Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов, способы их получения (варианты) и применение

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов хемокинов. Соединения могут найти применение для астмы, аллергического ринита, ХОБЛ, воспалительного кишечного заболевания, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, остеопороза, ревматоидного артрита, псориаза или рака. В соединении формулы (1)

R¹ представляет собой группу, выбранную из С_1-8алкила, причем эта группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OR⁴, -NR⁵R⁶, фенила, причем фенил возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -SR¹⁰, C_1-6алкила и трифторметила; R² представляет собой группу, выбранную из С_1-8алкила, причем эта группа замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, C_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)-N-(фенил)амино; R³ представляет собой водород; R⁴ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила и фенила; R⁵ и R⁶, независимо, представляют собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила и фенила, причем эта группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁵R¹⁶, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую систему, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из атомов кислорода и азота, причем кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶ или C_1-6алкила; R¹⁰ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила или фенила; и каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил или фенил; Х представляет собой водород, галогено; R^x представляет собой трифторметил, -NR⁵R⁶, фенил, нафтил, гетероарил, причем гетерокольцо может быть частично или полностью насыщенным, и один или более кольцевых атомов углерода могут образовывать карбонильную группу, и причем каждая фенильная или гетероарильная группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C_1-6алкила или трифторметила; либо R^x представляет собой группу, выбранную из C_1-8алкила, причем эта группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, -OR⁴, -NR⁵R⁶, фенила или гетероарила; где гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное кольцо, содержащее от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из азота, серы или кислорода. Изобретение также относится к способам получения соединений (вариантам), фармацевтической композиции и применению для изготовления лекарств с использованием соединений изобретения. 20 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из С_1-8алкила, причем эта группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OR⁴, -NR⁵R⁶, фенила, причем фенил возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогенно, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -SR¹⁰, C_1-6алкила и трифторметила;

R² представляет собой группу, выбранную из C_1-8алкила, причем эта группа замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, C_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, N-( C_1-6алкил)-N-(фенил)амино;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила и фенила;

R⁵ и R⁶, независимо, представляют собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила и фенила, причем эта группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁵R¹⁶,

или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую систему, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из атомов кислорода и азота, причем кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶ или C_1-6алкила;

R¹⁰ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила или фенила; и

каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил или фенил;

Х представляет собой водород, галогено;

R^x представляет собой трифторметил, -NR⁵R⁶, фенил, нафтил, гетероарил, причем гетерокольцо может быть частично или полностью насыщенным, и один или более кольцевых атомов углерода могут образовывать карбонильную группу, и причем каждая фенильная или гетероарильная группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C_1-6алкила или трифторметила;

либо R^x представляет собой группу, выбранную из С_1-8алкила, причем эта группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, -OR⁴, -NR⁵R⁶, фенила или гетероарила;

где гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное кольцо, содержащее от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из азота, серы или кислорода.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R² представляет собой С_1-8алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, представляющими собой гидрокси.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ представляет собой бензил, возможно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фторо, хлоро, бромо, метокси, метила и трифторметила.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Х представляет собой водород.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R^x представляет собой метил, 1-метилимидазолил,1,2-диметилимидазолил, N,N-диметиламино, азетидинил, пирролидинил, морфолинил и пиперидинил.

6. Соединение, представляющее собой

N-(2-[(3-хлор-2-фторбензил)тио]-6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-пиримидин-4-ил)метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение, представляющее собой N-[2-[(3-хлор-2-фторбензил)тио]-6-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил]-4-морфолинсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение, представляющее собой N-[2-[[(3-хлор-2-фторфенил)метил]тио]-6-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил]-1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Соединение, представляющее собой N-(2-[(2,3-дифторбензил)тио]-6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-пиримидин-4-ил)пиперидин-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение, представляющее собой N-(2-[(2,3-дифторбензил)тио]-6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-пиримидин-4-ил)пирролидин-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение, представляющее собой N-(2-[(2,3-дифторбензил)тио]-6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-пиримидин-4-ил)азетидин-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение, представляющее собой N-{6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-2-[(2,3,4-трифторбензил)тио]-пиримидин-4-ил}морфолин-4-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение, представляющее собой N-(2-[(2,3-дифторбензил)тио]-6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-пиримидин-4-ил)морфолин-4-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение, представляющее собой N-(2-[(3-хлор-2-фторбензил)тио]-6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-пиримидин-4-ил)азетидин-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение, представляющее собой N-{6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-2-[(2,3,4-трифторбензил)тио]-пиримидин-4-ил}азетидин-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение, представляющее собой N'-(2-[(3-хлор-2-фторбензил)тио]-6-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-пиримидин-4-ил)-N,N-диметилсульфамид или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Соединение, представляющее собой N-[2-[[(3-хлор-2-фторфенил)метил]тио]-6-[(R)-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-17, обладающие свойствами модулятора рецепторов хемокинов.

19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 для изготовления лекарства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно модулирование активности рецепторов хемокинов.

20. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 в изготовлении лекарства для лечения астмы, аллергического ринита, ХОБЛ, воспалительного кишечного заболевания, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, остеопороза, ревматоидного артрита или псориаза.

21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 в изготовлении лекарства для лечения рака.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модуляторов рецепторов хемокинов, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

23. Способ получения соединения по п.1, включающий стадии, на которых соединение формулы (2):

где R¹, R², R³ и Х являются такими, как определено в п.1, обрабатывают сульфонилхлоридами R^xSO₂C1, где R^x является таким, как определено в п.1;

и возможно после этого осуществляют (1), (2) или (3) в любом порядке:

1) удаление защитных групп;

2) превращение соединения формулы (1) в еще одно соединение формулы (1);

3) образование фармацевтически приемлемой соли.

24. Способ получения соединения по п.1, включающий стадии, на которых соединение формулы (7):

где R¹, R^x и X являются такими, как определено в формуле (1), L представляет собой галоген, и Y представляет собой либо водород, либо защитную группу, обрабатывают HNR²R³, где R² и R³ являются такими, как определено в формуле (1), в присутствии или в отсутствие подходящего основания и подходящего растворителя;

и возможно после этого осуществляют (1), (2), или (3) в любом порядке:

1) удаление защитных групп;

2) превращение соединения формулы (1) в еще одно соединение формулы (1);

3) образование фармацевтически приемлемой соли.

25. Способ получения соединения по п.1, включающий стадии, на которых соединение формулы (8):

где R¹, R², R³ и Х являются такими, как определено в формуле (1), а L представляет собой галоген, обрабатывают сульфонамидами формулы R^xSO₂NH₂, где R^x является таким, как определено в формуле (1) за исключением NR⁵R⁶, в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя;

и возможно после этого осуществляют (1), (2), или (3) в любом порядке:

1) удаление защитных групп;

2) превращение соединения формулы (1) в еще одно соединение формулы (1);

3) образование фармацевтически приемлемой соли.