Препараты, содержащие антитела человека, применяемые в лечении микобактериальных инфекций

Изобретение относится к области медицины и касается препаратов, содержащих антитела человека, применяемых для лечения микобактериальных инфекций. Сущность изобретения включает препараты, содержащие человеческие антитела IgG или секреторные IgA или их смесь, специфичные к антигенам Mycobacterium tuberculosis и БЦЖ в концентрации от 40 дл 160 мг/мл и подходящую фармацевтическую среду. Преимущество изобретения заключается в расширении области применения. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение имеет применение в области иммунологии, в частности в контроле над инфекционными заболеваниями, обусловленными микобактериями, и основано на применении препаратов, содержащих антитела, вводимых через слизистые оболочки и другими путями, имеющих профилактическое и терапевтическое действие.

Уровень техники

Среди существующих микобактерий имеются патогены, представляющие опасность для животных и человека, включающие Mycobacterium tuberculosis, возбудителя туберкулеза, Mycobacterium leprae, возбудителя проказы, Mycobacterium avium и Mycobacterium intracelulare, вызывающих туберкулез у пациентов с ослабленным иммунитетом, наряду с другими микобактериями, вызывающими у людей заболевания с гораздо меньшей частотой (Sommer HM, Good RC. Mycobacterium. In: Manual of clinical Microbiology, 4^th Ed. Washington D.C: A society for Microbiology; 1985. p.216-248., Orme IM. Immunity to mycobacteria. Current Opinion in Immunology. 1993; 5: 497-502).

В случае животных особенно заслуживают упоминания Mycobacterium avium, подвид паратуберкулеза, вызывающий болезнь Джонса у жвачных животных, и Mycobacterium bovis, вызывающий туберкулез скота (Dannenberg Am. Pathogenesis of Tuberculosis: native and acquired resistance in animals and humans. In: Leive L, Schiesinger D (eds). Microbiology. 1984, p.344-354).

Среди наиболее важных микобактериальных заболеваний, поражающих человека, туберкулезная инфекция (ТБ) является предметом озабоченности всего мира и является основной причиной смерти, связанной с инфекционными заболеваниями, несмотря на применение вакцины БЦЖ и наличие огромного количества лекарств, созданных для контроля над данной инфекцией (Dolin PJ, Raviglione MK, Kochi A. Global tuberculosis, incidence and mortality during 1990-2000. Bull Who. 2001; 72: 213).

Установлено, что одна треть мировой популяции инфицирована Mycobacterium tuberculosis. Каждый год у 8 миллионов людей по всему миру развивается активная форма ТБ и 3 миллиона умирают от нее. Дополнительное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет от 3 до 5 процентов случаев (Dolin PJ, Raviglione MK, Kochi A. Global tuberculosis, incidence and mortality during 1990-2000. Bull Who. 1994; 72: 213).

Значительное распространение данного заболевания вызвало необходимость разработки как новых и улучшенных диагностических методов, так и вакцин и терапевтических агентов (Collins FM. Tuberculosis: The Return of an Old Enemy. Critical Reviews in Microbiology. 1993; 19: 1-16).

Что касается лечения, то оно состоит из комбинации лекарств, вводимых в относительно высоких дозах и в течение продолжительных периодов времени, что приводит к связанной с этим токсичности и затрудняет применение реализации контролируемых программ лечения (McCarthy M. Experts see progress in fight against tuberculosis. Lancet. 2002; 359: 2005). В связи с этим было бы желательным сократить период лечения, чтобы, таким образом, обеспечить применение и завершение программы контроля, которая предотвратит появление резистентных штаммов. Снижение дозировки вводимых лекарств также полезно в снижении токсичности лечения в целом.

