Способ энантиоселективного гидрирования аминоспиртов

Изобретение относится к способу энантиомерного получения аминоспиртов формулы I, в которой R1, R2 и n имеют указанные в формуле изобретения значения, заключающемуся в энантиоселективном гидрировании аминокетонов в присутствии нерацемического катализатора, который представляет собой комплекс переходного металла, содержащий один или более металлов и его солей, выбранный из группы, включающей родий, иридий, рутений и палладий, в котором переходный металл образует комплекс с хиральным дифосфиновым лигандом А. Изобретение способствует улучшению синтеза оптически активных арилзамещенных 3-моноалкиламинопропанолов, которые являются приемлемыми в качестве предшественников для получения антидепрессантов. 11 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к способу энантиоселективного получения аминоспиртов формулы I

в которой

R1 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоциклический или гетероциклический радикал, который является незамещенным или моно- или полизамещенным R3 и/или R4,

R2 означает алкил, содержащий 1-20 атомов углерода, или Н

R3, R4 каждый независимо от другого означает Н, алкил или алкокси, содержащие 1-20 атомов углерода, арил, арилокси или COOR2, F, Cl, Br, ОН, CN, NO2, N(R2)2 или NHCOR2, и

n равно 0, 1, 2 или 3

путем энантиоселективного гидрирования аминокетонов формулы II

в которой

R1, R2 и n имеют значения, указанные выше, в присутствии нерацемического катализатора, который отличается тем, что катализатор представляет собой комплекс переходного металла, при этом переходный металл комплексирован с хиральным дифосфиновым лигандом А.

в котором

R5, R6, R7 и R8 каждый независимого от другого означает Н, алкил или алкокси, содержащие 1-20 атомов углерода, арил, арилокси или F, Cl, Br, N(R2)2 или NHCOR2

R9 и R10 каждый независимо от другого означает

,

или циклогексил

R11 означает Н, алкил или алкокси, содержащие 1-20 атомов углерода, арил, арилокси или SO3Na, COOR12, F, Cl, N(R12) или NHCOR12,

R12 означает алкил, содержащий 1-20 атомов углерода, или Н и

m равно 0, 1, 2 или 3,

где R5 и R6, R6 и R7 и R7 и R8 вместе также могут иметь значения

-(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, или

или В

где

Y означает ОН, Р(циклогексил)2, Р(3,5-диметилфенил)2 или Р(С(СН3)3)2,

Z означает Н или Р(фенил)2,

Q означает PPh2, Р(циклогексил)2, Р[3,5-бис(трифторметил)фенил]2, Р(4-метокси-3,5-диметилфенил)2 или Р(С(СН3)3)2

и

Ph означает фенил, о-, м- или п-метилфенил или диметилфенил.

В соединениях формулы A R9 и R10 предпочтительно означают или циклогексил

Особое предпочтение отдается соединениям формулы А1

где Ph имеет значения, указанные выше, а Х означает Н, алкил, O(алкил ), Cl, или F, a R' означает алкил О(алкил) или F. Особое предпочтение отдается соединениям формулы A3, в которой Ph означает фенил, Х означает Н, а R' означает ОСН3.

Предпочтительные соединения формулы А являются симметричными.

Соединения формулы II предпочтительно используются в виде солей присоединения кислоты, при этом, в частности, приемлемыми являются кислотно-аддитивные соли сильных кислот, таких как, например, хлористоводородная кислота, метил-, п-толуол- или бензолсульфоновая кислота, хлорная, серная или фосфорная кислота, приемлемыми являются также уксусная кислота, муравьиная кислота или пропаноевая кислота. Особое предпочтение отдается солям серной кислоты или гидрохлоридам соединений формулы II. При использовании кислотно-аддитивных солей соединений формулы II получают кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, из которых свободные основания могут быть высвобождены путем прибавления сильного основания, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла.

Изобретение, таким образом, относится, в частности, к способу получения оптически активных форм солей, гидратов и сольватов, например, алкоголятов, соединений формулы I, в частности, соединений формулы I, в которой n равно 1.

Изобретение предпочтительно улучшает синтез оптически-активных арилзамещенных 3-моноалкиламинопропанолов, которые являются приемлемыми в качестве предшественников для получения антидепрессантов.

