Ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения

Изобретение относится к новому соединению - ацетоновому сольвату 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, содержащему от 5 до 7 мас.% ацетона, который обладает противораковым и противолейкозным действием, и способу его получения путем кристаллизации в водно-ацетоновом растворе. Технический результат - получение ценного биологически активного соединения в такой форме, позволяющей получать стандартные лекарственные формы. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Настоящее изобретение относится к ацетоновому сольвату диметоксидоцетаксела или 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата и способа его получения.

4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат обладает замечательными противораковыми и противолейкозными свойствами.

4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат получают способом, который, в частности, описан в международной заявке РСТ WO96/30355 или в международной заявке РСТ WO 99/25704, в соответствии с описанным в этих заявках способом продукт не кристаллизовали и не охарактеризовывали.

Было обнаружено, что ацетоновый сольват 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат прекрасно характеризуется с химической точки зрения.

Согласно изобретению ацетоновый сольват 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата можно получить путем кристаллизации 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата в смеси воды и ацетона с последующей сушкой при пониженном давлении выделенного продукта.

Для осуществления способа по изобретению возможно наиболее предпочтительно

растворить 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат в ацетоне,

обработать раствор водой,

поместить в раствор в качестве затравки суспензию указанного продукта в смеси ацетон/вода, затем повторно обработать водой,

отделить полученные кристаллы,

высушить их при пониженном давлении.

Обычно 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат растворяют в ацетоне. Предпочтительно количество ацетона составляет от 5 до 20 объемных частей (мл) по отношению к массе (в граммах) используемого 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата (оптимально 10).

Предпочтительно используют затравку в концентрации 60-80 г (оптимально 68 г) на литр смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет от 65/35 до 75/25 и предпочтительно примерно 68/32. По окончании осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет от 70/30 минимально до 30/70 максимально (оптимально 45/55). Процесс кристаллизации в целом протекает при 20+5°С (оптимально 20°С) в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения.

Кристаллизованный ацетоновый сольват 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата отделяют, предпочтительно фильтрованием или центрифугированием. Сушат при пониженном давлении обычно от 0,5 до 30 кПа, предпочтительно примерно 0,7 кПа при температуре от 30 до 60°С, преимущественно примерно 40°С.

Исследовали сушку продукта. Так, образцы ацетонового сольвата 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, произвольно обработанные при температуре выше 70°С (от 70 до 100°С), показывают, что с повышением температуры содержание ацетона понижается. Таким образом, предпочтительная температура сушки составляет от 30 до 60°С и еще более предпочтительно примерно 40°С. Средняя величина содержания ацетона составляет 7%, что приближается к стехиометрии ацетона, которая составляет 6,5% для сольвата с молекулой ацетона.

Более подробно настоящее изобретение описано с помощью следующих примеров, которые не ограничивают изобретение.

ПРИМЕР 1

В примерно 92 мас.%-ный раствор 207 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ила в примерно 2 л ацетона вводят при комнатной температуре 20+5°С 940 мл очищенной воды, затем суспензию 2 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, выделенного из ацетона/воды, вводят в качестве затравки в смесь 20 мл воды и 20 мл ацетона. Перемешивают в течение примерно 10-22 часов и в течение 4-5 часов вводят 1,5 литра очищенной воды. Перемешивают в течение 60-90 минут, затем суспензию фильтруют при пониженном давлении. Осадок на фильтре промывают раствором, приготовленным из 450 мл ацетона и 550 мл очищенной воды, затем сушат в сушильной камере при 55°С при пониженном давлении (0,7 кПа) в течение 4 часов. Получают 197 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, причем ацетон содержит 0,1% воды и 7,2% ацетона (теоретически 6,5% для стехоиметрического сольвата).

Исследование сушки.

Продукт повторно помещают в сушильную камеру и последовательно сушат: 18 часов при 60°С и пониженном давлении 0,7 кПа, 3 часа при 60°С и относительной влажности около 80% (пониженное давление 160 мм рт.ст.), 18 часов при 70°С и относительной влажности 80% (пониженное давление 200 мм рт.ст.). На этой стадии содержание воды составляет 0,2% и содержание ацетона составляет 4,7% (194 г). На этой же стадии 1 аликвотную часть, равную 1 г, сушат при пониженном давлении 5 мм рт.ст. последовательно в течение 18 часов при 80°С (остаточное содержание ацетона составляет 0,5%), затем 21 час при 100°С (остаточное содержание ацетона составляет 0,02%). Оставшееся сушат при 80°С при пониженном давлении 5 мм рт.ст. последовательно в течение 31 часа (ацетон 1,7%, вода 0,3%, титр 96,5%, чистота более 99%).

