Фармацевтические препараты, содержащие амоксициллин и клавуланат
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтическому препарату амоксициллина и клавуланата для лечения бактериальных инфекций, приготовленному как композиция в виде сухого порошка, адаптированная для разведения водой с получением суспензии, имеющей значение рН в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5 при первоначальном разведении, которая дополнительно содержит стабилизатор рН, который представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Кроме того, изобретение относится к применеию натрий-карбоксиметилцеллюлозы для уменьшения степени деградации клавуланата и для стабилизации рН полученной суспензии. Технический результат заключается в улучшении стабильности в препарате. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Настоящее изобретение относится к адаптированным для педиатрического введения фармацевтическим препаратам, содержащим амоксициллин и клавуланат.
Комбинация амоксициллина и клавуланата (ко-амоксиклав) является эффективным практическим лечением бактериальных инфекций и может быть введена пероральным путем, например, в форме таблеток и, в случае педиатрических препаратов, в виде водного раствора или суспензии, в которые обычно добавляют корригент. Различные препараты ко-амоксиклава продаются компанией GlaxoSmithKline подтоварным знаком Augmentin.
Педиатрические препараты, содержащие амоксициллин и клавуланат, обычно предлагают в виде сухого порошка или гранул в контейнере, например во флаконе. Перед первым применением их разводят определенным объемом воды, чтобы обеспечить суспензию с определенной концентрацией, обычно суспензию для многократного приема, которой хватает на весь курс лечения.
Хорошо известно, что клавуланат подвержен деградации как в виде сухого порошка, так и в разведенном состоянии. Стабильность в сухом состоянии является важной, поскольку она может ограничивать срок хранения продукта. Когда продукт приготавливают в виде жидкой суспензии, стабильность также важна, поскольку необходимо обеспечить продукт в жидком состоянии, который остается стабильным на протяжении периода 7 или 10 дней при хранении в подходящих условиях, например при температуре приблизительно 5°С (в холодильнике).
Обычно включают избыток клавуланатной компоненты для того, чтобы после 7 или 10 дней хранения сохранялось по меньшей мере 90% от ее номинального количества, тем самым сохраняя оптимальную эффективность. Даже при таких избытках необходимо тщательно контролировать рН продукта, чтобы свести к минимуму скорость деградации клавуланата в жидком состоянии.
Клавуланат в водном растворе имеет U-образный профиль рН-стабильности с оптимальной стабильностью в области значений рН от 5,0 до 5,5. Однако трудно сохранять растворы при оптимальном значении рН, поскольку деградация вызывает увеличение рН вследствие образования основных продуктов деградации. Если рН повышается очень сильно, то деградация увеличивается даже в пределах периода протяженностью 7 или 10 дней (как показано на чертеже).
Поддержание хорошей стабильности клавуланатной компоненты в жидком состоянии с помощью контроля рН осложнено тем, что в водном растворе амоксициллин генерирует кислотные продукты деградации. Кроме того, как амоксициллин, так и клавуланат, являясь результатом процесса ферментации, с помощью которого их получают, изначально после получения содержат низкие уровни продуктов деградации. Указанные уровни могут увеличиваться во время хранения, изготовления продукта и хранения продукта в виде сухого порошка до разведения. Такая изменчивость может приводить к неустойчивому рН продукта и изменяющейся стабильности в разведенном состоянии; поэтому существует необходимость контроля.
Дополнительно указанная проблема усугубляется в полученных разведением суспензиях, которые имеют более высокие концентрации амоксициллина. Амоксициллин имеет тенденцию понижать рН зависимым от концентрации образом. Поскольку становится необходимым все в большей степени использовать более высокие дозы амоксициллина, чтобы справиться с возрастающей устойчивостью бактерий, приходиться увеличивать уровни, включаемые в лекарства. Так, суспензионные препараты амоксициллина/клавуланата, которые изначально составляли 125/32,5 мг/5 мл и 250/62,5 мг/5 мл, были увеличены до 400/57 мг/5 мл и 100/12,5 мг/5 мл и совсем недавно, в конце 2001 года, с введением в США продукта Augmentin ES 600®, до 600/43 мг/5 мл. Более того, существует вероятность того, что в будущем могут потребоваться препараты, содержащие 800 мг/5 мл и даже 1000 мг/5 мл. Поскольку указанные более высокие уровни включения амоксициллина имеют тенденцию понижать рН в область, где продукт является менее стабильным, такие изменения являются существенными для сроков стабильности.
В то же время, рН продукта увеличивается как во время хранения в виде сухого порошка, так и при хранении в жидком состоянии вследствие повышенного образования основных продуктов деградации клавуланата. Если данное повышение будет чрезмерным, продукт будет смещаться в область низкой стабильности клавуланата.