В частности, оно открывает возможность получения энантиомерно чистого или обогащенного энантиомерами (S)-3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанола простым способом, используя в качестве исходного соединения 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанон. Кроме того, энантиомерно чистый или обогащенный энантиомерами (S)-3-метиламино-1-фенил-1-пропанол может быть получен простым способом при использовании в качестве исходного соединения 3-метиламино-1-фенил-1-пропанона.

Расщепление рацемического спирта позволяет в действительности получить желательный энантиомер 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанола с максимальным выходом 50% (например, аналогично Chirality 2000, 12, 26 или ЕР 650965).

J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36(3), 213 и Tetrahedron Lett. 1990, 31(49), 7101 описывают ассиметричный синтез (S)-3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанола. Однако оба способа синтеза требуют дополнительных превращений или стехиометрического использования хирального реагента. В противовес этому способ в соответствии с изобретением, описанный в данной заявке, приводит к получению желаемого энантиомера конечного продукта с высокой селективностью и выходом без осуществления дополнительных превращений.

В общем случае гомогенное гидрирование 3-аминокетонов является проблемным, поскольку в большинстве случаев образуются продукты, подлежащие удалению, вместо желательного спирта (J. Organomet. Chem. 1982, 232, С 17 или Synlett, 1997, 1306). В способе в соответствии с изобретением такое удаление было продемонстрировано как несущественное (доля продукта, подлежащего удалению, составляет менее чем 2%).

Сопоставимые процессы для получения 3-аминоспиртов описаны в Synlett 1991, 689, однако подобные соединения восстанавливаются до соответствующих спиртов со значительно худшей энантиоселективностью. Несмотря на то что гомогенный катализатор рутения, используемый в Org. Lett. 2000, 2(12), 1749, обеспечивает получение спирта при гидрировании 3-диметиламинокетона с подобной хорошей селективностью, необходимо осуществлять последовательное сложное деметилирование для получения желательного (S)-3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанола или (S)-3-метиламино-1-фенил-1-пропанола, в отличие от способа в соответствии с изобретением. Образование токсичного и канцерогенного метилхлорида является особенным недостатком в данном случае.

Задачей изобретения, таким образом, является отыскание способа для получения соединений, которые могут использоваться, в частности, в качестве промежуточных соединений при синтезе лекарственных средств, и который не имеет упомянутых выше недостатков.

Было обнаружено, что соединения формулы I и его соли, которые являются важными промежуточными соединениями при получении лекарственных средств, в частности, тех, которые демонстрируют, например, влияние на центральную нервную систему, могут быть получены с помощью энантиоселективного гидрирования соединений формулы II в присутствии хирального, нерацемического катализатора переходного металла.

Выше и ниже радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12,Q, Y и Z, а также индексы m и n имеют значения, указанные для формул I, II, А и В, если специально не указано другое. Если они употребляются чаще чем один раз в формуле, то значения индивидуальных радикалов являются независимыми друг от друга.

В указанных выше формулах алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6, в частности, 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Алкил предпочтительно означает метил или этил, а также пропил, изопропил, кроме того, также бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

R1 предпочтительно представляет собой ароматический карбоциклический или гетероциклический радикал, который является незамещенным или замещенным R3 и/или R4. Этот радикал может быть моно- или полициклическим и предпочтительно является моно- или бициклическим, но, в частности, моноциклическим. R1 особенно предпочтительно является незамещенным.

Если R1 означает карбоциклический радикал, то этот радикал предпочтительно представляет собой, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-фторфенил.

Если R1 означает гетероциклический радикал, то он представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, а также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-З- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинозолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бенз[1,4]оксазинил, а также предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, например, являются предпочтительными.

Гетероциклические радикалы могут также быть частично или полностью гидрированы. Используемый гетероциклический радикал может также, таким образом, представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4-или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бенз[1,4]оксазинил, а также предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5-или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксипин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3- дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.

Указанные гетероциклические радикалы могут быть дополнительно замещенными R3 и/или R4.

R1, в частности, предпочтительно означает фенил или 2-тиенил.

R2 предпочтительно означает метил, этил, н-пропил или изопропил, но, в частности, метил.

R3 и R4 независимо друг от друга означают Н, метил, в частности, Н.

