и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы, и чередующиеся с трехдневными фазами ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 0,006 мг СЕЕ и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы.

Пример 3

Трехдневные фазы ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 1 мг эстрадиола очень тонкого измельчения и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы, и чередующиеся с трехдневными фазами ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 0,01 мг эстрадиола очень тонкого измельчения и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы.

Пример 4

Трехдневные фазы ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 1 мг эстрадиола очень тонкого измельчения и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы, и чередующиеся с трехдневными фазами ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 0,001 мг эстрадиола очень тонкого измельчения и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы.

Пример 5

Фазы в три с половиной дня ежедневной унифицированной дозы в виде пластыря, содержащего 50 мкг на день вводимого чрескожно эстрадиола, и чередующиеся с фазами в три с половиной дня с применением пластыря, содержащего 0,5 мкг на день чрескожно вводимого эстрадиола.

Пример 6

Двухдневные фазы ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 1 мг эстрадиола очень тонкого измельчения и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы, и чередующиеся с двухдневными фазами ежедневной унифицированной дозы в виде таблетки из 0,001 мг эстрадиола очень тонкого измельчения и следующих неактивных ингредиентов: натрий-кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния, красной окиси железа(3) и моногидрата лактозы.

Такие примеры лечения применяют только к женщинам, у которых удалена матка, или к женщинам, которым было вставлено содержащее прогестин внутриматочное приспособление. Настоящее изобретение объединяют со стандартным последовательным или непрерывным лечением прогестероном или прогестином, или с прерываемым или импульсным введением прогестина, как ранее описано в патентах США №№5422119, 5382573, 5256421 и 5108995 и заявках на патенты США 09/538485 и 10/134455, женщинам, имеющим матку. Указанные выше ссылки полностью включены в описание в виде ссылки.

Пример 7

Вариант из любого из вышеприведенных примеров 1-6 в комбинации с постоянной дозой прогестина, эквивалентной 2,5 мг ацетата медроксипрогестерона, 100 мг прогестерона очень тонкого измельчения или 0,35-0,5 мг ацетата норэтистерона.

Пример 8

Вариант из любого из вышеприведенных примеров 1-6 в комбинации без прогестина в фазе стандартных доз эстрогена и в комбинации с 90 мкг норгестимата в фазе сверхнизких доз эстрогена.

Пример 9

Вариант из любого из вышеприведенных примеров 1-6 в комбинации без прогестина в фазе стандартных доз эстрогена и в комбинации с 90 мкг дезогестрела в фазе сверхнизких доз эстрогена.

Пример 10

Вариант из любого из вышеприведенных примеров 1-6 в комбинации без прогестина в фазе стандартных доз эстрогена и в комбинации с 100 мг прогестерона очень тонкого измельчения в фазе сверхнизких доз эстрогена.

Пример 11

Вариант из любого из вышеприведенных примеров 1-6 в комбинации без прогестина в фазе стандартных доз эстрогена и в комбинации с 0,35 мг норэтиндрона в фазе сверхнизких доз эстрогена.

Следующий пример предоставляет данные исследования, предпринятого для измерения эффектов изменения дозы эстрогена, вводимого двум группам женщин при заместительной терапии гормонами.

Пример 12

Предпринятое исследование включало две группы женщин. Первая группа женщин, идентифицированная как группа А в таблице 1, включала 7 женщин в постклимактерическом периоде, которые уже подвергались заместительной терапии гормонами.

Вторая группа женщин, идентифицированная как группа Б в таблице 2, включала 7 женщин в постклимактерическом периоде, которые не подвергались заместительной терапии гормонами. Как видно из таблицы 2, все женщины в группе Б испытывали "приливы" до исследования.

В исследовании применялись следующие лекарственные препараты.

Используемым эстрогеном был эстрогель™, выпускаемый фирмой Laboratories Besins International, Франция, его вводили чрескожно. Эстрогель™ представляет гель 0,06% (60 мг/100 г) 17β-эстрадиола (эстрадиол). Общепринятая используемая доза представляла величину одного порядка (около 2 мл), которая доставляет 2,5 г.

