Системы и способы лечения поверхности слизистых оболочек

Изобретение относится к области медицины. Предложена система лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек, состоящая из модификатора иммунного ответа (МИО), выбранного среди имидазохинолинаминов, имидазопиридинаминов, циклоалкилимидазопиридинаминов, конденсированных в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинаминов, оксазолохинолинаминов, тиазолохинолинаминов, имидазохинолинаминов с мостиковой связью между положениями 1 и 2, фармацевтически приемлемых солей указанных веществ и аппликатора для нанесения соединений с эффектом МИО на поверхность слизистых оболочек. Данная система, состоящая из соединений с эффектом МИО и аппликатора, может быть применена при лечении заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек, таких как цервикальная дисплазия и цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Изобретение обеспечивает доставку МИО на слизистую оболочку. 19 з.п. ф-лы, 4 табл., 19 ил.

 

Настоящая заявка является частичным продолжением совместно поданной заявки №09/676339 от 29 сентября 2000 г., которая служит продолжением заявки №09/479578 от 7 января 2000 г. (в настоящее время патент США 6245776), претендующей на приоритет по отношению к заявке №60/115253 от 8 января 1999 г. Настоящая заявка также претендует на льготу, связанную с приоритетом предварительной заявки №60/213420 от 22 июня 2000 г. Следует добавить, что содержание каждой из вышеупомянутых заявок включено в настоящий документ путем отсылки.

Настоящее изобретение касается систем и способов лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек, например цервикально-вагинальных слизистых оболочек. В конкретном воплощении эти системы и способы могут включать в себя модификатор иммунного ответа (МИО), выбранный среди имидазохинолинаминов, имидазопиридинаминов, циклоалкилимидазопиридинаминов, конденсированных в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинаминов, оксазолохинолинаминов, тиазолохинолинаминов, имидазохинолинаминов с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемых солей указанных веществ. В одном из вариантов осуществления изобретения предусмотрены системы и способы, дающие особые преимущества при локальной аппликации на шейку матки во время лечения таких заболеваний, как цервикальные дисплазии, включая дисплазию, вызванную вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Настоящее изобретение также касается устройств нанесения медикамента и способов применения. Некоторые аспекты изобретения связаны с доставкой лекарственного средства к выбранному месту при минимальном вовлечении участков, окружающих выбранное место. В некоторых вариантах изобретения показаны его особые преимущества при локальной аппликации лекарственного средства на шейку матки.

Многие соединения, такие как имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2, тиазоло- и оксазолохинолинамины и пиридинамины, имидазонафтиридинамины и тетрагидроимидазонафтиридинамины, продемонстрировали высокую иммуностимулирующую, антивирусную и противоопухолевую (включая противораковую) активность, а также обнаружили полезные свойства как адъюванты вакцин, усиливающие ответ защитной иммунной системы на вакцины. Эти соединения, входящие в предмет изобретения, далее иногда упоминаются под общим названием МИО (модификаторы иммунного ответа). МИО может быть выбран из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинамины, оксазолохинолинамины, тиазолохинолинамины, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Способы получения таких МИО и фармацевтических композиций с их включением описаны, например, в патентах США за номерами 4689338, 5389640, 5268376, 4929624, 5266575, 5352784, 5494916, 5482936, 5346905, 5395937, 5238944, 5525612, 5175296, 5693811, 5741908, 5939090, 6110929, 4988815, 5376076 и в публикациях PCT WO 99/29693, WO 00/76505, WO 00/76518, WO 00/76519. Полное описание каждого из этих патентов и патентных заявок включено в настоящий документ путем отсылки.

Иммуностимулирующее, противовирусное и противоопухолевое действие данных соединений было предметом подробных обсуждений; были обозначены конкретные заболевания, при которых показаны указанные соединения, включая базально-клеточный рак, экзему, эссенциальную тромбоцитемию, гепатит В, множественный склероз, неоплазии, псориаз, ревматоидный артрит, простой герпес I типа, простой герпес II типа, кондиломы. Один из МИО, известный как имиквимод, поступил на рынок в составе для локального применения Алдара (Aldara™) для лечения аногенитальных кондилом, связанных с действием вируса папилломы человека.

Полагают, что механизм противовирусного и противоопухолевого действия этих МИО связан в значительной степени с усилением иммунного ответа вследствие индуцирования различных активных цитокинов (например, интерферона, интерлейкина, фактора некроза опухолей и т.д.). Было показано, что такие соединения стимулируют быстрое высвобождение некоторых цитокинов из моноцитов и макрофагов и также способны стимулировать В-клетки к выделению антител, играющих важную роль в противовирусном и противоопухолевом действии указанных МИО. Одним из преобладающих иммуностимулирующих ответов на данные соединения является индуцирование синтеза α-интерферона (ИФН), который считается весьма важным компонентом, обусловливающим наблюдаемое эффективное противовирусное и противоопухолевое действие. Кроме того, повышающая регуляция выделения цитокинов, таких как, например, фактора некроза опухолей (ФНО), IL-1 и IL-6 также обладает потенциально положительным эффектом, вносящим свой вклад в противовирусное и противоопухолевое действие этих соединений.

Хотя некоторые полезные свойства МИО известны, способность обеспечить терапевтический эффект при локальной аппликации какого-либо МИО при лечении определенного заболевания с конкретной локализацией может быть заторможена вследствие раздражения ткани, смыва состава, слабого проникновения лекарственного средства или нежелательного системного воздействия локально примененного соединения. В связи с этим существует необходимость в новых способах, составах и системах, обеспечивающих максимально сильный терапевтический эффект такого класса соединений.

Локальное нанесение лекарственного средства на поверхность ткани может привести к локализованному терапевтическому действию без сопутствующих системных эффектов. Однако локальная аппликация зачастую затруднена или невозможна вследствие анатомических особенностей расположения ткани. В некоторых случаях нанесение лекарственного средства на весь анатомический участок, включающий или окружающий целевую зону, может быть альтернативой непосредственному локальному применению. Если в то же время лекарственное средство обладает раздражающими свойствами, такая альтернатива влечет за собой, к сожалению, возможность раздражения тканей, окружающих целевую зону. Кроме того, даже если лекарственное средство не обладает раздражающим действием, региональная аппликация требует, как правило, применения больших объемов или концентраций вещества для достижения терапевтического результата, равноценного тому, какой наблюдается при непосредственном нанесении на целевую зону.

Шейка матки - это один из примеров целевой зоны, на которую затруднительно нанести лекарственное средство локального применения. В положении стоя шейка матки, как правило, расположена в самой верхней части вагинальной полости. Однако, хотя шейка матки расположена в самой верхней части вагинальной полости, возраст, стадия менструального цикла, беременность и иные факторы являются причиной изменения положения шейки матки у разных женщин и у одной и той же женщины в различные периоды жизни.

Некоторые заболевания шейки матки можно успешно лечить путем локального нанесения лекарственного средства. Цервикальная дисплазия - это пример патологического состояния, которое можно эффективно лечить путем непосредственного нанесения лекарственного средства на поверхность шейки матки, где обычно находятся аномальные клетки. К сожалению, большинство из предлагаемых в настоящее время аппликаторов для вагинального введения лекарственных средств не годится для нанесения на поверхность шейки матки. Поскольку цервикальная дисплазия может привести к возникновению рака, допустимо применение только адекватного аппликатора.

Большинство из доступных сейчас вагинальных аппликаторов предназначено для введения лекарственного средства в вагинальную полость в целом, а не для нанесения непосредственно на шейку матки. В целом длина и конфигурация аппликаторов не годятся для нанесения лекарственного средства на самую верхнюю часть вагинальной полости. Нанесение лекарственного средства на среднюю или нижнюю часть влагалища не обеспечивает поступления данного средства к ткани шейки матки в верхней части влагалища. Кроме того, за исключением определенных положений тела, под действием силы тяжести имеет место отток лекарственного средства от шейки матки. Нормальное выделение и отделение жидкостей во время менструаций и в иные периоды также приводит к оттоку лекарственного средства от шейки матки. Таким образом, применение любого аппликатора, который не обеспечивает систематический подвод требуемого количества лекарственного средства к самой верхней части вагинальной полости становится причиной неадекватности лечения.

Устранение функциональных недостатков современных вагинальных аппликаторов при введении лекарственного средства к шейке матки, при котором лекарственное средство подается в избыточном объеме или в избыточной концентрации, может оказаться неприемлемым из-за риска нежелательного воздействия на окружающие ткани. В то же время чрезмерное снижение объемов или концентраций лекарственных средств с целью избежать раздражения окружающих тканей влечет за собой риск серьезных последствий неэффективного лечения.

Таким образом, сохраняется необходимость создания улучшенных систем и способов локальной аппликации лекарственных средств.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения касается системы лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек. В систему входят модификатор иммунного ответа (МИО) - соединение, выбранное из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли указанных веществ. В систему также входит аппликаторное устройство для нанесения МИО на поверхность слизистой оболочки.

Еще один из аспектов настоящего изобретения касается системы, куда входит модификатор иммунного ответа (МИО) - соединение, выбранное из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинамины, оксазолохинолинамины, тиазолохинолинамины, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли указанных веществ. В систему также входит аппликаторное устройство для нанесения МИО на поверхность слизистой оболочки.

Например, соединениями со свойствами МИО могут быть 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 4-амино-α,α-диметил-2-этоксиметил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-этанол, или 2-пропил[1,3]тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин.

Система может найти применение для лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистой оболочки шейки матки, в частности, с ее вагинальной частью. Среди примеров заболеваний, влияющих на состояние слизистой оболочки, можно привести цервикальную дисплазию и цервикальную интраэпителиальную неоплазию.

В одном из примеров осуществления изобретения аппликаторное устройство состоит из пустотелой гильзы и поршня, перемещающегося внутри гильзы.

Еще один из аспектов настоящего изобретения касается способа лечения заболевания, влияющего на состояние слизистой оболочки. Способ предусматривает применение модификатора иммунного ответа (МИО) - соединения, выбранного из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинамины, оксазолохинолинамины, тиазолохинолинамины, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли указанных веществ. В способ также входит применение аппликаторного устройства для нанесения МИО на поверхность слизистой оболочки. Кроме того, данный способ предусматривает нанесение МИО на поверхность слизистой оболочки при помощи аппликаторного устройства.

Данный способ может заключаться во введении аппликаторного устройства во влагалище, помещении дистальной оконечности аппликаторного устройства вблизи вагинальной части шейки матки и нанесении МИО на вагинальную часть шейки матки.

По крайней мере некоторые примеры осуществления изобретения, указанные в настоящем документе, касаются систем нанесения медикаментов и способов, пригодных для локального нанесения лекарственного средства на целевую зону. Эти системы и способы могут с успехом применяться для интравагинального введения фармацевтического состава. Например, некоторые из примеров осуществления изобретения обеспечивают эффективное локальное нанесение лекарственного средства на шейку матки для лечения или профилактики заболеваний, включая, например, цервикальную дисплазию.

Дополнительные аспекты будут частично описаны в данном ниже описании и станут достаточно ясными из описания изобретения; обучение возможно при практическом применении изобретения. Следует иметь в виду, что в нескольких разделах изложения технических характеристик даны рекомендации на ряде примеров. Приводимый в каждом случае список примеров является типовым и не может считаться исчерпывающим.

Следует иметь в виду, что как вышеприведенное общее описание, так и дальнейшие подробные описания являются лишь примерами и объяснениями и не несут ограничительного смысла.

Сопровождающие чертежи, включенные в настоящее изложение технических характеристик и являющиеся его частью, иллюстрируют некоторые варианты осуществления изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1А - это вид сверху предлагаемой системы медицинского назначения, включающей в себя аппликаторное устройство и контейнер с МИО в одной упаковке.

ФИГ.1В - это вид сверху предлагаемой системы лечения с несколькими патронами, предварительно заполненными МИО.

