Гидронопольные производные в качестве агонистов по отношению к orl1 рецепторам человека

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1)

в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, (1-3С)алкоксигруппу, m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R₁ могут быть или одинаковыми или различными, R₂ представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, циклоалкильную (3-6С) группу, -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, ацетильную группу, бензильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или группу Q следующей структуры (2):

в которой: []_n символически изображает -(СН₂)_n-, где n является целым числом от 0 до 7, R₃ представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу, R₄ представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или (R₃+R₄) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, и ко всем стереоизомерам, а также к фармакологически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и к применению соединений. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, проявляющих агонистическую активность к ORL1 рецепторам. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Настоящее изобретение относится к группе гидронопольных производных, которые являются агонистами (веществами, обладающими сродством) к ORL1 (ноцицептиновым) рецепторам человека. Изобретение также относится к получению этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из этих новых производных гидронопола в качестве активного ингредиента, а также к применению этих фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами.

′Opioid Receptor-Like 1′ (ORL1) рецептор идентифицировали из библиотеки кДНК человека. Было установлено, что этот 'сиротский рецептор' имеет близкую гомологию с µ-, κ- и δ-опиоидными рецепторами (Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow et al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994). Несмотря на близкое сходство его последовательности и структурное сходство с опиоидными рецепторами классические лиганды опиоидного рецептора не взаимодействуют с ORL1 рецепторами. В 1995 г. 17-аминокислотный нейропептид выделили из экстрактов (вытяжки) мозга и впоследствии показали, что он является природным лигандом G-протеин-связанного ORL1 рецептора (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995). Пептид назвали сиротой FQ или ноцицептином, и он не присоединяется к трем традиционным опиоидным рецепторам. Эти открытия дали начало фундаментальному исследованию функциональной роли ORL1 рецептора и новых лигандов для ORL1 рецептора. Это привело к нескольким сотням публикаций, включая несколько обзоров (смотри, например, Grond et al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002), и к десяткам патентных заявок, описывающих как пептидные, так и непептидные лиганды, варьированные по силе и селективности (ORL-1 в сравнении с µ-опиатом). Поскольку рецепторы µ-опиата широко распределяются по всему телу, отсутствие селективности может привести к ряду нежелательных опиатоподобных побочных эффектов, например к седации, угнетению дыхания, запору, привыканию и зависимости (Drug News Perspect, 14, 335, 2001).

Производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она описаны в патентной заявке JP-A-2000/169476, опубликованной 20 июня 2000 г.; в патентной заявке WO 01/07050 A1, опубликованной 1 февраля 2001 г., и в патентной заявке US 2003/0109539 A1, опубликованной 12 июня 2003 г. Однако ни в одной из заявок, приведенных выше, не указаны рецепторы µ-опиата. В патентной заявке EP 0 997 464 A1, опубликованной 3 мая 2000 г., указывают, что соединения 1,3,8-триазаспиро[4,5]деканона в качестве агонистов ORL1 рецептора обладают селективным сродством к ORL1 рецепторам, но конкретная информация о сродстве рецептора µ-опиата была ограничена утверждением того, что: «особенно предпочтительные соединения показали большее сродство к ORL-1 рецепторам, чем к мю-рецепторам (то есть, IC₅₀ для ORL1-рецепторов/IC₅₀ для мю-рецепторов были меньше, чем 1,0)». Более конкретной является патентная заявка US 2001/0041711, опубликованная 15 ноября 2001г. Эта патентная заявка описывает триазоспиро-соединения, имеющие сродство к рецептору ноцицептина. Соединения также были испытаны на рецепторах µ-, κ- и δ-опиата, но только за несколькими исключениями обнаружено, что они являются более сильнодействующими по отношению к рецепторам µ-опиата, чем к ORL1 рецепторам. Исключения были селективны по отношению к ORL1 рецепторам менее чем в два раза. Таким образом, ближайший известный уровень техники (прототип) не указывает, как создавать сильнодействующие (эффективные) ORL1 лиганды с точно выраженной селективностью по сравнению с рецепторами µ-опиата, то есть с селективностью, имеющей показатель, по меньшей мере, 10, не говоря уже о таких соединениях, которые также имеют хорошее бионакопление. Наконец, производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она, замещенные гидроксиалкилом, полезные для лечения расстройств, опосредуемых (обусловленных) ORL1 рецептором, были опубликованы 18 марта 2004 г. в патентной заявке WO 2004/022558, зарегистрированной 5 сентября 2003г.