Таким образом, колебания рН, обусловленные концентрациями указанных лекарственных средств, изменчивостью вводимых веществ или изменениями, когда продукт находится в разведенном состоянии, могут приводить к неустойчивой стабильности и ненадежному продукту.
В свете таких ограничений, осложнений и тенденций существует огромная необходимость идентифицировать вещество, которое может оказывать стабилизирующее действие на клавуланат в амоксициллин/клавуланатных суспензиях.
Препарат в виде сухого порошка содержит смесь различных эксципиентов, включенных по различным причинам, например, чтобы способствовать производственному процессу, чтобы сохранять продукт сухим, чтобы способствовать образованию подходящей суспензии и чтобы усилить эстетические свойства, такие как вкус и ощущение во рту. Из различных типов обычно используемых эксципиентов необходимо выбрать такие, которые не оказывают неблагоприятного действия на стабильность. При условии рН-чувствительности клавуланата можно было бы ожидать, что для оптимизации стабильности следует добавлять ингредиенты, которые забуферивают рН продукта. Однако известно, что деградация клавуланата увеличивается буферными солями и другими видами ионов (Haginaka. J; Nakagawa. Т; Uno. T: Chem Pharm Bull (1981) 29 (11) 3334-3341 Stability of Clavulanic Acid in Aqueous Solutions). Таким образом, обычно следует избегать полезных модификаторов рН, подобных цитратным солям. Другие модификаторы рН могут оказаться также непригодными, например, из-за соленого вкуса, горечи или других неприятных вкусовых свойств, которые являются нежелательными в жидком продукте, который вводят детям. Таким образом, выбор эксципиентов ограничен подобными соображениями, поэтому, чтобы свести к минимуму неблагоприятные действия на стабильность в жидком состоянии, препараты содержат как можно меньше эксципиентов.
Традиционно в препараты амоксициллина и клавуланата для приготовления в виде жидких пероральных суспензий включены разбавитель для клавуланата калия, десикант, обычно диоксид кремния, скользящее вещество, обычно коллоидный диоксид кремния, суспензионная добавка, обычно комбинация ксантановой камеди и гидроксипропилметилцеллюлозы, подсластитель, обычно искусственный подсластитель, такой как аспартам, и корригенты, обычно комбинация корригентов, подобных фруктам или конфетам, например апельсиновый, малиновый и светлая патока. Характерные препараты, близко отражающие существующие коммерческие продукты, описаны в WO 96/34605 (SmithKline Beecham), суспензии 400/57 и 200/28 мг/5 мл, и в WO 97/09042 (SmithKline Beecham), суспензия 600/43 мг/5 мл. Кроме того, в такие препараты также включен модификатор рН, такой как янтарная кислота, для модификации рН полученной разведением суспензии, чтобы значение рН оставалось в пределах интервала стабильности клавуланата. Препараты, описанные в WO 00/03695 (Lek), содержат буферную систему лимонная кислота/цитрат натрия. Напротив, в WO 98/35672 и WO 01/13883 (являющейся ближайшим аналогом данного изобретения) (SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques) описаны препараты в виде сухих порошков, предназначенные для разведения с получением суспензий, которые приготавливают из гранулятов амоксициллина и клавуланата в соотношении 2:1, при этом остаток амоксициллина обусловлен гранулятами амоксициллина и сами препараты не содержат идентифицируемый модификатор рН.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что, когда суспензии приготовлены в виде жидкостей, низкие уровни натрий-карбоксиметилцеллюлозы оказывают благоприятное действие на стабильность клавуланатной компоненты.
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза представляет собой фармацевтический эксципиент, который широко используют для ряда целей, например в качестве покрывающего агента, разрыхлителя для таблеток и капсул, связывающего вещества в таблетках или в жидких продуктах, в качестве стабилизатора, суспендирующего агента, агента, увеличивающего вязкость, или водопоглощающего агента (Handbook of Pharmaceutical Excipients, third edition, 2000, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 87). Применение натрий-карбоксиметилцеллюлозы в полученной разведением суспензии амоксициллина и клавуланата, содержащей 100/12,5 мг/5 мл и 400/57 мг/5 мл, описано в WO 98/35672 и WO 01/13883 (SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutique). Однако очевидно, что она включена в качестве обычного суспендирующего агента или загустителя, без обнаружения ее благоприятного воздействия, открытого в настоящем изобретении, вследствие использования относительно низких уровней амоксициллина.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический парепарат амоксициллина и клавуланата, приготовленный как композиция в виде сухого порошка, адаптированная для разведения водой с получением суспензии для многократного приема, которая содержит от приблизительно 400 до приблизительно 1250 мг амоксициллина и от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг клавуланата на стандартное количество препарата, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 10:1, и которая дополнительно содержит стабилизатор рН, который представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Обнаружено, что включение натрий-карбоксиметилцеллюлозы обеспечивает не только оптимальное значение рН при первоначальном разведении, но также сводит к минимуму изменение рН при хранении в течение десяти дней, не оказывая никакого вредного каталитического действия на деградацию клавуланата. Неожиданность этого эффекта состоит в том, что натрий-карбоксиметилцеллюлоза по природе является ионной, и можно было бы ожидать, что как таковая она катализирует деградацию клавуланата. Это можно сравнить с более ранним применением нейтрального производного целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, например, в продукте, содержащем 600/43 мг/5 мл (WO 97/09042), где подобное благоприятное действие на рН не наблюдается.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический препарат амоксициллина и клавуланата, приготовленный в виде полученной разведением суспензии, которая имеет концентрацию амоксициллина в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 1250 мг и концентрацию клавуланата в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг на 5 мл полученной разведением суспензии, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 10:1, и которая дополнительно содержит стабилизатор рН, который представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение натрий-карбоксиметилцеллюлозы в стабилизации рН полученной разведением суспензии, содержащей от приблизительно 400 до приблизительно 1250 мг амоксициллина и от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг клавуланата на 5 мл полученной разведением суспензии, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 10:1, что приводит к уменьшению степени деградации клавуланата.