Используемым прогестероном был утрогестан™, производимый фирмой Laboratories Besins Iscovesco, Франция, вводимый в виде таблетки, содержащей 100 мг. Для этого исследования доза прогестерона составляла 200 мг в день перорально в течение 10 дней.

Схемы приема и дозы, которые применялись во время исследования, были следующие.

Для группы А схемы приема включали 3 дня приема обычной дозы, т.е. 2,5 г эстрогеля™, затем 3 дня приема низкой дозы эстрогена, которую измеряли, используя инсулиновый шприц объемом в 0,01 мл, что соответствует примерно 0,05 г эстрогеля™. Такой цикл повторялся неоднократно в течение исследования.

Через каждые 50 дней пациентка принимала 10 дней 200 мг утрогестана™ перорально вместе с эстрогеном, то есть за 50 днями приема эстрогена следовали 10 дней приема эстрогена и прогестерона (дни 51-60).

Для группы Б схема лечения включала 3 дня приема обычной дозы, то есть 2,5 г эстрогеля™, затем 2 дня приема низкой дозы эстрогена, которую измеряли с помощью инсулинового шприца объемом в 0,01 мл, что, как указано выше, считали равным примерно 0,05 г эстрогеля™.

Через каждые 50 дней пациентка принимала 10 дней 200 мг утрогестана™ перорально вместе с эстрогеном, то есть прием эстрогена в течение 50 дней сопровождался 10 днями приема прогестерона и эстрогена.

Данные, полученные при исследовании, представлены ниже в таблицах 1 и 2. Таблица 1 включает данные для группы А и таблица 2 включает данные для группы Б. Данные по менструальному кровотечению не регистрировались, хотя наблюдали, что у некоторых пациентов было кровотечение, в то время как у других не было. После введения прогестерона у большинства пациентов контролировали эндометрий и наблюдаемая толщина составляла не более 5 мм.

Таблица 1 Пациенты группы А. подвергавшиеся ранее заместительной терапии гормонами
Инициалы пациентов	Год рождения	Возраст	Симптомы	Жалобы	Продолжительность лечения	Продолжительность предыдущего лечения
S.Y.	1950	53	нет	нет	8 месяцев	3 года
E.S.	1949	54	нет	нет	6 месяцев	3 года
B.G.	1947	56	нет	нет	1 год	4 года
E.S.	1950	53	нет	нет	9 месяцев	2 года
E.Z.	1952	51	Слабое изменение означает отсутствие изменения в результате лечения	нет	10 месяцев	2 года
S.R.	1953	50	нет	нет	7 месяцев	3 года
S.E.	1953	50	нет	нет	6 месяцев	1 год

Как видно из таблицы 1, жалобы от пациентов группы А не поступали, когда им заменяли применяемую ранее схему лечения с помощью заместительной терапии гормонами на новую схему, описанную выше. У одной пациентки регистрировали слабое изменение в симптомах, которые выражались в нерегулярных "приливах", однако они оставались и при новой схеме лечения низкими дозами. У пациенток группы А не регистрировали никаких изменений вагинальной смазки.

Таблица 2 Пациенты группы Б, не подвергавшиеся ранее заместительной терапии гормонами
Инициалы пациентов	Год рождения	Возраст	Симптомы	Время, требуемое для исчезновения симптомов	Продолжительность лечения	Улучшение вагинальной смазки
К.Е.	1957	46	"приливы"	8 дней	4 месяца	Да
S.M.	1955	48	"приливы"	10 дней	5 месяцев	Нет изменения - уже хорошо
A.Y.	1958	45	"приливы"	7 дней	8 месяцев	Да
Y.S.	1954	49	"приливы"	б дней	6 месяцев	Да
G.Y.	1957	46	"приливы"	8 дней	4 месяца	Нет изменения - уже хорошо
М.К.	1957	46	"приливы"	7 дней	1 месяц	Да
K.N.	1955	48	"приливы"	8 дней	1 месяц	Да

Как видно из таблицы 2, "приливы", которые являлись симптомами для всех пациентов группы Б, исчезали в течение 6-10 дней после перехода на новую схему лечения. Далее улучшения вагинальной смазки были зарегистрированы у пяти пациентов группы Б. Улучшения вагинальной смазки могут облегчить индивидууму совершение полового акта. Результаты, полученные в настоящем исследовании как для группы А, так и для группы Б, демонстрируют эффективность новой схемы лечения для уменьшения или ликвидации одного или нескольких симптомов, связанных с ранее зарегистрированным дефицитом эстрогена в постклимактерическом периоде, включая "приливы" и пониженную вагинальную смазку.