Неожиданно обнаружено, что в сериях гидронопольных производных группа соединений, как было показано, имеет очень высокое сродство к рецепторам ORL1 человека. Более того, эти соединения показывают хорошую селективность к рецепторам ORL1 относительно рецепторов µ-опиата и легко усвояемы после орального введения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)

в которой:

R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, фенильную группу, аминогруппу, алкил(1-3С)аминогруппу, диалкил(1-3С)аминогруппу, гидроксильную группу, гидроксиалкильную (1-3С) группу, (1-3С)алкоксигруппу, OCF₃, карбоксильную группу, аминокарбонильную или (1-3С)алкилсульфонильную группу,

m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R₁ могут быть одинаковыми или различными,

R₂ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, карбоксильную группу, ацетильную группу, необязательно замещенную бензильную группу или группу Q следующей структуры (2):

в которой:

[]_n изображает символически -(CH₂)_n-, где n является целым числом от 0 до 7,

R₃ представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу,

R₄ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным необязательно замещенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, или

(R₃+R₄) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо,

и к их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.

В описании заместителей аббревиатура 'алкильная (1-3С) группа' означает 'метильная группа, этильная группа, n-пропильная группа или изопропильная группа'. 'Необязательно замещенная' означает, что группа может быть дополнительно замещена или не замещена одной или более группами, выбранными из алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, алкенилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или два необязательных заместителя вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В рамках контекста объяснения выражения 'необязательно замещенная', 'алкильная группа' означает С_1-3-алкильная группа, 'алкенильная группа' означает С_1-3-алкенильная группа, 'алкинильная группа' означает С_1-3-алкинильная группа, 'ацильная группа' означает С_1-3-ацильная группа и 'арильная группа' означает фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, оксазолильная группа, тиазолильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, 1,3,5-триазинильная группа, фенильная группа, индазолильная группа, индолильная группа, индолизинильная группа, изоиндолильная группа, бензо[b]фуранильная группа, бензо[b]тиофенильная группа, бензимидазольная группа, бензтиазолильная группа, пуринильная группа, хинолинильная группа, изохинолильная группа, хинолильная группа, фталазинильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, 1,8-нафтиридинильная группа, пиридинильная группа, нафтильная группа или азуленильная группа, предпочтительно фенильная группа, пиридильная группа или нафтильная группа. Необязательные заместители сами могут нести дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают С_1-3-алкильную группу, такую как, например, метильная группа, этильная группа и трифторметильная группа, фтора, хлора, брома, гидроксильную группу, С_1-3-алкилоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа этоксигруппа и трифторметоксигруппа, и аминогруппу. 'Гетероатом' означает атом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы. 'Пяти- или шестичленные кольца' представляют собой, например: фурановые кольца, тиофеновые кольца, пиррольные кольца, оксазольные кольца, тиазольные кольца, имидазольные кольца, пиразольные кольца, изоксазольные кольца, изотиазольные, 1,2,3-оксадиазольные кольца, 1,2,3-триазольные кольца, 1,3,4-тиадиазольные кольца, пиридиновые кольца, пиридазиновые кольца, пиримидиновые кольца или пиразиновые кольца.

К изобретению относятся все соединения, имеющие формулу (1), рацематы, смеси диастереомеров и выделенные стереоизомеры. Таким образом, соединения, в которых заместители на потециально асимметричных атомах углерода находятся или в R-конфигурации, или в S-конфигурации, относятся к изобретению.