ФИГ.2 - это пространственное изображение компонентов разобранного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.3 - это изображение проксимальной части торца примерного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.4 - это продольное сечение примерного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства по линии 4-4; толкатель передвинут в проксимальное положение.

ФИГ.5 - это продольное сечение примерного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства; толкатель выдвинут в дистальное положение.

ФИГ.6 - это изображение крупным планом проксимальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.5.

ФИГ.7 - это изображение крупным планом дистальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.5.

ФИГ.8 - это пространственное изображение компонентов возможного разобранного альтернативного варианта устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства в соответствии с изобретением.

ФИГ.9 - это продольное сечение устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.8; толкатель передвинут в проксимальное положение.

ФИГ.10 - это продольное сечение устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.8; толкатель выдвинут в дистальное положение.

ФИГ.11 - это изображение крупным планом дистальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.10.

ФИГ.12 - это изображение крупным планом проксимальной части устройства для нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.10.

ФИГ.13 - это пространственное изображение альтернативного варианта проксимальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.14 - это пространственное изображение еще одного альтернативного варианта проксимальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.15 - это продольное сечение типового устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, предварительно заполненного таким средством.

ФИГ.16 - это график, сравнивающий перенос лекарственного средства имиквимод через кожу безволосых мышей из трех фармацевтических составов, каждый из которых содержит 5% имиквимода.

ФИГ.17 - это график, сравнивающий перенос лекарственного средства имиквимод через кожу безволосых мышей из четырех фармацевтических составов, содержащих различные концентрации имиквимода и изостеариновой кислоты.

ФИГ.18 - это график, сравнивающий средние концентрации имиквимода в сыворотке крови крыс после однократного интравагинального нанесения дозы состава А или состава В.

ФИГ.19А и 19В представляют собой гистограммы сравнения фармакокинетического поведения имиквимода в организме крыс после вагинального нанесения состава А или состава В.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В этом разделе содержатся подробные ссылки на некоторые примеры вариантов осуществления настоящего изобретения, проиллюстрированные на прилагаемых чертежах. Там, где это возможно, будут указаны одни и те же номера позиций по всем чертежам для обозначения идентичных или подобных деталей.

Настоящее изобретение может частично касаться аппликаторов лекарственных средств и способов подачи лекарственного средства к выбранному месту. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие устройства могут быть особенно полезны для интравагинального введения лекарственного средства. В вариантах осуществления изобретения показанные устройства могут обеспечить локальное интравагинальное нанесение лекарственного средства, например, на шейку матки для лечения заболеваний, таких как цервикальная дисплазия. В целом такие устройства могут быть применены для нанесения лекарственного средства с определенной регулярностью и в количествах, требуемых для получения ожидаемого результата лечения.

В настоящем изложении технических характеристик могут быть даны рекомендации на ряде примеров. В каждом случае приводимый ряд примеров служит только как образец; это не означает, что дан исчерпывающий список примеров.

Примененный в настоящем изложении технических характеристик термин «лекарственное средство» включает в себя любое вещество или сочетание веществ, которые могут быть использованы для диагностики, лечения, восстановления здоровья, улучшения симптоматики, профилактики или проведения иных мер контроля за состоянием здоровья пациента. Термин «заболевание» имеет отношение к любому инфекционному, неинфекционному, патологическому, физиологическому, биохимическому или иному состоянию организма пациента, которое может быть подвергнуто лечению в соответствии с настоящим изобретением.

В тексте настоящего описания, если иное не оговорено отдельно, термины «проксимальный» и «дистальный» имеют относительный характер. Термин «проксимальный» касается местоположения вблизи пользователя (например, у руки пользователя, которой он манипулирует устройством), а термин «дистальный» описывает местоположение на максимальном удалении от пользователя. Таким образом, в типичном примере осуществления изобретения проксимальная часть аппликатора будет находиться вблизи руки или в руке пользователя, а дистальная часть - вблизи того участка ткани, куда будет нанесено лекарственное средство.

Употребляемый в тексте термин «заболевание, влияющее на состояние слизистой оболочки» обозначает инфекционное, неинфекционное, неопластическое или иное состояние организма пациента, влияющее на состояние слизистой оболочки или участка, достаточно близкого к поверхности слизистой оболочки, состояние, которое может быть подвергнуто лечению путем применения терапевтического или профилактического средства, наносимого локально на поверхность слизистой оболочки.

Если иное не оговорено специально, термин «лечить» и производные, такие как «лечение» и т.д., использован как родовой для обозначения нанесения на участок тела пациента лекарственного средства по любым показаниям и не предназначен для проведения различий между профилактическими, терапевтическими, диагностическими, паллиативными или иными процедурами. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество нанесенного лекарственного средства, которое обеспечивает необходимый терапевтический эффект, например индуцирование высвобождения цитокинов, проявление противовирусной или противоопухолевой активности. В термин «терапевтически эффективное количество» входит понятие о единичной дозе лекарственного средства, использованного в ходе лечения в течение времени, требуемого для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Некоторые варианты применения устройств и способов, предусмотренных настоящим изобретением, могут с успехом использоваться для подвода лекарственного средства к шейке матки чрез влагалище с целью лечения (профилактики, диагностики, улучшения состояния организма и т.д.) заболевания шейки матки. В ряде вариантов устройства, предусмотренные настоящим изобретением, могут оказаться особенно эффективными при нанесении модификатора иммунного ответа (МИО) на шейку матки для лечения соответствующего заболевания шейки. Примеры модификаторов иммунного ответа, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают в себя те варианты, какие были описаны, например, в патентах США за номерами 4689338, 5389640, 5268376, 4929624, 5266575, 5352784, 5494916, 5482936, 5346905, 5395937, 5238944, 5525612, 5175296, 5693811, 5741908, 5939090, 6110929, 4988815, 5376076 и в публикациях РСТ WO 99/29693, WO 00/76505, WO 00/76518, WO 00/76519. Полное описание каждого из этих патентов и заявок включено в настоящий документ путем отсылки. В число некоторых вариантов МИО, пригодных для применения в рамках настоящего изобретения, входят 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (имиквимод), а также соединения и составы, подобные описанным в совместной заявке США №09/479578 и в публикации РСТ WO 00/06577. Полное описание каждого из этих патентов и заявок включено в настоящий документ путем отсылки.

В целом термин «пользователь» описанных здесь устройств (также называемых аппликаторами) обозначает работников здравоохранения, применяющих лекарственные средства для лечения пациентов, и пациентов как таковых, самостоятельно применяющих эти средства.

В некоторых вариантах осуществления изобретения устройства могут обеспечить точную доставку требуемого количества лекарственного средства к выбранному участку при пониженной вероятности непреднамеренного нанесения на окружающие ткани. Как правило, заданное количество - это терапевтически эффективное количество в разовой дозе. Точное нанесение лекарственного средства на выбранный участок позволяет значительно уменьшить его количество, необходимое для получения терапевтического результата, и при этом сократить до минимума опасность раздражения тканей, находящихся рядом с выбранным участком нанесения средства.

В случае интравагинального нанесения применение устройства может снизить интенсивность побочного действия лекарственного средства. Так, если лекарственное средство необходимо доставить только к шейке матки, например, при цервикальном заболевании, попадание этого средства на участки, не относящиеся к верхней части вагинальной полости, может без необходимости оказать воздействие на нижние части вагинальной полости и другие окружающие ткани. При этом препарат не только воздействует на нецелевые зоны, но и обладает потенциалом раздражения тканей самим лекарственным средством или другими компонентами фармацевтического состава.

Интравагинальные устройства могут в числе прочего обеспечивать точное введение такого количества лекарственного средства (или содержащего его состава), которое меньше, чем количества, обычно используемые для введения других интравагинальных лекарственных средств. В некоторых предлагаемых вариантах осуществления изобретения интравагинальные устройства могут обеспечить введение примерных количеств от 0,01 до 10 мл, в других вариантах - примерно от 0,5 до 4 мл и обычно примерно 1,0 мл.

Эти устройства могут предварительно заполняться терапевтически эффективными количествами определенных лекарственных средств; возможно заполнение аппликаторов пользователем в момент нанесения средства. В последнем случае конфигурация аппликатора может быть такой, чтобы в него можно было бы ввести лекарственное средство из какого-либо источника (например, алюминиевой тубы, пластиковой тубы и т.д.), который может быть подсоединен к аппликатору для заполнения. Некоторые варианты аппликаторов могут, как правило, вмещать максимальные объемы лекарственных средств. С другой стороны, аппликаторы могут быть при необходимости снабжены отметками для заполнения такими количествами лекарственного средства, которые меньше максимальной вместимости аппликатора.

В одном из вариантов настоящего изобретения возможно применение предварительно заполненного устройства, что устраняет возможность ошибки при выборе объема лекарственного средства. Еще в одном варианте аппликаторы могут быть предварительно заполнены составом, содержащим определенное количество модификатора иммунного ответа (МИО) для однократного нанесения. Аппликатор, как заполненный, так и незаполненный, может быть помещен в упаковку, например, из фольги, что позволяет сохранять стерильность и не допускать проникновения влаги.

Аппликатор можно изготовлять известными способами, включая процессы литьевого формования, позволяющие получить пластиковые аппликаторы из полимерных материалов, например полиэтилена высокой плотности, полиэтилена низкой плотности, полиэтилена низкой плотности с линейной структурой, полипропилена.

На ФИГ.1А представлена система медицинского назначения 400, включающая в себя аппликаторное устройство 10 и резервуар для состава 401 и помещенная в упаковку 402. Конструкция устройства 10 может обеспечивать его заполнение составом, поступающим из резервуара 401 по соединяющему их каналу, предназначенному для подачи лекарственного средства.

На ФИГ.1В показана система 400, в которой состав содержится в предварительно заполненных патронах 401A-401D; патроны можно загружать в аппликаторное устройство 10 по одному.

ФИГ.2 и ФИГ.4 представляют собой возможный вариант осуществления изобретения для устройства интравагинального нанесения 10. Как видно, в устройство 10 могут входить дистальная часть 1 и проксимальная часть 2; через все устройство проходит продольная ось Х-Х. ФИГ.2 - это пространственное покомпонентное изображение устройства 10, состоящего из удлиненной гильзы 3 с раздаточной частью 4, направляющего стержня 5 и полости 6, проходящей через все детали. Направляющий стержень 5 может быть снабжен рукояткой 7, представляющей собой, например, два противоположных выступа 8а и 8b, предназначенных для фиксации устройства 10 при использовании. В некоторых вариантах осуществления изобретения удлиненная гильза 3 может быть длиной от почти 6 см до примерно 24 см; обычно длина составляет примерно 10-18 см.

Толкатель 11 может перемещаться по полости 6 удлиненной гильзы 3; толкатель может состоять из наконечника 12 и приводной части 13. Наконечник 12 может включать в себя канавку 14 для помещения большого или другого рабочего пальца руки пользователя с целью дистального перемещения вперед толкателя 11 в полости 6. Поршень 15 может монтироваться на приводной части 13 толкателя 11 и может быть снабжен дистальным наконечником 16 напротив торцевой части 17. Съемную крышку 18 можно укрепить на дистальной части 4 устройства 10 с использованием известных способов, таких как резьба или фрикционное зацепление.

На ФИГ.3 показан вид со стороны дистальной части устройства 10, а на ФИГ.4 дано продольное сечение устройства 10 по линии 4-4, указанной на ФИГ.3. На ФИГ.4 поршень 15 укреплен на приводной части 13 толкателя 11 и находится в первом положении, обеспечивающем наличие пространства 20 для хранения или подачи определенного количества лекарственного средства.

