Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами

Группа изобретений относится к медицине, в частности к гинекологической эндокринологии, и касается лечения заболеваний и состояний женщины, обусловленных менопаузой, в частности, при использовании заместительной гормональной терапии. Для этого осуществляют введение терапевтически активного количества эстрогена или его пролекарства или в, отдельных вариантах, смешанного эстроген/андрогенного соединения в сочетании с селективным модулятором рецепторов эстрогена (СМРЭ). В качестве СМРЭ используют соединения, имеющие общую структуру, где R1 и R2 выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

Z - отсутствует или выбран из -СН2-, -O-, -S-, -NR3-; R100 - двухвалентный фрагмент из 4-10 промежуточных атомов; L выбран из -SO-, -CON-, -N<, -SON<; G1 выбран из водорода, C1-C5-утлеводорода, фрагмента, который с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галоген- или ненасыщенных производных указанных заместителей; G2 либо отсутствует, либо выбран из водорода, C1-C5-углеводорода, фрагмента, который с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галоген- или ненасыщенных производных предыдущих заместителей; G3 выбран из водорода, метила и этила. В отдельных вариантах указанное лечение дополняют введением андрогенных агентов или бисфосфонатов. Сочетанное использование указанных лекарственных средств обеспечивает эффективное лечение указанных заболеваний за счет усиления воздействия СМРЭ при уменьшении отрицательного воздействия эстрогенов на ткани организма. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 34 ил., 16 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ уменьшения или устранения появления менопаузальных симптомов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных уменьшении или устранении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);

где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

2. Способ лечения или уменьшения риска приобретения состояния, выбранного из группы, состоящей из остеопороза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, болезни Альцгеймера, инсулинорезистентности, диабета, потери мышечной массы, ожирения, влагалищного кровотечения, индуцированного гормональной заместительной терапией, и болезненности молочной железы, индуцированной гормональной заместительной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);

где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму.

3. Способ лечения или уменьшения риска приобретения остеопороза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);

где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

4. Способ уменьшения или устранения появления менопаузальных симптомов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных устранении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);

где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила,

дополнительно включающий стадию введения в виде части комбинированной терапии терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрогенного агента, тестостерона, андрост-5-ен-3β,17β-диола, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.

5. Способ лечения или уменьшения риска приобретения состояния, выбранного из группы, состоящей из остеопороза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, болезни Альцгеймера, инсулинорезистентности, диабета, потери мышечной массы, ожирения, влагалищного кровотечения, индуцированного гормональной заместительной терапией, и болезненности молочной железы, индуцированной гормональной заместительной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);

где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму;

дополнительно включающий стадию введения, в виде части комбинированной терапии, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3β,17β-диола, андрогенного агента, тестостерона, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.

6. Способ по п.1, дополнительно включающий введение в качестве части комбинированной терапии терапевтически эффективного количества андрогенного агента.

7. Способ по п.2, где указанный способ дополнительно включает стадию введения терапевтически эффективного количества бисфосфоната в качестве части комбинированной терапии.

8. Способ по п.1 или 4, где менопаузальные симптомы выбраны из группы, состоящей из приливов, вазомоторных симптомов, нерегулярной менструации, сухости влагалища, головной боли и нарушения сна.

9. Способ по п.1, где указанное лечение уменьшает риск приобретения пациентами рака молочной железы или эндометрия.

10. Способ по любому из предыдущих пп.1-9, где указанное соединение является производным бензопирана следующей общей формулы:

или его фармацевтически приемлемой солью,

где G3 имеет значения, указанные в п.1;

где D обозначает -OCH2CH2N(R3)R4, (причем R3 и R4 либо независимо выбраны из группы, состоящей из С14-алкила, или R3, R4 и атом азота, с которым они связаны, вместе являются кольцевой структурой, выбранной из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино);

где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил.

11. Способ по п.10, где производное бензопирана является оптически активным вследствие того, что большая часть его стереоизомера имеет абсолютную конфигурацию S на углероде 2, причем указанное соединение имеет следующую молекулярную структуру:

где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где R3 является группой, выбранной из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащего циклического фрагмента, азотсодержащего полициклического фрагмента и NRaRb (причем Ra и Rb представляют собой независимо водород, прямой или разветвленный C16-алкил, прямой или разветвленный С26-алкенил и прямой или разветвленный С26-алкинил).

12. Способ по п.11, где указанное соединение или его соль по существу не содержат (2R)-энантиомера.

13. Способ по п.11, где указанный селективный модулятор рецептора эстрогена выбран из группы, состоящей из

EM-800

ЕМ-1520
ЕМ-1872
ЕМ-1900
EM-1901
ЕМ-1903
ЕМ-1533

ЕМ-1518

и

ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)

где все указанные молекулярные структуры, стереохимия которых указана, являются оптически активными вследствие того, что большая часть их стереоизомеров имеет 2S-конфигурацию.

14. Способ по п.11, где производное бензопирана является солью кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, иодисто-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, хлористо-водородной кислоты, гидрохлортиазидной кислоты, гидроксинафтойной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты.

15. Способ по п.14, где кислота является хлористо-водородной кислотой.

16. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный селективный модулятор рецептора эстрогена представляет собой

ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)

и является оптически активным вследствие того, что большая часть стереоизомеров находятся в 2S-конфигурации, и

где эстроген выбран из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, сложных эфиров 17β-эстрадиола, 17α-эстрадиола, сложных эфиров 17α-эстрадиола, эстриола, сложных эфиров эстриола, эстрона, сложных эфиров эстрона, конъюгированного эстрогена, эквилина, сложных эфиров эквилина, 17α-этинилэстрадиола, сложных эфиров 17α-этинилэстрадиола, местранола и сложных эфиров местранола.

17. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный эстроген выбран из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, сложных эфиров 17β-эстрадиола, эстриола, сложных эфиров эстриола, эстрона, сложных эфиров эстрона, конъюгированного эстрогена, эквилина, сложных эфиров эквилина, 17α-этинилэстрадиола, сложных эфиров 17α-этинилэстрадиола, местранола и сложных эфиров местранола, хемэстрогена, DES, фитэстрогена, тиболона, 2'-этилэстрогеноксазола и этиндиола.

18. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный эстроген является смешанным эстрогенным/андрогенным соединением.

19. Способ по п.18, где смешанное эстрогенное/андрогенное соединение представляет собой тиболон.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию средств для профилактики остеопороза на основе природных веществ. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I): и/или все стереоизомерные формы соединения формулы (I), и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы (I), причем А означает -(С 0-С4)-алкилен; В означает -(С 0-С4)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где В1 означает -(СН2)n -, где n означает целое число ноль; В3 означает -(СН 2)m-, где m означает целое число ноль; с тем соответствием, что сумма n и m составляет ноль; и В2 означает -О-; цикл 1 или цикл 2 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)-арил, который является ароматическим углеводородным остатком с 6-14 атомами углерода в цикле, где указанный арил незамещен или, независимо друг от друга, однозамещен с помощью G, или 3) 4-15-членный гетероцикл, который является циклической системой с 4-15 атомами углерода, которые находятся в одной, двух или трех связанных друг с другом циклических системах и которая содержит одни гетероатом, выбранный из азота или кислорода, где указанный гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, однозамещен с помощью G; G означает 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) -O-R12, где R12 означает а) атом водорода, b) -(С1-С 6)-алкил, где алкил незамещен или трехкратно замещен атомом галогена, c) -C(O)-O-R13, где R13 означает с) 1)-(С 1-С6)-алкил, где алкил незамещен, 4) -NO2, 5) -CN, 6) -N(R15)-R12, где R15 означает 6) 1) атом водорода, X означает -ОН или -NH-OH; n1 означает целое число 2; n2 означает целое число 3; с тем соответствием, что сумма n1 и n2 составляет 5; R1, R2, R3, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают 1) атом водорода, 2) -C(O)-R8, где R8 означает 2) 1) атом водорода, 2) 2)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен.

Изобретение относится к способу получения алендроната мононатрия в аморфной форме и к фармацевтической композиции в твердом виде, обладающей свойством увеличения костной массы и содержащей терапевтически эффективное количество алендроната мононатрия в аморфной форме, полученного заявленным способом.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается фармацевтической композиции для лечения сенильного остеопороза, постменопаузального остеопороза, перелома костей, костного трансплантата, остеопении или мужского остеопороза, содержащей терапевтически эффективное количество, составляющее от 0,01 мкг/сутки до 10 мкг/сутки, соединения 2-метилен-19-нор-20(S)-1 ,25-дигидроксивитамин D3 и терапевтически эффективное количество, составляющее от 0,01 мг/кг/сутки до 200 мг/кг/сутки, селективного модулятора рецепторов эстрогена, который связывается с рецептором эстрогена, причем указанный селективный модулятор рецепторов эстрогена выбран из группы, состоящей из агониста эстрогенов, антагониста эстрогенов или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. .

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам и композициям, применяемым для профилактики и лечения костной резорбции, а именно остеопороза, болезни Педжета, патологических переломов у онкологических больных, а также для профилактики остеопороза в климактерическом периоде.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтические композиции для лечения или профилактики остеопороза для эффективного перорального введения фрагментов паратироидного гормона (РТН) (1-28)-(1-41).
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при профилактике и лечении климактерических расстройств, в частности к жидким и мягким лекарственным формам препарата сигетин.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства для лечения расстройств функции терморегуляции. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным лекарственным препаратам, в частности к твердой лекарственной форме препарата сигетин, который применяется для профилактики и лечения климактерического синдрома.
Изобретение относится к медицине, к эндокринологии, гинекологии. .

Изобретение относится к медицине, а именно - к фармакологии. .

Изобретение относится к медицине, гинекологии и касается применения соединения формулы (I) или его изомеров, фармацевтически приемлемой соли, или его метаболита из группы: TORE VI (4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE VII (4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE XVIII ((деаминокарбокси)торемифена), TORE VIII (4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена), TORE XIII (торемифен монофенола), для изготовления фармкомпозиции для ингибирования мочеполовой атрофии у женщин или лечения или предупреждения симптомов, связанных с ней.
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения синдрома постовариэктомии (ПО) у женщин репродуктивного возраста и прогнозирования тяжести психовегетативных расстройств (ТПР) после двусторонней овариэктомии (ДО).

Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами

Наверх