Пролекарства являются терапевтическими средствами (веществами), которые сами по себе являются неактивными, но превращаются в один или более активных метаболитов. Пролекарства являются биообратимыми производными молекул лекарственных веществ, используемыми для преодоления некоторых барьеров к (извлечению) полезности родительской молекулы лекарственного вещества. Эти барьеры включают в себя растворимость, проницаемость, стабильность, пресистематический метаболизм и ограничения по нацеливанию лекарства, но не ограничены этим (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, то есть соединения, которые при введении в человека любым известным способом подвергаются биотрансформации в соединения, имеющие формулу (1), относятся к изобретению. В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными аминогруппами или гидроксильными группами. Такие соединения могут быть подвергнуты реакции с органическими кислотами, давая соединения, имеющие формулу (1), в которой присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, но которая не ограничивается, например, амидиновой группой, энаминовой группой, основанием Манниха, гидроксилметиленовым производным, O-(ацилоксиметиленкарбамат)-производным, карбаматной группой, сложноэфирной группой, амидогруппой или энаминоновой группой.

В частности изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF₃, m=1, и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.

В большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF₃, m=1, R₂ представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.

В еще большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или группу OCF₃, m=1, R₂ представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R₃ представляет собой метильную группу, R₄ представляет собой алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, необязательно замещенным шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, и []_n имеет значения, приведенные выше.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, имеющие формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF₃, m=1, R₂ представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R₃ представляет собой метильную группу, R₄ представляет собой метиленовую группу, замещенную необязательно замещенным пиперидиновым кольцом, и []_n имеет значения, приведенные выше.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем использования стандартных способов, хорошо известных в данной области, например, смешением соединения настоящего изобретения с подходящей кислотой, например, неорганической кислотой, такой как соляная (хлористоводородная) кислота, или с органической кислотой.

Соединения настоящего изобретения общей формулы (1), а также их соли проявляют агонистическую активность к ORL1 рецепторам. Они являются полезными для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или, которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами, особенно, но не ограничиваясь этим: состояний острой и хронической боли, нарушений обмена веществ, таких как нервная анорексия и нейрогенная булимия, ожирение; желудочно-кишечных расстройств, в частности, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительной болезни кишечника (гранулематозного энтерита и язвенного колита), поноса, запора, боли в животе, воспаления мочевого тракта, почечных расстройств, характеризующихся нарушениями баланса удержания/выделения воды или выделения соли; расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда, аритмия, повышенное кровяное давление, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; офтальмологических расстройств, таких как глаукома; расстройств дыхательной системы, включающих хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит и кистозный фиброз; заболеваний иммунной системы и вирусных инфекций.

Агонистические свойства соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору in vitro и in vivo определили, используя методики, приведенные ниже.

Сродство к ORL1 рецепторам человека

Сродство соединений к ORL1 рецепторам человека определили, используя реакцию связывания рецептора in vitro, описанный Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 816, 1997. Кратко, препараты мембран были получены из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых ORL1 рецептор человека стабильно выражен. Мембраны выдерживали с [³H]-ноцицептином в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определили как связывание, остающееся в присутствии 10^-6 М ноцицептина. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществили фильтрацией через стекловолоконные фильтры Паккарда GF/B с несколькими промываниями ледяным буфером, используя коллектор клеток Паккарда. Связанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя жидкий коктейль для сцинтилляционного счета (Microscint 0, Packard). Измеренную радиоактивность наносили на графике в зависимости от концентрации вытесняющего тестового соединения и кривые вытеснения рассчитывали логистической регрессией с четырьмя параметрами, получая в результате значения IC₅₀, то есть значения IC₅₀ для такой концентрации вытесняющего соединения, при которой вытеснено 50% радиолиганда. Значения сродства pK₁ вычисляли c учетом поправок значений IC₅₀ для концентрации радиолиганда и его сродства к ORL1 рецептору человека в соответствии с уравнением Ченга-Прусоффа:

pK₁=-log(IC₅₀/(1+S/K_d))

в котором IC₅₀ представляет собой то же, что описано выше, S является концентрацией [³H]-ноцицептина, использованной в образце для анализа, выраженной в моль/л (обычно 0,2 нМ), и K_d является равновесной константой диссоциации [³H]-ноцицептина по отношению к ORL1 рецепторам человека (0,4 нМ).

