Ингибиторы протеаз, расщепляющих за пролином

Изобретение относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов пост-пролиновых аминопептидаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и применение для изготовления такой композиции, и способу ингибирования с их использованием. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных активностью пост-пролиновых аминопептидаз, таких как диабет типа II и нарушеной толерантности к глюкозе. В общей формуле 1

либо G¹ представляет собой -CH₂-Х²-(CH₂)_а-G³, и G² представляет собой Н, либо G² представляет собой -CH₂-(CH₂)_a-G³, и G¹ представляет собой Н; G³ выбран из группы согласно общей формуле 2, группы согласно общей формуле 3 и группы согласно общей формуле 4; а равно 0, 1 или 2; b равно 1 или 2; X¹ выбран из СН₂, S, CF₂, CHF и О; X² выбран из CH₂; X³, X⁴ и X⁵ выбраны из N; X⁶ выбран из NH; X⁷ выбран из NH; R¹ выбран из Н и CN; R² представляет собой Н; R³ выбран из Н, Cl, ОН, NH₂, NH-C₁-С₁₀алкила и N(С₁-С₁₀алкил)₂; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из Н, Br, Cl, F, ОН, NO₂; R⁹ представляет собой Н; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из Н, Cl и CF₃; R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н, C₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкенила, хинолина, нафтила и -CH₂-L-R¹⁷; R¹⁷ выбран из C₁-С₁₀алкила, фенила, нафтила, хинолинила и индолила; L выбран из ковалентной связи, СН=СН и -С₆H₄-; при условии что, когда R¹⁵ и R¹⁶ оба представляют собой Н, и b равно 1, тогда X¹ не представляет собой S или СН₂. 4 н. и 54 з.п. ф-лы, 10 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение согласно общей формуле 1 или его фармацевтически приемлемая соль

где либо G¹ представляет собой -CH₂-X²-(CH₂)_a-G³, и G² представляет собой Н, либо G² представляет собой -СН₂-(СН₂)_а-G³, и G¹ представляет собой Н;

G³ выбран из группы согласно общей формуле 2, группы согласно общей формуле 3 и группы согласно общей формуле 4

а равно 0, 1 или 2;

b равно 1 или 2;

X¹ выбран из СН₂, S, CF₂, CHF и О;

X² выбран из СН₂;

X³, X⁴ и X⁵ выбраны из N;

X⁶ выбран из NH;

X⁷ выбран из NH;

R¹ выбран из Н и CN;

R² представляет собой Н;

R³ выбран из Н, Cl, ОН, NH₂, NH-C₁-С₁₀алкила и N(С₁-С₁₀алкил)₂;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из Н, Br, Cl, F, ОН, NO₂;

R⁹ представляет собой Н;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из Н, Cl и CF₃;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н, C₁-С₁₀алкила, C₁-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкенила, хинолина, нафтила и -CH₂-L-R¹⁷;

R¹⁷ выбран из C₁-С₁₀алкила, фенила, нафтила, хинолинила и индолила;

L выбран из ковалентной связи, СН=СН и -С₆Н₄-;

при условии что, когда R¹⁵ и R¹⁶ оба представляют собой Н и b равно 1, тогда X¹ не представляет собой S или СН₂.

2. Соединение по п.1 общей формулы 8 или его фармацевтически приемлемая соль

где а равно 0,1 или 2;

b равно 1 или 2;

X¹ выбран из СН₂, S, CF₂, CHF и О;

X² выбран из СН₂;

X³, X⁴ и X⁵ выбраны из N;

X⁶ выбран из NH;

R¹ выбран из Н и CN;

R² представляет собой Н;

R³ выбран из Н, Cl, ОН, NH₂, NH-C₁-С₁₀алкила и N(C₁-C₁₀алкил)₂;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ выбраны независимо из Н, Br, Cl, F, ОН и NO₂.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет собой Н.

4. Соединение по п.2, где R¹ представляет собой CN.

5. Соединение по п.2, где X¹ представляет собой СН₂.

6. Соединение по п.2, где X¹ представляет собой S.

7. Соединение по п.2, где b равно 1.

8. Соединение по п.2, где b равно 2.

9. Соединение по п.2, где а равно 1.

10. Соединение по п.2, где а равно 2, и X² представляет собой СН₂.

11. Соединение по п.2, где X³, X⁴ и X⁵ все представляют собой N.

12. Соединение по п.1 общей формулы 9 или его фармацевтически приемлемая соль

где а равно 1 или 2;

b равно 1 или 2;

X¹ выбран из СН₂, S, CF₂, CHF и О;

X³, X⁴ и X⁵ выбраны из N;

X⁶ выбран из NH;

R¹ выбран из Н и CN;

R² представляет собой Н;

R³ выбран из Н, Cl, ОН, NH₂, NH-C₁-С₁₀алкила и N(C₁-C₁₀алкил)₂;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ выбраны независимо из Н, Br, Cl, F, ОН и NO₂.

