Тиазолзамещенные индолилпроизводные и их применение в качестве модуляторов ppar

Авторы патента:

МЕЙЕР Маркус (DE)

АККЕРМАНН Жан (CH)

КУН Бернд (CH)

МОР Петер (CH)

ЭБИ Иоганнес (CH)

БИНДЖЕЛИ Альфред (CH)

РАЙТ Маттью Блейк (US)

ИРТ Жорж (FR)

МЭРКИ Ханс-Петер (CH)

ГРЕТЕР Уве (DE)

C07D417/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61P3/04 - анорексанты; средства против ожирения

A61K31/427 - не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2344135:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где один из R⁶, R⁷ или R⁸ означает

а X, Y, заместители R¹-R¹³ и n имеют значения, как определено в п.1 формулы изобретения, а также ко всем их энантиомерам, фармацевтически приемлемым солям и/или сложным эфирам. Настоящее изобретение относится, кроме того, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.

2 н. и 24 з.п. ф-лы., 1 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения формулы

где R¹ означает водород или С₁-С₇алкил;

R² и R³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇ алкокси;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил, галоген, С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкил, С₂-С₇алкенил, С₂-С₇алкинил, фтор(С₁-С₇)алкил, циано(С₁-С₇)алкил;

R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают водород;

и один из R⁶, R⁷ и R⁸ означает

где X означает N, a Y означает S, или

X означает S, a Y означает N;

R¹⁰ означает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил или фтор(С₁-С₇)алкил;

R¹¹ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкил;

R¹² означает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил или фтор(С₁-С₇)алкил;

R¹³ означает незамещенный фенил или фенил, содержащий от одного до трех заместителей, которые выбирают из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, галоген, фтор(С₁-С₇)алкил и циано;

n равно 1, 2 или 3;

и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

2. Соединения по п.1 формулы

R¹ означает водород или С₁-С₇алкил;

R² и R³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇ алкокси;

R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают водород;

и один из R⁶, R⁷ и R⁸ означает

где X означает N, a Y означает S, или

X означает S, a Y означает N;

R¹⁰ означает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил или фтор(С₁-С₇)алкил;

R¹¹ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкил;

R¹² означает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил или фтор(С₁-С₇)алкил;

n равно 1, 2 или 3, и

все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, при условии, что исключены соединения формулы I,

где один из R⁷ или R⁸ означает

3. Соединения формулы I по п.1, при условии, что {5-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота исключена.

4. Соединения формулы I по п.1 формулы

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и n имеют значения, как определено в п.1;

R⁶, R⁷ и R⁹ независимо друг от друга означают водород, и

все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

5. Соединения формулы I по п.1 формулы

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и n имеют значения, как определено в п.1;

R⁶, R⁷ и R⁹ независимо друг от друга означают водород, и

все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

6. Соединения формулы I по п.1 формулы

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и n имеют значения, как определено в п.1;

R⁶, R⁷ и R⁹ независимо друг от друга означают водород, и

все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

7. Соединения формулы I по п.1 формулы

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и n имеют значения, как определено в п.1;

R⁶, R⁷ и R⁹ независимо друг от друга означают водород, и

все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

8. Соединения формулы I по п.1, где R¹ означает водород.

9. Соединения формулы I по п.1, где R² и R³ независимо друг от друга означают водород или метил.

10. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ означает водород.

11. Соединения формулы I п.1, где R⁵ означает водород, С₁-С₇алкил или галоген.

12. Соединения формулы I по п.1, где R¹⁰ означает водород, С₁-C₇алкил или С₃-С₇циклоалкил.

13. Соединения формулы I по п.1, где R¹⁰ означает С₁-C₇алкил или С₃-С₇циклоалкил.

14. Соединения формулы I по п.1, где R¹¹ означает водород.

15. Соединения формулы I по п.1, где n равно 2.

16. Соединения формулы I по п.1, где R означает водород или С₁-С₇алкил.

17. Соединения формулы I по п.16, где R¹² означает метил.

18. Соединения формулы I по п.1, где R¹³ означает фенил, замещенный атомом галогена или группой фтор(С₁-С₇)алкил.

19. Соединения формулы I по п.18, где R означает 4-трифторметилфенил,

20. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей следующие соединения:

{3-этил-5-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

(рац.)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

трет-бутиловый эфир {6-[2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусной кислоты и

(R)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота.

21. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей следующие соединения:

{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил} уксусная кислота,

(рац.)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(рац.)-(4-{2-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(рац.)-2-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}пропионовая кислота,

(4-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

{6-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(4-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(рац.)-(6-{2-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(S)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(R)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

[6-(5-метил-2-фенилтиазол-4-илметокси)индол-1-ил]уксусная кислота,

(рац.)-(5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси)индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{2-[2-(4-трифторметил фенил)тиазол-4-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(3-хлор-6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{2-[4-метил-2-(3-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

{6-[2-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)этокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

(3-метил-6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}-3-пропилиндол-1-ил)уксусная кислота,

{6-[5-метил-2-(4-трифторметил фенил)тиазол-4-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметоксифенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(рац.)-(6-{4-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]бутокси}индол-1-ил)уксусная кислота и

{6-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]индол-1-ил}уксусная кислота.

22. Соединения формулы I по п.1 или 2, выбранные из группы, включающей

(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(R)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,

(рац.)-(5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота.

23. Фармацевтические композиции, обладающие способностью модулировать активность агонистов PPARδ и/или PPARα, включающие соединение по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемые носитель и/или адьювант.