Появление штаммов с множественной резистентностью к лекарствам и огромного числа пациентов, являющихся их носителями, так же как и растущего числа случаев, которое обещает появиться в будущем, составляет предмет растущей обеспокоенности, которая требует развития новых терапевтических альтернатив (McCarthy M. Experts see progress in fight against tuberculosis. Lancet. 2002; 359: 2005; Hopwell PC. Tuberculosis Control: How the world has changed since 1990. Bull. World Health Org 2002, 80:427, Freire M, Rosigno G. Joining forces to develop weapons against ТВ: together we must. Bull. World Health Org 2002, 80:429).

Кроме того, существует множество видов микобактерий, вызывающих заболевания у человека, для которых не существует адекватного лечения.

БЦЖ является единственной существующей вакциной для людей. Во всем мире было введено в общем 3×12¹⁰ доз. Эффективность вакцины зависит во многом от используемого штамма, его алиментарного статуса (статуса питания), генетической основы, процесса старения, которому он подвергается при наличии соприсутствующих инфекций. Вакцина имеет значительную эффективность только в предотвращении серьезных форм болезни (милиарная (просовидная) и менингеальная формы), поражающих детей, и неэффективна в предотвращении легочного туберкулеза - факт, требующий неотложного создания новых вакцин (Hirsch LS, Johnson-JL, Ellner JJ. Pulmonary tuberculosis. Curr-Opin-Pulm-Med 1999; 5(3): 143-50; Jacobs GG, Johnson JL, Wallis RS. Tuberculosis vaccines; how close to human testing. Tuber Lung Did 1997; 78: 159-169; Ginsberg AM. What's new in tuberculosis vaccines? Bull. World Health Org 2002, 80:483).

Уже известно решающее значение иммунологических клеточно-опосредованных ответов, в основном за счет ТН1 суб-популяции, в борьбе с Mycobacterium tuberculosis, и вообще с микобактериями, что составляет международную догму, понимающую инфекцию как нечто неизбежное (Specificity and Function of T- and B-cell Recognition in Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control. J infect. Dis.1994; 30: 117-135).

Следуя данным аргументам, все стратегии вакцинации, применяемые в разработке новых вакцин для использования в борьбе с туберкулезом и другими микобактериями, имеют своей целью стимуляцию механизма иммунного ответа (Ginsberg AM. What's new in tuberculosis vaccines? Bull. World Health Org 2002, 80:483). Однако роль, которую определенные антитела могут играть в защите против микобактерий, усиленно не изучалась (Glatman A. Casadevall A. Serum therapy for tuberculosis revisited: reappraisal of the role of antibody mediate immunity against Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev. 1998; 11: 514-532).

Микобактерий проникают в организм через слизистую оболочку; это означает, что присутствие специфических антител в секрете может представлять собой барьер для проникновения этих организмов, предотвращая инфицирование. Более того, поступление определенных антител из слизистой, крови и других частей организма в место существующей инфекции может иметь терапевтические эффекты.

На данный момент терапевтическая работа, проводимая на животных и людях, включающая применение сывороток и препаратов, содержащих поликлональные антитела, вводимые инъекционно, не привела к убедительным результатам (Glatman A. Casadevall A. Serum therapy for tuberculosis revisited: reappraisal of the role of antibody mediate immunity against Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev. 1998; 11: 514-532).

В случае исследований на людях, проводившихся в конце девятнадцатого и в начале двадцатого веков, применяемые сыворотки всегда получали из других видов, причем приводились лишь некоторые детали их выделения, их активности, и др., и проводимые исследования не содержали методологического и статистического постоянства, которое бы позволило получить определенные выводы (Glatman A. Casadevall A. Serum therapy for tuberculosis revisited: reappraisal of the role of antibody mediate immunity against Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev. 1998; 11: 514-532).