В некоторых возможных вариантах осуществления изобретения пространство 20 занимает объем для лекарственного средства, равный примерно 5-0,1 мл (как правило, объем равен примерно 2-0,5 мл; в некоторых вариантах осуществления изобретения объем составляет почти 1,0 мл). В одном из вариантов осуществления изобретения приводная часть 13 толкателя 11 может быть помещена в отверстие 19 поршня 15 при возможности съема. Если в данном варианте толкатель 11 передвинуть в проксимальное положение, то приводная часть 13 толкателя 11 может совсем выйти из отверстия 19, и поршень 15 не удастся передвинуть в проксимальное положение при помощи толкателя 11. Этот вариант может способствовать предотвращению аспирации лекарственного средства после его выдавливания из пространства 20, а также аспирации ткани в раздаточную часть 4 гильзы 3 при перемещении толкателя 11 в проксимальное положение.

Кроме того, в некоторых вариантах полость 6 может быть снабжена стопором 40 (например, приливом 41), который может входить в полость 6, препятствуя тем самым перемещению поршня 15 в проксимальное положение. Независимо оттого, заранее ли заполнено устройство 10 лекарственным средством или оно заполняется пользователем в момент применения, положение стопора 40 может зафиксировать максимальный объем пространства 20, вмещающий определенное количество лекарственного средства. Этот стопор может быть эффективным ограничителем, препятствующим превышению установленной дозы лекарственного средства в случае, если устройство 10 заполняет пользователь перед применением.

Показано, что крышка 18 установлена на раздаточной части 4. Крышка 18 может удерживаться фрикционным зацеплением на наружной поверхности 35 раздаточной части 4. В качестве другого варианта или дополнения крышка 18 может быть снабжена ножкой 18а, которая входит во фрикционное зацепление с дистальной частью 1 полости 6. В качестве альтернативы дистальная часть 1 полости 6 может иметь внутреннюю резьбу (не показано), куда будет ввинчиваться ножка 18а, имеющая наружную резьбу. Крышка 18 может также быть изготовлена с ушком 18b, которое облегчает захват крышки 18 при съеме с гильзы 3.

Крышка 18 может, как вариант, поставляться в исполнении, облегчающем ее съем (наличие накатки, выступов и т.д.). В качестве варианта может быть сделана отметка, например, в виде стрелки на крышке 18 для указания направления движения при отворачивании при съеме, что облегчает использование указанного устройства.

На ФИГ.5 толкатель 11 передвинут в дистальное положение, что способствовало выбросу лекарственного средства из пространства 20. В проиллюстрированном возможном варианте при передвижении толкателя 11 в дистальное положение дистальный наконечник 16 поршня 15 продвигается за пределы дистальной части 4 удлиненной гильзы 3. Кроме того, дистальный наконечник 16 может иметь выпуклую или куполообразную форму для обеспечения полного удаления лекарственного средства из пространства 20.

ФИГ.6 - это изображение крупным планом одного из вариантов; показана проксимальная часть 2 аппликаторного устройства 10. На иллюстрации показано, что площадка 14 толкателя 11 образует выступ 25 в месте соединения с наконечником 12 толкателя 11. При продвижении толкателя 11 в дистальное положение по полости 6 выступ 25 может занять неподвижное положение при контакте с направляющим стержнем 5 удлиненной гильзы 3, что будет указывать на то, что лекарственное средство полностью выдавлено из пространства 20 устройства 10.

ФИГ.7 - это изображение крупным планом возможного варианта изобретения. Показана дистальная часть 1 аппликаторного устройства 10. Видно, что в дистальную часть пространства 20 полости 6 может быть включен сходящийся конус 30. Наружная поверхность 31 поршня 15 также может заканчиваться сходящимся конусом 32, который может доходить до дистального наконечника 16. Наличие парных конусов 30 и 32 может способствовать полному извлечению лекарственного средства, содержащегося в пространстве 20, при перемещении в дистальное положение толкателя 11. Поршень 15 может также быть снабжен уплотнительным кольцом 33, выполненным, например, в виде кругового буртика 34, который может плотно прилегать к стенкам полости 6, обеспечивая возможность удаления значительной части, если не всего количества, лекарственного средства из полости 6 по мере перемещения поршня 15 в дистальное положение. Таким образом, полость 6 может иметь по меньшей мере два разных диаметра - диаметр полости L_D и выпускной диаметр D_D. Обычно диаметр полости L_D может приближенно составлять от 5 до 15 мм, а выпускной диаметр - от 2 до 10 мм. В образце аппликаторного устройства 10 с максимальной вместимостью пространства 20, равной примерно 1 мл, длина удлиненной гильзы 3 может составлять примерно 12-20 см, L_D может быть равен 10 мм, a D_D - приблизительно 6 мм.

Наружная поверхность 35 дистальной части 1 удлиненной гильзы 3 может также заканчиваться сходящимся конусом 36, что будет способствовать введению дистальной части 1 устройства 10 во влагалище. После выхода лекарственного средства из пространства 20 сходящийся конус 36 может также способствовать тому, что все количество введенного лекарственного средства будет оставаться на месте подачи. Так, при введении лекарственного средства к шейке матки вагинальная стенка, окружающая дистальную часть 1, может плотно перемещаться по дистальному наконечнику 1, стирая с наконечника оставшееся количество лекарственного средства; этим данный аппликатор конструктивно отличается от аппликаторов с цилиндрическим наконечником без закруглений или с закруглениями.

При применении пользователь может поместить большой и средний пальцы у выступов 8а и 8b или удерживать рукоятку 7 для фиксации устройства 10 в выбранном положении, а указательный палец поместить на площадку 14 для перемещения толкателя 11 в дистальное положение с тем, чтобы дистальный наконечник 16 поршня 15 выдавливал лекарственное средство из пространства 20 в интравагинальное пространство, например на поверхность слизистой оболочки шейки матки.

ФИГ.8 - это пространственное изображение компонентов варианта выполнения устройства для интравагинального введения лекарственного средства 100 в разобранном виде. Как видно из схемы, в устройство 100 могут входить проксимальная часть 101 и дистальная часть 102; через все устройство проходит продольная ось Х-Х. На ФИГ.8 представлены удлиненная гильза 103 с раздаточной частью 104, направляющий стержень 105 и полость 106, проходящая через все детали. Крышка 108 удерживается на дистальной части 102 устройства 100 фрикционным или резьбовым соединением, как это было указано для съемной крышки 18 устройства 10.

Направляющий стержень 105 удлиненной гильзы 103 может быть снабжен рукояткой 107 с наконечником 118, благодаря которому устройство 100 удобнее держать при введении лекарственного средства. В представленном на ФИГ.8 варианте изобретения кромка 118 может полностью охватывать окружность направляющего стержня 105. Следует помнить, что кромка 118 не обязательно должна быть сплошной; в некоторых вариантах осуществления изобретения ее просто нет.

Толкатель 111 может перемещаться в полости 106; он может включать в себя наконечник 113, приводную часть 114 и шток 115, расположенный между ними. Наконечник 113 может быть снабжен площадкой 116 для помещения большого или другого рабочего пальца руки пользователя при необходимости перемещения толкателя 111 в дистальное положение при использовании. Площадка 116 может иметь вогнутую поверхность 117 для лучшей фиксации пальцев пользователя. Поршень 120 может быть неподвижно закреплен на приводной части 114 толкателя 111 или же приводная часть 114 может вставлена с возможностью съема в отверстие 122а торцевой части 122. В комплект поршня 120 может входить дистальный наконечник 121. В некоторых вариантах осуществления изобретения дистальный наконечник 121 может заканчиваться выступом или куполообразным приливом для дополнительного обеспечения полного выведения лекарственного средства.

ФИГ.9 - это продольное сечение устройства 100 с пространством 130, в которое поступает и в котором находится предварительно определенное количество лекарственного средства в том случае, когда толкатель 111 втянут в проксимальное положение в полости 106 удлиненной гильзы 103.

На ФИГ.10 показано, что когда толкатель 111 продвигается в дистальное положение, дистальный наконечник 121 поршня 120 может выходить за дистальную часть 102 удлиненной гильзы 103.

ФИГ.11 - это изображение крупным планом дистальной части 102 устройства 100, показывающее, что пространство 130 может заканчиваться сходящимся конусом 131 в дистальной части 102 полости 106. В таком варианте сходящийся конус 131 пространства 130 может иметь форму, соответствующую форме конуса 132 в дистальной части поршня 120. Наличие парных поверхностей конусов 131 и 132 позволит облегчить полное удаление лекарственного средства из пространства 130.

Поршень 120 может также быть снабжен уплотнительным кольцом 133, выполненным, например, в виде кругового буртика 134, который может плотно прилегать к стенкам полости 106, обеспечивая возможность удаления всего количества лекарственного средства по мере перемещения поршня 120 в дистальное положение. Наружная поверхность 135 дистальной части 102 удлиненной гильзы 103 может иметь форму конуса 136 по причинам, обсужденным выше.

Как и в отношении устройства 10, в некоторых вариантах полость 106 может быть снабжена стопором 140 (например, приливом 141), который может входить в полость 106, препятствуя тем самым перемещению поршня 120 в проксимальное положение. Независимо оттого, заранее ли заполнено устройство 100 лекарственным средством или оно заполняется пользователем в момент применения, положение стопора 140 может зафиксировать максимальный объем пространства 130, содержащего предварительно определенное количество лекарственного средства для подачи в устройство.

ФИГ.12 - это изображение крупным планом варианта проксимальной части 101 аппликаторного устройства 100, представленного на ФИГ.10, на которой показано, что при полном перемещении толкателя 111 в дистальное положение площадка 116 наконечника 113 может войти в направляющий стержень 105 удлиненной гильзы 103. Эта особенность позволяет уменьшить вероятность того, что некоторая часть или все количество лекарственного средства, вышедшего из пространства 130, в результате аспирации попадет обратно в пространство 130 под действием случайного перемещения толкателя 111 в проксимальное положение после выхода лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления изобретения направляющий стержень 105 удлиненной гильзы 103 и наконечник 113 толкателя 111 могут быть сконструированы так, что пользователь получит звуковой и (или) тактильный сигнал при завершении выброса лекарственного средства. В таком варианте направляющий стержень 105 в полости 106 может быть снабжен выступом 145, например приливом 146, на участке, прилегающем к площадке 116 при полном перемещении толкателя 111 в дистальное положение. Площадка 116 может быть такого размера, чтобы при ее перемещении в дистальное положение у прилива 146 был слышен щелчок, а также чтобы при прохождении прилива пользователь ощущал рукой легкий толчок, который является сигналом полного удаления лекарственного средства. Прилив 146 может также «запирать» толкатель 111 в дистальной части, блокируя обратное перемещение толкателя 111 в проксимальное положение.

Следует также иметь в виду, что кроме диаметра полости L_D и выпускного диаметра D_D полость 106 также характеризуется диаметром Р₀ у направляющего стержня 105. Полость 106 может быть снабжена конической частью 150, находящейся между диаметрами Р₀ и L_D. В одном из примеров изобретения устройства 100 с максимальным объемом пространства для размещения лекарственного средства, равной примерно 1 мл, длина удлиненной гильзы 103 составляет почти 15-17 см, L_D может быть равен 11-15 мм, a D_D 7-12 мм.

Еще в одном варианте проходящий от дистальной до проксимальной части участок удлиненной гильзы 103, показанный как цилиндрический (см., например, ФИГ.9), может быть выполнен в виде конуса, сходящегося от проксимальной до дистальной части. Такая конструкция может улучшить заполнение аппликаторного устройства лекарственным средством с проксимальной части удлиненной гильзы, а не с дистальной. Отсюда следует, что в отсутствие указанного конуса попытка переместить поршень в дистальное положение после загрузки лекарственного средства в устройство может оказаться безуспешной из-за захвата воздуха между уплотнением поршня и стенкой полости. При использовании конусообразной полости может оставаться зазор между поршнем и стенкой, куда будет выходить воздух при перемещении поршня в дистальное положение. Конус может занимать всю удлиненную гильзу или же круговой конус может находиться вблизи участка, где поршень должен вместить заданное количество лекарственного средства в дистальной части удлиненной гильзы.