В одном воплощении, рН находится в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5 при первоначальном разведении. Предпочтительно изменение рН (увеличение) во время хранения составляет менее приблизительно 1 единицы рН, предпочтительно менее 0,9 единицы рН, более предпочтительно менее 0,8 единицы рН, через 10 дней при 4°С. Предпочтительно окончательное значение рН через 10 дней хранения при 4°С составляет от приблизительно 5,8 до приблизительно 5,9. Это можно сравнить с исходным значением рН приблизительно от 4,1 до 4,6, последующим сдвигом рН по меньшей мере на 1,5 единицы и окончательным значением рН от 5,8 до 6,1 у сравнимых препаратов при отсутствии натрий-карбоксиметилцеллюлозы и при в тех же самых условиях. Продаваемый в настоящее время продукт 600/43 мг/5 мл имеет исходное значение рН приблизительно 4,7.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический препарат амоксициллина и клавуланата, приготовленный как композиция в виде сухого порошка, адаптированная для разведения водой с получением суспензии для многократного приема, которая содержит от приблизительно 400 до приблизительно 1250 мг амоксициллина и от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг клавуланата на стандартное количество препарата, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 10:1, и которая после разведения водой имеет исходное значение рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5. Предпочтительно окончательное значение рН через 10 дней хранения при 4°С составляет от приблизительно 5,8 до приблизительно 5,9. В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение натрий-карбоксиметилцеллюлозы в уменьшении степени деградации клавуланата в полученной разведением суспензии, содержащей от приблизительно 400 до приблизительно 1250 мг амоксициллина и от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг клавуланата на стандартное количество препарата. Предпочтительно потери клавуланата за 10 дней хранения при 4°С уменьшаются по меньшей мере на 15%; более предпочтительно, для полученной разведением суспензии, которая имеет концентрацию амоксициллина в диапазоне от приблизительно 750 до приблизительно 1250 мг и концентрацию клавуланата в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг на стандартное количество препарата, по меньшей мере на 20%, по сравнению с той же самой суспензией, но без натрий-карбоксиметилцеллюлозы.
В дополнительном аспекте согласно вышеупомянутым изобретениям указанная суспензия содержит от приблизительно 500 до приблизительно 1250 мг амоксициллина и от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг клавуланата на стандартное количество препарата, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 12:1.
В дополнительном аспекте согласно вышеупомянутым изобретениям указанная суспензия содержит от приблизительно 550 до приблизительно 1250 мг амоксициллина и от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг клавуланата на стандартное количество препарата, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 14:1.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения амоксициллин присутствует в диапазоне от приблизительно 700 до приблизительно 1250 мг на стандартное количество препарата, и на стандартное количество препарата присутствует от приблизительно 40 до приблизительно 90 мг клавуланата, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 14:1.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения клавуланат присутствует в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60 мг на стандартное количество препарата, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет по меньшей мере 14:1.
Отношение амоксициллина к клавуланату находится в диапазоне приблизительно от 10:1 до 30:1, предпочтительно от 12:1 до приблизительно 30:1 (по массам соответствующих свободных кислот). Типичные отношения амоксициллина к клавуланату включают приблизительно 14:1, приблизительно 15:1, приблизительно 16:1 и приблизительно 20:1, предпочтительно приблизительно 14:1 или приблизительно 16:1. Однако специалисту будет понятно, что критическими параметрами по существу являются индивидуальные абсолютные количества амоксициллина и клавуланата, а не их отношение.