Соединения изобретения имеют высокое сродство к ORL1 рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Это свойство делает их полезными в лечении расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами.

Сродство к µ-опиатным рецепторам

Сродство соединений к µ-опиатным рецепторам определяли, используя реакцию связывания рецептора in vitro, описанную Wang et al., FEBS Letters, 338, 217, 1994. Кратко, препараты мембран получали из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых µ-опиатный рецептор человека стабильно выражен, и выдерживали со специфическим лигандом µ-опиата [³H]-DAMGO (D-Ala², N-Me-Phe⁴, глицинол⁵-Энкефалин) в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определяли как связывание, остающееся в присутствии 10^-6 М налоксона. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли таким же способом, как описано выше, и сродство соединений вычисляли подобным образом.

Соединения изобретения имеют низкое сродство к µ-опиатным рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Таким образом, маловероятно, что они индуцируют нежелательные побочные эффекты, которые, как известно, имеют место с опиатами, такими как морфин.

Агонизм ORL1 рецептора in vitro

Активация G-протеин-связанного ORL1 рецептора ингибирует активность аденилатциклазы и снижает внутриклеточную концентрацию вторичного посланника (мессенджера) - циклоаденозинмонофосфата (cAMP). Активность соединений по отношению к ORL1 рецепторам измеряли, используя методику анализа, описанную Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4938-4943, 2000. Показано, что они являются сильнодействующими (эффективными) агонистами со значениями pEC₅₀, соответствующими значениям их pK_i.

Диарея, вызванная касторовым маслом, у мышей, находящихся в сознании

Показано, что пока есть пептид ноцицептин после подкожного введения, то соединения изобретения могут снижать диарею, вызванную касторовым маслом, у мышей. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение диареи, обусловленное ORL1, является периферически обусловленным.

Используемые животные: для этой модели диареи, вызванной касторовым маслом, использовали самцов мышей NMRI (Naval Medical Research Institute). Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.

Экспериментальные методики: в день эксперимента мыши получали или соединение, или носитель (с двухнедельными интервалами). По истечении 30 минут вводили орально касторовое масло (8 мл/кг массы тела) и животных помещали отдельно в клетках со свободным доступом к воде. Фекалии собирали по истечении 5 часов. В течение этого периода времени каждые 20 минут определяли визуальным осмотром качество фекалий. Бальная оценка диареи колебалась в диапазоне от 0 до 4, 0=нет выброса, 1=нормальный выброс (масса), 2=слабая диарея, 3=умеренная диарея, 4=сильная диарея. Таким образом, эта оценка по баллам отражает начало проявления и интенсивность диареи. В этих экспериментах определяли средний балл диареи и сухой вес фекалий.

Анализ данных: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests) или с контрольной группой посредством непарного критерия Стьюдента (t-test). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые.

Толстокишечный транзит (транзит по толстой кишке) у крыс, находящихся в сознании

Показано, что соединения изобретения не оказывают влияния на нормальный (регулярный) транзит по толстой кишке у крыс. Это также имело место в случае для пептида (Ноцицептина) после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что периферическая активация ORL1 рецептора не ухудшает нормальный желудочно-кишечный транзит. Напротив, периферическая активация µ-опиатного рецептора может сильно ухудшить транзит в этой модели. Таким образом, это исследование показывает селективность соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору.

Используемые животные: для экспериментов использовали самцов крыс Sprague Dawley. Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.