ФИГ.13 иллюстрирует предлагаемый в составе данного изобретения вариант направляющего стержня удлиненной гильзы устройств для интравагинального введения лекарственного средства 10,100. В этом случае направляющий стержень 201 удлиненной гильзы 200 может иметь конфигурацию с индикатором 203 ориентации устройства 200 по продольной оси Х-Х. На ФИГ.13 противоположные стороны 204 и 205 линейны, благодаря чему направляющий стержень приобретает овальную конфигурацию в сечении. В данном варианте выступ 206 может проходить по периметру направляющего стержня 201. Однако возможно, что выступ будет отсутствовать полностью или разместится частями по периметру.

На ФИГ.14 показан предлагаемый в составе данного изобретения еще один вариант направляющего стержня удлиненной гильзы 300 устройства для интравагинального введения лекарственного средства. В данном варианте осуществления изобретения направляющий стержень 301 удлиненной гильзы 300 может также иметь конфигурацию с индикатором 303 ориентации устройства 300 по продольной оси Х-Х. Направляющий стержень 301 может быть снабжен угловыми частями 304a-304d. Стенки 305a-305d направляющего стержня 301 между угловыми частями 304a-304d образуют сходящийся конус от диаметра Р₀ направляющего стержня до основного диаметра L_D. На чертеже проксимальная часть каждой из стенок 305a-305d может иметь образованную вогнутой поверхностью полость 306а-306d, направленную дистально в поверхность стенок 305a-305d. Кроме того, площадка 350 толкателя (не показан) может иметь вогнутую поверхность 351 на дистальном участке и четыре угловые части 352a-352d; форма последних обеспечивает их плотное вхождение в угловые части 304a-304d стенок 305a-305d. Выступ или буртики (в данном варианте осуществления изобретения не показаны) могут окружать или не окружать проксимальную часть направляющего стержня 301, как это уже было сказано в отношении устройств 10 и 110.

Устройство для интравагинального введения лекарственных средств может обеспечить точное поступление определенного объема, который меньше, чем объемы, обычно применяемые для других вагинальных средств. Многие вагинальные аппликаторы рассчитаны на введение примерно 5 мл лекарственного средства, причем происходит не локальное нанесение, а поступление в вагинальную полость в целом.

В разных вариантах осуществления изобретения, например в варианте, показанном на ФИГ.15, аппликатор 10 может быть заранее заполнен продуктом Р с целью избежать возможности неправильного введения лекарственного средства в аппликатор. Однако, если аппликаторное устройство должно быть заполнено в момент его применения, то такие конструкционные особенности устройства, как стопоры, могут позволить установить максимальный объем, избегая возможности превышения заданной дозировки.

Любой из вышеупомянутых аппликаторов может иметь длину, достаточную для помещения дистальной части у шейки матки или на минимальном расстоянии от нее; аппликатор проходит через влагалище, а проксимальная часть аппликатора расположена снаружи. Длину аппликатора можно варьировать для обеспечения доставки МИО к самой верхней части вагинальной полости; проксимальная часть аппликатора расположена снаружи. Длина аппликатора, например, может учитывать анатомические особенности организма женщин, так что лечение женщин с большей длиной вагинальной полости не будет затруднено.

На практике устройство для интравагинального введения лекарственных средств можно удерживать за проксимальную часть большим и средним пальцами, а указательным пальцем нажимать на площадку толкателя (т.е. перемещать толкатель в дистальное положение) для подачи лекарственного средства.

В ряде вариантов толкатель при подготовке к использованию может быть заранее установлен в определенное положение в полости удлиненной гильзы. Если аппликаторное устройство должно быть заполнено перед применением, то на дистальной части удлиненной гильзы может быть нанесена внутренняя резьба для соединения со снабженным наружной резьбой элементом контейнера с медикаментом (например, алюминиевой тубой) с тем, чтобы имелось герметичное резьбовое соединение при перемещении лекарственного средства из контейнера в пространство аппликаторного устройства.

Аппликаторы могут быть помещены в упаковки, обеспечивающие хранение в асептических условиях и защиту от влаги. Пакет может быть изготовлен из любого материала, приемлемого для защиты лекарственных средств, например из неламинированной и ламинированной фольги (например, металл плюс слой пластика). В некоторых вариантах упаковка может предохранять от потери влаги из состава или от окисления лекарственного средства.

Аппликатор может входить в какую-либо систему или быть компонентом, применяемым при осуществлении способа, требующего использования дополнительных частей или компонентов. В одном из вариантов в указанные системы и способы входит модификатор иммунного ответа (МИО), предназначенный для лечения или профилактики заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек. Так, например, МИО может входить в состав для нанесения на поверхность слизистой оболочки шейки матки с целью лечения различных заболеваний, включая цервикальные дисплазии, например интраэпителиальные неоплазии.

В некоторых вариантах для нанесения МИО на поверхность слизистых оболочек могут быть применены определенные составы. В ряде вариантов составы могут способствовать усилению терапевтической эффективности МИО путем облегчения проникновения сквозь слизистую оболочку или увеличения длительности контакта МИО с поверхностью слизистых оболочек. Фармацевтический состав может содержать систему консервантов, делающих возможной ее упаковку в контейнеры для многоразового применения.

Соединения - модификаторы иммунного ответа (МИО)

Как было указано выше, многие соединения из группы модификаторов иммунного ответа (МИО), включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2, тиазоло- и оксазолохинолинамины и пиридинамины, имидазонафтиридинамины и тетрагидроимидазонафтиридинамины и являющейся предметом настоящего изобретения, проявили значительную иммуномодулирующую активность. Некоторые из вариантов соединений-модификаторов иммунного ответа представляют собой 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, изображенные в нижеследующих Формулах I-V:

Здесь R₁₁ выбран из группы, состоящей из алкила с числом атомов углерода от одного до десяти, гидроксиалкила с числом атомов углерода от одного до шести, ацилоксиалкила, в котором ацилоксильный фрагмент представляет собой алканоилоксильный радикал с числом атомов углерода от одного до четырех или бензоилоксильный радикал, а алкильный фрагмент содержит от одного до шести атомов углерода, бензила, фенилэтила и фенила, причем бензильный, фенилэтильный или фенильный заместитель могут быть при необходимости замещены в бензольном кольце одним или двумя фрагментами, независимо выбранными из группы, содержащей алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильный радикал с числом атомов углерода от одного до четырех и галоген, при условии, что если указанное бензольное кольцо имеет в качестве заместителей два указанных фрагмента, то эти фрагменты вместе должны содержать не более шести атомов углерода.

R₂₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила с числом атомов углерода от одного до восьми, бензила, фенилэтила и фенила, причем бензильный, фенилэтильный или фенильный заместитель могут быть замещены в бензольном кольце одним или двумя фрагментами, независимо выбранными из группы, содержащей алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильный радикал с числом атомов углерода от одного до четырех и галоген, с условием, что если указанное бензольное кольцо имеет в качестве заместителей два указанных фрагмента, то эти фрагменты вместе должны содержать не более шести атомов углерода, а также

R₁ выбирают в каждом случае независимо из группы, состоящей из алкоксильного радикала с числом атомов углерода от одного до четырех, галогена и алкила с числом атомов углерода от одного до четырех; n - это целое число от 0 до 2. Здесь имеется условие, что если n=2, то указанные группы R₁ вместе должны содержать не более шести атомов углерода.

Здесь R₁₂ выбран из группы, состоящей из алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от двух до десяти атомов углерода, и замещенного алкенила с прямой цепью или разветвленного, содержащего от двух до десяти атомов углерода, причем заместитель выбран из группы, состоящей из алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и цикпоалкила с числом атомов углерода от трех до шести; циклоалкил содержит от трех до шести атомов углерода с заместителями, представляющими собой алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащими от одного до четырех атомов углерода, а также

R₂₂ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до восьми атомов углерода, бензила, фенилэтила и фенила, причем бензильный, фенилэтильный или фенильный радикал может быть при необходимости замещен в бензольном кольце одним или двумя фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и галогена, при условии, что при замещении бензольного кольца двумя такими фрагментами суммарное содержание атомов углерода в них не превысит шести, а также

R₂ выбирают в каждом случае независимо из группы, состоящей из алкоксильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода; n - это целое число от 0 до 2. Здесь имеется условие, что если n=2, то указанные группы R₂ вместе должны содержать не более шести атомов углерода.

R₂₃ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до восьми атомов углерода, бензила, фенилэтила и фенила, причем бензильный, фенилэтильный или фенильный радикал может быть замещен в бензольном кольце одним или двумя фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и галогена, при условии, что при замещении бензольного кольца двумя такими фрагментами суммарное содержание атомов углерода в них не превысит шести, а также

R₃ выбирают в каждом случае независимо из группы, состоящей из алкоксильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода; n - это целое число от 0 до 2. Здесь имеется условие, что если n=2, то указанные группы R₃ вместе должны содержать не более шести атомов углерода.

Здесь R₁₄ - это -CHR_xR_y, где R_y - это водород или связь углерод-углерод при условии, что если R_y - это водород, то R_x - это алкоксильный радикал с числом атомов углерода от одного до четырех, гидроксиалкоксильный радикал с числом атомов углерода от одного до четырех, 1-алкинил с числом атомов углерода от двух до десяти, тетрагидропиранил, алкоксиалкил, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода и алкильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, 2-, 3- или 4-пиридил при дополнительном условии, что если R_y - это связь углерод-углерод, то R_y и R_x совместно образуют тетрагидрофуранильную группу с возможным замещением одной группой или большим числом групп, выбранных из группы, содержащей гидроксил и гидроксиалкил с числом атомов углерода от одного до четырех.

R₂₄ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, фенила и замещенного фенила, причем заместитель выбран из группы, состоящей из алкила с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильной группы, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и галогена, а также

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, алкоксильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

Здесь R₁₅ выбран из группы, состоящей из водорода; алкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, и алкильного радикала с замещенной прямой цепью или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, причем заместитель выбирают из группы, состоящей из циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, и циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода и замещенного алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от одного до четырех атомов углерода; алкенильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от двух до десяти атомов углерода, и замещенного алкенильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от двух до десяти атомов углерода, причем заместитель выбран из группы, состоящей из циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, и циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода и замещенного алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от одного до четырех атомов углерода; гидроксиалкильного радикала с числом атомов углерода от одного до шести; алкоксиалкильного радикала, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент содержит от одного до шести атомов углерода; ацилоксиалкильного радикала, в котором ацилоксильный фрагмент представляет собой алканоилоксильный радикал, содержащий от двух до четырех атомов углерода, или бензоилоксильный радикал, а алкильный фрагмент содержит от одного до шести атомов углерода; бензильного радикала; фенилэтильного радикала; фенильного радикала, при этом данный бензильный, фенилэтильный или фенильный заместитель может быть замещен в бензольном кольце одним фрагментом или двумя фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильного радикала с содержанием атомов углерода от одного до четырех, алкоксильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и галогена, при условии, что если указанное бензольное кольцо замещено двумя из указанных фрагментов, суммарное число атомов углерода в них должно быть не более шести.

R₂₅ - это

Здесь R_S и R_T выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, алкильного радикала с содержанием атомов углерода от одного до четырех, фенильного радикала и замещенного фенильного радикала, где заместитель выбран из группы, состоящей из алкильного радикала с содержанием атомов углерода от одного до четырех, алкоксильного радикала с содержанием атомов углерода от одного до четырех и галогена.