R5 и R6 предпочтительно означают Н, алкил, O-алкил, Cl или F.

Предпочтение также отдается соединениям формулы А, в которой R5 и R6 вместе образуют кольцевую систему.

R7 и R8 предпочтительно означают Н.

R11 предпочтительно представляет собой Н или метил, в частности, метил.

R12 предпочтительно представляет собой метил или этил.

n предпочтительно равно 0 или 1, в частности, 1.

m предпочтительно равно 1.

Арилокси предпочтительно означает, например, фенилокси, о-, м- или п-толилокси, о-, м- или п-гидроксифенилокси, о-, м- или п-метоксифенилокси, о-, м-или п-фторфенилокси.

Арил предпочтительно означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м-или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-фторфенил.

Предпочтение отдается использованию хиральных лигандов формулы А.

Ph означает фенил, 2-, 3- или 4-метилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил.

Ph предпочтительно означает фенил, 4-толил или 3,5-диметилфенил, при этом особенно предпочтительным является 4-толил.

Y предпочтительно означает Р(С(СН3)3)2.

Z предпочтительно означает Н.

Q предпочтительно означает Р(фенил)2.

Предпочтение отдается хиральным лигандам формулы В, в которой Z имеет значения Н и Y Р(С(СН3)3)2. Предпочтение, кроме того, отдается лигандам формулы В, в которой Z имеет значение Р(фенил)2, а Y имеет значение ОН.

Предпочтение также отдается лигандам формулы В со следующими комбинациями радикалов Q и Y:

Q=PPh2; Y=Р(пиклогексил)2

Q=PPh2; Y=Р(трет-бутил)2

Q=Р(циклогексил)2; Y=Р(циклогексил)2

Q=PPh2; Y=Р(3,5-диметилфенил)2

Q=Р[3,5-бис(трифторметил)фенил]2; Y=Р(пиклогексил)2

Q=Р(4-метокси-3,5-диметилфенил)2; Y=Р(3,5-диметилфенил)2

Q=Р[3,5-бис(трифторметил)фенил]2; Y=Р(3,5-диметилфенил)2

Q=Р(пиклогексил)2; Y=Р(трет-бутил)2

Q=Р(трет-бутил)2; Y=Р(3,5-диметилфенил)2

Способ в соответствии с изобретением является особенно приемлемым, в частности, для получения спиртов (S)-3-метиламино-1-фенил-1-пропанола или (S)-3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанола, которые могут быть преимущественно превращены далее в активные ингредиенты дулоксетин, флуоксетин, томоксетин и LY227942.

Соединения формулы I имеют один или более хиральных центров и могут, таким образом, быть получены в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все такие формы.

Термин «энантиоселективное получение» определяет процесс, с помощью которого обычно получают в качестве продукта реакции смесь, содержащую соединение формулы IA

и соединение формулы IB

где R1, R2 и n имеют значения, указанные выше,

при этом эта смесь не является рацемической и предпочтительно содержит только следовые количества нежелательного энантиомера в зависимости от хиральности и селективности используемого катализатора. В этом случае ссылка, приведенная выше и ниже, относится к процессу получения энантиомерно чистых соединений формулы IA или формулы IB. Способы получения энантиомерно чистых соединений формулы IA являются предпочтительными.

В частности, было обнаружено, что соединения формулы II могут быть гидрированы при использовании энантиомерно чистых комплексов родий-фосфин, которые содержат фосфины А или В, для получения энантиомерно чистых или энантиомерно обогащенных соединений формулы I.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, который характеризуется тем, что хиральный, нерацемический катализатор представляет собой энантиомерно обогащенный комплекс переходного металла, содержащий один или более металлов или их солей, выбранных из группы, включающей родий, иридий, рутений и палладий. Особое предпочтение отдается использованию комплексов переходного металла, содержащих родий или соли родия.

Особое предпочтение отдается солям переходного металла, содержащим сульфат, хлорид, метансульфонат, толуолсульфонат, гексахлорантимонат, гексафторантимонат или трифторметансульфонат в качестве аниона.

Предпочтение отдается использованию энантиомерно чистых комплексов переходного металла.