Рабочие условия построения диаграммы (см. чертеж):

Анализы проводили с помощью дифрактометра Bruker D5000, снабженного температурной камерой Anton-Paar TTK. Отражающая установка имеет фокусирующую геометрию типа Bragg-Brentano (-). Порошок помещают на полый алюминиевый держатель образца. Кобальтовая антикатодная трубка (40 кV/30 мА) обеспечивает падающее излучение, фильтруемое железом. Подается два вида излучения: СоКα1(λ=1,7890 Å) и СоКα2(λ=1,7929 Å). Фильтрование через железо не полностьюустраняет излучение Кβ(для кобальта λ=1,6208 Å), которое участвует в падающем излучении на уровне 1% (конструктивная данная величина) интенсивности дуплета Кα.

Щели Soller улучшают параллельность луча. Передние изменяемые щели обеспечивают постоянное облучение поверхности образца. Коллиматор 1 мм ограничивает диффузию между трубкой и измерительной камерой. Используют многоканальный линейный детектор Braun 50 M. Он имеет щель детекции с шириной 10° угла 2θ. Используют следующие условия регистрации диаграмм: развертка от 1,5 до 50 градусов 2θ, времяподсчета составляет 30 секунд на градус 2θ в условиях температуры, давления и относительной влажности окружающей среды.

На чертеже изображена диаграмма DRXP формы ацетонового сольвата (форма А) продукта из примера 1.

Спектр ЯМР продукта из примера 1.

Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ в ppm): 1,20 (с:3Н); 1,22 (с:3Н); 1,37 (с:9Н); 1,67 (с:1Н); 1,72 (с:3Н); 1,80 (мт:1Н); 1,88 (с:3Н); 2,17 (с:6Н); от 2,20 до 2,40 (мт:2Н); 2,36 (с:3Н); 2,70 (мт:1Н); 3,30 (с:3Н); 3,46 (с:3Н); 3,47 (мт:1Н); 3,82 (д, J=7,5 Гц:1H); 3,86 (д, J=11 и 6,5 Гц:1H); 4,17 (д, J=8,5 Гц:1H); 4,30 (д, J=8,5 Гц:1H); 4,63 (мт:1Н); 4,80 (с:1Н); 4,97 (д уш, J=10 Гц:1H); 5,27 (д уш, J=10 Гц:1H); 5,44 (д, J=10 Гц:1H); 5,64 (д, J=7,5 Гц:1H); 6,21 (т, J=9 Гц:1H); от 7,25 до 7,45 (мт:5Н); 7,49 (т, J=7,5 Гц:2H); 7,60 (д уш, J=7,5 Гц:1H); 8,09 (д, J=7,5 Гц:2H).

1. 4-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-(3-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат, отличающийся тем, что он находится в форме ацетонового сольвата, содержащего от 5 до 7 мас.% ацетона.

2. Способ получения ацетонового сольвата 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, отличающийся тем, что проводят кристаллизацию 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата в смеси воды и ацетона, что в раствор в качестве затравки вводят суспензию указанного продукта в смеси ацетон/вода в концентрации 60-80 г на литр смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет от 65/35 до 75/25, при 20±5°С, затем обрабатывают водой и сушат полученный продукт при температуре от 30 до 60°С и более предпочтительно примерно 40°С при давлении около 0,7 кПа.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют затравку в смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет примерно 68/32.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что после осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет от 70/30 минимально до 30/70 максимально.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что после осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет примерно 45/55.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения паклитаксела, который содержит: (а) ацетилирование 10-деацетил-баккатина III в позиции С-10 в присутствии третичного аминооснования для выделения баккатина III; (b) защиту баккатина III в позиции С-7 путем реагирования баккатина III с защитной группой, такой как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат в присутствии в качестве катализатора третичного амина; (с) преобразование продукта, полученного на этапе (b), в паклитаксел.

Изобретение относится к новым производным таксана, функционализированным по 14-положению формулы III: где Х представляет собой -N3 , -NH2, -NH-R3, =CH-R 8 или -О-R3, когда R 6 является отличным от фенила, R2 представляет собой водород или ацил; R3 представляет собой C1-С 4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R 4, образует карбонильную, тиокарбонильную, SO, SO 2 группу; R4 представляет собой водород или взятый вместе с R3 или R 8 образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8; R 5 представляет собой водород или спирт-защитную группу; R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда X=О-R 3; R8 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C 1-C4 алкоксикарбонил или взятый вместе с R4 образует карбонильную группу; R 9 представляет собой ацильную, такую как С 2-С6 алифатическая ацильная группа или бензоильная группа, необязательно замещенная С 1-С4 алкокси группами, или гидроксиаминоацильную группу, такую как остаток -изобутилизосерина или фенилизосерина, а также к способу их получения, промежуточным соединениям и способам их получения.