Х выбран из группы, состоящей из алкоксильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкоксиалкильного радикала, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, гидроксиалкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галоалкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкиламидного радикала, в котором алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода, аминного радикала, замещенного аминного радикала, в котором заместитель представляет собой алкильный или гидроксиалкильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, азидного радикала, хлора, гироксильного радикала, 1-морфолинового радикала, 1-пирролидинового радикала, алкилтиольного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, а также

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкоксильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена и алкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

Возможно применение фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.

Предпочитаемые МИО, представляющие собой циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, описаны Формулой VI ниже:

Здесь m=1, 2 или 3.

R₁₆ выбран из группы, состоящей из водорода; циклического алкильного радикала, содержащего три, четыре или пять атомов углерода; алкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода; алкильного радикала с замещенной прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, причем заместитель выбран из группы, состоящей из циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, и циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода и замещенного алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от одного до четырех атомов углерода; фтор- или хлоралкильного радикала, содержащего от двух до десяти атомов углерода и один атом и большее число атомов фтора или хлора; алкенильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, и алкенильного радикала с замещенной прямой или разветвленной цепью, содержащего от двух до десяти атомов углерода, причем заместитель выбран из группы, состоящей из циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, и циклоалкильного радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода и замещенного алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от одного до четырех атомов углерода; гидроксиалкильного радикала, содержащего от одного до шести атомов углерода; алкоксиалкильного радикала, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент содержит от одного до шести атомов углерода; ацилоксиалкильного радикала, в котором ацилоксильный фрагмент представляет собой алканоилоксильный радикал, содержащий от двух до четырех атомов углерода, или бензоилоксильный радикал, а алкильный фрагмент содержит от одного до шести атомов углерода, при условии, что любой указанный алкильный, замещенный алкильный, алкенильный, замещенный алкенильный, гидроксиалкильный, алкоксиалкильный или ацилоксиалкильный радикал не содержит атома углерода, полностью замещенного атомами углерода и непосредственно связанного с атомом азота; бензильного радикала; фенилэтильного радикала; фенильного радикала; указанный бензильный, фенилэтильный или фенильный заместитель может быть замещен по бензольному кольцу одним фрагментом или двумя фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкоксильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и галогена, при условии, что при замещении указанного бензольного кольца двумя из упомянутых фрагментов эти фрагменты в сумме должны содержать не более шести атомов углерода.

Это также -CHR_xR_y, где

R_y - водород или связь углерод-углерод при условии, что когда R_y - это водород, то R_x представляет собой алкоксильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, гидроксиалкоксильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, 1-алкинильный радикал, содержащий от двух до десяти атомов углерода, тетрагидропиранильный радикал, алкоксиалкильный радикал, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, 2-, 3- или 4- пиридильный радикал, при дополнительном условии, что когда R_y - это связь углерод-углерод, то R_y и R_x совместно образуют тетрагидрофуранильную группу с возможным замещением одним заместителем или большим числом заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксильного радикала и гидроксиалкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

R₂₆ выбран из группы, состоящей из водорода, алкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до восьми атомов углерода, гидроксиалкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до шести атомов углерода, морфолиноалкильного радикала, бензильного радикала, фенилэтильного радикала и фенильного радикала, причем бензильный, фенилэтильный или фенильный заместитель может быть замещен по бензольному кольцу фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из метильного и метоксильного радикалов и галогена, а также содержащей группу

-C(R_s)(R_T)(X),

где R_S и R_T выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, алкильного радикала, содержащего от одной до четырех атомов углерода, фенильного радикала и замещенного фенильного радикала, где заместитель выбран из группы, состоящей из алкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкоксильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и галогена.

Х выбран из группы, состоящей из алкоксильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкоксиалкильного радикала, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, галоалкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкиламидного радикала, в котором алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода, аминного радикала, замещенного аминного радикала, в котором заместитель представляет собой алкильный или гидроксиалкильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, азидного радикала, алкилтиольного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и морфолиналкильного радикала, в котором алкильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а также

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, атомов фтора и хлора, алкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и фтор- или хлоралкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода и как минимум один атом фтора или хлора.

Возможно применение фармацевтически приемлемых солей вышеперечисленных соединений.

Предпочитаемые МИО, представляющие собой имидазопиридинамины, описаны Формулой VII ниже:

Здесь R₁₇ выбран из группы, состоящей из водорода, радикала -CH₂R_w, в котором R_w выбран из группы, состоящей из алкильного радикала с прямой, разветвленной или циклической цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, алкенильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от двух до десяти атомов углерода, гидроксиалкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкоксиалкильного радикала, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент содержит от одного до шести атомов углерода, фенилэтильного радикала, а также группы -CH=CR_zR_z, в которой каждый радикал R_Z выбран независимо как алкил с прямой, разветвленной или циклической цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода.

R₂₇ выбран из группы, состоящей из водорода, алкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до восьми атомов углерода, гидроксиалкильного радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкоксиалкильного радикала, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент содержит от одного до шести атомов углерода; бензильного, фенилэтильного и фенильного радикалов, причем бензильный, фенилэтильный и фенильный заместители могут быть замещены по бензольному кольцу фрагментом, выбранным из группы, состоящей из метильного радикала, метоксильного радикала и галогена; морфолиналкильного радикала, в котором алкильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода.

R₆₇ и R₇₇ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкильного радикала, в котором содержание атомов углерода от одного до пяти, при условии, что R₆₇ и R₇₇ суммарно содержат не более шести атомов углерода, и при дополнительном условии, что если R₇₇ - это водород, то R₆₇ не является водородом, a R₂₇ не является водородом или морфолиналкильным радикалом при еще одном условии, что если R₆₇ - это водород, то R₇₇ и R₂₇ не являются водородом.

Возможно применение фармацевтически приемлемых солей вышеперечисленных соединений.

Предпочитаемые МИО, представляющие собой имидазохинолинамины, описаны Формулой VIII ниже:

Здесь Z выбран из группы, состоящей из радикалов:

-(СН₂)_р-, где р=1-4;

-(CH₂)_a-C(R_DR_E)(CH₂)_b-, где а и b - целые числа, а а+b может принимать значения от 0 до 3, R_D - водород или алкильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, a R_E выбран из группы, состоящей из алкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, гидроксила, - OR_F, где R_F - это алкильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода, и - NR_GR'_G, где R_G и R'_G независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкильного радикала, содержащего от одного до четырех атомов углерода, а также

-(CH₂)_a-(Y)-(CH₂)_b-, где а и b - целые числа, а а+b может принимать значения от 0 до 3, Y - это О, S или - NR_j-, где R_j - это водород или алкильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода;

q может принимать значения 0 или 1, a R₈ выбран из группы, состоящей из алкильного радикала с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильного радикала с числом атомов углерода от одного до четырех и галогена.

Возможно применение фармацевтически приемлемых солей вышеперечисленных соединений.

Соответствующие цепи МИО, представляющие собой тиазоло- и оксазолохинолинамины и пиридинамины, описаны Формулой IX:

Здесь R₁₉ выбран из группы, состоящей из кислорода, серы и селена;

R₂₉ выбран из группы, включающей в себя водород и следующие радикалы:

- алкил;

- алкил-ОН;

- галоидный алкил;

- алкенил;

- алкил-Х-алкил;

-алкил-Х-алкенил;

- алкенил-Х-алкил;

- алкенил-Х-алкенил;

- алкил-N(R₆₉)₂;

- алкил-N₃;

- алкил-O-С(O)-N(R₅₉)₂;

- гетероциклил;

- алкил-Х-гетероциклил;

- алкенил-Х-гетероциклил;

- арил;

- алкил-Х-арил;

- алкенил-Х-арил;

- гетероарил;

- алкил-Х-гетероарил, а также

- алкенил-Х-гетероарил.

R₃₉ и R₄₉ выбраны независимо из группы, включающей в себя водород, галоген и следующие радикалы:

Х-алкил;

галоген;

галоидный алкил;

- N(R₅₉)₂,

если R₃₉ и R₄₉ взяты совместно, то они образуют конденсированное ароматическое, гетероароматическое, циклоалкильное или гетероциклическое кольцо.

Х выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR₅₉-, -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)- и связь.

Каждый радикал R₅₉ выбран независимо из группы, состоящей из водорода и алкильного радикала C_1-8.

Соответствующие цепи МИО, представляющие собой имидазонафтиридины и тетрагидроимидазонафтиридины, описаны Формулами Х и XI ниже:

Здесь А представляет собой =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR= или =CR-CR=CR-N=;

R₁₁₀ выбраны из группы, включающей в себя водород и следующие радикалы:

алкил C_1-20 или алкенил С_2-20, незамещенные или замещенные одним заместителем или большим числом заместителей, выбранных из группы, включающей в себя следующие радикалы:

арил;

гетероарил;

гетероциклил;

-O-С_1-20алкил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-С_1-20алкоксикарбонил;

-S(O)_0-2-С_1-20алкил;

-S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-N(RO)₂;

-N₃;

оксо;

галоген;

-NO₂;

-ОН;

-SH и

-С_1-20алкил-NR₃₁₀-O-Х-R₄₁₀ или -С_2-20алкил-NR₃₁₀-O-Х-R₄₁₀, где Q - это -СО- или - SO₂-, Х - связь, -О- или -NR₃₁₀; R₄₁₀ - это арил; гетероарил; гетероциклил, или - С_1-20алкил или С_2-20алкенил, незамещенный или замещенный одним заместителем или большим числом заместителей, выбранных из группы, включающей в себя следующие радикалы:

арил;

гетероарил;

гетероциклил;

-О-С_1-20алкил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-С_1-20алкоксикарбонил;

-S-(O)_0-2-C_1-20алкил;

-S-(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-S-(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-S-(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-N(R₃₁₀)₂;

-NR₃₁₀-СО-O-С_1-20алкил;

-N₃;

оксо;

галоген;

-NO₂;

-ОН и

-SH

или R₄₁₀ со следующей структурой:

Здесь Y - это -N- или -CR-.

R₂₁₀ выбран из группы, включающей в себя водород и следующие радикалы:

-C_1-10алкил;

-С_2-10алкенил;

арил;

-С_1-10алкил-О-С_1-10алкил;

-С_1-10алкил-O-С_2-10алкенил и

-С_1-10алкил или C_2-10алкенил, замещенный одним заместителем или большим числом заместителей, выбранных из группы, включающей в себя следующие радикалы:

-ОН;

галоген;

-N(R₃₁₀)₂;

-CO-N(R₃₁₀)₂;

-СО-С_1-10алкил;

-N₃;

арил;

гетероарил;

гетероциклил;

-СО-арил и

-СО-гетероарил.

Каждый из радикалов R₃₁₀ выбран независимо из группы, состоящей из водорода и C_1-10алкильного радикала.

Каждый из радикалов R выбран независимо из группы, состоящей из водорода и радикалов C_1-10алкил, C_1-10алкокси, галогена и трифторметильного радикала.

Возможно применение фармацевтически приемлемых солей вышеперечисленных соединений.

Здесь

В - это NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-NR-C(R)₂-C(R)₂; -C(R)₂-C(R)₂-NR-C(R)₂ или -C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-NR-.

R₁₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода и радикалов

-С_1-20алкил или - С_2-20алкенил, незамещенного или содержащего один заместитель или большее число заместителей, выбранных из группы, включающей в себя следующие радикалы:

арил;

гетероарил;

гетероциклил;

-O-С_1-20алкил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-С_1-20алкилалкоксикарбонил;

-S(O)_0-2-С_1-20алкил;

-S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-N(R₃₁₁)₂;

-N₃;

оксо;

галоген;

-NO₂;

-ОН;

-SH и

-С_1-20алкил-NR₃₁₁-O-Х-R₄₁₁ или - С_2-20алкил-NR₃₁₁-O-Х-R₄₁₁, где Q - это -СО- или -SO₂-, Х - связь, -О- или -NR₃₁₁; R₄₁₁ - это арил; гетероарил; гетероциклил; или - С_1-20алкил или С_2-20алкенил, незамещенный или имеющий один заместитель или большее число заместителей, выбранных из группы, включающей в себя следующие радикалы:

арил;

гетероарил;

гетероциклил;

-О-С_1-20алкил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-С_1-20алкоксикарбонил;

-S-(O)_0-2-C_1-20алкил;

-S-(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арил;

-S-(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарил;

-S-(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклил;

-N(R₃₁₁)₂;

-NR₃₁₁-СО-O-С_1-20алкил;

-N₃;

оксо;

галоген;

-NO₂;

-ОН;

-SH

или R₄₁₁ со следующей структурой:

Здесь Y - это -N- или -CR-.

