Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она

Авторы патента:

Хуснутдинов Равил Исмагилович (RU)

Щаднева Нина Алексеевна (RU)

Джемилев Усеин Меметович (RU)

Мухаметшина Лиля Фагимовна (RU)

Ошнякова Татьяна Михайловна (RU)

Атнабаева Анна Михайловна (RU)

C07C49/513 - с кетогруппой, входящей в конденсированную циклическую систему

C07C45/64 - введением функциональных групп, содержащих только кислород, связанный простой связью

Владельцы патента RU 2342358:

Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она, который является иммуностимулирующим средством, эффективным при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей аутоиммунного генеза, хронического стоматита, герпеса и др. Способ заключается в каталитическом окислении адамантанона-2. При этом в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из четырехбромистого углерода и воды, и окисление осуществляют в присутствии катализаторов - соединений молибдена Мо(СО)₆ или вольфрама W(CO)₆, при мольном соотношении [Мо(СО)₆ или W(CO)₆]:[адамантанон-2]:[CBr₄]:[Н₂O]=1:100:100:1000-4000 при температуре 140-160°С в течение 6-10 ч. Способ позволяет получить 1-гидроксиадамантан-4-он с высоким выходом, упростить и удешевить технологию. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она.

1-Гидроксиадамантан-4-он (кемантан) является иммуностимулирующим средством, эффективным при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей, аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического стоматита, герпеса и др. (Е.И.Багрий. Адамантаны., М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; А.с. СССР, 1586711, кл. А61К 31/12 (1990) [2]).

Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1). Так, адамантанол-1 (2) при взаимодействии с 20%-ным олеумом образует смесь адамантандиолов-1,3, -1,4 и -1,6, окисление которой хромовой кислотой приводит к 1-гидроксиадамантан-4-ону (выход ˜50%) и адамантандиону-2,6 (J.L.M.A. Schlatmann. Angew. Chem, Vol.83, N 17-18, 732 (1971) [3]).

Окисление 2-гидроксиадамантана (3) 70%-ной серной кислотой с последующей многократной экстракцией хлороформом смеси продуктов реакции и доокисление полученной смеси хромовым ангидридом приводит к образованию соединения (1) с 25% выходом (H.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Tetrahedron, Vol.24, N 15, 5369-5377 (1968) [4]).

При окислении адамантана (4) дымящей H₂SC₄ (20%-ный олеум) образуется смесь 1,3-, 1,4- и 2,6-диоксиадамантанов, при добавлении к которой хромового ангидрида (CrO₃) в 100 мл воды и нагревании в течение 0.5 часа при 70°С с 50% выходом получают ˜50% (1) (H.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Rec. trav. chim. Vol.90, N 6, 516-520 (1971) [5]).

Недостатки методов:

1. Низкие выходы целевого продукта.

2. Использование большого количества сильных неорганических кислот, необходимость их нейтрализации, образование значительного количества отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

3. Использование в качестве окислителя хромового ангидрида, который обладает канцерогенными свойствами.

4. Неселективность процесса.

5. Сложности при выделении целевого продукта из-за образования побочных продуктов.

При окислении адамантанона-2 (5) 100%-ной азотной кислотой (смешивают при 13-15°С, выдерживают 70 ч при 20°С, затем 1.5-2 ч при 60°С) наряду с небольшим количеством адамантандиона-2,6 образуется (1), выход которого превышает 77% (H.W.Geluk. Synthesis, N 7, (1972) [6]; А.с. СССР №535085, кл. А61К 31/035 (1977) [7]).

Метод имеет ряд существенных недостатков:

1. Использование большого избытка окислителя - концентрированной азотной кислоты.

2. Длительность процесса.

3. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод.

4. Взрывоопасность процесса из-за необходимости использования 100% HNO₃.