Преинкубация Mycobacterium tuberculosis с моноклональными антителами, антилипоарабиноманнаном, до введения микроорганизмов мышам в аэрозольной форме пролонгировала выживаемость в сравнении с группой необработанных животных, хотя она не снижала число микроорганизмов в изучаемых органах (Teitelbaum R. Glatman-Freedman A, Chen В, Robbins JB, Unanue E, Casadevall A, Bloom B. A mAb recognizing a surface antigen of Mycobacterium tuberculosis enhances host survival. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 15688-15693; заявка на патент США №20010007660). Следует отметить, что при оценке эффективности внутрибрюшинного введения антител "in vivo" положительные эффекты не были отмечены.

Одним из главных недостатков упомянутых выше стратегий является применение сывороток и препаратов, содержащих антитела, полученные от других видов, в которых антигенное распознавание отлично, так как это имеет место в классах и подклассах антител, которые будучи полученными от видов, отличных от человека, не имеют преимуществ всех зависимых от антител иммунных эффекторных механизмов человеческого организма, значительно снижая, таким образом, их эффективность. Другой недостаток заключается в сопутствующем введении гетерологичных белков, что ведет к заболеванию крови, серьезному осложнению с последствиями, особенно для суставов и почек, совместно с инактивацией антител (благодаря ответу на антивидовые антитела, генерируемому рецептором) приводящей к потере антимикробной активности в применяемом препарате.

Кроме данных отрицательных сторон моноклональные антитела имеют недостаток, который заключается в ограничении их взаимодействия только с одним эпитопом одного из антигенов микроорганизма, что снижает их антимикробный потенциал и возможность их применения против различных типов микобактерий. Комбинация этих элементов делает данные стратегии неэффективными и опасными в применении.

Подробное описание изобретения

Целью представленного изобретения является разработка препаратов, содержащих человеческие антитела, одних или в комбинации с усилителями иммунитета, иммуномодуляторами, инактивированными или аттенуированными штаммами, антигенами, генами и/или лекарственными препаратами для введения как через слизистую оболочку, так и другими путями, для предотвращения или лечения инфекций, вызываемых микобактериями.

Применяемые препараты антител состоят из:

1. IgG человеческих антител, полученных посредством любых из известных из уровня техники способов, таких как спиртовая преципитация, ионообменная хроматография и стадия вирусной инактивации.

2. IgA секреторных и антител к лактоферрину человека, полученных из молозива посредством любых из известных в данном уровне техники способов.

3. Смеси указанных препаратов.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к антимикобактериальным композициям, содержащим:

(a) человеческие поликлональные антитела класса IgG или секреторные IgA или их смесь, активные в отношении микобактериальных компонентов;

(b) подходящую фармацевтическую среду; и

(c) необязательно компонент, выбранный из группы, включающей иммуномодуляторы, любое сочетание инактивированных или аттенуированных штаммов или лактоферрин.

В этой композиции концентрация человеческих поликлональных антител варьирует между 40 и 160 мг/мл и соотношение двух антител в смеси варьирует от 50:50 до 80:20, тогда как концентрация лактоферрина варьирует между 10 и 20 мг/мл.

Композиция по настоящему изобретения дополнительно может содержать, в частности, усилители иммунитета, которые могут быть выбраны из группы природных, рекомбинированных, синтетических и генов.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция может характеризоваться комбинацией инактивированных или аттенуированных штаммов, включающих те штаммы, которые экспрессируют гетерологичные антигены и/или с антигенами или кодирующими генами этих антигенов.

Другой целью настоящего изобретения является применение описанных ранее композиций не только взятых отдельно, но и в комбинации с антимикобактериальными лекарственными препаратами для профилактики и лечения заболевания, обусловленного микобактериями.

Все препараты получали из огромного числа индивидуумов, и до их применения в образцах было обнаружено наличие высоких концентраций антител, специфичных к антигенам Mycobactenum tuberculosis и БЦЖ. Неожиданно был достигнут широкий ряд активности против микобактериальных антигенов, позволяющий использовать этот тип препарата в предотвращении и лечении широкого спектра инфекций, вызываемых этим типом микроорганизма, особенно учитывая широкую перекрестную реактивность компонентов бактериальных видов.