Изобретение относится к способу получения N-дебензоилпаклитаксела (I) посредством реакции этерификации 7-защищенного баккатина III с реакционноспособными производными карбоновой кислоты общей формулы (II) и одностадийного удаления защитных эфирных групп в кислых условиях.

Изобретение относится к способу получения 14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната, применимого для получения новых таксановых производных, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым С-21-метилированным производным паклитаксела формулы (I), в которых: где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил; R2 представляет гидрокси; R3 является водородом или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом, а также фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств с противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новому способу получения 14 -гидроксибаккатина III-1,14-карбоната, который включает: а. .

Изобретение относится к новой кристаллической форме (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-ацетокси-2-бензоилокси-9,10-[(1S)-2-(диметиламино)этилидендиокси]-5,20-эпокси-1 -гидрокситакс-11 -ен-13-ил(2R,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(3-фтор-2-пиридил)-2-гидроксипропионата, которая демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей в порошке с характеристическими пиками при углах дифракции (2 ), равных 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° и 12,0°, и способу ее получения, который включает этап проведения кристаллизации с использованием органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из растворителя типа кетона, растворителя типа нитрила и их смеси или смеси указанного органического растворителя и воды.

Изобретение относится к способу отделения паклитаксела от цефаломаннина, предусматривающему получение исходного материала, содержащего паклитаксел и цефаломаннин, растворение исходного материала в растворителе, имеющем следующую формулу: где R1 означает водород или метил и R2 означает алкильную или арилалкильную группу, содержащую от четырех до семи атомов углерода, с образованием смеси, подвергание этой смеси колонной хроматографии в силикагелевой колонке с получением элюированной фракции паклитаксела, элюированной фракции цефаломаннина и остатка и раздельную сушку фракций паклитаксела и цефаломаннина с получением отдельных кристаллических форм паклитаксела и цефаломаннина соответственно.

Изобретение относится к новому способу получения паклитаксела, где в качестве исходного используют 10-деацетилбаккатин 111, у которого на первой стадии проводят защиту гидроксилов в положении 7 и 10 одновременно.

Изобретение относится к новым способам получения паклитаксела из растений, содержащих паклитаксел

Изобретение относится к способу получения 10-деацетил-N-дебензоил-паклитаксела (I) включающему следующие стадии: а) взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (V) с 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III (VI) для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII) b) гидролиз трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III) -13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII) c) обработка соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I)

Изобретение относится к способу получения 10-деацетилбаккатина III, чистотой более 99%, не содержащего 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III

Изобретение относится к улучшенному способу синтеза 13-(N-Boc- -изобутилсеринил)-14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната (I), в котором карбонилирование 1,14-гидроксигрупп остова баккатина проводят бис(трихлорметилкарбонатом) и 7-гидроксигруппа защищена трихлороацетильной группой

Изобретение относится к способу получения доцетаксела, включающему стадии:а) проведение реакции соединения формулы V с цинком и уксусной кислотой с получением соединения формулы VI b) проведение реакции соединения формулы VI с кислотой с получением соединения формулы VIA ис) проведение реакции соединения формулы VIA с ди-трет-бутилдикарбанатом с получением доцетаксела

Изобретение относится к способу получения доцетаксела взаимодействием соединения формулы (I) с ди-трет-бутилдикарбонатом. Соединение формулы (I) получают путем осуществления стадий: взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты с 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитрофензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII). Затем проводят гидролиз трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII). И на последней стадии проводят обработку соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I). Технический результат - усовершенствованный способ получения доцетаксела со степенью чистоты более 99%. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 пр.

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме 13-[(N-трет-бутоксикарбонил)-2'-O-гексаноил-3-фенилизосеринил]-10-диацетилбаккатина III, характеризующейся следующими пиками: 6,1, 9,1, 10,1, 10,6, 11,7, 13,0, 18,5, 19,8, 22,0 при угле 2-тета ±0,2°, которая обладает способностью ингибировать клеточную пролиферацию, а также к способу получения этой формы. Технический результат - повышение химической и термодинамической стабильности. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к конъюгату двойного действия формулы I, в котором доцетаксел связан с производным мурамилдипептида, что обеспечивает достижение противоопухолевого и противометастатического эффекта. Способ получения конъюгата осуществляют путем комбинации твердофазного и жидкофазного синтеза. Также предложены фармацевтическая композиция и применение конъюгата для получения противоопухолевых лекарственных средств. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 29 ил., 13 табл., 51 пр.
Наверх