Описан способ получения соединения (1) путем окисления адамантанона-2 хромовой кислотой при температуре 5-100°С в растворе, содержащем 1 часть соединения (5) в 8-40 частях жирной кислоты или галогенпроизводных кислот (уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислот) (Патент ЧССР №163671, кл. С07С 49/38 (1976) [8]; S.Srivastava, W. le Noble. Synth. Commun., Vol.14, N 1, 65-68 (1984) [9]).

Недостатки метода:

1. Использование больших количеств токсичных и дорогостоящих окислителей.

2. Образование отходов, содержащих соединения хрома, натрия, органические кислоты.

Наиболее близким техническим решением является получение 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона-2 (5) в присутствии катализаторов смесью концентрированных серной и азотной кислот. В качестве катализаторов применяют окислы металлов переменной валентности (двуокись марганца, хромовый ангидрид), нитрит натрия или калия (Патент РФ 2104994, кл. С07С 049/487 (1998) [10]).

После окончания реакции полученную массу выливают на лед, прибавляют 40 г активированного угля и 40 г окиси алюминия, кипятят и пропускают через нее острый пар в течение 4 часов для полной отгонки исходного (5)-го и разложения комплексов продуктов с азотной кислотой. Для выделения целевого продукта реакционную массу отфильтровывают, из фильтрата экстрагируют хлороформом кемантан [10].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Использование большого избытка сильных неорганических кислот (HNO₃ и H₂SO₄), необходимость их нейтрализации после завершения реакции.

2. Большой расход катализатора (на 2.5 г адамантанона-2 2 г MnO₂).

3. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

В связи с этим перед авторами была поставлена задача получить 1-гидроксиадамантан-4-он (кемантан) с высокими выходами, упростить и удешевить технологию.

Сущность способа заключается в окислении адамантанона-2 с помощью бромноватистой кислоты (HOBr), которая в условиях реакции генерируется in situ из четырехбромистого углерода (CBr₄) и воды под действием соединений молибдена и вольфрама, таких как Мо(СО)₆ или W(CO)₆ при 140-160°С в течение 6-10 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[Ad=O]:[CBr₄]:[Н₂О]=1:100:100:1000-4000. В оптимальных условиях при конверсии адамантанона-2 87% единственным продуктом реакции является 1-гидроксиадамантан-4-он.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона-2 используются системы CBr₄-Н₂O-Мо(СО)₆ и CBr₄-H₂O-W(CO)₆, генерирующие in situ сильный окислитель - бромноватистую кислоту.

2. Отсутствие агрессивных окислителей.

3. Высокий выход целевого продукта.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Реакции проводят в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл) (стеклянной ампуле (V=20 мл)).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль Мо(СО)₆ [или W(CO)₆], 10 ммоль адамантанона-2, 10 ммоль CBr₄ и 40 ммоль Н₂О (которая играет роль растворителя и реагента одновременно), автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 160°С в течение 6 часов. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до ˜20°С, вскрывают, реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют из этанола - CCl₄ и получают 1-гидроксиадамантан-4-он (кемантан) в виде белого кристаллического вещества, хорошо растворимого в воде, с т.пл. 320-321°С. ИК-спектр (ν, см^-1): 1725 (С=О), 3400-3600 (ОН). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ. м.д, TMS): 46.85 (С-1, С-3); 216.21 (С-2), 45.18 (С-4, С-6, С-9), 67.78 (С-5), 29.95 (С-7), 38.95 (С-8, С-10). Масс-спектр, m/z (Jотн. (%)): 166 [М]⁺ (25), 39 (23), 41 (24), 43 (12), 53 (11), 55 (10), 67 (8), 77 (6), 79 (8), 80 (7), 94 (10), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (5), 107 (5), 108 (10), 109 (6), 148 (6).

Найдено (%): С, 72.48; Н, 8.46. С₁₀Н₁₄О₂.