13. Соединение по п.12, где R¹ представляет собой Н.

14. Соединение по п.12, где R¹ представляет собой CN.

15. Соединение по п.12, где X¹ представляет собой СН₂.

16. Соединение по п.12, где X¹ представляет собой S.

17. Соединение по п.12, где b равно 1.

18. Соединение по п.12, где b равно 2.

19. Соединение по п.12, где а равно 1.

20. Соединение по п.12, где X³, X⁴ и X⁵ все представляют собой N.

21. Соединение по п.1 общей формулы 10 или его фармацевтически приемлемая соль

где а равно 0, 1 или 2;

b равно 1 или 2;

X¹ выбран из СН₂, S, CF₂, CHF и О;

X² выбран из СН₂;

X⁷ выбран из NH;

R¹ выбран из Н и CN;

R⁹ представляет собой Н;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ выбраны независимо из Н, Cl и CF₃.

22. Соединение по п.21, где R¹ представляет собой Н.

23. Соединение по п.21, где R¹ представляет собой CN.

24. Соединение по п.21, где X¹ представляет собой CH₂.

25. Соединение по п.21, где X¹ представляет собой S.

26. Соединение по п.21, где b равно 1.

27. Соединение по п.21, где b равно 2.

28. Соединение по п.21, где а равно 1.

29. Соединение по п.21, где а равно 2, и X² представляет собой СН₂.

30. Соединение по п.1 общей формулы 11 или его фармацевтически приемлемая соль

где а равно 1 или 2;

b равно 1 или 2;

X¹ выбран из CH₂, S, CF₂, CHF и О;

X⁷ выбран из NH;

R¹ выбран из Н и CN;

R⁹ представляет собой Н;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ выбраны независимо из Н, Cl и CF₃.

31. Соединение по п.30, где R¹ представляет собой Н.

32. Соединение по п.30, где R¹ представляет собой CN.

33. Соединение по п.30, где X¹ представляет собой CH₂.

34. Соединение по п.30, где X¹ представляет собой S.

35. Соединение по п.30, где b равно 1.

36. Соединение по п.30, где b равно 2.

37. Соединение по п.30, где а равно 1.

38. Соединение по п.1 общей формулы 12 или его фармацевтически приемлемая соль

где а равно 0, 1 или 2;

b равно 1 или 2;

X¹ выбран из СН₂, S, CF₂, CHF и О;

X² выбран из СН₂;

R¹ выбран из Н и CN;

R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо выбран из Н, C₁-С₁₀алкила, C₁-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкенила, хинолина, нафтила и CH₂-L-R¹⁷;

R¹⁷ выбран из C₁-С₁₀алкила, фенила, нафтила, хинолинила и индолила;

L выбран из ковалентной связи, СН=СН и -С₆Н₄-;

при условии, что когда R¹⁵ и R¹⁶ оба представляют собой Н и b равно 1, тогда X¹ не представляет собой S или СН₂.

39. Соединение по п.38, где R¹ представляет собой Н.

40. Соединение по п.38, где R¹ представляет собой CN.

41. Соединение по п.38, где X¹ представляет собой СН₂.

42. Соединение по п.38, где X¹ представляет собой S.

43. Соединение по п.38, где b равно 1.

44. Соединение по п.38, где b равно 2.

45. Соединение по п.38, где а равно 1.

46. Соединение по п.38, где а равно 2, и X² представляет собой СН₂.

47. Соединение по п.1 общей формулы 13 или его фармацевтически приемлемая соль

где а равно 1 или 2;

b равно 1 или 2;

X¹ выбран из СН₂, S, CF₂, CHF и О;

R¹ выбран из Н и CN;

R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо выбран из Н, C₁-С₁₀алкила, C₁-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкенила, хинолина, нафтила и СН₂-L-R¹⁷;

R¹⁷ выбран из C₁-С₁₀алкила, фенила, нафтила, хинолинила и индолила;

L выбран из ковалентной связи, СН=СН и -С₆Н₄-.

48. Соединение по п.47, где R¹ представляет собой Н.

49. Соединение по п.47, где R¹ представляет собой CN.

50. Соединение по п.47, где X¹ представляет собой СН₂.

51. Соединение по п.47, где X¹ представляет собой S.

52. Соединение по п.47, где b равно 1.

53. Соединение по п.47, где b равно 2.

54. Соединение по п.47, где а равно 1.

55. Фармацевтическая композиция для ингибирования пост-пролиновых аминопептидаз, содержащая терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-54.

56. Применение соединения по любому из пп.1-54 в качестве компонента в изготовлении фармацевтической композиции для ингибирования пост-пролиновых аминопептидаз.

57. Способ ингибирования пост-пролиновых аминопептидаз, при котором вводят терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-54.

58. Соединение по любому из пп.1-54, представляющее собой селективный ингибитор не ассоциированных с мембранами протеаз, расщепляющих за пролином.