Типичные композиции содержат приблизительно 600, 750, 800, 1000 и 1200 мг амоксициллина на 5 мл полученной разведением суспензии, в частности приблизительно 600/43 и приблизительно 800/57 (отношение 14:1), приблизительно 750/50 (отношение 15:1), приблизительно 800/50 и приблизительно 1000/62,5 (отношение 16:1) и приблизительно 800/40 и приблизительно 1000/50 (отношение 20:1) мг/5 мл (амоксициллин/клавуланат).
Чтобы свести к минимуму изменение рН во время хранения, например менее приблизительно 1 единицы рН, предпочтительно менее приблизительно 0,9 единицы рН, более предпочтительно менее приблизительно 0,8 единицы рН, через 10 дней хранения при 4°С, натрий-карбоксиметилцеллюлоза присутствует в количестве, которое после первоначального разведения и впоследствии является эффективным для обеспечения значения рН в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5. Предпочтительно через 10 дней хранения при 4°С окончательное значение рН составляет от приблизительно 5,8 до приблизительно 5,9. Было неожиданно обнаружено, что натрий-карбоксиметилцеллюлоза является эффективной при относительно низких уровнях. Обычно натрий-карбоксиметилцеллюлоза присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 60 мг, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 40 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 35 мг, на стандартное количество препарата. Указанные количества являются благоприятными, поскольку не оказывают вредного воздействия на легкость разведения или на свойства, связанные с вязкостью, такие как текучесть. Многие гидрофильные смолы не диспергируются быстро, поскольку каждая частица окружается "вязким" слоем, затрудняющим дальнейшую гидратацию. Напротив, натрий-карбоксиметилцеллюлоза в используемых уровнях диспергируется быстро. Более того, уровень ее включения не оказывает значительного влияния на ее действие на рН, изменяя его значение только в пределах 0,5 единиц рН в диапазоне концентраций от 10 до 50 мг на стандартное количество препарата.
Различные марки натрий-карбоксиметилцеллюлозы, пригодные для использования в препаратах по настоящему изобретению, имеются в продаже от ряда различных поставщиков. Эти марки могут отличаться по размеру частиц, степени полимеризации, степени замещения и чистоте. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые марки. Кроме того, согласно монографии USP (US Pharmacopeia 25, 2002) значение рН их 1%-ных (мас./об.) растворов может меняться от 6,5 до 8,5. Предпочтительные марки натрий-карбоксиметилцеллюлозы для использования в препаратах по настоящему изобретению представляют собой те марки, которые имеют значение рН от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,5 (для 1,0%-ного (мас./об.) раствора). Подходящие марки натрий-карбоксиметилцеллюлозы доступны от таких поставщиков, как Hercules Incorporated (Wilmington, Delaware, USA), например продукты Aqualon® CMC и Blanose® CMC, и Akzo Nobel Functional Chemicals (3800 AE Amersfoort, The Netherlands).
Одно из воплощений содержит приблизительно 600/43 мг амоксициллина/клавуланата и от приблизительно 25 до 35 мг, обычно приблизительно 30 мг, натрий-карбоксиметилцеллюлозы на стандартное количество препарата. В одном из характерных примеров это соответствует от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5% по массе препарата, обычно приблизительно 3%.
В дополнительном воплощении указанный препарат дополнительно содержит ксантановую камедь в дополнение к натрий-карбоксиметилцеллюлозе. Ксантановая камедь имеет немедленное начало действия. Предпочтительно ксантановая камедь присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 4 мг, обычно от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мг на стандартное количество препарата. Типичное отношение натрий-карбоксиметилцеллюлозы к ксантановой камеди составляет от приблизительно 12:1 до приблизительно 8:1, более типично приблизительно 10:1 по массе, например приблизительно 30 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы и приблизительно 3 мг ксантановой камеди на стандартное количество препарата.
Дополнительные эксципиенты включают разбавитель (для клавуланата), десикант, скользящее вещество, корригент и подсластитель.
Обычно диоксид кремния включают в качестве разбавителя и десиканта, присутствующих в суммарном количестве от приблизительно 140 до приблизительно 190 мг (если принимать во внимание любой вклад от диоксида кремния в результате использования смеси клавуланата калия и диоксида кремния, например смеси 1:1) на стандартное количество препарата.
Обычно скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния, присутствующий в количестве от приблизительно 30 до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 40 мг, обычно приблизительно 35 мг на стандартное количество препарата для препаратов с количеством амоксициллина до 900 мг. В случае препаратов с более высоким уровнем амоксициллина для поддерживания сыпучести продукта считается полезным включать более высокие уровни, например от приблизительно 60 до приблизительно 80 мг, предпочтительно от приблизительно 65 до приблизительно 80 мг на стандартное количество препарата.
Обычно подсластитель представляет собой искусственный подсластитель, такой как аспартам, присутствующий в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 15 мг, обычно в количестве приблизительно 12,5 мг на стандартное количество препарата.
Обычно корригент представляет собой фруктовый корригент, например сливочный клубничный корригент, описанный в WO 01/13883.