R₂₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода и радикалов

-C_1-10алкил;

-С_2-10алкенил;

арил;

-С_1-10алкил-O-С_1-10-алкил;

-С_1-10алкил-O-С_2-10-алкенил и

-C_1-10алкил или С_2-10алкенил с одним заместителем или большим числом заместителей, выбранных из группы, включающей в себя следующие радикалы:

-ОН;

галоген;

-N(R₃₁₁)₂;

-CO-N(R₃₁₁)₂;

-CO-C_1-10алкил;

-N₃;

арил;

гетероарил;

гетероциклил;

-СО-арил и

-СО-гетероарил.

Каждый из радикалов R₃₁₁ выбран независимо из группы, состоящей из водорода и С_1-10алкильного радикала.

Каждый из радикалов R выбран независимо из группы, состоящей из водорода и радикалов C_1-10алкил, C_1-10алкокси, галогена и трифторметильного радикала.

Возможно применение фармацевтически приемлемых солей вышеперечисленных соединений.

Соединения, упомянутые выше, описаны в патентах и заявках, о которых говорилось при обсуждении истории вопроса; все они включены в данный документ путем отсылки.

Указанные в данном документе заместители R₁₁-R₁₁₁ в целом имеют обозначение «1-заместители». Из 1-заместителей предпочтение отдано алкильным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода, и гидроксиалкильным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. В качестве вариантов 1-заместителей можно использовать 2-метилпропильный или 2-гидрокси-2-метилпропильный радикал.

Указанные в данном документе заместители R₂₁-R₂₁₁ в целом имеют обозначение «2-заместители». Варианты 2-заместителей - это водород, алкильный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, алкоксиалкильный радикал, в котором алкоксильный фрагмент содержит от одного до четырех атомов углерода, а алкильный фрагмент тоже содержит от одного до четырех атомов углерода, и гидроксиалкильный радикал, содержащий от одного до четырех атомов углерода. В качестве других вариантов 2-заместителей можно использовать водород и следующие радикалы: метил, бутил, пропил, гидроксиметил, этоксиметил, метоксиэтил.

В случаях, когда индекс n может принимать значения 0, 1, 2, предпочтение отдано значениям 0 или 1.

Фармацевтические составы, содержащие МИО

Количество соединения, обладающего свойствами МИО и терапевтически эффективного в конкретной ситуации, будет зависеть от таких обстоятельств, как активность определенного соединения, способа нанесения, особенностей состава и заболевания, по поводу которого назначено лечение. Поэтому практически нецелесообразно называть конкретные количества вещества для применения; в то же время специалисты в данной области смогут определить необходимые терапевтически активные количества соединений на основе приведенных в настоящем документе рекомендаций, информации, имеющейся по этому вопросу, и обычных тестов.

Фармацевтические составы, описанные ниже, могут найти применение при локальной аппликации МИО. Многие из указанных здесь составов особенно эффективны при локальной аппликации на поверхность слизистых оболочек. В некоторых вариантах осуществления изобретения содержание состава может влиять на фармакокинетику МИО таким образом, что сниженные концентрации МИО производят аналогичное фармакодинамическое действие, как составы с более высоким содержанием МИО.

В целом в фармацевтический состав, являющийся примером осуществления настоящего изобретения, входят МИО, жирная кислота, система консервантов и, при необходимости, усилитель вязкости (например, продукт карбомер). МИО могут быть получены по способам, ранее описанным в патентах, перечисленных в разделе «История вопроса», и в патентах США 4988815, 5367076, 5175296, 5395937, 5741908, включенных в настоящий документ путем отсылки. Если иное не оговорено особо, все значения содержания даны в массовых процентах по отношению к суммарной массе композиции.

Количество МИО, присутствующего в фармацевтическом составе, составляющем предмет настоящего изобретения, должно быть таким, чтобы проявить эффективность при лечении конкретного заболевания, профилактики рецидива или при выработке иммунитета к заболеванию. Предпочтительное количество МИО составляет от примерно 0,1 до примерно 9 мас.% по отношению к суммарной массе состава. В качестве варианта содержание МИО не будет превышать примерно 5 мас.%; наиболее предпочтительное содержание находится в приблизительных пределах от 0,1 до 3 мас.% при нанесении препарата на поверхность слизистой оболочки.

Как правило, лекарственный состав, составляющий предмет настоящего изобретения, изготовляют в виде эмульсии типа «масло в воде». Масляный компонент препарата включает в свой состав МИО и жирную кислоту. Жирная кислота присутствует в составе в количестве, достаточном для растворения МИО. Примерное содержание жирной кислоты составляет 2-45%, типичное содержание 10-30%, предпочтительное содержание 15-18% по отношению к суммарной массе препарата. Для приготовления составов могут использоваться такие жирные кислоты, как изостеариновая. С другой стороны, МИО можно растворить в карбоновых кислотах линейного строения, содержащих от шести до восьми атомов углерода.

Лекарственное средство, составляющее предмет настоящего изобретения, может также включать в себя эмульгатор, например неионогенное ПАВ. В число пригодных ПАВ могут, например, входить полисорбат 60, моностеарат сорбитана, полиглицерил-4-олеат, полиоксиэтилен(4) лауриловый эфир и т.д. В некоторых составах предпочтение отдано таким ПАВ, как полоксамеры (например, Pluronic F68 производства фирмы BASF, Людвигсхафен, Германия) и триолеат сорбитана (например, Span 85 производства фирмы Sigma Chemical Co., Сент-Луис, штат Миссури, США), используемым отдельно или в комбинации. Неионогенное ПАВ обычно присутствует в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по отношению к суммарной массе препарата. В предпочитаемых вариантах суммарное содержание эмульгатора не превышает примерно 5% от суммарной массы препарата; более желательно, чтобы это содержание составляло примерно 3,5% от суммарной массы препарата.

Лекарственное средство, составляющее предмет настоящего изобретения, может также содержать усилитель вязкости, например, карбомер; желательно, чтобы усилитель вязкости характеризовался адгезией к слизистым оболочкам. Карбомер может присутствовать в концентрации, примерно равной 0,1-8%. Предпочтительное содержание может быть примерно 0,5-4%, более предпочтительное - примерно 0,5-3%, наиболее предпочтительное - примерно 1,0% от суммарной массы препарата. В число пригодных карбомеров входят полиакриловые кислоты, такие как Carbopol 934P, Carbopol 971Р, Carbopol 940 и Carbopol 974P, производимые фирмой В. F. Goodrich. Предпочтение отдается полимеру Carbopol 974P.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в состав может входить хелатообразователь. Такое соединение образует хелаты с ионами металлов. В случае наличия ионов металлов может произойти нарушение процесса образования геля вследствие подавления ионизации, облегчающей гелеобразование в препарате, содержащем карбомер. В качестве варианта возможно применение двунатриевой соли ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусной кислоты) в концентрации около 0,0001-0,5%. Обычно концентрация этого вещества составляет примерно 0,0005-0,1% от суммарной массы препарата.

Можно ввести в состав какой-либо консервант из группы, куда входят метилпарабен, сорбиновая кислота, пропиленгликоль и т.д. В одном из вариантов осуществления изобретения метилпарабен и сорбиновая кислота присутствуют в примерных концентрациях от 0,05 до 0,3% при предпочтительной концентрации 0,15% от суммарной массы препарата. Пропиленгликоль вводят в количествах до почти 30%; предпочтительное содержание около 5%. Было обнаружено, что такое сочетание консервантов позволяет успешно пройти испытание на эффективность консервирующего действия (Preservation Effectiveness Test-PET, 1997 European Pharmacopeia, Test 5.1.3 Efficacy Antimicrobial Preservation - Topical Preparations - A. Criteria - Европейская фармакопея 1997 г., Испытание 5.1.3 - Эффективность антимикробных консервантов, Препараты для локальной аппликации, Критерии). Данное свойство позволяет использовать состав в устройстве многократного применения без отрицательного влияния на стабильность состава. Метилпарабен и сорбиновая кислота могут быть растворены в пропиленгликоле до ввода в состав препарата.

Остальные компоненты лекарственного средства могут включать в себя воду, которая обеспечивает удаление препарата с поверхности слизистой оболочки при действии нормальных физиологических процессов очистки.

В добавление к приданию лекарственному средству возможности адгезии к слизистым оболочкам карбомер повышает вязкость препарата, образуя стабилизирующий гель. На значение рН, при котором происходит гелеобразование, оказывают влияние многие факторы, такие как количество масляной фазы, содержание активного вещества и количество карбомера. В некоторых составах наличие ионов металлов и ПАВ приводит к увеличению рН, при котором образуется гель карбомера. Так, в отсутствие хелатообразователя или при наличии повышенных содержаний ПАВ значение рН гелеобразования может возрасти. Поэтому может возникнуть необходимость ввести органическое или неорганическое основание или иное вещество для облегчения гелеобразования. В число соответствующих цепи неорганических оснований могут входить, например, КОН, NaOH и т.д. Значение рН лекарственного средства, являющегося предметом настоящего изобретения, обычно составляет около 3,0-7,0, предпочтительное значение - примерно 4,0-6,0.

Нанесение препарата на слизистые оболочки

Согласно изобретению рассматриваемые композиции можно наносить локально, в особенности на неороговевшие эпителиальные поверхности, такие как поверхности слизистых оболочек. В число слизистых оболочек входят слизистые оболочки щек, десен, носа, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, ректальной полости, мочеиспускательного канала, мочеточников, вагинальной полости, полости матки и т.д. В зависимости от концентрации МИО, состава лекарственного средства и характера слизистой оболочки терапевтическое воздействие МИО может распространяться только на поверхностные слои слизистой оболочки или на глубоко расположенные ткани.

В одном из вариантов описываемые в настоящем документе МИО можно наносить локально на вагинальный или суправагинальный участок шейки матки для лечения дисплазии, например цервикальной интраэпителиальной неоплазии. В некоторых вариантах описанные выше составы могут обладать особым преимуществом при нанесении МИО на слизистую оболочку шейки матки на время, достаточное для получения требуемого терапевтического эффекта без нежелательного системного поглощения МИО.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН)

Каждый год в США диагностируют примерно 16000 новых случаев инвазивного рака шейки матки, несмотря на наличие широкой программы скрининга женщин, направленной на выявление предсказуемых клеточных изменений. Кроме того, только в США регистрируют около 3000 летальных случаев, вызванных раком шейки матки, что обычно связано с несвоевременным обнаружением первичных раковых поражений.

Микроскопическое исследование мазков по Папаниколау при скрининге было принято к использованию в 1950-х годах как способ выявления аномальных клеток в шейке матки, обусловленных воспалением и дисплазией, включая рак шейки матки. Этот способ скрининга получил широкое распространение в индустриализованных странах; он сильно повлиял на показатели смертности, вызванной раком шейки матки. Наличие аномальных клеток при исследовании по Папаниколау заставляет вести тщательное наблюдение за развитием заболевания с перспективой терапевтического лечения или хирургического разрушения или иссечения клеток в состоянии рака или предрака. Иссечение требует больших затрат, болезненно и сопряжено с возможностью неудачных результатов, составляющей от 2 до 23%; в запущенных случаях процент неудачных результатов возрастает. Недавно были зарегистрированы данные о частоте неудачных результатов при лазерном лечении, составляющей примерно 10%.