Термин «энантиомерно чистый», упоминаемый выше и ниже, означает энантиомерную чистоту >90% (ошибка в допустимых пределах), предпочтительно >92% (ошибка в допустимых пределах) и, в частности, >99% (ошибка в допустимых пределах).

В зависимости от выбора (R)- или (S)-энантиомера лиганда в катализаторе (R)- или (S)-энантиомер получают в избытке.

Особое предпочтение отдается лигандам:

(S)-BINAP:

(S)-ToIBINAP:

где Tol означает 4-метилфенил. (S)-ToIBINAP является, в частности, предпочтительным.

Исходное соединение, используемое для получения хиральных комплексов, предпочтительно представляет собой соединения, такие, как, например, [Rh(COD)2]OTf (трифлат циклооктадиенилродия), [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]BF4, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4, [Rh(NBD)Cl]2 (хлорид норборнадиенилродия), [Rh(этилен)2Cl]2, RhX3·nН2О, где Х означает Cl, Br или I или [Rh(COD)Cl2]x. [Rh(COD)Cl]2 является предпочтительным.

Особо предпочтительные комплексы родия содержат один из следующих анионов: Cl, Br, I, PF6, [PF32Р5)3], SbF6, BF4, ClO4, BPh4, тетра(3,5-бис-трифторметилфенил)борат, ООССН3, OOCCF3, ООСН, ООССН2СН3, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, метансульфонат

и

диэтиловый эфир или одно из следующих ненасыщенных соединений: 1,5-циклооктадиен, циклооктен, 2,5-норборнадиен, норборнен.

Соединения формулы II, а также исходные материалы для их получения, кроме того, получают с помощью способов, которые известны сами по себе, как описано в литературе (например, в известных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), точно придерживаясь условий реакции, которые являются известными и приемлемыми для указанных реакций. В данной заявке могут также использоваться варианты, которые известны сами по себе, которые не упоминаются в данной заявке более подробно.

Если это является желательным, то исходные материалы могут быть также получены в том же месте без изоляции их из реакционной смеси, но вместо этого их немедленно превращают далее в соединения формулы I.

Приемлемые растворители, например, представляют собой воду, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилен; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как ПЭГ, монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); дисульфид углерода; нитросоединения, такие как дисульфид углерода; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат, а также, если это является желательным, смеси указанных растворителей друг с другом или их смеси с водой. Особое предпочтение отдается смесям углеводородов со спиртами, в частности, смесям метанола с толуолом.

Особое предпочтение отдается способу, в котором гидрирование осуществляют в присутствии одного или более спиртов, в частности метанола.

Время проведения энантиоселективного гидрирования составляет от нескольких часов до 14 дней в зависимости от используемых условий, температура проведения реакции составляет от 0°С до 200°С, в норме от 10°С до 150°С, предпочтительно от 20°С до 130°С, и, в частности, от 20°С до 70°С. Соотношение катализатор/субстрат обычно составляет от 1:10,000 до 1:20, предпочтительно от 10 1:5000 до 1:50, особенно предпочтительно от 1:2000 до 1:100. Время реакции составляет, например, от 0,1 до 30 часов, предпочтительно от 3 до 20 часов. Гидрирование предпочтительно осуществляют в условиях давления водорода 1-250 бар, предпочтительно при давлении 3-210 бар, в частности, от 120 до 200 бар.

Реакции предпочтительно осуществляют в условиях при отсутствии кислорода.

Для очистки соединений формулы I желательно проводить гидрирование с кристаллизацией. В этом случае, в частности, в случае, когда R1 означает 2-тиенил и R2 означает метил, высокого избытка энантиомеров достигают без существенного снижения выхода, который должен быть приемлемым.

Изобретение, кроме того, относится к применению соединений формулы I в качестве промежуточных соединений для синтеза лекарственных средств. Соответствующие лекарственные средства упомянуты, например, в J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36(3), 213.

Изобретение, кроме того, относится к применению соединений формулы I в качестве промежуточных соединений для синтеза лекарственных средств, которые демонстрируют влияние на центральную нервную систему.

Выше и ниже все температуры указаны в °С, а давление в барах.

ПРИМЕРЫ

Все реакции осуществляли в инертных условиях (то есть в безводных условиях реакции и при отсутствии кислорода).