Дополнительное воплощение содержит амоксициллин, присутствующий в количестве от приблизительно 700 мг до приблизительно 1250 мг, например приблизительно 800, 1000 или 1200 мг, клавуланат калия, присутствующий в количестве от приблизительно 40 до 90 мг, например приблизительно 800/50, 800/57, 1000/62,5 и 1200/43 мг; натрий-карбоксиметилцеллюлозу, присутствующую в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 40 мг, более предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 35 мг, обычно приблизительно 30 мг, и ксантановую камедь, присутствующую в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 4 мг, обычно приблизительно 3 мг; более предпочтительно приблизительно 30 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы и приблизительно 3 мг ксантановой камеди на стандартное количество препарата.
Дополнительное воплощение содержит амоксициллин, присутствующий в количестве приблизительно 600 мг; клавуланат калия, присутствующий в количестве приблизительно 43 мг; натрий-карбоксиметилцеллюлозу, присутствующую в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 40 мг, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 35 мг; обычно приблизительно 30 мг, и ксантановую камедь, присутствующую в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 4 мг, обычно приблизительно 3 мг на стандартное количество препарата; более предпочтительно приблизительно 30 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы и приблизительно 3 мг ксантановой камеди на стандартное количество препарата.
В дополнительных воплощениях по настоящему изобретению эксципиенты состоят по существу из диоксида кремния, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, коллоидного диоксида кремния, искусственного подсластителя и корригента, как определено выше.
Используемый здесь термин "стандартное количество препарата" относится к количеству препарата в сухом виде, которое разводят водой с получением 5 мл суспензии.
В препаратах по изобретению амоксициллин находится в форме тригидрата амоксициллина. Предпочтительно тригидрат амоксициллина используют в гранулированной форме, например в форме, описанной в WO 02/49618 (SmithKline Beecham). Предпочтительно равновесную относительную влажность (ERH) тригидрата амоксициллина, используемого в виде сырьевого материала, тщательно регулируют с помощью подходящей сушки для того, чтобы она не оказывала неблагоприятного действия на другие аспекты препарата. Предпочтительно ERH составляет менее 30%, более предпочтительно от 10 до 20%.
Предпочтительно клавуланат находится в форме клавуланата калия. Клавуланат калия обычно поставляется в смеси с диоксидом кремния в качестве разбавителя, обычно в виде смеси 1:1. Клавуланат калия является очень чувствительным к влаге, и его следует хранить и обрабатывать в условиях 30%-ной или меньшей, идеально как можно меньшей, относительной влажности (RH).
Отношения масс амоксициллин:клавуланат здесь выражены в эквивалентах свободных кислот.
Активные вещества тригидрат амоксициллина и клавуланат калия обычно присутствуют в количестве от приблизительно 70 до приблизительно 85% по массе от исходного препарата (если использовать абсолютные массы тригидрата амоксициллина и клавуланата калия).
Эксципиенты предпочтительно присутствуют в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 30% по массе от исходного препарата.
Препараты по настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием методов, которые являются общепринятыми в изготовлении препаратов в виде сухих порошков, предназначенных для разведения с получением водных суспензий. Обычно, чтобы получить однородную смесь, указанные сухие порошкообразные ингредиенты смешивают вместе в смесителе за одну стадию. Затем этой смесью наполняют подходящие контейнеры так, чтобы каждый имел определенную массу продукта. В другом аспекте указанный процесс может включать предварительную стадию формирования гранул из подгруппы ингредиентов, например из некоторого или всего содержания амоксициллина и клавуланата.
Предпочтительно препараты по настоящему изобретению предоставляют в контейнере, непроницаемом для атмосферной влаги, например в стеклянном или пластиковом флаконе, предназначенном для разведения водой или другой подходящей водной средой непосредственно перед применением. Предпочтительно препарат в виде сухого порошка предоставляют во флаконе с влагонепроницаемой крышкой.
Препараты по настоящему изобретению предназначены в основном для введения педиатрическим пациентам и поэтому предпочтительно адаптированы соответствующим образом.
Для удобства дозирования количество порошка, предоставляемого во флаконе, и объем воды, используемый для разведения данного порошка, определяют так, чтобы стандартная доза была предоставлена в удобном объеме, например от 2,5 до 10 мл, обычно приблизительно в объеме 5 мл полученной разведением суспензии. Обычно флакон предназначен для полного курса лечения, так что полученная разведением суспензия представляет собой суспензию для многократного приема. Такое введение может осуществлять ложкой, например калиброванной ложкой или калиброванным мерным стаканом, тупоконечным шприцем или калиброванным дозирующим насосом.
