2-имидазобензотиазолы как лиганды аденозинового рецептора

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям присоединения с кислотами в качестве лигандов рецептора аденозина и к лекарственному средству на их основе. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных рецепторами аденозина А2A и A1, например болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных состояний, токсикомании, болезни Паркинсона. В общей формуле I R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один атом N и/или один атом О; R2 обозначает имидазол или аннелированный имидазол, выбранный из группы, включающей а), b), с), d) и е);

R3 обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или тиофен-2-илметил, R4 обозначает водород или низший алкил; R5 обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил; R6 обозначает водород или -(CH2)nО-низший алкил, R7 обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4-галоген, -С(O)-С6Н4-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН2)nО-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -(СН2)nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил, галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH2)n-C(O)-NR'R''; R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН2)n-тетрагидропиран-4-ил, Х обозначает -СН2-, -NR'''- или -О-; R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4СН3 или бензил; n равно 1 или 2. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения общей формулы

,

в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один атом N и/или один атом О;

R2 обозначает имидазол или аннелированный имидазол, выбранный из группы, включающей

, ,

и ,

R3 обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или тиофен-2-илметил,

R4 обозначает водород или низший алкил;

R5 обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил;

R6 обозначает водород или -(СН2)nО-низший алкил,

R7 обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4-галоген, -С(O)-С6Н4-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН2)nО-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -(СН2)nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил,

галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH2)n-C(O)-NR'R'';

R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН2)n-тетрагидропиран-4-ил,

Х обозначает -CH2-, -NR'''- или -О-;

R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4СН3 или бензил;

n равно 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

2. Соединения формулы Ia по п.1

в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О, и

R3 обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил

или тиофен-2-илметил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

3. Соединения формулы Ib по п.1,

в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О, и

R4 обозначает водород или низший алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

4. Соединения формулы 1с по п.1,

в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;

R5 обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил;

R6 обозначает водород или -(СН2)nО-низший алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

5. Соединения формулы Id по п.1,

в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;

Х обозначает -СН2-, -NR'''-или -О-;

R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4СН3 или бензил;

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

6. Соединения формулы 1е по п.1,

в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;

R7 обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4-галоген, -С(O)-С6Н4-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН2)nО-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -(СН2)nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил, галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH2)n-C(O)-NR'R'';

R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН2)n-тетрагидропиран-4-ил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

7. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает морфолинил.

8. Соединения формулы 1а по п.2, представленные следующими соединениями:

2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,

2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-фенилбензотиазол,

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол,

2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,

2-(5-бензо[b]тиофен-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол,

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол

или

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-2-илметил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол.

9. Соединения формулы Ib по п.3, представленные следующими соединениями:

2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол или 4-метокси-2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-7-морфолин-4-илбензотиазол.

10. Соединения формулы 1с по п.4, представленные следующими соединениями:

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

5-хлор-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

5-хлор-3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-диметиламин,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-пиперидин-4-ил или

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-(тетрагидропиран-4-илметил)-амин.

11. Соединения формулы Id по п.5, представленные следующими соединениями:

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-бензотиазол,

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3,4,6,7-тетрагидропирано[3,4-4]имидазол,

трет-бутиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты,

гидрохлорид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина,

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]-о-толилметанон,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]-этанон или

этиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

12. Соединения формулы 1е по п.6, представленные следующими соединениями:

трет-бутиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,

гидрохлорид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепина,

(4-фторфенил)-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-метанон,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-этанол,

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-o-толилметанон,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-2,2-диметилпропан-1-он,

циклопропил-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-4]азепин-6-ил]-метанон,

диметиламид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,

2-метокси-1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-этанон,

этиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,

6-метансульфонил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин или

6-(2-метоксиэтил)-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин.

13. Лекарственное средство, обладающее сродством к аденозиновому рецептору А2A и селективностью в отношении аденозинового рецептора А1, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-12, и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.