Данные препараты могут быть использованы для профилактики в группах риска микобактериальной инфекции, например в тех, что контактируют с пациентами (включая родственников, друзей, специалистов, и др.), или среди тех пациентов, которые особенно предрасположены к заражению данными инфекциями, как в случае ВИЧ-носителей, кто более подвержен микобактериальным инфекциям, включая те, что вызываются Mycobacterium tuberculosis и особенно Mycobacterium avium и Mycobacterium intracelulare, которые проникают в организм через желудочно-кишечный тракт с пищей и устойчивы к лечению и составляют одну из основных причин смерти в этой группе пациентов.

С другой стороны, данные препараты имеют терапевтическое значение в лечении установленных инфекций, так что введение препаратов антител может иметь терапевтический эффект, так же как и снижение времени лечения пациентов, пораженных чувствительными штаммами, что является весьма важным, так как лечение на данный момент является длительным, причиняя неудобства пациентам и затрудняя работу системы здравоохранения; токсичность лечения повышена ввиду большого риска того, что схема лечения не выдерживается правильно, что может привести к появлению штаммов, устойчивых к фармакологическим агентам, или к их возникновению у пациентов-носителей штаммов с множественной резистентностью к определенным лекарственным препаратам, растущий во всем мире феномен, который на данный момент не имеет терапевтической альтернативы.

Препараты, представляющие данное изобретение вызывали значительное снижение уровней БЦЖ легочных инфекций в интраназальной модели на мышах (пример 2). Для препарата антител IgG был также достигнут профилактический и терапевтический эффект после ведения их внутрибрюшинно. Во всех способах введения антител была показана эффективная доставка антител в бронхиальный секрет и секрет слюны. Ингибирование легочной инфекции достигали последующей преинкубацией микроорганизма с применяемыми препаратами (пример 2).

Препараты человеческого гаммаглобулина, полученного из плазмы или молозива, показали присутствие антител, мишенями которых являются целые БЦЖ клетки и антигены Mycobacterium tuberculosis (пример 1); это приводит к тому, что иммунологический эффект не может быть связан с антителами, имеющими в качестве мишени, в частности, один антиген, и что одновременное узнавание множества различных антигенов является положительным качеством этих типов препаратов, происходящим от антибактериальной активности каждого типа специфического антитела, присутствующего в препарате.

Другим объектом представленного изобретения является применение указанных препаратов для профилактики и лечения инфекций у людей, обусловленных любым типом микобактерий, включая те, что вызывают туберкулез, проказу и другие, так же как и введение через слизистую оболочку, включая инъекционный и интраназальный способы.

Данное изобретение также касается препаратов, дополнительно содержащих усилители иммунитета и/или иммуномодуляторы любого происхождения, рекомбинированные, синтетические, и др., так же как и аттенуированные или инактивированные штаммы, или те, что содержат антигены или их эквиваленты, или лекарства, известные своей активностью против микобактерий.

Данное изобретение предлагает новый способ лечения и профилактики заболеваний, обусловленных микобактериями, посредством применения препаратов, содержащих класс человеческих антител IgG и IgA "in vivo". Применение секреторных антител IgA является новым, особенно потому, что на сегодняшний день оно не было упомянуто другими авторами. Является в равной степени новым и то, что указанные препараты проявили эффективность как при системном введении, так и при введении через слизистую.

Данное изобретение демонстрирует на основании полученных результатов, что человеческие антитела играют роль в профилактике и лечении "in vivo" микобактериальных инфекций, и установлен неожиданный факт, что в методиках уровня техники антитела не описываются как ингибиторы микобактериальных инфекций и только механизмы защиты, обусловленные клетками, рассматриваются как значимые.