Следует понимать, что, когда выше упомянуты конкретные количества клавуланата, такие как 43 мг, 50 мг, 57 мг, 62,5 мг и так далее, они отражают номинальное количество и что на практике может оказаться необходимым включить избыток до 10%, предпочтительно до 8%, более предпочтительно до 5%, исходя из номинальной массы клавуланата, чтобы учесть контролируемую и приемлемую степень деградации. Настоящее изобретение включает любой такой избыток.
Следует также понимать, что на практике, для приведения в соответствие с производственной практикой, может оказаться необходимым учитывать избыток засыпаемой массы для того, чтобы количества, определенные выше на стандартное количество препарата, можно было изменять на величину до 10%, обычно путем согласованного изменения всех ингредиентов данного препарата. Настоящее изобретение включает любое такое изменение.
Специалисту в данной области будет понятно, что, когда упомянуты отношения амоксициллина к клавуланату, например 14:1, данное отношение представляет собой номинальное целевое отношение и что на практике отношение в препарате может отклоняться от указанного номинального значения, например, на величину до приблизительно ±10%, предпочтительно до ±8%, по количеству амоксициллина, чтобы привести в соответствие с необходимостью обеспечить избыток, который должен учитывать деградацию и также отображать любую последующую деградацию одного или обоих активных ингредиентов. Таким образом, например, отношение масс амоксициллина и клавуланата в препарате, которое попадает в диапазон от 13:1 до 15:1, соответствует номинальному отношению 14:1. Настоящее изобретение включает любое такое изменение.
Препараты по данному изобретению могут быть предложены для лечения бактериальных инфекций, обычно у детей, среди прочего, например, одной или нескольких инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций мочеполового тракта и кожных инфекций и инфекций мягких тканей. Препараты по настоящему изобретению подходят для лечения инфекций верхних дыхательных путей у детей, например среднего отита и синусита, в частности острого среднего отита, когда инфекции часто вызваны Н. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumonia, включая S. pneumonia, нечувствительную к пенициллину, и пенициллин-устойчивую S. pneumonia. Следует понимать, что таких пациентов обычно лечат с помощью доз, скорректированных на массу тела. Так, в качестве примера, режим дозирования 90/6,4 (отношение 14:1) мг/кг/день в разделенных дозах каждые 12 часов (BID (два раза в день)) может быть обеспечен суспензией по настоящему изобретению, содержащей 600/43 мг/5 мл или 800/57 мг/5 мл, если желателен меньший объем стандартной дозы. Режим дозирования 135/6,75 (отношение 20:1) мг/кг/день в разделенных дозах каждые 12 часов (BID) может быть обеспечен суспензией по настоящему изобретению, содержащей 800/40 мг/5 мл или 1000/50 мг/5 мл. Режим дозирования 150/10 (отношение 15:1) мг/кг/день в разделенных дозах каждые 8 или 12 часов (TID (три раза в день) или BID) может быть обеспечен суспензией по настоящему изобретению, содержащей 750/50 мг/5 мл. Режим дозирования 160/10 (отношение 16:1) мг/кг/день в разделенных дозах каждые 8 или 12 часов (TID или BID) может быть обеспечен суспензией по настоящему изобретению, содержащей 800/50 мг/5 мл или 1000/62,5 мг/5 мл. Соответственно суспензию для многократного приема предоставляют в количестве, достаточном для того, чтобы охватить курс лечения, обычно от 7 до 10 дней.
Используемые здесь термины "педиатрический" и "детский" охватывают возрастную категорию от новорожденного до подростка, например, приблизительно до 40 кг массы тела, когда уже больше подошло бы использование препарата для взрослых, например таблетки.
Далее настоящее изобретение будет описано с помощью примеров.
Пример 1А - суспензионный препарат 600/43 мг/5 мл
| Ингредиент | (мг/5 мл) |
| * Тригидрат амоксициллина (соответствующий 600 мг свободной кислоты) | 697,67 |
| * Клавуланат калия/диоксид кремния смесь 1:1 (соответствующая 42,9 мг свободной кислоты) | 113,00 (включает 8%- ный избыток) |
| Ксантановая камедь, NF (Национальный фармацевтический формуляр) | 3,00 |
| Аспартам, NF | 12,50 |
| **Диоксид кремния, NF | 92,82 |
| Коллоидный диоксид кремния, NF | 35,00 |
| Натрий-карбоксиметилцеллюлоза, NF | 30,00 |
| Клубничный корригент | 26,00 |
| Общая засыпаемая масса сухого порошка на стандартное количество | 1010 |
| *На основании того, что тригидрат амоксициллина содержит 86% амоксициллина (свободной кислоты) и смесь клавуланат калия/диоксид кремния 1:1 содержит 41% клавулановой кислоты. **Количество диоксида кремния корректируют на активное содержимое тригидрата амоксициллина и смеси клавуланат калия/диоксид кремния для того, чтобы поддерживать постоянную массу дозы. |
Следует понимать, что в вышеупомянутом примере количество натрий-карбоксиметилцеллюлозы на стандартное количество препарата составляет 30,00 мг.