Экспериментальные методики: до проведения экспериментов крысам сделали постоянный титановый свищ слепой кишки под общей анестезией. Животным дали возможность восстановиться после хирургического вмешательства и приучили к кормлению в режиме свободного доступа для осуществления процесса поглощения еды в течение 3 часов в день. В день экспериментов после периода кормления через свищ в слепую кишку вводили вещество-маркер (2 мл суспензии, содержащей 80% сульфата бария) и животные получали или соединение, или носитель. Позже их помещали в метаболические клетки и собирали фекальные пеллеты ежечасно в течение 21 часа, используя автоматическую систему для сбора. В течение этого периода времени животные имели свободный доступ к воде. Содержание сульфата бария в фекалиях анализировали радиографически, а фекалии взвешивали. Зависимость содержания маркера в фекалиях от времени и количество фекалий позволили оценить среднее время удерживания сульфата бария, то есть время толстокишечного транзита. Были определены среднее время удерживания сульфата бария, содержащегося в пеллетах, и общая масса (выброс) фекалий.

Анализ данных: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые. В модели толстокишечного транзита контрольные данные представляют собой среднее значение из двух контрольных экспериментов (до и после введения соединения, с недельными интервалами).

Висцеральная гиперчувствительность, вызванная уксусной кислотой, у крыс, находящихся в сознании

Показано, что соединения изобретения могут снижать висцеральную гиперчувствительность у крыс, пока имеется в наличии пептид Ноцицептин после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение висцеральной гиперчувствительности, обусловленное ORL1, периферически обусловлено.

Используемые животные: взрослые самки крыс Sprague Dawley, вес тела: в диапазоне от 200 до 250 г. Группа состоит из 5-10 животных.

Экспериментальная методика: до проведения экспериментов животных подвергли голоданию в течение 24 часов со свободным доступом к воде. В толстую кишку (на 10 см, проксимальные к анальному отверстию) ввели уксусную кислоту (0,6%, 1,5 мл). По истечении 50 минут в дистальную толстую кишку ректально ввели резиновый шарик длиной 5 см (объемом 6-7 мл ) и закрепили путем связывания лентой с трубочкой (пробиркой), привязанной к хвосту крысы. Колоректальное растяжение осуществляли путем установления давления в шарике до 100 мбар (10⁴ Па) в течение 10 минут. В течение этого периода времени путем визуального осмотра отслеживали число брюшных сужений (перетяжек). Продолжали эксперименты только на тех животных, которые реагировали на колоректальное растяжение более чем 10-ю брюшными перетяжками. Эти животные получали разовую дозу вещества или носителя и протокол колоректального растяжения повторяли в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения.

Анализ данных: результаты приведены как среднее значение ± статистическое отклонение. Число брюшных перетяжек, возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения вещества или носителя, а также средние значения (30-120 мин) сравнили с предзначениями путем парных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Относительное количество брюшных перетяжек (% от предзначений), возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут в случае введения вещества и в случае введения носителя, и относительные средние значения (30-120 мин) для обоих случаев сравнивали между собой путем непарных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Значения p<0,05 были приняты как статистически значимые.

Агонизм ORL1 рецептора in vivo: отсутствие проникновения в центральную нервную систему (CNS)

Показано, что большинство соединений изобретения не проявляют активности при воздействии ультразвукового голосового сигнала, вызывающего стресс у взрослых особей (AUV), что описано Van der Poel et al., Psychopharmacology, 97, 147-148, 1989. Это показывает, что соединения не проникают через гематоэнцефалический барьер. В этом анализе пептид ноцицептин также является активным, но для того, чтобы продемонстрировать его действенность, необходимо его вводить непосредственно в мозг (внутримозговой (меж)желудочковой инъекцией).