Ранее предполагали, что этиологическим фактором, вызывающим рак шейки матки, является вирус герпеса. Однако постепенно центр внимания сместился в сторону вируса папилломы человека (ВПЧ), когда было показано, что цитопатогенное воздействие ВПЧ в экспериментальных системах очень реально воспроизводило тот эффект, который наблюдался у человека. Применение усовершенствованных экспериментальных способов в недавнем прошлом позволило охарактеризовать полный спектр подтипов ВПЧ; в результате был сделан вывод о том, что подтипы ВПЧ высокого риска (например, ВПЧ 16, 18 и реже ВПЧ 31, 33, 35, 45) с большой вероятностью являются исключительными факторами (т.е. онкогенными веществами), инициирующими возникновение цервикальной дисплазии и далее рака. Механизм превращения здоровой клетки в диспластическую под воздействием ВПЧ связан с наличием онкогенных белков высокого риска (Е6 и Е7), кодированных ВПЧ; эти белки связывают подавляющие раковые клетки генные продукты р53 и Rb, что приводит к нарушению механизма контроля клеточного цикла, в котором р53 и Rb играют важную роль. Кроме того, применение указанных молекулярных способов дало возможность прийти к эпидемиологически важным выводам о том, что ВПЧ выделяют из почти 93% опухолей шейки матки; это наблюдение явилось дополнительной поддержкой общепринятого заключения о том, что заражение данным вирусом является важнейшим фактором, инициирующим рак шейки матки.

Заражение ВПЧ часто происходит у сексуально активных женщин, но вирус не обязательно ведет к дисплазии или раку в большинстве таких случаев. Инфицированные женщины-носители устойчивой вирусной ДНК подвергаются в пять раз большему риску персистентной дисплазии, чем женщины, избавившиеся от вируса. Важность клеточно-опосредованного иммунного (КОИ) ответа на инфекцию ВЧП иллюстрируется данными о том, что иммунный ответ, опосредованный антителами, неэффективен в борьбе с устоявшимися инфекциями; это было показано на том факте, что пациентки, страдавшие инвазивным раком шейки матки, часто отличались высоким содержанием антител к вирусным белкам Е6 и Е7. Данный вид ответа, вероятно, отражает широкомасштабное воздействие антигена вследствие роста опухоли. В отличие от гуморального иммунного ответа, который, как предполагают, не имеет отрицательных последствий, опосредованный клетками иммунный ответ (ответ типа ТП-1), как представляется, эффективно контролирует развитие опухоли. Регресс интраэпителиальных повреждений связан с возникновением клеточного инфильтрата, содержащего CD4⁺T-клетки, CD8⁺ Т-клетки, естественные клетки-киллеры (NK) и макрофаги. Образование такого воспалительного инфильтрата обычно связывали с регрессом опухоли в отличие от тех случаях, когда организм женщины не в состоянии дать воспалительный ответ, вследствие чего заболевание прогрессирует. Кроме того, у пациенток с дефектом клеточного иммунитета заболеваемость раком шейки матки повышена, в то время как у лиц с дефектами в продуцировании антител не отмечается идентичного уровня восприимчивости.

В одном из вариантов использования изобретения авторы предлагают локальную аппликацию нанесение МИО для неинвазивного лечения заболеваний шейки матки, включая цервикальную интраэпителиальную неоплазию (ЦИН).

Внутривагинальные аппликаторы для нанесения МИО

Для получения положительного терапевтического или профилактического эффекта в случае заболеваний шейки матки предпочтение отдается внутривагинальной аппликации описанных здесь МИО. МИО может быть введен в состав дозированного состава или находиться в устройстве для обеспечения контакта МИО с поверхностью слизистой оболочки шейки матки в течение времени, достаточного для получения требуемого терапевтического эффекта. Для нанесения МИО может быть использовано любое устройство (т.е. любой аппликатор) из описанных в настоящей заявке и (или) показанных на схемах.

В дополнение к применению уже описанных аппликаторов МИО можно вводить в состав суппозиториев, вводимых внутривагинально с помощью соответствующих аппликаторов для суппозиториев.

В число таких аппликаторов входят хорошо известные картонные тубы для введения лекарственных средств в вагинальную полость. Составы, описанные в настоящем документе, можно также наносить с помощью барабанного аппликатора, например, такого, который описан здесь и (или) показан на схемах. Пример соответствующего барабанного аппликатора можно найти в патенте США 5282789, приводимом в данной работе путем отсылки.

В одном из возможных вариантов МИО можно наносить непосредственно на слизистую оболочку шейки матки. Так, МИО может быть нанесен локально на слизистую оболочку шейки матки при применении аппликатора непосредственного нанесения, как это было описано ранее, или аппликатора с цервикальной крышкой. Один из примеров подходящей цервикальной крышки можно найти в патенте США 4858624, приводимом в данной работе путем отсылки. Соответствующие составы МИО для непосредственного нанесения на шейку матки описаны выше и в нижеследующих примерах. В целом МИО, входящий в один из составов A-J в приводимых далее примерах, может быть помещен в полость цервикальной крышки для последующего непосредственного нанесения на шейку матки. Эти составы могут также быть нанесены при помощи иных типов аппликаторов, включая те, какие показаны на чертежах и описаны в тексте. В качестве варианта применения изобретения возможно использование МИО совместно с регулятором вязкости, например, карбомером, для увеличения времени пребывания МИО на шейке матки.

Нижеследующие примеры представлены для дальнейшего описания составов, содержащих МИО, и способов применения согласно изобретению. В то же время эти примеры не ограничивают разнообразие составов и способов.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ, ФАРМАКОКИНЕТИКИ (ФК) И ФАРМАКОДИНАМИКИ (ФД) 1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-С]ХИНОЛИН-4-АМИНА (ИМИКВИМОДА), НАНЕСЕННОГО НА ШЕЙКУ МАТКИ

Способы

Описаны результаты рандомизированного исследования по двойному слепому способу с применением плацебо, направленного на выяснение действия единственной повышающейся дозы препарата имиквимод. В препарат, произведенный в виде крема, вводили 50, 100, 150, 200 и 250 мг имиквимода; препарат находился на шейке матки в течение 8 ч. Состав крема имиквимода (состав А) показан в табл.1. В каждую группу, принимавшую определенную дозу, входили 8 пациенток (6 получали препарат и 2 плацебо); при этом две пациентки были выбраны в качестве ведущих респондентов, а остальные 6 пациенток получали лечение после приемлемого ответа со стороны ведущих респондентов. Уровень безопасности оценивали по числу нежелательных явлений (НЯ), данным лабораторных анализов и результатам кольпоскопии (фотографии были сняты до нанесения дозы и через 24 ч после введения дозы, а также при необходимости и через 48 ч после нанесения дозы). Уровень системного воздействия (ФК) определяли по содержаниям имиквимода и метаболитов в течение 48 ч после нанесения дозы; данные по ФД получали на основе данных анализов сывороток на цитокины (α-фактор некроза опухоли (TNF-α), α-интерферон (IFN-α), агонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA), интерлейкин-6 (IL-6), неоптерин (NPT), 2',5'-олигоаденилатсинтетаза (2',5'-AS)) при нанесении дозы и в отдельные моменты в течение 48 ч после нанесения дозы. Были использованы такие статистические критерии оценки НЯ, демографических данных, лабораторных тестов, показателей жизненно важных функций и ЭКГ, как точный критерий Фишера, критерий суммы рангов Уилкоксона и критерий Крускалла-Уоллиса. Изменения содержаний цитокинов между группами сравнивали по критерию суммы рангов Уилкоксона, а отклонения от базовой линии оценивали по способу корреляции рангов Спирмана.

Результаты

В исследовании приняли участие 39 здоровых женщин в возрасте от 18 до 50 лет, прошедших хирургическую стерилизацию. Масса тела участниц отличалась от идеального значения в пределах 25%. У всех женщин были получены нормальные базовые кольпоскопические данные; гистологические исследования шейки матки обнаружили здоровые клетки и клетки с пограничным дискариозом. У каждой из 39 участниц были случаи НЯ со слабым повышением температуры тела как наиболее частым симптомом (92%). Не наблюдалось различий между группами в отношении лиц, испытавших один случая НЯ или несколько таких случаев, или в отношении типа НЯ, возможно или вероятно приписываемому действию препарата. Было отмечено два серьезных НЯ, связанных с посторонними факторами - переломом лодыжки и последующим хирургическим лечением. В некоторых лабораторных параметрах и частоте сердечных сокращений были обнаружены статистически значимые изменения, которые не сочли клинически важными. Не наблюдалось изменений в кардиограммах и в результатах физических нагрузок. Исследования таза и кольпоскопия обнаружили некоторые реакции у 2 из 6 пациенток, получавших 250 мг препарата: небольшие везикулы или незначительные изъязвления. Такие реакции проходили в течение 48 ч. Не было обнаружено поддающихся измерениям (>5 нг/мл) количеств имиквимода в сыворотке. Наблюдали значительные отклонения от базовой линии для IFN и IL-6 в группе, получавшей 250 мг, а также для NPT, 2',5'-AS и IL-1RA в группах, получавших 150, 200 и 250 мг препарата.

Исследование показало, что разовые дозы имиквимода в размере до 250 мг при нанесении на шейку матки на 8 ч здоровым добровольцам безопасны и характеризуются минимальным системным воздействием. Нанесение на шейку матки дозы от 150 мг приводит к увеличению системной концентрации некоторых цитокинов.

ТАБЛИЦА 1
Компоненты и показатели	Состав А (мас.%)
Имиквимод	5,0
Изостеариновая кислота	25,0
Бензиловый спирт	2,0
Цетиловый спирт	2,2
Стеариловый спирт	3,1
Белый петролатум	3,0
Полисорбат 60	3,4
Сорбитанмоностеарат	0,6
Глицерин	2,0
Метилпарабен	0,2
Пропилпарабен	0,02
Вода	52,98
Ксантановая камедь	0,5
рН	5,1
Вязкость, сП	0,33×105

ПРИМЕР 2. ПРИГОТОВЛЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА В

В данном разделе описан новый состав для вагинальной аппликации, обладающий стабильностью, высокой вязкостью и стабильностью при хранении. Состав соответствует критериям Европейской фармакопеи, касающимся теста на эффективность консервантов (PET). Содержания ингредиентов (мас.%) в данном составе (состав В) показаны в табл. 2 ниже.

Имиквимод растворили в изостеариновой кислоте, содержавшей Span 85. Pluronic F68, ЭДТУ, Карбопол 974Р, пропиленгликоль, сорбиновую кислоту и метилпарабен растворили в воде. После эмульгирования с получением эмульсии типа «масло в воде» добавили гидроксид натрия для доведения рН до уровня около 5,2. Диапазон рН для данного состава может простираться от 4,8 до 6,0.

ТАБЛИЦА 2
Компоненты и показатели	Состав В (мас.%)
Имиквимод	5
Изостеариновая кислота	28
Pluronic F68	2,98
Очищенная вода	43,78
Карбопол 974Р	1,7
Na2 ЭДТУ	0,05
Пропиленгликоль	15
Сорбиновая кислота	0,15
Метилпарабен	0,15
Span 85	2,02
5 н. НаОН	1,17
рН	5,1
Вязкость, сП	6,4×105

ПРИМЕР 3. ПЕРЕНОС ИМИКВИМОДА ЧЕРЕЗ КОЖУ БЕЗВОЛОСЫХ МЫШЕЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ДВУХ СОСТАВОВ - А И В - С СОДЕРЖАНИЕМ ОСНОВНОГО ВЕЩЕСТВА 5 МАС.%

ФИГ.16 представляет собой график результатов исследования проникновения имиквимода из составов А и В (примеры 1 и 2) на примере кожи безволосых мышей по процедуре, описанной в патенте США 5238944, полное содержание которого включено в настоящий документ путем отсылки.