Данное изобретение будет далее описано с помощью следующих конкретных примеров:

Пример 1. Кинетика распределения гаммаглобулинов

В эксперименте применялись мыши-самцы из изогенного пула Balb/c, варьирующие от 8 до 10 недель по возрасту и от 20 до 22 грамм по весу, предоставленные Национальным центром по производству лабораторных животных (CENPALAB), Гавана, Куба. Их инокулировали японским (Токио) БЦЖ штаммом, получаемым из БЦЖ лаборатории в Японии, и препаратами человеческого гаммаглобулина, полученного способами, описанными у Cadiz и сотрудниками (Cadiz A. Fernandez J. Joo L. Moya A. Modifications to the alcoholic fractioning method employed in Cuba for the production of immunoglobulines for intravenous use. Vaccimotor 1998; 7: 2-7). Как показано в таблице 1, животным в группах I и II вводили человеческий гаммаглобулин (IgG) внутрибрюшинно и интраназально соответственно и образцы сыворотки, слюны и трахеобронхиального секрета последовательно собирали у четырех различных животных, относящихся к каждой из групп. Похожий эксперимент провели с животными, получавшими препарат антител IgA интраназально.

Таблица 1. Схема эксперимента по определению кинетики распределения человеческого гаммаглобулина у мышей Balb/c.
Группы	Способ инокуляции	Доза гаммаглобулина	Образцы	Время экстракции (часы)
I	Внутрибрюшинно	1 мг/г веса	Сыворотка Слюна Трахеобронхиальный секрет	1, 2, 3 и 5
II	Интраназально (ИН)	1 мг, содержащийся в 20 мкл	Сыворотка Слюна Трахеобронхиальный секрет	1, 2, 3 и 5

Каждый образец демонстрировал наличие антител против антигенов Mycobacterium bovis с последующим ELISA-тестом целых клеток. Антитела против поверхностных антигенов БЦЖ обнаружили в препарате человеческого гаммаглобулина IgG с титром 4096. В случае препарата, содержащего антитела IgA, были также обнаружены специфические антитела. В группе I образцы сыворотки, выделенной в первый период (1 час), имели титр антител 5120, который вырос до 20480 через 2 часа, понизился до 2560 через 3 часа и остался стабильным до конца эксперимента (5 часов). В случае образцов слюны результаты были сходными с титрами 20, 1280, 0 и 0. Присутствия антител в трахеобронхиальном секрете не было обнаружено до истечения 2 часов, после чего определялось с титром 80, который снизился до 40 после 3 часов, достигнув значения 20 в конце эксперимента (5 часов). Как можно видеть, максимальные значения титров антител, соответствующие образцам сыворотки, слюны и трахеобронхиального секрета, составили 20480, 1280 и 80 соответственно. Данные результаты показаны на фиг.1.

У животных, относящихся к группе II, интраназально инокулированных препаратом гаммаглобулина IgG (фиг.2), не было обнаружено присутствия специфических антител в крови в различные моменты эксперимента, хотя были обнаружены антитела с титром 160 в образцах трахеобронхиального секрета, которые были взяты в течение первого часа эксперимента. При сравнении результатов, касающихся способов инокуляции, наблюдали, что образцы крови показывали присутствие специфических антител только при инокуляции гаммаглобулина внутрибрюшинно. В образцах слюны наблюдались более высокие значения титров, если инокуляцию проводили внутрибрюшинно, - результат, касающийся высоких уровней антител, присутствующих в крови данных животных. В трахеобронхиальном секрете были получены более высокие значения титров антител, если инокуляцию проводили интраназально. Исследование показывает, что при обоих способах введения, антитела узнающие БЦЖ, накапливаются в слизистой.

В случае препарата антител IgA, вводимого интраназально, характер его распределения был сходен с тем, что получают при введении препарата IgG тем же способом.

Пример 2. Стимулирующий эксперимент

Применяя препараты секреторных антител IgG и IgA, был осуществлен стимулирующий эксперимент. Применяемая схема показана в таблице 2.