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ

(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)

Миртанилбромид (2)

Трифенилфосфин (116 г, 0,44 моль) растворили в ацетонитриле (1 л) и охладили в ледяной бане в атмосфере N₂. По каплям добавили бром (22,5 мл, 0,44 моль). Температуру экзотермической реакции поддерживали ниже 10°С. По завершении добавления ледяную баню удалили и медленно добавили (-)-транс-миртанол (1) (2,686 г, 0,44 моля), растворенный в ацетонитриле (250 мл). По завершении добавления светло-желтый раствор кипятили, используя прибор с насадкой Дина-Старка, в течение 3 часов. Во время реакции растворитель отгоняли в ловушку для воды и затем 20 раз удаляли (приблизительно 200 мл растворителя в итоге). Газохроматографический (GC) анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь упарили досуха. Сырую (необработанную) смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 1/1, объем/объем). Это дало 87,8 г бромида (2) (91%) в виде светло-желтого масла.

Миртанилцианид (3)

Миртанилбромид (2) (87,8 г, 0,41 моль) растворили в диметилформамиде (1 л). Добавили цианид натрия (40 г, 0,81 моль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (3 л) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (TBME, 3× 1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Сырую смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: гептан/дихлорметан, 1/1, объем/объем) и получили 52,4 г (80%) цианида (3) в виде бесцветной жидкости.

Этиловый эфир (сложный) (4)

Этанол (500 мл) охладили на ледяной бане. Добавили по каплям серную кислоту (190 мл). Добавили цианид (3) (52,4 г, 0,32 моля), растворенный в этаноле (100 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1,5 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли NaHCO₃ (нас. 1 л), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Выход: 54,2 г сложного эфира 5 (80%) в виде почти бесцветной жидкости. Сырой продукт (4) использовали в следующей реакции без очистки.

(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)

К суспензии литийалюмогидрида (20 г, 0,52 моля) в тетрагидрофуране (1 л) добавили сложный эфир (4) (54,2 г, 0,26 моля), растворенный в тетрагидрофуране (500 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Газохроматографический анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (1 л) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 3·10^-2 мбар (3 Па)). Выход: 35,9 г соединения 1 (65%) в виде бесцветного масла.

(+)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (10)

Миртанилмезилат (7)

18,1 г (0,12 моля) (+)-транс-миртанола (6) добавили к раствору 18,5 мл мезилхлорида (2 экв., 0,24 моль, 27,5 г) и 49 мл пиридина (5 экв., 0,60 моля, 47,5 г) в 400 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO₃, водой, рассолом (насыщенным раствором NaCl)), высушили (Na₂SO₄) и упарили в вакууме с получением 25,9 г (91%) мезилата (7) в виде бесцветного масла.

Миртанилцианид (8)

Миртанилмезилат (7) (25,9 г, 0,11 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (250 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 29,2 г, 0,45 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 дней. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (750 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×300 мл). Органический слой промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха, что дало 17,7 г (количественный выход) цианида (8) в виде бесцветного масла.

Этиловый эфир (сложный) (9)

Этанол (200 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (80 мл). Добавили цианид (8) (17,7 г, 0,11 моля), растворенный в этаноле (40 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение всей ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли NaHCO₃ (нас., 500 мл), высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Выход: 20,4 г сложного эфира (9) (88%) в виде желтого масла. Сырой продукт (9) использовали в следующей реакции без очистки.

(+)-транс-Дигидронопол (10)

К суспензии литийалюмогидрида (7,4 г, 0,19 моля) в тетрагидрофуране (350 мл) добавили сложный эфир (9) (20,1 г, 0,09 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10^-2 миллибар (8 Па)). Выход: 9,2 г соединения (10) (61%) в виде бесцветного масла.

(-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (11)

Синтез цис-аналога: (+)-цис-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола (18), с (-)-β-пиненом в качестве исходного вещества описан в J. Amer. Chem. Soc. 68, 638, 1946, и в патентах US 2,427,343, 2,427,344 и 2,427,345.

