Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения

Данное изобретение относится к новым аннелированным азагетероциклическим амидам, включающим пиримидиновый фрагмент, общей формулы 1, способу их получения и применения в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибиторов PI3K киназ, в соединениях общей формулы 1:

где: Х представляет собой атом кислорода, атом серы или необязательно замещенную по азоту NH группу, где заместитель выбирается из низшего алкила или возможно замещенного арила; Y представляет собой атом азота или замещенную по атому углерода СН группу, где заместитель выбирается из низшего алкила; Z представляет собой атом кислорода; R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, или Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют через Z и R1 аннелированный имидазолиновый цикл; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-С₆алкил, С₃-С₆ациклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 6-членный азагетероарил, при условии, когда Y представляет собой атом азота, или R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбираемыми из азота и кислорода, и возможно аннелированный с фенильным кольцом, при условии, когда Y представляет собой необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой замещенный аминоС₁-С₆алкил или необязательно замещенный 5-6-членный азагетероциклилалкил, при условии, когда Y представляет собой замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или R2 представляет собой водород, a R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоС₁-С₆алкил, замещенный С₂-С₃ гидроксиалкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, Y представляет замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет атом кислорода, атом серы; при этом заместители в указанных выше замещенных алкиле, фениле, гетероциклиле, пиридиле, пиримидиле выбираются из группы гидрокси, цианогруппы, галогена, низшего алкила, возможно моно- или дизамещенного низшим алкилом сульфамоила, карбамоила, С₁-С₆алкоксикарбонила, амино, моно- или ди-низшего алкиламина, N-(низший алкил), N-(фенилС₁-С₆алкил)амина, фенила, возможно замещенного атомом галогена, C₁-С₆алкилом, галоид-С₁-С₆алкилом; фенилС₁-С₆алкила, насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2-гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и возможно конденсированного с бензольным кольцом, R4 представляет собой водород или низший алкил. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, общей формулы 1 в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей

где Х представляет собой атом кислорода, атом серы или необязательно замещенную по азоту NH группу, где заместитель выбирается из низшего алкила или возможно замещенного арила;

Y представляет собой атом азота или замещенную по атому углерода СН группу, где заместитель выбирается из низшего алкила;

Z представляет собой атом кислорода;

R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, или

Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют через Z и R1 аннелированный имидазолиновый цикл;

R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-С₆алкил, С₃-С₆ациклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 6-членный азагетероарил, при условии, когда Y представляет собой атом азота, или

R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбираемыми из азота и кислорода, и возможно аннелированный с фенильным кольцом, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил, возможно конденсированный с бензольным кольцом или спироконденсированный с диоксаланом, при условии, когда Y представляет собой необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или

R2 представляет собой водород, a R3 представляет собой замещенный аминоС₁-С₆алкил или необязательно замещенный 5-6-членный азагетероциклилалкил, при условии, когда Y представляет собой необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоС₁-С₆алкил, замещенный С₂-С₃ гидроксиалкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, Y представляет необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет атом кислорода, атом серы;

при этом заместители в указанных выше замещенных алкиле, фениле, гетероциклиле, пиридиле, пиримидиле выбираются из группы гидрокси, цианогруппы, галогена, низшего алкила, возможно моно- или дизамещенного низшим алкилом сульфамоила, карбамоила, С₁-С₆алкоксикарбонила, амино, моно- или ди-низшего алкиламина, N-(низший алкил), N-(фенилС₁-С₆алкил)амина, фенила, возможно замещенного атомом галогена, C₁-С₆алкилом, галоид-С₁-С₆алкилом; фенилС₁-С₆алкила, насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2-гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и возможно конденсированного с бензольным кольцом,

R4 представляет собой водород или низший алкил;

исключая 4,5-дигидро-6-метил-4-оксо-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид; 4,5-дигидро-4-оксо-1-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид; 4,5-дигидро-4-оксо-1β-D-рибофуранозил-1Н-пиразоло3,4-пиримидин-3-карбоксамид.

2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидрофуро(или тиено)[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли

где R1 и Z имеют вышеуказанные значения; X₁ представляет собой атом кислорода, атом серы; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероциклил, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой замещенный амино C₁-С₆алкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоалкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил;

R5 представляет собой водород или низший алкил.

3. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидрофуро[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1, замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.2, замещенные амиды 2,3-дигидрофуро[3,2-е]имидазо[1,2-с]пиримидин-9-карбоновых кислот 1.1.3 и замещенные амиды 2,3-дигидротиено[3,2-е]имидазо[1,2-с]пиримидин-9-карбоновых кислот 1.1.4 или их фармацевтически приемлемые соли

где R1 и R5 имеют вышеуказанное значение;

R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероциклил, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой замещенный амино C₁-С₆алкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоС₁-С₆алкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил;

R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород.

4. Соединения по п.3, представляющие собой замещенные амиды 3-аминоалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидрофуро[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.1, 1.1.1.2 и 1.1.1.3, замещенные амиды 3-аминоалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.4, 1.1.1.5 и 1.1.1.6, замещенные амиды 3-гидроксиалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидро-фуро[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.7 и 1.1.1.8 и замещенные амиды 3-гидроксиалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.9 и 1.1.1.10 или их фармацевтически приемлемые соли

где R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил;

R₁a и R₁b независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5-7 членный азагетероциклил;

R₁c, R₁d и R₁e представляют собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил или один из R₁c, R₁d и R₁e вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R₁a вместе с атомом азота, с которым он связан, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, при условии, когда два других из R₁c, R₁b и R₁e и R₁d являются водородом.

5. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные амиды 4-оксо-4,5-дигидро-азолопиримидин-3-карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли:

где R1, R4, X и Z имеют вышеуказанные значения; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 6-членный азотсодержащий гетероциклил или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил.

6. Способ получения соединений общей формулы 1 по любому из пп.1-5 взаимодействием соответствующих кислот общей формулы F1 с аминами общей формулы F2 в присутствии конденсирующих реагентов

где X, Y, Z, R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные для соединений общей формулы 1 значения.

7. Ингибиторы PI3 киназ, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

8. Селективные ингибиторы изоформы р110-альфа PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

9. Селективные ингибиторы изоформы р110-бета PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

10. Селективные ингибиторы изоформы р110-гамма PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

11. Селективные ингибиторы изоформы р110-дельта PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

12. Селективные ингибиторы изоформы р110-альфа PI3 киназ с мутацией в эксоне 20(H1047R) по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

13. Соединения общей формулы 1 по п.1, в качестве биологически активных ингредиентов для получения лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора PI3 киназ, содержащая в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1 или соединение по любому из пп.2-5 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14 смешением биологически активного ингредиента по п.13 с инертным наполнителем и/или растворителем.

16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее ингибитор Р13 киназ по любому из пп.7-12 или фармацевтическую композицию по п.14 в эффективном количестве.