В то время как изобретение описано с конкретной ссылкой на некоторые варианты его осуществления, понятно, что обычными специалистами в данной области могут быть осуществлены изменения и модификации в рамках объема и сущности следующих далее пунктов формулы изобретения.

1. Фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1-4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг-5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг-0,5 мг эстрадиола.

2. Фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности 0 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат вещество, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг - 0,5 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности 50 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

3. Фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном, включающий множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, или количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, является попеременно повышенным в фазах сверхнизких доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих прогестогенную доминантную активность, и пониженным в фазах стандартных доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих более низкую прогестогенную активность относительно фаз сверхнизких доз, и где количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, в унифицированной дозе в фазе стандартных доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, в унифицированной дозе в фазе сверхнизких доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,0005 мг - 0,5 мг эстрадиола, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, в унифицированной дозе, лежит в пределах от 0 до количества, которое проявляет прогестогенную активность, эквивалентную активности 300 мг очень тонкого измельчения.

4. Фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости заместительной терапии эстрогеном и прогестероном, включающий множество доз для введения в повторяющихся циклах фармацевтической схемы, каждый цикл включает ряд от двадцати восьми до тридцати последовательных ежедневных унифицированных доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где фазы стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг - 0,5 мг эстрадиола, где ежедневные унифицированные дозы, вводимые от дня 16 до дня 30, также содержат вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности 0 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

5. Фармацевтический препарат по одному из пп.1-4, где ежедневные унифицированные дозы находятся как минимум в одной из форм, вводимых перорально, чрескожно и трансбуккально.

6. Фармацевтический препарат по одному из пп.1-4, подходящий для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из не менее двух ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из не менее двух ежедневных унифицированных доз каждая.

7. Фармацевтический препарат по одному из пп.1-4, подходящий для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из не менее трех ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из не менее трех ежедневных унифицированных доз каждая.

8. Фармацевтический препарат по одному из пп.1-4, подходящий для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из четырех ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из четырех ежедневных унифицированных доз каждая.

9. Фармацевтический препарат по одному из пп.1-4, где вещество, проявляющее эстрогенную активность, выбрано из группы, включающей 17α-этинилэстрадиол, сложные и простые эфиры 17α-этинилэстрадиола, 3-диметиламинопропионат 17α-этинилэстрадиола, простой 3-циклопентиловый эфир 17α-этинилэстрадиола (хинестрол) и простой 3-метиловый эфир 17α-этинилэстрадиола (местранол); природные эстрогены, эстрон, сульфат эстрона, пиперазиновую соль сульфата эстрона, эстрадиол и эстриол, и их сложные эфиры, конъюгированные лошадиные эстрогены и любые и их компоненты с эстрогенной активностью, а также синтетические эстрогены, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, выбранное из дезогестрела, норгестимата, гестодена, дидрогестерона, ацетата медроксипрогестерона, норэтинодрела, норэтинодрона, ацетата норэтинодрона, левоноргестрела, dl-ногестрела, ацетата ципротерона, ацетата хлормадинона, ацетата магестрола, 17-D-ацетилноргестимата, диеногеста, тримегестона, дросперинона и номагестрела.

10. Фармацевтический препарат по одному из пп.2-4, где вещество, проявляющее прогестогенную активность, выбирается на основании того, что оно связывается с прогестиновыми рецепторами, демонстрирует плохое сродство к андрогеновым рецепторам и отсутствие сродства к связывающему половые гормоны глобулину.

11. Набор, содержащий фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена, включающая множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг - 0,5 мг эстрадиола.