Таблица 2 Схема эксперимента по стимуляции, с использованием БЦЖ в мышах Balb/c.
Группы	Лечение с применением гаммаглобулина человека		Инокуляция после двух часов
	Доза	Способ	Доза	Способ
I	-	-	БЦЖ 0,5×106 клеток	ИН
II	1 мг/г веса	ВБ	БЦЖ 0,5×106 клеток	ИН
III	1 мг содержащийся в 20 мкл	ИН	БЦЖ 0,5×106 клеток	ИН
IV	-	-	БЦЖ 0,5×106 клеток преинкубированная с человеческим гаммаглобулином	ИН

Животные группы I применялись в качестве группы негативного контроля, и их анестезировали 0,1 мл пентобарбитала натрия (IMEFA), в дозе 50 мг на кг массы тела внутривенным введением. Позже их интраназально инокулировали 0,5×10⁶ клеток БЦЖ в 50 мкл раствора Саутона. Вводили по 25 мкл/носовую полость с помощью автоматической микропипетки (Plastomed), следуя модели интраназальной инфекции. Мышам, относящимся к группе II, внутрибрюшинно вводили человеческий гаммаглобулин в дозе 1 мг на г веса. Группу мышей III инокулировали интраназально 1 мг гаммаглобулина, содержащегося в 20 мкл раствора. После 2 часов животных групп II и III «стимулировали» 0,5×10⁶ клеток БЦЖ интраназальным введением. Животных группы IV интраназально инокулировали 50 мкл БЦЖ, преинкубированной с человеческим гаммаглобулином. Для достижения этого 0,5×10⁶ клеток БЦЖ инкубировали с каждым мг человеческого гаммаглобулина с легким перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь центрифугировали в течение 10 минут при 5585 rcf, преципитат ресуспендировали в 500 мкл PBS и снова центрифугировали таким же образом до конечного ресуспендирования его с концентрацией 10×10⁶ клеток/мл. Всех животных затем умерщвляли через 24 часа после инфицирования и в асептических условиях их правое легкое извлекали для микобиологического анализа, состоящего в подсчете числа колониеобразующих единиц на миллиграмм ткани (КОЕ/мг ткани).

Препарат, содержащий IgA антитела, вводили интраназально группе животных, следуя применяемой методике в случае включения применения препарата антител IgG, который также был использован в преинкубации БЦЖ до введения группе животных. Группы I и III инокулировали внутрибрюшинно и интраназально соответственно препаратом, содержащим антитела IgG (таблица 2). Доза применяемого гаммаглобулина была такой же, как в эксперименте по кинетике. Следуя указанному, животных "стимулировали" БЦЖ. Как можно видеть на фиг.3, были выявлены значимые отличия (р=0,01) при сравнении числа КОЕ, полученных от животных группы I (негативный контроль), с КОЕ, полученными от остальных групп. Никаких значительных отличий между количеством КОЕ, полученных от групп I, III и IV, не было обнаружено. Сходные результаты были получены в группе животных, получавших интраназально препарат антител IgA, и в группе животных, инокулированных БЦЖ, преинкубированной с этим препаратом. Данные результаты позволяют предположить, что взаимодействие антител специфичных к БЦЖ после их инокуляции или до него демонстрирует защитный эффект, который реализуется ингибированием или блокировкой проникновения микроорганизмов за счет подавления их размножения, а также и конечным удалением их различными механизмами. Эксперимент по стимуляции показал, что оба препарата обеспечивают сходные уровни защиты.

Преимущества предлагаемого решения

Данные типы препаратов имеют преимущество, заключающееся в том, что они получены от людей, что избавляет от сложностей, связанных с иммунологической несовместимостью видов (зараженная кровь, сниженная активность препарата благодаря реакции видов, реагирующих на него, и др.), и в обеспечении присутствия антител самих видов и всех подклассов IgG и IgA, что гарантирует, что все иммунологические механизмы, зависимые от антител данного вида, будут задействованы (нейтрализация, опсонизация, фиксация комплемента, ADCC, др.), приводя к оптимальной антимикробной активности.