Следует понимать, что на практике может быть включен избыток засыпаемой массы на стандартное количество, так что общая засыпаемая масса сухого порошка на стандартное количество может увеличиваться до 10%, например, по отношению к общей засыпаемой массе сухого порошка на стандартное количество, составляющее приблизительно 2000 мг.
Суспензия в примере 1А имеет исходное значение рН приблизительно 5,2, для сравнения, продукт Augmentin ES 600 имеет исходное значение рН приблизительно 4,7. Кроме того, за десятидневный период хранения при 4°С количество клавуланата уменьшается приблизительно на 10%, для сравнения, потеря для продукта Augmentin ES 600 составляет приблизительно 15%.
Пример 1Б - суспензионный препарат 800/57 мг/5 мл
| Ингредиент | (мг/5 мл) |
| * Тригидрат амоксициллина (соответствующий 600 мг свободной кислоты) | 930,23 |
| * Клавуланат калия/диоксид кремния смесь 1:1 (соответствующая 42,9 мг свободной кислоты) | 150,15 (включает 8%- ный избыток) |
| Ксантановая камедь, NF | 3,00 |
| Аспартам, NF | 12,50 |
| **Диоксид кремния, NF | 98,12 |
| Коллоидный диоксид кремния, NF | 50,00 |
| Натрий-карбоксиметилцеллюлоза, NF | 30,00 |
| Клубничный корригент | 26,00 |
| Общая засыпаемая масса сухого порошка на стандартное Количество | 1300 |
| *На основании того, что тригидрат амоксициллина содержит 86% амоксициллина (свободной кислоты) и смесь клавуланат калия/диоксид кремния 1:1 содержит 41% клавулановой кислоты. **Количество диоксида кремния корректируют на активное содержимое тригидрата амоксициллина и смеси клавуланат калия/диоксид кремния для того, чтобы поддерживать постоянную массу дозы. |
Следует понимать, что в вышеупомянутом примере количество натрий-карбоксиметилцеллюлозы на стандартное количество препарата составляет 30,00 мг.
Следует также понимать, что вышеупомянутые препараты в примерах 1А и 1Б содержат тригидрат амоксициллина и клавуланат калия в отношении, которое эквивалентно отношению 14:1 (исходя из масс соответствующих свободных кислот).
Примеры 2-4 - препараты, содержащие 800/43,1000/43 и 1200/43 мг/5 мл амоксициллина и клавуланата
| Ингредиент | Продукт ′800′ (мг/5 мл) | Продукт ′1000′ (мг/5 мл) | Продукт ′1200′ (мг/5 мл) |
| Тригидрат амоксициллина (соответствующий свободной кислоте) | 930,23 (800) | 1162,79 (1000) | 1395,35 (1200) |
| Смесь клавуланат калия/диоксид кремния (Syloid) (соответствующая свободной кислоте) | 113,00 (43) | 113,00 (43) | 113,00 (43) |
| Ксантановая камедь | 3,00 | 3,00 | 3,00 |
| Аспартам | 12,50 | 12,50 | 12,50 |
| Тонкоизмельченный силикагель, 9 мкм | 100,27 | 107,71 | 105,15 |
| Коллоидный диоксид кремния | 35,00 | 35,00 | 35,00 |
| Натрий- карбоксиметилцеллюлоза | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
| Клубничный корригент | 26,00 | 26,00 | 26,00 |
| Конечная масса дозы (стандартное количество препарата) | 1250 мг | 1490 мг | 1720 мг |
| Исходное значение рН | 5,20 | 5,11 | 5,05 |
| рН через 10 дней | 5,83 | 5,82 | 5,82 |
На основании 86,0%-ного содержания действующего вещества амоксициллина (pfa) и 41,0%-ного содержания действующего вещества клавуланата.
Пример 5
На серии типичных препаратов, содержащих амоксициллин и клавуланат, исследовали влияние добавления натрий-карбоксиметилцеллюлозы на потерю клавуланата в полученной разведением суспензии за период 10 дней. Оцененные препараты-прототипы соответствовали препаратам в примерах 1А и 2-4, с содержанием амоксициллина от 600 до 1200 мг/5 мл и постоянным уровнем клавуланата, составляющим 43 мг/5 мл. Кроме того, для сравнения также включали дополнительный препарат со сходным количеством эксципиентов, содержащий 400 мг/5 мл, и контрольный препарат, содержащий 200 мг/5 мл.
Препараты разводили водой до заданных концентраций. Пробы отбирали в начале и через 10 дней хранения (при 4°С). Концентрацию клавуланата в пробах анализировали, используя ВЭЖХ (высокоэффективную жидкостную хроматографию) и УФ-детектирование (УФ - ультрафиолет). Кроме того, в те же моменты времени измеряли рН суспензии.