12. Набор, содержащий фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена и прогестерона, включающая множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего экстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, эквивалентную активности 0 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат вещество, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активность 0,005 мг - 0,5 мг эстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности 50 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

13. Набор, содержащий фармацевтический препарат для введения особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена и прогестерона, включающая множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, или количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, является попеременно повышенным в фазах сверхнизких доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих прогестогенную доминантную активность, и пониженным в фазах стандартных доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих более низкую прогестогенную активность относительно фаз сверхнизких доз, и где количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, в унифицированной дозе в фазе стандартных доз эстрогена проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, в унифицированной дозе в фазе сверхнизких доз эстрогена проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,0005 мг - 0,5 мг эстрадиола, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность в унифицированной дозе, лежит в пределах от 0 до количества, которое проявляет прогестогенную активность, эквивалентную активности 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

14. Набор, содержащий фармацевтический препарат как минимум на один цикл приема для введения особи женского пола при необходимости восполнения эстрогена и прогестерона по фармацевтической схеме с повторяющимися циклами, где каждый цикл включает ряд от двадцати восьми до тридцати последовательных ежедневных унифицированных доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где фазы стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг - 0,5 мг эстрадиола, где ежедневные унифицированные дозы, введенные от дня 16 до дня 30, дополнительно содержат вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности 0 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

15. Набор по одному из пп.11-14, где ежедневные унифицированные дозы находятся как минимум в одной из форм, вводимых перорально, чрескожно и трансбуккально.

16. Набор по одному из пп.11-14, подходящий для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из не менее двух ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из не менее двух ежедневных унифицированных доз каждая.

17. Набор по одному из пп.11-14, подходящий для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из не менее трех ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из не менее трех ежедневных унифицированных доз каждая.

18. Набор по одному из пп.11-14, подходящий для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из четырех ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из четырех ежедневных унифицированных доз каждая.

19. Набор по одному из пп.11-14, где вещество, проявляющее эстрогенную активность, выбрано из группы, включающей 17α-этинилэстрадиол, сложные и простые эфиры 17α-этинилэстрадиола, 3-диметиламинопропионат 17α-этинилэстрадиола, простой 3-циклопентиловый эфир 17α-этинилэстрадиол (хинестрол) и простой 3-метиловый эфир 17α-этинилэстрадиола (местранол); природные эстрогены, эстрон, сульфат эстрона, пиперазиновую соль сульфата эстрона, эстрадиол и эстриол, и их сложные эфиры, конъюгированные лошадиные эстрогены и любые их компоненты с эстрогенной активностью, а также синтетические эстрогены, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, выбранное из дезогестрела, норгестимата, гестодена, дидрогестерона, ацетата медроксипрогестерона, норэтинодрела, норэтинодрона, ацетата норэтинодрона, левоноргестрела, dl-норгестрела, ацетата ципротерона, ацетата хлормадинона, ацетат магестрола, 17-D-ацетилноргестимата, диеногеста, тримегестона, дросперинона и номагестрела.

20. Набор по одному из пп.11-14, где вещество, проявляющее прогестогенную активность, выбирается на основании того, что оно связывается с прогестиновыми рецепторами, демонстрирует плохое сродство к андрогеновым рецепторам и отсутствие сродства к связывающему половые гормоны глобулину.

21. Применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, для приготовления лекарственного средства, отличающееся тем, что это лекарственное средство используется для восполнения эстрогена, для введения особи женского пола при необходимости такого лечения, лекарственного средства, включающего множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг - 0,5 мг эстрадиола.

22. Применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, при приготовлении лекарственного средства, отличающееся тем, что оно используется для восполнения эстрогена и прогестерона, для введения особи женского пола при необходимости такой терапии, лекарственного средства, включающего множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, эквивалентную активности 0 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения, и ежедневные стандартные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат вещество, проявляющее эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг - 0,5 мг экстрадиола, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности 50 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

23. Применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, при приготовлении лекарственного средства, отличающееся тем, что такое лекарственное средство используется для восполнения эстрогена и прогестерона, для введения особей женского пола при необходимости такой терапии, лекарственного средства, включающего множество доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где ежедневные унифицированные дозы фаз стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, или количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, и количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность, является попеременно повышенным в фазах сверхнизких доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих прогестогенную доминантную активность, и пониженным в фазах стандартных доз эстрогена для обеспечения ежедневных унифицированных доз, проявляющих более низкую прогестогенную активность относительно фаз сверхнизких доз, и где количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе стандартных доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и количество вещества, проявляющего эстрогенную активность в унифицированной дозе в фазе сверхнизких доз эстрогена, проявляет эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,0005 мг - 0,5 мг эстрадиола, количество вещества, проявляющего прогестогенную активность в унифицированной дозе, находится в пределах от 0 до количества, которое проявляет прогестогенную активность, эквивалентную активности 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

24. Применение вещества, проявляющего эстрогенную активность, и вещества, проявляющего прогестогенную активность, при приготовлении лекарственного средства, отличающееся тем, что это лекарственное средство применяется для восполнения эстрогена и прогестерона, для введения особи женского пола при необходимости такого лечения, лекарственное средства применяется по фармацевтической схеме из повторяющихся циклов, каждый цикл включает ряд от двадцати восьми до тридцати последовательных ежедневных унифицированных доз, представленных в чередующихся фазах стандартных доз эстрогена и фазах сверхнизких доз эстрогена, каждая фаза состоит из 1 - 4 последовательных ежедневных унифицированных доз или их эквивалента, где фазы стандартных доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,5 мг - 5,0 мг эстрадиола, и ежедневные унифицированные дозы фаз сверхнизких доз эстрогена содержат количество вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную активности 0,005 мг - 0,5 мг эстрадиола, где ежедневные унифицированные дозы, введенные от дня 16 до дня 30, дополнительно содержат вещество, проявляющее прогестогенную активность, эквивалентную активности 0 мг - 300 мг прогестерона очень тонкого измельчения.

25. Применения по одному из пп.21-24, где ежедневные унифицированные дозы находятся как минимум в одной из форм, вводимых перорально, чрескожно и трансбуккально.

26. Применение по одному из пп.21-24, подходящее для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из двух ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из двух ежедневных унифицированных доз каждая.

27. Применение по одному из пп.21-24, подходящее для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из трех ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из трех ежедневных унифицированных доз каждая.

28. Применение по одному из пп.21-24, подходящее для введения ряда последовательных ежедневных доз, представленных в фазах стандартных доз эстрогена из четырех ежедневных унифицированных доз каждая, чередующихся с фазами сверхнизких доз эстрогена из четырех ежедневных унифицированных доз каждая.

29. Применение по одному из пп.21-24, где вещество, проявляющее эстрогенную активность, выбрано из группы, включающей 17α-этинилэстрадиол, сложные и простые эфиры 17α-этинилэстрадиола, 3-диметиламинопропионат 17α-этинилэстрадиола, простой 3-циклопентиловый эфир 17α-этинилэстрадиола (хинестрол) и простой 3-метиловый эфир 17α-этинилэстрадиола (местранол); природные эстрогены, эстрон, сульфат эстрона, пиперазиновую соль сульфата эстрона, эстрадиол и эстриол, и их сложные эфиры, конъюгированные лошадиные эстрогены и любые их компоненты с эстрогенной активностью, а также синтетические эстрогены, и вещество, проявляющее прогестогенную активность, выбранное из дозогестрела, норгестимата, гестодена, дидрогестерона, ацетата медроксипрогестерона, норэтинодрела, норэтинодрона, ацетата норэтинодрона, левоноргестрела, dl-норгестрела, ацетата ципротерона, ацетата хлормадинона, ацетата магестрола, 17-D-ацетилноргестимата, диеногеста, тримегестрона, дросперинона и номагестрела.

30. Применение по одному из пп.21-24, где вещество, проявляющее прогестогенную активность, выбирают на основании того, что оно связывается с прогестиновыми рецепторами, демонстрирует низкое сродство к андрогеновым рецепторам и отсутствие сродства к связывающему половые гормоны глобулину.