Вычислено (%): С, 72.25; Н 8.49.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Результаты опытов по синтезу 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) с помощью Н₂О и CBr₄ под действием молибден- и вольфрамсодержащих катализаторов
№№ пп	Катализатор	Мольное соотношение [kat]:[Ad=О]:[CBr₄]:[H₂О]	Температура, °С	Время реакции, ч	Выход кемантана, %
1	2	3	4	5	6
1	W(CO)₆	1:100:0:1000	150	6	0
2	-«-	1:100:100:1000	-«-	-«-	38
3	-«-	1:100:100:3000	-«-	-«-	64
4	-«-	1:100:100:4000	-«-	-«-	69
5	-«-	-«-	140	10	50
6	-«-	-«-	150	8	75
7	-«-	-«-	-«-	10	82
8	Мо(СО)₆	-«-	-«-	-«-	87
9	-«-	-«-	160	6	85

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она формулы

каталитическим окислением адамантанона-2, отличающийся тем, что в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из четырехбромистого углерода и воды, в присутствии катализаторов - соединений молибдена Мо(СО)₆ или вольфрама W(CO)₆, при мольном соотношении [Мо(СО)₆ или W(CO)₆]:[адамантанон-2]:[CBr₄]:[Н₂O]=1:100:100:1000-4000 при температуре 140-160°С в течение 6-10 ч.

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана), который может применяться в качестве иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы, конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса, а также в качестве антикаталептического средства и полупродукта для синтеза 1,4-бифункциональных замещенных адамантана.

Способ получения циклоалканонов c8-c12 // 2154050

Изобретение относится к получению циклоалканонов C8-C12 перспективных полупродуктов в синтезе лактамов, алифатических дикарбоновых кислот, даминов - мономеров для производства полиамидных волокон, пластмасс и пластификаторов новых типов и других ценных материалов.

Способ получения 5-галоген-7-оксиметил-бицикло(2,2,1)гептан- 2-она // 1142466

Способ получения 5-алкоксипентанонов-2 // 2171797

Изобретение относится к способу получения 5-алкоксипентанонов-2 формулы СН3СО(СН2)3OR, где R = СnН2n+1, n = 1-10, взаимодействием ацетилциклопропана (АЦП) с одноатомным спиртом R-OH в присутствии палладийсодержащего катализатора в водной в присутствии исходного спирта R-OH в качестве растворителя или водно-эфирной среде при температуре 165-200°С в течение 6-60 ч при мольном соотношении компонентов: [АЦП]:[R-ОН]:[Н2O]:[кат]:[растворитель] = 1:1: (3-8) : (0,005-0,01) : (2-9), где при R = CnH2n+1 (n = 1-3) растворитель - соответствующий спирт, а при n 4 растворитель - диэтиловый эфир.

Способ получения гликолевого альдегида // 1608182

Способ получения 1-фенил-2,2-дихлор-3-алкоксипропанонов // 1442517

Изобретение относится к ароматическим кетонам, в частности к получению 1-фенил-2,2-дихлор-З-алкоксипропанонов формулы ROCH CCl-jCOC Hj, где R - пропил, бутил, изоамил, которые используются в органическом синтезе .

Способ получения @ -алкоксиметил- @ -( @ , @ -дихлорвинил)- ацетоуксусного эфира или @ -алкоксиметил- @ -( @ , @ - дихлорвинил)-ацетилацетона // 1198055

Способ получения цис и/или транс-5-окси-3-замещенных циклогексанонов // 1181535

Способ получения р-метоксиальдегидов // 357714

Способ получения р-галоид- или алкил а,а- диалкоксипропиофенонов // 287006

Способ получения 1-гидрокси-2,4,4-трихлорциклопён-тен-3,5- диона // 245065

Способ получения <хлорзамещенных арилоксивинилкетонов // 234380

Способ получения w-метоксиацетофенона и огфторацетофенона // 212243

Новые трифункциональные фотоинициаторы // 2348652

Изобретение относится к новым фотоинициаторам, способам их получения, а также композициям, отверждаемым излучением, и применению этих композиций при изготовлении покрытий