Другим преимуществом препарата этого типа является то, что он содержит секреторные IgA антитела, что подтверждает тот факт, что проникновение микроорганизмов сталкивается с блокированием или ингибированием активности. Этот тип антител очень стабилен и имеет длительный полупериод жизни в секрете благодаря наличию секреторного компонента, делающего его антибактериальное действие наиболее эффективным. Присутствие в препаратах человеческого лактоферрина, который присутствует вместе с IgA секреторными антителами после его выделения из молозива, придает данному препарату дополнительную антимикробную активность благодаря известному широко распространенному действию лактоферрина, обусловленного доступным железом.

Другим преимуществом является низкий уровень побочных реакций, включая отсутствие передачи вируса благодаря специфическим периодам вирусной инактивации. Важно то, что данные препараты проявляют профилактическую активность, осуществляемую блокировкой проникновения микроорганизмов на уровне слизистой, и терапевтическая активность осуществляется посредством комбинированного действия различных типов антител, которые взаимодействуют с большим числом антигенов, запуская огромное разнообразие антимикробных механизмов.

Введение препаратов через слизистые оболочки гарантирует несложный и универсальный способ введения препаратов в место внедрения микроорганизмов, способствуя ингибированию инфекции и, следовательно, профилактическому эффекту препарата, а также и простому доступу к инфицированным тканям (легкое, кишечник, др.), способствуя терапевтическому эффекту, достигаемому в отношении установленных инфекций.

Другие значительные преимущества представляют собой широкий спектр активности против различных типов микобактерий, гарантированный высокими титрами присутствующих антител, и широкой перекрестной реактивностью, а также и получение их от доноров с высокими значениями титров антител, действующих в их организме против микобактерий, что обеспечивает высокий уровень специфической активности.

Краткое описание фигур.

Фиг.1. - кинетика распределения человеческого гаммаглобулина, введенного внутрибрюшинно мышам Balb/c. Значения представляют собой среднее значений титра в образцах, полученных на каждом этапе эксперимента, определенное тестом ELISA целых клеток БЦЖ.

Фиг.2. - кинетика распределения человеческого гаммаглобулина, введенного интраназально мышам Balb/c. Значения представляют собой среднее значений титра в образцах, полученных на каждом этапе эксперимента, определенное тестом ELISA целых клеток БЦЖ.

Фиг.3. - результаты эксперимента по стимуляции, используя мышей Balb/с с БЦЖ, введенной интраназально. Значения представляют собой среднее числа КОЕ/орган, посчитанного для каждой изучаемой группы. Животные из группы 1 (положительный контроль) инокулировали интраназально БЦЖ, животных групп 2 и 3 инокулировали интраназально и внутрибрюшинно соответственно человеческим гаммаглобулином до "стимулирования" БЦЖ, введенной интраназально. Группу животных 4 инокулировали интраназально БЦЖ, проинкубированной с человеческим гаммаглобулином.

1. Антимикобактериальная композиция, содержащая

(a) препараты человеческих IgG или секреторных IgA или их смесь, специфичные к антигенам Micobacterium tuberculosis и БЦЖ, в концентрации от 40 до 160 мг/мл;

(b) подходящую фармацевтическую среду; и

(c) необязательно компонент иммуномодуляторов, такой как лактоферрин.

2. Антимикобактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация лактоферрина варьирует от 10 до 20 мг/мл.

3. Антимикобактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение двух антител в смеси варьирует от 50:50 до 80:20.

4. Применение композиции по пп.1-3 для профилактики и лечения туберкулеза.

5. Применение композиции по пп.1-3 в комбинации с лекарственными препаратами для лечения туберкулеза.