1. Получение раствора катализатор/субстрат

Пример 1

51,4 мг [Rh(COD)Cl]2 растворяли в 5 мл смеси толуола в качестве растворителя, и прибавляли раствор, который состоял из 5 мл толуола и эквивалентов 1,1 (S)-(-)-2,2'бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтила.

2. Взятие образцов и анализ

Избыток энантиомеров продукта гидрирования определяли, используя хиральную фазу ВЭЖХ.

Пример 2:

Прибавляли 5,3 мг дихлорида бис(1,5-циклооктадиенил)диродия(I) и 17,2 мг (S)-(-)-2,2'бис(ди-п-толилфосфино) 1,1'-бинафтила к 8,23 г 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанона в стальном автоклаве, к этой смеси прибавляли 50 мл метанола и 50 мл толуола. После того как закрывали реактор, освобождали реактор от кислорода путем промывки его несколько раз азотом, а после этого водородом. Реактор заполняли водородом до давления 55 бар и нагревали до температуры 50°С. Прохождение реакции отслеживали с помощью учета перепада давления в автоклаве. Реакцию завершали через 15 часов.

Желаемый спирт получали с избытком энантиомера 92,8% (ошибка в допустимых пределах).

Пример 3:

Маслянистый остаток, полученный в соответствии с Примером 2, переносили в 300 мл воды, трижды экстрагировали каждый раз с помощью 250 мл дихлорметана, органическую фазу отбрасывали. Вновь прибавляли 250 мл дихлорметана к водной фазе, рН доводили до 14 при использовании 41,0 г 32% раствора гидроксида натрия и разделяли фазы. Органическую фазу отделяли от растворителя. Полученное маслянистое вещество растворяли в 320 г МТВ смеси простой эфир/толуол при 55°С, прибавляли 2,5 г активированного угля и смесь фильтровали горячей. После этого фактически обесцвеченный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры, в реакционную смесь для затравки вносили несколько кристаллов и охлаждали при температуре -15°С в течение 16 часов. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали при отсасывании жидкости и высушивали в вакууме, получая желаемый (S)-N-метил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропанамин с выходом >99% (ошибка в допустимых пределах).

Пример 4:

18,93 г (92 ммоля) 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанона взвешивали и помещали в стальной автоклав, прибавляли 90 мл метанола, смесь переводили в инертное состояние путем трехкратного введения азота под давлением 7 бар, после чего проводили декомпрессию. Взвешивали 10,8 мг (0,022 ммоля) дихлорида бис(1,5-циклооктандиенил)диродия(1) и 32,5 мг (0,051 ммоля) (S)-BINAP в пробирку Шленка и растворяли в 18 мл толуола в атмосфере аргона. Этот раствор переносили в автоклав при использовании канюли в противотоке азота. Автоклав потом трижды продували водородом под давлением 10 бар, после чего осуществляли декомпрессию.

Автоклав нагревали до 50°С, и внутреннее давление водорода доводили до значения 120 бар, после того как была достигнута эта температура. Через 7 часов введение водорода прекращали, реакцию останавливали и анализировали реакционную смесь.

Превращение продукта: 98%; избыток энантиомера в продукте: 94%.

Пример 5:

495 г (2,4 моля) 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанона отвешивали в стальной автоклав, прибавляли 2,3 л метанола и 0,4 л толуола и смесь переводили в инертное состояние путем трехкратного введения азота под давление 7 бар, после чего осуществляли декомпрессию. Взвешивали 297 мг (0,60 ммоля) дихлорида бис(1,5-циклооктадиенил)диродия(1) и 900 мг (1,325 ммоля) (S)-ToIBINAP в колбу Шленка и растворяли в 80 мл толуола в атмосфере аргона. Этот раствор переносили в автоклав при использовании канюли в противотоке азота. Автоклав трижды продували водородом каждый раз под давлением 10 бар, после чего проводили декомпрессию. Автоклав нагревали до температуры 50°С и давление водорода внутри автоклава доводили до 60 бар, после того как эта температура была достигнута. Через 8 часов прекращали введение водорода, реакцию останавливали и анализировали реакционную смесь.

Превращение продукта: >99%; избыток энантиомера в продукте: 92%.

