Ингибиторы дпп-iv

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)

или их фармацевтически приемлемым солям, где Z представляет собой фенил; где Z может быть замещен одним или более R⁸, где R⁸ представляет собой галоген; R¹, R⁴ представляют собой Н; R², R⁵ представляют собой H; R³ представляет собой Н; Х выбран из группы, состоящей из S(O)₂ и С(O); R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C(R²⁹R³⁰))_m-X¹-Z¹ и (C(R³¹R³²))_n-X²-X³-Z² и С_1-4алкил, который несет замещение одним или более R^29a, где R^29a независимо выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, при условии, что R⁶ и R⁷ выбирают таким образом, чтобы R⁶ и R⁷ не были одновременно независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃ и СН(СН₃)₂; R²⁹, R^29b, R³⁰, R³¹, R³² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила и N(R^32a)-C_1-6алкила, R^32a представляет собой C_1-6алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 2; X¹ независимо выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, -C_1-6алкила и -C_1-6алкил-N(R³³)-; X² представляет собой -N(R³⁵)-; X³ представляет собой -С(O)-; R³³ представляет собой С_1-6алкил; R³⁵ представляет собой Н; Z¹, Z² независимо выбраны из группы, состоящей из Z³ и -C(R^37a)Z^3aZ^3b; R^37a представляет собой Н; Z³, Z^3a, Z^3b независимо выбраны из группы, состоящей из Т¹, Т², C_1-6алкила, C_1-6алкил-Т¹ и C_1-6алкил-Т²; Т¹ представляет собой фенил; где Т¹ факультативно несет замещение одним или более R³⁸; причем R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, R³⁹, C(O)NH₂, S(O)₂NH₂, ОТ³, C(O)N(R⁴⁰)T³ и Т³, Т² выбран из группы, состоящей из С_3-7циклоалкила, инданила, тетралинила, гетероцикла и гетеробицикла, причем Т² факультативно несет замещение одним или более R⁴¹, где R⁴¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, R⁴², OH и Т³; R³⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, S-C_1-6алкила, C(O)N(R⁴⁴)-C_1-6алкила, S(O)-С_1-6алкила и S(O)₂-C_1-6алкила, где каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из F, N(R⁴⁶R⁴⁷) и Т³; R⁴² представляет собой C_1-6алкил, причем каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из F; R⁴⁰, R⁴⁶, R⁴⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила; R⁴⁴ представляет собой Н; Т³ выбран из группы, состоящей из Т⁴ и Т⁵; Т⁴ представляет собой фенил, где Т⁴ факультативно несет замещение одним или более R⁵¹, где R⁵¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OR⁵², S(O)₂N(R⁵²R⁵³), C_1-6алкила; R⁵², R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила; Т⁵ выбран из группы, состоящей из гетероцикла С_3-7циклоалкила, где Т⁵ факультативно несет замещение одним или более R⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой C_1-6алкил; где гетероцикл обозначает кольцо циклобутана, циклопентана, циклогексана, которое может содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального, или ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью или частично насыщенным, либо ненасыщенным, и в котором по меньшей мере один атом углерода, а максимально до четырех атомов углерода, заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и азот, и где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота; где гетеробицикл обозначает гетероцикл, как определено выше, который конденсирован с фенилом или другим гетероциклом с образованием бициклической системы колец, при условии, что следующее соединение исключено из притязаний: 3-амино-N-циклогексил-4-фенилбутирамид. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения общей формулы (I) и к применению их для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояний, при которых желательно ингибирование ДПП-IV. Технический результат: получена новая группа соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 8 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

Z представляет собой фенил; где Z может быть замещен одним или более

R⁸, где R⁸ представляет собой галоген;

R¹, R⁴ представляют собой Н;

R², R⁵ представляют собой Н;

R³ представляет собой Н;

Х выбран из группы, состоящей из S(O)₂ и С(O);

R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C(R²⁹R³⁰))_mX¹-Z¹ и (C(R³¹R³²))_n-X²-X³-Z² и С_1-4алкил, который несет замещение одним или более R^29a, где R^29a независимо выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, при условии, что R⁶ и R⁷ выбирают таким образом, чтобы R⁶ и R⁷ не были одновременно независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃ и СН(СН₃)₂;

R²⁹ R^29b, R³⁰, R³¹, R³² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила и N(R^32a)-С_1-6алкила;

R^32a представляет собой C_1-6алкил;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 2;

X¹ независимо выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, -C_1-6алкила и -С_1-6алкил-N(R³³)-;

Х представляет собой -N(R³⁵)-;

X³ представляет собой -С(O)-;

R³³ представляет собой C_1-6алкил;

R³⁵ представляет собой Н;

Z¹, Z² независимо выбраны из группы, состоящей из Z³ и -C(R^37a)Z^3aZ^3b;

R^37a представляет собой Н;

Z³, Z^3a, Z^3b независимо выбраны из группы, состоящей из Т¹, Т², C_1-6алкила, C_1-6алкил-Т¹ и C_1-6алкил-Т²;

Т¹ представляет собой фенил; где Т¹ факультативно несет замещение одним или более R³⁸; причем R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, R³⁹, C(O)NH₂, S(O)₂NH₂, ОТ³, C(О)N(R⁴⁰)T³ и Т³, Т² выбран из группы, состоящей из С_3-7циклоалкила, инданила, тетралинила, гетероцикла и гетеробицикла, причем Т² факультативно несет замещение одним или более R⁴¹, где R⁴¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, R⁴², OH и Т³;