Краткое описание метода таково. Кожа безволосых мышей была получена от самок возрастом от 5 до 7 недель (фирма Charles River). Кожу хранили на льду до момента начала эксперимента. Кожу мышей укрепляли в диффузионной ячейке типа, описанного в патенте США 5238944. Кожу располагали эпидермальной стороной вверх между верхней и нижней частями диффузионной ячейки, скрепляемыми шарнирным запором.

Часть ячейки под слоем кожи заполняли доверху поглощающей жидкостью (0,1 н. HCl) так, что кожа находилась в контакте с жидкостью. Поглощающую жидкость перемешивали с помощью магнитной палочки и магнитной мешалки.

Примерно 100±5 мг испытуемого состава наносили на эпидермальную (верхнюю) сторону кожи ровным слоем, затрагивая только ту зону, которая будет находиться в контакте с поглощающей жидкостью при закреплении кожи в диффузионной ячейке. Состав наносили на кожу до начала введения поглощающей жидкости в нижнюю часть ячейки.

Ячейку помещали в термостат с температурой 31°С. Для поддержания постоянной температуры в термостате были установлены теплообменник, связанный с водяной баней, и циркуляционный вентилятор. Поглощающую жидкость перемешивали магнитной мешалкой в ходе всего эксперимента с тем, чтобы обеспечить однородность пробы и уменьшить толщину диффузионного барьерного слоя с дермальной стороны кожи. В определенные моменты времени (1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч) полностью удаляли весь объем поглощающей жидкости и вводили новую порцию жидкости. Удаленную поглощающую жидкость анализировали на содержание имиквимода немодифицированным методом ВЭЖХ при следующих параметрах.

Детектор - ультрафиолетовый (258 нм). Подвижная фаза: смесь ацетонитрил - вода (25: 75), содержащая 1% триэтиламина и 0,2% 1-октансульфоната; рН доведен до 2,0 путем добавления Н₃PO₄. Неподвижная фаза: С8 Zorbax RX-C8, 5 мкм. Расход: 2 мл/мин. Продолжительность разделения: около 10 мин.

Суммарное количество продиффундировавшего вещества наносили на график временной зависимости для получения величины стационарной скорости.

ПРИМЕР 4. ПЕРЕНОС ИМИКВИМОДА ЧЕРЕЗ КОЖУ БЕЗВОЛОСЫХ МЫШЕЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОСТАВОВ - C-F - С СОДЕРЖАНИЕМ ОСНОВНОГО ВЕЩЕСТВА (ИМИКВИМОДА) 1 И 3 МАС.% И ПЕРЕМЕННЫМИ КОНЦЕНТРАЦИЯМИ ИЗОСТЕАРИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ИСК)

В приведенной ниже табл.3 представлены данные по концентрации имиквимода, концентрации изостеариновой кислоты, вязкости, рН и стационарной скорости переноса (мкг/ч) составов C-F через кожу безволосых мышей.

Эти же результаты даны на ФИГ.17. Процедура эксперимента по изучению проникновения исследуемого вещества через кожу была такой же, как в примере 3.

ТАБЛИЦА 3
Состав	Концентрация МИО, мас.%	Концентрация ИСК, мас.%	Вязкость, ×10-5 сП	Стационарная скорость переноса, мкг/ч
С	1	5,6	5,8	18,1
D	1	28	8,8	26,1
Е	3	16,8	11	39,9
F	3	28	10	71,5

ПРИМЕР 5. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ СОПОСТАВЛЕНИЕ ПОВЕДЕНИЯ ИМИКВИМОДА В ОРГАНИЗМЕ КРЫС ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ИНТРАВАГИНАЛЬНОЙ АППЛИКАЦИИ СОСТАВА А И СОСТАВА В

Проводили сопоставление временных профилей концентраций имиквимода в сыворотке крыс после овариэктомии при однократном интравагинальной аппликации состава А или состава В. Дозы двух составов с содержанием основного вещества 5 мас.% подбирали так, чтобы они составляли 35 мг/кг. После нанесения дозы животным надевали ошейники с тем, чтобы предотвратить слизывание препарата. Примерно через 6 ч провели промывание вагины и сняли ошейники. Пробы крови забирали до нанесения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4 и 24 ч после нанесения. Вследствие более высокой вязкости состава В его интравагинальное нанесение происходило значительно легче; этот состав удерживался лучше, чем состав А.

Сыворотку анализировали на содержание имиквимода методом ВЭЖХ. Изменение средних концентраций имиквимода со временем показано на ФИГ.18. Время до достижения максимальной концентрации имиквимода в сыворотке (Т_max) было одинаково для обоих составов (1 ч). Однако максимальная концентрация имиквимода (С_max) была примерно в 1,6 раз выше для состава В, чем для состава А, а площадь под соответствующей кривой концентрация-время (AUC) была в 3,5 раза больше (ФИГ.19А и ФИГ.19В). На основании этих данных можно сделать вывод о том, что скорость и степень поглощения имиквимода были выше при использовании состава В по сравнению с составом А.

ПРИМЕР 6. ПРИГОТОВЛЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА G

Содержание состава (мас.%) G представлено в табл.4.

Масляную фазу приготовляли следующим образом. Имиквимод (20,0 г) медленно вводили при перемешивании в изостеариновую кислоту (3000 г). Смесь перемешивали и подогревали до 55°С для облегчения растворения основного вещества. По завершении растворения подогрев заканчивали. Добавляли сорбитантриолеат (200 г) и тщательно перемешивали. При перемешивании медленно добавляли карбомер 974. Перемешивание продолжали до момента равномерного распределения карбомера в масляной фазе. Далее масляную фазу выдерживали для охлаждения до температуры ниже 30°С.

Водную фазу приготовляли следующим образом. Сорбиновую кислоту (30,0 г) и метилпарабен (40,0 г) вводили при перемешивании в пропиленгликоль (1000 г). Эту смесь при перемешивании осторожно нагревали (<45°С) до получения раствора. Убирали источник тепла. В раствор добавляли компонент Polaxamer 188 (500 г). Смесь размешивали до момента полного смачивания компонента Polaxamer. Полученную взвесь добавляли к раствору Na₂ ЭДТУ (10,0 г) в очищенной воде (13950 г). Эту смесь перемешивали до получения прозрачного раствора.

Раствор гидроксида натрия получали растворением гранул гидроксида натрия (50 г) в очищенной воде (1000 г).

Масляную фазу добавляли к водной фазе, после чего вводили раствор гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение как минимум 30 мин до получения мягкого и блестящего крема. Определяли значение рН и при необходимости доводили его до 5,6-5,8 добавлением раствора гидроксида натрия.

ПРИМЕР 7. ПРИГОТОВЛЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ H-J

Фармацевтические составы H-J приготавливали по методу, описанному в примере 6. Содержание составов (мас.%) представлено в табл.4.

ТАБЛИЦА 4
Компоненты	G, мас.%	Н, мас.%	I, мас.%	J, мас.%
Изостеариновая кислота (874)	15,00	15,00	15.00	18,00
Имиквимод	0,10	0,50	1,50	3,00
Сорбитантриолеат	1,00	1,00	1,00	1,00
Пропиленгликоль	5,00	5,00	5,00	5,00
Сорбиновая кислота	0,15	0,15	0,15	0,15
Метилпарабен	0,20	0,20	0,20	0,20
Очищенная вода	75,00	74,60	73,60	69,10
Na2 ЭДТУ	0,05	0,05	0,05	0,05
Polaxamer 188	2,50	2,50	2,50	2,50
Карбомер 974	1,00	1,00	1,00	1,00
Гидроксид натрия	до необходимого содержания	до необходимого содержания	до необходимого содержания	до необходимого содержания
Сумма, мас.%	100	100	100	100

Из проведенного выше обсуждения следует, что имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, и имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2, описанные в настоящей заявке, могут оказаться полезными при лечении заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек, в том числе цервикальных дисплазий. Кроме того, описанные фармацевтические составы могут быть особенно удобными при локальной аппликации МИО на поверхность слизистой оболочки.

Из данных выше подробных описаний и примеров следует с очевидностью тот вывод, что в состав соединений, в составы, устройства, системы и методы, являвшиеся предметом рассмотрения, могут быть внесены изменения и вариации. Прочие варианты осуществления изобретения будут очевидны для специалистов в данной области. Авторы намеревались показать, что приведенные в данном документе описания и примеры следует рассматривать только как иллюстрации применения.

1. Система для лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистой поверхности шейки матки или вагинальной части шейки матки, направленная на улучшение иммуностимулирующих, противовирусных и противоопухолевых свойств, содержащая

модификатор иммунного ответа (МИО), выбранный из имидазохинолиновых аминов, имидазопиридиновых аминов, 6,7-конденсированных циклоалкилимидазопиридиновых аминов, 1,2-мостиковых имидазохинолиновых аминов и их фармацевтически приемлемых солей; изостеариновую кислоту; консервант, включающий пропиленгликоль, и цервикальное аппликаторное устройство для нанесения на слизистую поверхность МИО, отличающаяся тем, что цервикальное аппликаторное устройство заранее заполнено терапевтически эффективным количеством иммуномодуляторного соединения.

2. Система по п.1, отличающаяся тем, что аппликаторное устройство состоит из пустотелой гильзы, содержащей дистальную раздаточную часть и проксимальную часть, и поршня, перемещающегося внутри гильзы.

3. Система по п.1, отличающаяся тем, что аппликаторное устройство формируется из полиэтилена высокой плотности, полиэтилена низкой плотности, линейного полиэтилена низкой плотности или полипропилена.

4. Система по п.1, отличающаяся тем, что полость пустотелой гильзы имеет, по меньшей мере, два диаметра.

5. Система по п.1, отличающаяся тем, что полость пустотелой гильзы имеет длину от 6 см до 24 см.

6. Система по п.1, отличающаяся тем, что полость пустотелой гильзы имеет диаметр от 5 мм до 15 мм.

7. Система по п.1, отличающаяся тем, что дистальная раздаточная часть пустотелой гильзы имеет диаметр от 2 мм до 12 мм.

8. Система по п.1, отличающаяся тем, что аппликаторное устройство доставляет от 0,01 мл до 10 мл вещества.

9. Система по п.1, отличающаяся тем, что МИО содержится в контейнере, отделенном от указанного устройства.

10. Система по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно снабжена делениями на аппликаторном устройстве для помощи пользователю в определении количества МИО в аппликаторном устройстве.

11. Система по п.1, отличающаяся тем, что заболеванием, связанным с поверхностью слизистой оболочки, является цервикальная дисплазия.

12. Система по п.10, отличающаяся тем, что заболеванием, влияющим на состояние слизистой оболочки, является цервикальная интраэпителиальная неоплазия.

13. Система по п.2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит деталь, сконструированную так, чтобы приводить в движение поршень к дистальной части.

14. Система по п.13, отличающаяся тем, что устройство имеет такую конфигурацию, что ограничивается перемещение указанной детали к проксимальной части при нахождении поршня вблизи дистальной части.

15. Система по п.13, отличающаяся тем, что поршень связан с указанной деталью с возможностью их разделения.

16. Система по п.13, отличающаяся тем, что указанная деталь перемещается по пустотелой гильзе.

17. Система по п.2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит стопор, ограничивающий перемещение поршня назад, к проксимальной части.

18. Система по п.2, отличающаяся тем, что в состав поршня входит участок, выступающий из дистальной части, когда поршень находится на самом большом удалении от проксимальной части.

19. Система по п.2, отличающаяся тем, что наружная дистальная часть выполнена в виде конуса.

20. Система по п.15, отличающаяся тем, что длина указанной детали меньше, чем расстояние от проксимальной части до поршня, когда поршень расположен на наибольшем удалении от проксимальной части.