Пример 6:

16,46 г (80 ммоля) 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанона отвешивали в стальной автоклав, прибавляли 75 мл метанола и смесь переводили в инертное состояние путем трехкратного введения азота под давлением 7 бар, после чего проводили декомпрессию. Отвешивали 5,2 мг (0,011 ммоля) дихлорида бис(1,5-циклооктадиенил)диродия (I) и 15,2 мг (0,022 ммоля) (S)-ToIBINAP в пробирку Шленка и растворяли в 15 мл толуола в атмосфере аргона. Этот раствор переносили в автоклав при использовании канюли в противотоке азота. Автоклав потом трижды продували водородом каждый раз под давлением 10 бар, после чего проводили декомпрессию. Автоклав нагревали до 50°С и давление водорода внутри доводили до 120 бар, после того как была достигнута эта температура. Через 11 часов введение водорода прекращали, реакцию останавливали и анализировали реакционный раствор.

Превращение продукта: >99%; избыток энантиомера в продукте: 92%.

1. Способ энантиомерного получения аминоспиртов формулы I

в которой R1 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоциклический или гетероциклический радикал, который является незамещенным или моно- или полизамещенным R3 и/или R4,

R2 означает алкил, содержащий 1-20 атомов углерода, или Н

R3, R4 каждый независимо от другого означает Н, алкил или алкокси, содержащие 1-20 атомов углерода, арил, арилокси или COOR2, F, Cl, Br, ОН, CN, NO2, N(R2)2 или NHCOR2,

и n равно 1, 2 или 3

путем энантиоселективного гидрирования аминокетонов формулы II

в которой R1, R2 и n имеют значения, указанные выше,

в присутствии нерацемического катализатора, отличающийся тем, что катализатор представляет собой комплекс переходного металла, содержащий один или более металлов или его солей, выбранный из группы, включающей родий, иридий, рутений и палладий, в котором переходный металл образует комплекс с хиральным дифосфиновым лигандом А

в которой R5 R6 R7 и R8 каждый независимого от другого означает Н, алкил или алкокси, содержащие 1-20 атомов углерода, арил, арилокси или F, Cl, Br, N(R2)2 или NHCOR2

R9 и R10 каждый независимо от другого означает

или циклогексил

R11 означает Н, алкил или алкокси, содержащие 1-20 атомов углерода, арил, арилокси или SO3Na, COOR12, F, Cl, N(R12)2 или NHCOR12,

R12 означает алкил, содержащий 1-20 атомов углерода, или Н и

m равно 0, 1, 2 или 3,

где R5 и R6, R6 и R7 и R7 и R8 вместе также могут иметь значения -(CH2)4-, -СН=СН-СН-СН=СН- или

2. Способ по п.1, в котором R1 означает фенил или 2-тиенил.

3. Способ по п.1 или 2, в котором R2 означает метил, этил, н-пропил или изопропил.

4. Способ по п.1, в котором n равно 1.

5. Способ по п.1 для получения (S)-3-метиламино-1-фенил-1-пропанола или (S)-3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанола или его соли присоединения кислоты.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемый хиральный дифосфиновый лиганд представляет собой соединение формул А1-А5:

где Ph означает фенил, о-, м- или п-метилфенил или диметилфенил, Х означает Н, алкил, O(алкил), Cl или F, и R' означает алкил О(алкил) или F.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что используемый хиральный дифосфиновый лиганд представляет собой (S)-(-)-2,2'бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтил или (S)-(-)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.

8. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что температура реакции составляет от 0 до 200°С.

9. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соотношение катализатор/субстрат составляет от 1:5000 до 1:50.

10. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что гидрирование осуществляют при давлении водорода 1-200 бар.

11. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что гидрирование осуществляют в присутствии спирта.

12. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что хиральный нерацемический катализатор представляет собой комплекс переходного металла, который содержит сульфат, хлорид, бромид, йодид, PF6, BF4, метансульфонат, толуолсульфонат, гексахлорантимонат, гексафторантимонат или трифторметансульфонат в качестве аниона.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I): гдеR1 и R 2 означают Н;R3 означает Н; R4 означает низший алкил;n равно 1-6;X означает О; группу формулы =N-D (где D означает Н, низший алкил);Y означает этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН2- (где Е означает карбонил, группу формулы -СН(ОН)-), С6-С 10арилен С6-С10 ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;Z означает одинарную связь, С 1-С10алкиленовую группу или С 1-С10алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;R5 означает H, С 3-С10циклоалкильную группу, С 6-С10арил, С6 -С10арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый Н, низший алкил;Группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы; при условии, что когда R5 представляет собой Н, то Z представляет собой разветвленную С 1-С10алкиленовую группу или С 1-С10алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи,или его фармакологически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

Изобретение относится к новым замещенным производным 5-амино-1-пентен-3-ола общей формулы I в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием.

Изобретение относится к новым производным 1-аминобутан-3-ола общей формулы I, и их физиологически приемлемых солей, обладающим анальгетическим действием и способностью связывать сайт габапентина.

Изобретение относится к новым N-(2-арилпропионил)сульфонамидам формулы 1 где R2 означает фенил, тиофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4-алкила, фенила, фенокси, бензила, бензоила, С1-С7-ацилокси, 2-тиеноила или 1-оксо-2-изоиндолила;R означает линейный или разветвленный C1-C16-алкил, трифторметил, циклогексил, о-толил, 3-пиридил, п-цианофенилметил, п-аминометилфенилметил, 3-циано-1-пропил, алкоксиэтиленовую группу СН3-(CH 2)ni-(OCH2CH2) mi-, в которой ni и mi равно целому числу от 1 до 3, или группу P1P2N-CH 2-CH2-, в которой P1 и Р2 представляют собой независимо Н, C1-С3 -алкил, бензилоксикарбонил, -, - или -пиридокарбонил, карбоксикарбонил или карбалкоксикарбонил, или P1 и P2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино;R’ означает Н или линейный или разветвленный C1-С3-алкил,или их соли с сильными и средними основаниями.

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

Изобретение относится к новым нитрометилкетонам формулы (I) в которой A обозначает C6-C10арил, тиенил, бензотиенил; X обозначает галоген, цианогруппу, C1-C7алкил, трифторметил, C2-C7алкокси, или трифторметоксигруппу; p выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; Z обозначает связь, -CO-NH-, SO2-NH-, атом серы, сульфинильную группу или C2-C7алкениленовый радикал; R1, R2, R3 и E указаны в п.1.

Изобретение относится к способу получения производных 2-аминотиазолкарбоксамида формулы I, в которой R1 представляет C1-5 алкил с прямой или разветвленной цепью, R2 представляет С1-3 алкил, путем взаимодействия соединения формулы II, в которой R3 представляет фенил, который может быть необязательно моно-пентазамещенным независимо хлором, метокси, этокси, фенокси или нитро, с соединением формулы III, в которой Y представляет уходящую группу, в растворителе и в присутствии основания.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси) - пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин, применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола (I, МФО) - полупродукта производства N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметил-фенокси)пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин и применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (IV), включающему асимметричное эпоксидирование соединения формулы (I) агентом окисления в присутствии оптически активного соединения с образованием соединения формулы (II); добавление агента обрыва реакции, чтобы погасить любой избыток присутствующего агента окисления, где агентом обрыва реакции является три(С 1-С6)алкилфосфит; без выделения соединения формулы (II) взаимодействие реакционной смеси, включающей соединение формулы (II) и окисленный агент обрыва реакции, с соединением формулы (III) в присутствии основания и очистку соединения формулы (IV) кристаллизацией.

Изобретение относится к способу получения новых алканоламинов общей формулы где 1. .

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу не известных ранее соединений - пента{[поли(этиленокси)карбонилметил]гетерилониевых}производных трифенолов формулы: ,Способ получения заявляемых соединений заключается во взаимодействии монохлоруксусной кислоты с оксиэтилированным продуктом конденсации алкил(С8-С 10)фенола с 4,4-диметилдиоксаном-1,3 в присутствии кислотного катализатора, в среде кипящего органического растворителя, с азеотропным удалением образующейся воды и с последующей обработкой при нагревании полученного продукта реакции гетероциклическими аминосоединениями при молярных соотношениях - оксиэтилированный продукт: монохлоруксусная кислота:гетероциклическое аминосоединение=1:5,0-5,5:5,0-5,5 соответственно.
Наверх