R³⁹ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, O-C_1-6алкила, S-C_1-6алкила, С(O)N(R⁴⁴)-С_1-6алкила, S(O)-С_1-6алкила и S(O)₂-С_1-6алкила, где каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из F, N(R⁴⁶R⁴⁷) и Т³;

R⁴² представляет собой C_1-6алкил, причем каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из F;

R⁴⁰, R⁴⁶, R⁴⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила;

R⁴⁴ представляет собой Н;

Т³ выбран из группы, состоящей из Т⁴ и Т⁵;

Т⁴ представляет собой фенил, где Т⁴ факультативно несет замещение одним или более R⁵¹, где R⁵¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OR⁵², S(O)₂N(R⁵²R⁵³), С_1-6алкила;

R⁵², R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила;

Т⁵ выбран из группы, состоящей из гетероцикла С_3-7циклоалкила, где Т⁵ факультативно несет замещение одним или более R⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой C_1-6алкил;

где гетероцикл обозначает кольцо циклобутана, циклопентана, циклогексана, которое может содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального, или ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью или частично насыщенным либо ненасыщенным, и в котором по меньшей мере один атом углерода, а максимально до четырех атомов углерода, заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и азот, и где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота;

где гетеробицикл обозначает гетероцикл, как определено выше, который конденсирован с фенилом или другим гетероциклом с образованием бициклической системы колец,

при условии, что следующее соединение исключено из притязаний:

3-амино-N-циклогексил-4-фенилбутирамид.

2. Соединение по п.1 формулы (Ia)

или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z, R¹-R⁷ и Х имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z возможно несет замещение 1 или 2 R⁸, которые могут быть одинаковыми или разными.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z представляет собой 2-фторфенил.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁶ выбран из группы, состоящей из Н и СН₃.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х¹ представляет собой ковалентную связь.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁷ представляет собой Z¹.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁷ представляет собой С_1-4алкил, замещенный 1-4 R^29a, которые могут быть одинаковыми или разными.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^29a выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, и где R^29b представляет собой N(СН₃)₂.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^29a выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, где Z¹ выбран из группы, состоящей из Т¹ и Т².

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т¹ представляет собой фенил, и где Т¹ факультативно несет замещение одим-тремя R³⁸, которые могут быть одинаковыми или разными.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, СН₂CH₂СН₃, СН(СН₃)₂, CF₃, O-СН₃, O-С₂Н₅. S-СН₃, SO₂NH₂, Т³ и O-Т³.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т² выбран из группы, состоящей из

и где Т² возможно несет замещение одним или двумя R⁴¹, которые могут быть одинаковыми или разными.

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁴¹ выбран из группы, состоящей из ОН, СН₃ и Т³;

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т³ представляет собой Т⁴.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т⁴ представляет собой фенил, где Т⁴ возможно несет замещение одним-тремя R⁵¹, которые могут быть одинаковыми или разными.

17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁵¹ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, O-СН₃, O-С₂Н₅.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т³ представляет собой Т⁵.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т⁵ представляет собой гетероцикл, где Т⁵ возможно несет замещение одним или двумя R⁵⁴, которые могут быть одинаковыми или разными.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁵⁴ представляет собой СН₃.

21. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

22. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения состояний, при которых желательно ингибирование ДПП-IV, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая одно или более дополнительных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, выбранных из группы, состоящей из другого соединения по любому из пп.1-21; другого ингибитора ДПП-IV; сенсибилизаторов к инсулину; агонистов РАПП; бигуанидов; ингибиторов протеин тирозинфосфатазы-1B (РТР-1В); инсулина и миметиков инсулина; производных сульфонилмочевины и других веществ, стимулирующих секрецию инсулина, ингибиторов α-глюкозидазы, антагонистов рецепторов к глюкагону, глюкагоноподобного пептида (GLP-1), миметиков GLP-1 и агонистов рецепторов к GLP-1, гастроингибиторного пептида (ГИП), миметиков ГИП и агонистов рецепторов к ГИП; пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (РАСАР), миметиков РАСАР и агонистов рецептора 3 к РАСАР; препаратов, снижающих содержание холестерина, ингибиторов HMG-CoA редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы); секвестрантов; никотинилового спирта, никотиновой кислоты и ее соли, агонистов РАППα (PPARα); агонистов PPAR-α/γ двойного действия, ингибиторов всасывания холестерина, ингибиторов ацил-СоА-холестерин ацилтрансферазы, антиоксидантов, агонистов РАППδ, соединений для лечения ожирения, ингибитора идеального переносчика желчных кислот и противовоспалительных препаратов.

24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-21 для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения состояний, при которых желательно ингибирование ДПП-IV.

25. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21 для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета (Тип II), гипергликемии, ожирения, устойчивости к инсулину, нарушений обмена липидов, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, атеросклероза, дефицита гормона роста, болезней, связанных с иммунными реакциями, ВИЧ-инфекции, нейтропении, нейрональных заболеваний, метастазирования опухолей, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, гингивита, гипертензии, остеопороза, заболеваний, связанных с подвижностью сперматозоидов, низкой толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, ее последствий, рестеноза сосудов, синдрома раздраженного кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, других воспалительных заболеваний, панкреатита, абдоминального ожирения, нейродегенеративных заболеваний, тревожности, депрессии, ретинопатии, нефропатии, нейропатии, «синдрома X», гиперандрогенизма яичников (синдром поликистозных яичников), диабета Типа II или дефицита гормона роста.

26. Применение соединения по любому из пп.1-21 в качестве ингибитора ДПП-IV.