14. Лекарственное средство по п.13, предназначенное для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецепторами А2A и а1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым трициклическим производным формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в которой: от 1 до 3 из A1, А2 , А3 и А4 обозначают атомы азота, а остальные обозначают группы -СН-;G 1 обозначает группу, выбранную из группы, включающей -СН 2-О-, -СН2-СН2 -, -СН=СН-, -N(С1-С4 алкил)-СН2;G2 обозначает группу, выбранную из группы, включающей -O-CH 2-, -CH=CH-, -CH2-СН 2-;R4 являются одинаковьми или разными и выбраны из группы, включающей атомы водорода или галогена;р независимо равны 0, 1 или 2;Y обозначает необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкиларил, алкилциклоалкилалкил;Z обозначает тетразолильную группу, группу -COOR5, группу -CONR5R5, группу NHSO2R5 или группу -CONHSO2R5, где R 5 обозначает водород или необязательно замещенный алкил или арил, а также способу получения таких соединений и применению их для лечения или предупреждения воспалительных и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой (I) или общей формулой (II) где R1=Н; Z=О или S; Р 1=CR5R6, Р 2=CR7R8, Q=CR 9R10; каждый из R 5, R6, R7, R8, R9 и R 10 означает Н; Y=CR12R 13-CO, где R12, R 13 выбирают из С0-7-алкила, С 3-6-циклоалкила или фенил-С0-7-алкила; и где фенильное кольцо необязательно замещено R 19, имеющим значения, указанные ниже; в группе (Х) о, Х=CR14R15 , где R14 и R15 независимо выбирают из С0-7-алкила, и о представляет собой число от нуля до трех; (W)n, W=О, S, С(O), S(O) или S(O)2 или NR 16, где R16 означает H, и n равен нулю или единице; (V)m, V-С(O), NHC(O), C(O)NH или CR17R18 , где R17 и R18 означает Н, и m представляет собой число от нуля до трех, при условии, что когда m больше единицы, (V)m содержит максимум одну карбонильную группу; U = стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое включает от нуля до четырех гетероатомов, выбранное из: где R19 представляет собой С0-7-алкил, С3-6-циклоалкил, Ar-C0-7-алкил, О-С0-7 -алкил, NH-C0-7-алкил, N(С 0-7-алкил)2, O-фенил, S-фенил; или, как часть CHR19 или CR19 группы, R19 может представлять собой галоген; где Ar представляет собой стабильное 5- или 6-членное моноциклическое или стабильное 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое является ненасыщенным, как определено ранее для U, и где Ar необязательно замещено R19, имеющий значения, указанные выше; С0-7-алкил представляет собой стабильную линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую от 0 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена и необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, где гетероатом присутствует только тогда, когда С0-7-алкил содержит как минимум один атом углерода; С3-6 -циклоалкил относится к С0-7-алкилу, определенному выше, дополнительно содержащему карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими галогенами, выбранными из F, Cl, Br и I, или гетероатомами, выбранными из N, О, S; А представляет собой О; В, D и G независимо выбирают из CR 19, где R19 является таким, как определено выше, или N; Е представляет собой О или S; J, L, М, R, Т, Т 2, Т3 и Т4 независимо выбирают из CR19 и N, где R 19 является таким, как определено выше; Т 5 представляет собой N; q представляет собой число от одного до трех, определяя таким образом 5-, 6- или 7-членное кольцо; или его солям, гидратам или сольватам.

Изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой (I) или общей формулой (II) где R1=Н; Z=О или S; Р 1=CR5R6, Р 2=CR7R8, Q=CR 9R10; каждый из R 5, R6, R7, R8, R9 и R 10 означает Н; Y=CR12R 13-CO, где R12, R 13 выбирают из С0-7-алкила, С 3-6-циклоалкила или фенил-С0-7-алкила; и где фенильное кольцо необязательно замещено R 19, имеющим значения, указанные ниже; в группе (Х) о, Х=CR14R15 , где R14 и R15 независимо выбирают из С0-7-алкила, и о представляет собой число от нуля до трех; (W)n, W=О, S, С(O), S(O) или S(O)2 или NR 16, где R16 означает H, и n равен нулю или единице; (V)m, V-С(O), NHC(O), C(O)NH или CR17R18 , где R17 и R18 означает Н, и m представляет собой число от нуля до трех, при условии, что когда m больше единицы, (V)m содержит максимум одну карбонильную группу; U = стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое включает от нуля до четырех гетероатомов, выбранное из: где R19 представляет собой С0-7-алкил, С3-6-циклоалкил, Ar-C0-7-алкил, О-С0-7 -алкил, NH-C0-7-алкил, N(С 0-7-алкил)2, O-фенил, S-фенил; или, как часть CHR19 или CR19 группы, R19 может представлять собой галоген; где Ar представляет собой стабильное 5- или 6-членное моноциклическое или стабильное 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое является ненасыщенным, как определено ранее для U, и где Ar необязательно замещено R19, имеющий значения, указанные выше; С0-7-алкил представляет собой стабильную линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую от 0 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена и необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, где гетероатом присутствует только тогда, когда С0-7-алкил содержит как минимум один атом углерода; С3-6 -циклоалкил относится к С0-7-алкилу, определенному выше, дополнительно содержащему карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими галогенами, выбранными из F, Cl, Br и I, или гетероатомами, выбранными из N, О, S; А представляет собой О; В, D и G независимо выбирают из CR 19, где R19 является таким, как определено выше, или N; Е представляет собой О или S; J, L, М, R, Т, Т 2, Т3 и Т4 независимо выбирают из CR19 и N, где R 19 является таким, как определено выше; Т 5 представляет собой N; q представляет собой число от одного до трех, определяя таким образом 5-, 6- или 7-членное кольцо; или его солям, гидратам или сольватам.

Изобретение относится к новым пиперидиновым алкалоидам, более конкретно к новым аналогам гимбацина, их применению и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами антагониста рецептора тромбина.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Изобретение относится к новым пиримидопроизводным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными ингибиторами киназ KDR, FGFR и PDGFR и могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к технической области микробицидов, более конкретно к фунгициду на основе производных триазолпиримидина и способу защиты древесины. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые могут использоваться в фотополимеризующейся композиции, отверждаемой в присутствии каталитических количеств оснований, возможно при излучении, и в качестве фотоинициаторов для получения покрытий.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. .

Изобретение относится к новым пиразолопиримидинам общей формулы (I), обладающим фунгицидной и бактерицидной активностью для борьбы с вредными организмами, а также средству на их основе.
Наверх