Замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск)

Настоящее изобретение относится к замещенным сульфамидами производным ксантина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2 и R3 являются такими, как приведено в описании изобретения. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли проявляют активность в качестве модуляторов глюконеогенеза и могут использоваться для получения фармацевтических композиций, которые могут быть полезны для лечения диабета типа 2. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения формулы

,

где R1 выбирают из группы, состоящей из

низшего алкила,

низшего алкила, замещенного фенилом, и

низшего алкила, замещенного галоидзамещенным фенилом;

R2 выбирают из группы, состоящей из

низшего алкила, и

низшего алкила, замещенного низшим циклоалкилом;

R3 выбирают из группы, состоящей из

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;

R5 выбирается из группы, состоящей из

низшего алкила;

амино(низш.)алкила;

низшего алкила, замещенного фенилом;

низшего алкенила, замещенного фенилом;

фенила;

фенила, замещенного от одного до четырех заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, галоген, (низш.)алкоксигруппу;

(низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппой;

5-членного гетероароматического кольца с двумя гетероатомами, где первым гетероатомом является атом азота и второй гетероатом выбирают независимо из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, такое 5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, карбокси(низш.)алкил, аминогруппу и ацетамидогруппу;

6-членного гетероароматического кольца с одним атомом азота, такое 6-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранным из группы, включающей галоген и ацетамидогруппу

где Ar выбирают из группы, состоящей из 5-членного гетероароматического кольца, конденсированного с 6-членным кольцом, содержащим один, два или три гетероатома, и где первый гетероатом является азотом, второй гетероатом является азотом и третий гетероатом выбирают из группы, состоящей из атомов кислорода и серы; 6-членного ароматического кольца, конденсированного с 6-членным кольцом, не содержащим гетероатомов или содержащим один атом азота, где конденсированное 6-ти-членное ароматическое кольцо является незамещенным или замещенным по крайней мере одной алкиламиногруппой; и

R6 обозначает водород;

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1 формулы

,

где R1 выбирают из группы, состоящей из

низшего алкила,

низшего алкила, замещенного фенилом, и

низшего алкила, замещенного галоидзамещенным фенилом;

R2 выбирают из группы, состоящей из

низшего алкила, и

низшего алкила, замещенного низшим циклоалкилом;

R3 выбирают из группы, состоящей из

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;

R5 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила;

амино(низш.)алкила;

низшего алкила, замещенного фенилом;

низшего алкенила, замещенного фенилом;

фенила;

фенила, замещенного от одного до четырех заместителями, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы;

(низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидо-группой;

5-членного гетероароматического кольца с двумя гетероатомами, где первым гетероатомом является атом азота и второй гетероатом независимо выбирается из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, такое

5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, аминогруппы и ацетамидогруппы;

6-членного гетероароматического кольца с одним атомом азота, такое 6-ти-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранным из группы, состоящей из низшего галогена и ацетамидогруппы;

, где Ar выбирают из группы, состоящей из 5-членного гетероароматического кольца, конденсированного с 6-членным кольцом, содержащим один, два или три гетероатома, и где первым гетероатомом является атом азота, вторым гетероатомом является атом азота и третий гетероатом выбирается из группы, состоящей из атомов кислорода и серы;

6-членного ароматического кольца, конденсированного с 6-членным кольцом, не содержащим гетероатомов или содержащим один атом азота, такое конденсированное 6-членное ароматическое кольцо является незамещенным или замещенным по крайней мере одной алкиламиногруппой; и

R6 обозначает водород;

или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает низший алкил.

4. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает низший алкил, замещенный фенилом.

5. Соединения формулы I по п.1, где R2 означает низший алкил.

6. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу

7. Соединения формулы IA по п.6, где R2 означает низший алкил.

8. Соединения формулы IA по п.7, где R2 означает н-бутил.

9. Соединения формулы IA по п.6, где R3 означает

.

10. Соединения формулы IA по п.9, где R4 означает водород.

11. Соединения формулы IA по п.9, где R5 является 5-членным гетероароматическим кольцом с двумя гетероатомами, где одним гетероатомом является атом азота и второй гетероатом независимо выбирается из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, такое 5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, амино- и ацетамидогруппы.

12. Соединения формулы IA по п.9, где R5 является 6-членным гетероароматическим кольцом с одним атомом азота, такое 6-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и ацетамидогруппы.

13. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает

,

где Ar выбирается из группы, включающей 5-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 6-членным кольцом, содержащим один, два или три гетероатома, и где первым гетероатомом является атом азота, вторым гетероатомом является атом азота и третий гетероатом выбирается из группы, состоящей из атомов кислорода и серы, и 6-членное ароматическое кольцо, конденсированное с 6-членным кольцом, не содержащим гетероатомов или содержащим один атом азота, такое конденсированное 6-членное ароматическое кольцо является незамещенным или замещенным по крайней мере одной алкиламиногруппой.

14. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает низший алкил или низший алкил, замещенный фенилом.

15. Соединения формулы IA по п.9, где R5 является низшим алкенилом, замещенным фенилом.

16. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает фенил.

17. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает фенил, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппы.

18. Соединения формулы IA по п.17, где R5 означает фенил, замещенный галогеном.

19. Соединения формулы IA по п.17, где R5 означает фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном.

20. Соединения формулы IA по п.17, где фенильная группа содержит два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппы.

21. Соединения формулы IA по п.6, где R3 означает

.

22. Соединения формулы IA по п.6, где R3 означает

.

23. Соединения формулы IA по п.22, где R4 означает водород и R5 является 5-членным ароматическим гетероциклическим кольцом с одним или двумя гетероатомами, где первый гетероатом является атомом азота и второй гетероатом выбирается из группы, состоящей из атомов азота и серы, такое 5-членное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, амино- и ацетамидогруппы.

24. Соединения формулы IA по п.6, где R2 является низшим алкилом, замещенным циклоалкилом.

25. Соединения формулы I по п.8 формулы

26. Соединения формулы IB по п.25, где R3 означает

.

27. Соединения формулы IB по п.26, где R4 означает водород.

28. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает 5-членное гетероароматическое кольцо с двумя гетероатомами, где первый гетероатом является атомом азота и второй гетероатом независимо выбирается из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, такое 5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, амино- и ацетамидогруппы.

29. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает фенил, замещенный одного до четырех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппы.

30. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает 6-членное гетероароматическое кольцо с одним атомом азота, такое 6-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и ацетамидогруппы.

31. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает низший алкил.

32. Соединения формулы IB по п.26, где R4 означает низший алкил.

33. Соединения формулы I по п.1, где соединение выбирают из группы, включающей

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}амид 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}-3-метоксибензолсульфамид,

N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}-3-фторбензолсульфамид,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфокислоты,

{3-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

N-(5-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенилсульфамоил}-4-метилтиазол-2-ил)ацетамид,

трифторуксуснокислая соль {4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амида 2-амино-4-метилтиазол-5-сульфокислоты,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфокислоты,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты,

N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил-N,N-диметилсульфамид,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}метиламид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид хинолин-8-сульфокислоты,

N-(4-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенилсульфамоил}фенил)ацетамид,

N-[4-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил)фенил]-4-метилбензолсульфамид,

трифторуксуснокислую соль (4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амида пиридин-3-сульфокислоты,

N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}метансульфамид,

N-[4-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил)фенил]-метансульфамид,

{6-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-пиридин-3-ил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

{6-[3-циклобутилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]пиридин-3-ил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}метиламид 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,

4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиридин-2-илбензолсульфамид,

4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиридин-4-илбензолсульфамид,

4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиридин-3-илбензолсульфамид,

4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиримидин-2-илбензолсульфамид и

4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфамид.

34. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении фосфоенолпируваткарбоксикиназы, включающие соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

35. Соединения по п.1, обладающие ингибирующей активностью в отношении фосфоенолпируваткарбоксикиназы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами полициклического ингибитора ксантин фосфодиэстеразы (ФДЭ) V, способу их получения, а также к фармацевтической композиции на основе новых соединений и применению соединений для лечения различных расстройств, симптомов или заболеваний, опосредствованных действием ФДЭ V, в частности для лечения дисфункции эрекции.

Изобретение относится к новым производным 1,3-диарил-2-пиридин-2-ил-3-(пиридин-2-иламино)пропанола формулы (I) где Z обозначает –NH-(C1-C16-алкил)-(С=О)-; -(С=О)-(C1-C16-алкил)-(С=О)-;-(С=О)-фенил-(С=О)-; А1, А2, А3, А4 обозначают независимо друг от друга амино-кислотный остаток, Е обозначает –SO2-R4 и -СО-R4; R1 - фенил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиофенил и другие, R2 - Н, ОН, СН2ОН, ОМе; R3 - Н, F, метил, ОМе; R4 обозначает –(С5-С16-алкил), -(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-NH-R5 и другие, R5 обозначает –СОО-R6, -(С=О)-R6, -(С1-С6-алкилен)-R7, фенил, нафтил и другие, R6 обозначает Н, -(С1-С6) алкил; R7 обозначает Н, -(С1-С7)-циклоалкил, фенил, нафтил и другие, l, q, m, n, o, p означают 0 или 1, причем l+q+m+n+o+p больше или равно 1, а также их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др.