24. Фармацевтические композиции по п.23 для лечения и/или профилактики диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, повышенных уровней липидов и холестерина, прежде всего, низкого уровня холестерина ЛВП, высокого уровня холестерина ЛНП, или высоких уровней триглицеридов, атеросклеротических заболеваний, метаболического синдрома (синдром X), повышенного кровяного давления, эндотелиальной дисфункции, прокоагулянтного состояния, дислипидемии, синдрома поликистоза яичников, воспалительных заболеваний, пролиферативных заболеваний и ожирения.

25. Соединения по п.1, обладающие активирующей активностью в отношении PPARδ и/или PPARα.

26. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных субстанций, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.

Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов, способы их получения (варианты) и применение // 2342366

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов хемокинов. .

3-фторпиперидины в качестве антагонистов nmda/nr2b // 2339630

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой HetAr представляет собой пиримидинил или тиадиазолил; R 1 и R2 представляют Н; А представляет собой С1-С2-алкил; В представляет арил(СН2) 0-3-O-С(O)- или арилциклопропил-С(О)-, в которых арил может быть замещен 1-5 заместителями, каждый заместитель представляет C1-C4-алкил.

Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2 // 2337906

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R является -(СН2) n-А, где А где каждый из В и С независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NH-С(O)-(C1 -С6алкил) и -NO2; или n равно целому числу от 0 до 3; n1 равно целому числу от 1 до 3; n2 равно целому числу от 0 до 4; n3 равно целому числу от 0 до 3; n4 равно целому числу от 0 до 2; X1 выбран из химической связи, -S-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)- и -С=С-, R 1 выбран из C1-С6 алкила, C1-С6фторалкила, C3-С6циклоалкила, тетрагидропиранила, CN, -N(C1-С 6алкил)2, фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила, нафтила, морфолинила, триазолила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, имидазолила, пиперизинила, тиазолидинила, тиоморфолинила, тетразолила, бензоксазолила, имидазолидин-2-тионила, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-онила, бензо[1.2.5]оксадиазолила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептила и пирролила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NO2, -SO2(C1-С 3алкил), -SO2NH2 , -SO2N(C1-С 3алкил)2, -СООН, -СН 2-СООН, пиридила, 2-метилтиазолила, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами), бензилокси и Х2 выбран из -O-, -СН 2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- и R2 представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной и тиенильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(СН2) n4-CO2Н; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C1-С6 алкила и -C1-С6алкокси; R3 выбран из Н, галогена и -NO 2; R4 выбран из Н, галогена и морфолино; или его фармацевтически приемлемая солевая форма.

Средство для профилактики или лечения невропатии // 2337682

Карбонильные соединения // 2337099

Амидное производное // 2336273

Изобретение относится к амидным производным формулы (I), способу лечения заболеваний и фармацевтической композиции на их основе. .

Гетероциклические метилсульфоновые производные // 2336270

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) где R1 представляет собой фенильную группу, содержащую 1-3 заместителя, выбранных из галогена и цианогруппы; R2 представляет собой пиридильную группу, которая имеет 1-3 заместителей, выбранных из моноциклической или полициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, цианогруппы, а также другие значения радикала R2, указанные в формуле изобретения, R3 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, которая имеет 1-2 заместителя, выбранных из галогена и тригалогенметильной группы; R4 представляет собой атом водорода и X представляет собой -SO2-; его соль или его сольват.

Производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2333198

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Производные гидразонпиразола и их применение в качестве лекарственного средства // 2332996

Изобретение относится к фармацевтическим композициям и входящим в их состав соединениям. .

Замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств, а также содержащие их лекарственные средства // 2343147

Изобретение относится к соединениям типа замещенных 4-фенилтетрагидроизохинолинов. .

Конденсированные бициклические азотсодержащие гетероциклы, обладающие dgat ингибирующим действием // 2342388

Изобретение относится к новым конденсированным бициклическим азотсодержащим гетероциклам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, обладающим DGAT ингибирующим действием.

Агонисты рецептора пептида-1, подобного глюкагону, их получение и применение // 2342368

Замещенные производные арилалкановой кислоты как пан агонисты рапп с высокой антигипергликемической и антигиперлипидемической активностью // 2342362

Соединения для лечения метаболических заболеваний // 2341513

Изобретение относится к новым соединениям формул I', I, II, III, IV, V', XCI, CXVI, CXVII (обозначения всех групп приведены в формуле изобретения), которые используют для лечения различных метаболических заболеваний, таких как синдром резистентности к инсулину, диабет, гиперлипидемия, ожирение печени, кахексия, ожирение, атеросклероз и артериосклероз Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, применению этих соединений в качестве биологически активного агента, фармацевтическим композициям на основе указанных соединений и к способу лечения с их использованием.

Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов a 1 // 2340623

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются частичными и полными агонистами аденозинового рецептора А1 и обладают антилиполитическим эффектом, и их применению.

Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение // 2340622

Изобретение относится к замещенным ароматическим фторгликозидным производным формулы (Ib), где R1 и R2 независимо означают Н или F, причем по крайней мере один из остатков R1 и R2 должен означать F; R3 - ОН; А означает О; R4 - водород, (С1 -С6)-алкил, (C1-C 6)-алкокси или ОН; R5 - водород, (С1 -С6)-алкокси или галоген; R6 - водород, галоген или ОН; В - (С1-С 6)-алкандиил, -CO-NH-CH2-, -О- или -CO-CH2-CH2-; R7 - водород; R8 - водород, ОН, (С1-С 6)-алкил, галоген или (С1-С 6)-алкокси, который необязательно одно- или многократно замещен фтором; R9 - водород; или R8 и R9 совместно означают -СН=СН-O- или -CH2-CH2 -O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - фуранил или дигидрофуранил, соответственно; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск) // 2340613

Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы // 2340611

2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1 // 2344132