Результаты изменения рН и потери клавуланата за 10 дней представлены ниже в таблице.
| Таблица | |||||
| Препарат | 0 дней | pН 10 дней | Разность | Потеря клавуланата за 10 дней (%) | Снижение/(%) |
| ′200′ ′200′ w/CMC | 4,60 5,48 | 6,13 5,91 | 1,53 0,43 | 9,4 8,6 | 0,8/8,5 |
| ′400′ ′400′ w/CMC | 4,46 5,40 | 6,05 5,87 | 1,59 0,47 | 12,0 9,1 | 2,9/24,2 |
| ′600′ ′600′ w/CMC | 4,35 5,30 | 6,00 5,84 | 1,65 0,54 | 11,8 9,5 | 2,3/19,5 |
| ′800′ ′800′ w/CMC | 4,25 5,20 | 5,90 5,83 | 1,65 0,63 | 13,7 10,2 | 3,5/25,5 |
| ′1000′ ′1000′ w/CMC | 4,17 5,11 | 5,86 5,82 | 1,69 0,71 | 15,0 9,6 | 5,4/36 |
| ′1200′ ′1200′ w/CMC | 4,11 5,05 | 5,82 5,82 | 1,71 0,77 | 16,2 11,4 | 4,8/29,6 |
| w/CMC - препарат с натрий-карбоксиметилцеллюлозой |
Вышеприведенные результаты показывают, что в диапазоне концентраций амоксициллина от 200 до 1200 мг/5 мл добавление натрий-карбоксиметилцеллюлозы уменьшает процент потерь клавуланата. В то время как для препарата, содержащего 200 мг/5 мл амоксициллина, уменьшение потерь клавуланата за 10 дней от добавления натрий-карбоксиметилцеллюлозы является всего лишь незначительным, оно становится все более и более существенным для препаратов с более высокими концентрациями, в частности с концентрациями 600, 800, 1000 и 1200 мг/5 мл.
Более того, обнаружено, что у препаратов с натрий-карбоксиметилцеллюлозой значение рН, сначала находящееся в области оптимальной стабильности (рН от 5,0 до 5,5), изменяется до конечного рН от 5,8 до 5,9. Для сравнения, соответствующие препараты без натрий-карбоксиметилцеллюлозы имели исходное значение рН от 4,1 до 4,6 и конечное значение рН от 5,8 до 6,1,
1. Фармацевтический препарат амоксициллина и клавуланата для лечения бактериальных инфекций, приготовленный как композиция в виде сухого порошка, адаптированная для разведения водой с получением суспензии, имеющей значение рН в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5 при первоначальном разведении, для многократного приема, которая содержит приблизительно 600 мг амоксициллина и приблизительно 43 мг клавуланата на стандартное количество препарата, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет приблизительно 14:1, и которая дополнительно содержит стабилизатор рН, который представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу, присутствующую в количестве от 25 до 35 мг на стандартное количество препарата, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
2. Препарат по п.1, который дополнительно содержит ксантановую камедь, присутствующую в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг на стандартное количество препарата.
3. Препарат по п.1, который дополнительно содержит ксантановую камедь, присутствующую в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг на стандартное количество препарата.
4. Фармацевтический препарат по п.1, в котором эксципиенты состоят по существу из диоксида кремния, ксантановой камеди, коллоидного диоксида кремния, искусственного подсластителя и корригента.
5. Фармацевтический препарат амоксициллина и клавуланата для лечения бактериальных инфекций, приготовленный в виде полученной разведением суспензии, имеющей значение рН в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5 при первоначальном разведении, которая имеет концентрацию амоксициллина приблизительно 600 мг и концентрацию клавуланата приблизительно 43 мг на 5 мл полученной разведением суспензии, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет приблизительно 14:1, и которая дополнительно содержит стабилизатор рН, который представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу, присутствующую в количестве от 25 до 35 мг на 5 мл полученной разведением суспензии.
6. Применение натрий-карбоксиметилцеллюлозы в количестве от 25 до 35 мг для уменьшения степени деградации клавуланата в полученной разведением суспензии, имеющей значение рН в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5 при первоначальном разведении, содержащей приблизительно 600 мг амоксициллина и приблизительно 43 мг клавуланата на 5 мл полученной разведением суспензии, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет приблизительно 14:1.
7. Применение натрий-карбоксиметилцеллюлозы в количестве от 25 до 35 мг для стабилизации рН полученной разведением суспензии, имеющей значение рН в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5 при первоначальном разведении, содержащей приблизительно 600 мг амоксициллина и приблизительно 43 мг клавуланата на 5 мл полученной разведением суспензии, так что отношение амоксициллина к клавуланату составляет приблизительно 14:1, что приводит к уменьшению степени деградации клавуланата.