Изобретение относится к новым производным ксантина с концевыми аминированными алкинольными боковыми цепями формулы I в форме индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров, обладающим нейрозащитным действием.

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственного средства для лечения шоковых заболеваний, содержащего соединение формулы I, а также к новым соединениям общей формулы I.

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, способу лечения заболеваний с их использованием и фармацевтической композиции на основе этих соединений.

Изобретение относится к замещенным гетероциклическим фторгликозидным производным формулы (I), где R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Н или один из остатков R1 или R2 означает ОН; R3 означает ОН или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2, R3 должен означать F; R4 - ОН; А означает О; Х - С или N, причем в случае Y=S, Х должен означать С; Y - N или S; m=1; R5 - водород, ОН или (C1-С 6)-алкил, необязательно одно- или многократно замещенный фтором; R6 означает, в случае необходимости, Н или (С 1-С5)-алкил; или, в случае Y=S, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил; В означает (С1-С 6)-алкандиил или -CO-NH-CH2-; n=2 или 3; Cyc1 - фенил или тиофенил; R7 - водород, F, Cl, Br, J, (С1-С6)-алкил или (C1-С6)-алкокси, необязательно одно- или многократно замещенный фтором; R8 - водород или галоген; R9 - водород; или R8 и R9 совместно означают -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-С((С1-С6)-алкокси)=СН- или -СН=СН-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - соответственно, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкокси, или фуранил; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R 1 представляет собой фенил, возможно замещенный фенилом или гетероциклической группой, или гетероциклическую группу, возможно замещенную фенилом, где указанная гетероциклическая группа представляет собой моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, причем каждый фенил или гетероциклическая группа возможно замещен(а) одной или более чем одной из нижеследующих групп: C1-6алкильная группа; фенилС 1-6алкил, причем алкильная, фенильная или алкилфенильная группа возможно замещена одним или более чем одним из R b; галоген; -ORa -OSO 2Rd; -SO2R d; -SORd; -SO2 ORa; где Ra представляет собой Н, C1-6алкильную группу, фенильную или фенилС1-6алкильную группу; где R b представляет собой галогено, -ОН, -ОС 1-4алкил, -Офенил, -OC1-4алкилфенил, и Rd представляет собой С 1-4алкил; группа -(CH2) m-T-(CH2)n-U-(CH 2)p присоединена либо в 3-ем, либо 4-ом положении в фенильном кольце, как указано цифрами в формуле I, и представляет собой группу, выбранную из одной или более чем одной из нижеследующих: O(СН2) 2, O(СН2)3, NC(O)NR4(CH2) 2, CH2S(O2)NR 5(CH2)2, CH 2N(R6)C(O)CH2 , (CH2)2N)(R 6)С(O)(СН2)2 , C(O)NR7CH2, C(O)NR 7(CH2)2 и CH 2N(R6)C(O)CH2 O; V представляет собой О, NR8 или одинарную связь; q представляет собой 1, 2 или 3; W представляет собой О, S или одинарную связь; R2 представляет собой галогено или С1-4алкоксильную группу; r представляет собой 0, 1, 2 или 3; s представляет собой 0; и R6 независимо представляют собой Н или C1-10алкильную группу; R 4, R5, R7 и R8 представляют собой атом водорода; и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармации, а именно к лекарственным препаратам противодиабетического действия, и может быть использовано в качестве нового средства для коррекции нарушений углеводного обмена с целью профилактики и лечения сахарного диабета II типа.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано при выборе тактики проведения лечебных мероприятий у больных с метаболическим синдромом (МС).

Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к применению комбинации ингибитора DPP IV или его фармацевтически приемлемой соли с, по меньшей мере, одним ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), выбранным из группы, включающей беназеприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл, или в каждом случае с его фармацевтически приемлемой солью, для приготовления лекарственного средства для предупреждения, задержки развития или лечения гипертензии.
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии, и касается лечения генитального герпеса. .

Замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск)

Наверх