Способ получения производных 8н-тиено[2,3-b]индола

Настоящее изобретение относится к способу получения получения производных 8-тиено[2,3-b]индола общей формулы I и может быть использовано для получения биологически активных веществ. Способ характеризуется тем, что производные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 часов.

Ia R1=H, R2=СН3, б R1=Н, R2=СН2СН3, в R1=C1, R2=CH3, г R1=СН3, R2=СН3, д R1=ОСН3, R2=СН3.

Технический результат - расширение ряда потенциально биологически активных производных 8Н-тиено[2,3-b]индола. 3 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 8H-тиено[2,3-b]индола, представляющих интерес для получения новых препаратов сельскохозяйственного назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 8H-тиено[2,3-b]индола общей формулы I, которые могут быть использованы в синтезе аналогов природного регулятора роста растений - тиодолина [Kanbe, К.; Okamura, М.; Hattori, S.; Naganawa, Н.; Hamada, М.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 632; Kanbe, K.; Naganawa, H.; Nakamura, К.Т.; Okami, Y.; Takeuchi, T. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 636].

Ia R1=H, R2=СН3; б R1=H, R2=CH2CH3; в R1=CI, R2=CH3; г R1=CH3, R2=CH3; д R1=OCH3, R2=CH3.

Гетероциклическая система 8H-тиено[2,3-b]индола является малоизученной и к настоящему времени описано лишь немного методов доступных для ее синтеза. Тем не менее, соединения, включающие в свою структуру этот каркас, перспективны с точки зрения их практического применения. В частности 6-хлоро-8H-тиено[2,3-b]индол-2-карбоксамид - природный алкалоид тиодолин, обладающий рострегулирующей активностью для растений, был выделен из Streptomyces albogriseolus и полностью охарактеризован группой японских исследователей в начале 1990-х годов [Kanbe, К.; Okamura, М.; Hattori, S.; Naganawa, Н.; Hamada, М.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 632; Kanbe, К.; Naganawa, H.; Nakamura, К.Т.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 636]. Известно так же, что сам 8H-тиено[2,3-b]индол проявляет противогрибковую активность [Pedras, М. S. С; Suchy, М. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 714].

Как было сказано выше, сведения о синтезе производных 8H-тиено[2,3-b]индола весьма ограничены, а существующие методы делятся на две группы. К первой группе относятся синтезы, в которых в качестве исходных используются соединения, включающие в свою структуру индольный фрагмент, и достраивается тиофеновое ядро [Levy, J.; Royer, D.; Guilhem, J.; Cesario, M.; Pascard, С. Bull. Soc. Chim. France 1987, 193; Olesen, P. H.; Hansen, J. В.; Engelstoft, M. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1641; Engqvist, R.; Javaid, A.; Bergman, J. Eur. J. Org. Chem. 2004; 2589.; Majumdar, К. C; Alam, S.J. Chem. Res. Synop. 2006, 289.]. Методы второй группы основаны на внутримолекулярной циклизации производных 2-нитрофенил-3-тиофена, приводящей к построению пиррольного цикла между ароматическим и тиофеновым ядрами [Smitrovich, J. Н.; Davies, I. V. Org. Lett. 2004, 4, 533; Appukkuttan, P.; Van der Eycken, E.; Dehaen, W. Synlett 2005; 127.].

Недостатками описанных методов является либо многостадийность процесса, либо труднодоступность исходного сырья.

Техническим результатом является синтез производных 8H-тиено[2,3-b]индола I, основанный на электрофильной рециклизации фуранового цикла 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов III, позволяющий расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов природного алкалоида тиодолин.

Для достижения технического результата в способе получения производных 8H-тиено[2,3-b]индола общей формулы I

Ia R1=H, R2=СН3; б R1=H, R2=CH2CH3; в R1=CI, R2=CH3; г R1=CH3, R2=CH3; д R1=OCH3, R2=CH3.

2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фураны III перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 часов.

Предложенный метод синтеза производных 8H-тиено[2,3-b]индола основан на реакции электрофильного раскрытия и последующей рециклизации фуранового кольца 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов. При этом фурановый цикл в ходе рециклизации участвует в построении одновременно и пиррольного и тиофенового колец.

Исходные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фураны III легко могут быть получены по известной методике [Abaev, V.Т.; Tsiunchik, F.A.; Gutnov, А.V.; Butin, А.V. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4029.] из доступных аминов II [Butin, А.V. Tetrahedron Lett. 2006,47,4113.]:

II-III a R1=H, R2=Н; б R1=H, R2=CH3; в R1=CI, R2=H; г R1=CH3, R2=CH3; д R1=OCH3, R2=CH3.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов IIIa-д приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 8H-тиено[2,3-b]индола, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 2-(8H-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он Iа:

Пример 1.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 0.8 г (6 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 18% (0.23 г).

Тпл.=199-201°С.