Способ гидрирования изо-альфа-кислот и тетрагидро-изо-альфа-кислот в гексагидро-изо-альфа-кислоты // 2570798

Изобретение относится к способу получения гексагидро-изо-альфа-кислот из изо-альфа-кислот (или тетрагидро-изо-альфа-кислот), в котором изо-альфа-кислоты (или тетрагидро-изо-альфа-кислоты) смешивают с гетерогенным рутенийсодержащим катализатором, который катализирует гидрирование изо-альфа-кислот или тетрагидро-изо-альфа-кислот с получением гексагидро-изо-альфа-кислот, в отсутствие растворителя или в присутствии фазы растворителя (например, диоксида углерода, воды, этанола или другого органического растворителя или их смесей), и в отсутствие или в присутствии других хмелевых соединений (таких как бета-кислоты). Затем образовавшуюся смесь подвергают воздействию температуры, при которой реакционная среда, содержащая изо-альфа-кислоту (или тетрагидро-изо-альфа-кислоту), имеет достаточно низкую вязкость, чтобы ее можно было легко смешивать с гетерогенным рутенийсодержащим катализатором, и выдерживают в атмосфере, содержащей водород в течение времени реакции, достаточном для проведения эффективного превращения реагирующего вещества, представляющего собой изо-альфа-кислоту (или тетрагидро-изо-альфа-кислоту), в гексагидро-изо-альфа-кислоту. Способы позволяют получать целевые продукты с высокой селективностью и без применения дополнительной стадии восстановления с помощью неорганического восстановителя. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил.,10 табл., 11 пр.

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она // 2491270

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) // 2507191

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она из адамантанона-2. При этом адамантанон-2 бромируют с помощью CBrCl3 под действием катализатора Мо(CO)6, активированного пиридином при мольном соотношении [Mo]:[Py]:[AdO]:[CBrCl3]=1-10:200-1000:1000:1000-2500, при температуре 175°C в течение 6-20 ч с последующим гидролизом образующегося 1-бромадамантан-4-она. Способ позволяет проводить процесс в отсутствие агрессивных реагентов галогенирования и использовать бромирующий агент в эквимолярном количестве по отношению к адамантанону. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4 // 2509073

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4. Способ заключается в окислении 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl5 или Мо(СО)6 в течение 1-2 часов при пропускании тока газообразного диоксида хлора. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывают и сушат над безводным MgSO4. Конечный продукт выделяют хроматографией на SiO2. Способ позволяет получать 3α-гидрокси-10β-пинанон-4 с хорошим выходом. 1 табл., 2 пр.

Способ получения 1-гидрокси-4-адамантанона // 2557249

Изобретение относится к способу получения 1-гидрокси-4-адамантанона - действующего вещества иммуномодулирующего препарата «Кемантан». Способ заключается в окислении адамантана 98%-ной серной кислотой при температуре 70-82°С в течение 9-15 ч и дальнейшим взаимодействии с дымящей азотной кислотой, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 6 ч при температуре 25-45°С. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт при использовании простой и безопасной технологии. 10 пр.

Способ получения терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов // 2569896

Настоящее изобретение относится к способу получения новых терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов, которые широко используются в качестве интермедиатов для получения гетероциклических соединений, эпоксидов конденсаций Дарзана, α-алкил(арил)-тиокарбонильных соединений, β-кетоэфиров. Способ включает пропускание через раствор исходного соединения в растворителе, без или в присутствии катализаторов, тока газообразного диоксида хлора в течение определенного времени, удаление растворителя, экстракцию диэтиловым или метил-трет-бутиловым эфиром, промывание и сушку реакционной смеси над безводным MgSO4, выделение конечного продукта хроматографией на SiO2 или кристаллизацией. При этом в качестве исходного соединения используют изопинокамфеол, либо неоизовербанол, либо 3β,4β-карандиол. 3 табл., 3 пр.