Найдено для C12H9NOS, %: С, 67.07; Н 4.10; N 6.64

Вычислено: С, 66.95; Н 4.21; N 6.51

Спектр 1Н ЯМР (DMSO-D6), (δ, м. д. и КССВ,J, Гц): 2.55 (с, 3Н, СН3), 7.16-7.20 (м, 1Н, НAr), 7.26-7.30 (м, 1Н, НAr), 7.50-7.53 (м, 1H, НAr), 7.86-7.89 (м, 1Н, НAr), 8.37 (с, 1Н, HTh), 12.03 (с, 1H NH).

Спектр 13С ЯРМ (DMSO-D6), (δ, м. д.): 25.7, 112.1, 119.4, 120.1, 122.0, 123.3, 124.7, 126.5, 136.1, 142.4, 147.5, 190.5

Пример 2.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 0.8 г (6 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 30 часов при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 17% (0.22 г).

Пример 3.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.2 г (9 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 18 часов при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 23% (0.3 г).

Пример 4.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 3 часа 40 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 42% (0.54 г).

Пример 5.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 40 мин при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 58% (0.75 г).

Пример 6.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 30 мин. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 40% (0.52 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии количества хлористого алюминия и степени нагрева реакционной смеси на выход 2-(8H-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он Iа (примеры 1-6).

Таблица 2

Влияние реакционных условий на выход 2(8Н-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он Ia
ПримерСоотношения, мольТемпература, °СВремя реакцииВыход, %
Соед. IIIа-дAlCl3
111комнатная48 часов18
2115030 часов17
311,55018 часов23
412комнатная3 часа 40 мин42
5125040 мин58
612кипячение30 мин40

Использование хлористого алюминия в количестве, меньшем двукратного избытка не позволяет провести полную конверсию исходного изотиоцианата, в результате чего выход 8Н-тиено[2,3-b]индолов I не превышает 23%. Кипячение реакционной смеси с двукратным избытком хлористого алюминия приводит к сильному осмолению реакционной смеси.

Таким образом, данные таблицы 2 свидетельствуют, что для получения производных 8Н-тиено[2,3-b]индола I оптимальным является проведение реакции при обработке изотиоцианатов хлористым алюминием в дихлорэтане в течение 40 минут.

Заявляемым способом получен ряд производных 8Н-тиено[2,3-b]индола Ia-д, выходы, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики которых приведены в таблице 3.

Способ получения производных 8Н-тиено[2,3-b]индола общей формулы I

Ia) R1=Н, R2=СН3, б) R1=Н, R2=СН2СН3, в) R1=Cl, R2=СН3, г) R1=СН3, R2=СН3, д) R1=ОСН3, R2=СН3,

характеризующийся тем, что производные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 2,2'-ди(3,4-алкилендиокситиофен)ам общей формулы (I), где A, R и х имеют указанные в описании значения, которые предназначены для получения электропроводных или полупроводных соединений и ценных полупродуктов для -конъюгированных полимеров.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, состоящей из 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида и 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида.

Изобретение относится к новому химическому биологически активному веществу из ряда гетероциклических соединений формулы 1: проявляющему рострегулирующие свойства на растениях сахарной свеклы.

Изобретение относится к новым замещенным индолам общей формулы где Х означает -S(O)n-, -С(O)-; А означает С1-С6алкил, -(CH2)p-NR aRb; R1, R 2, R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкилтио, С1-С 6алкилсульфинил, С1-С 6алкилсульфонил, NO2, -NR aRb, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С 6алкил, галоген, NO2, галоген(С 1-С6)алкил, С1 -С6алкокси; R5 означает Н, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкокси С1-С 6алкил, С1-С6 алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С1-С6 )алкил, -NRaRb, -NR c-(С1-С6)алкилен-NR aRb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С 3алкилен; R6 означает Н, С 1-С6алкил; R' и R'' каждый независимо означает Н, С1-С 6алкил; Ra, Rb и Rc каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6 алкил, гидрокси(С1-С6 )алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил(С 1-С6)алкил, или R a и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле О в качестве дополнительного гетероатома; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NR aRb, a р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым фотохромным мономерам и новым полимерам на их основе, предназначенным для создания двухфотонных фотохпромных регистрирующих сред для трехмерной оптической памяти и фотопереключателей оптических сигналов

Изобретение относится к новым фотохромным мономерам Alk=СН3-С10 Н21Х=Cl, Br, I, F, NH 2, СН2ОН, CH2 Cl, CH2Br, CHO, СО2 Н, к способу их получения, к фотохромным полимерам-полиазометинам, которые являются обратимо фотоуправляемыми за счет введения в их структуру фотохромных фрагментов из класса дигетарилэтенов

Изобретение относится к разработке способа получения производных фурилгетарилметанов общей формулы I, которые могут найти применение как полупродукты для получения новых полициклических производных тиено[2,3-b]пиридина

Изобретение относится к новым спироциклическим производным циклогексана общей формулы I в которой R1-R3, R 5-R10, W, X раскрыты в пункте 1 формулы
Наверх