(+)-β-пинен (13)

В сухой стеклянной посуде трет-бутилоксид калия (KOt-Bu, 49,4 г, 0,44 моля) добавили к n-бутиллитию (176 мл, 2,5М в гексане). Суспензию охладили до -78°С. По каплям добавили (+)-α-пинен (12) (50 г, 0,37 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 45 часов. Реакционную смесь охладили до -78°С и по каплям добавили B(OMe)₃ (137 мл, 1,20 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры (экзотермическая реакция!). По каплям добавили 10% HCl (водный, 250 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделили и водный слой экстрагировали гептаном (2×200 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и упарили досуха, что дало 36,7 г желтого масла. Сырой продукт подвергли очистке, используя перегонку Кугельрота (8-12 мбар (800-1200 Па), 50-60°С), что дало 36,6 г (0,27 моля, выход=73%, 88% чистоты) (+)-β-пинена (13) в виде бесцветного масла.

Миртанол (14)

(+)-β-пинен (13) (36,6 г,0,27 моля) растворили в тетрагидрофуране (100 мл) и охладили до 0°С. По каплям добавили BH₃·диметилсульфид (BH₃·DMS) в тетрагидрофуране (2 М, 47,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса. Добавили этанол (90 мл). Добавили 1 М NaOH (вод.) (95 мл). Реакционную смесь охладили до 0°С. По каплям добавили 33 мл 30% H₂O₂, при этом температуре не давали подниматься выше 35°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и вылили в воду (1 л). Раствор экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и рассолом, осушили над Na₂SO₄ и упарили досуха. Остающийся α-пинен отогнали, используя перегонку Кугельрота (8-9 мбар (800-900 Па), 50-60°С), получая 38,6 г (0,25 моля, выход=93%) (+)-цис-миртанола (14) в виде бесцветного масла.

Миртанилмезилат (15)

15,0 г (0,10 моля) (+)-цис-миртанола (14) добавили к раствору 15 мл мезилхлорида (экв., 0,20 моля) и 40 мл пиридина (5 экв., 0,50 моля) в 300 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO₃, водой, рассолом), осушили (Na₂SO₄) и упарили в вакууме с получением 21,6 г (выход=93%) мезилата (15) в виде бесцветного масла.

Миртанилцианид (16)

Миртанил мезилат (15) (21,6 г, 0,093 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (230 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 24,2 г, 0,37 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 8 дней. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой и экстрагировали гептаном. Органический слой промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением 15,8 г (количественный выход) цианида (16) в виде бесцветного масла.

Этиловый эфир (сложный) (17)

Этанол (150 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (60 мл). Добавили цианид (16) (16 г), растворенный в этаноле (30 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником всю ночь. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли насыщенным NaHCO₃ (водный, 500 мл), высушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Выход: 20,6 г сложного эфира (17) (количественный выход) в виде желтого масла. Сырой продукт (17) использовали в следующей реакции без очистки.

(+)-цис-Дигидронопол (18)

К суспензии литийалюмогидрида (8,3 г, 0,22 моля) в тетрагидрофуране (400 мл) добавили сложный эфир (17) (23,6 г, 0,11 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха, получая желтое масло (13,4 г). Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10^-2 мбар (8 Па)). Выход: 8,7 г соединения (18) (51 ммоль, y=47%) в виде бесцветного масла.

1-Мезил-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (20) (для всех стереоизомеров дигидронопола)

К суспензии 67 г (0,4 моля) (-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола (19) в 300 мл дихлорметана при 0°С добавили 139 мл (1 моль) триэтиламина. К этой смеси добавили по каплям 55,2 г (0,48 моля) мезилхлорида в 100 мл дихлорметана. По истечении 5 часов при комнатной температуре реакция была завершена, и были добавлены 300 мл 1н. водного раствора HCl. После отделения водный слой промыли дихлорметаном дважды и объединенные органические слои промыли водой, осушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая на выходе 91,6 г (0,37 моля, 91%) сырого оранжевого маслянистого продукта. Этот сырой материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-

1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (22) [пример №1 в таблицах ниже]

Спиросоединение (21) (310 г, 1,34 моля) и (ди)гидронополмезилат (20) (371 г, 1,51 моля) растворили в метилэтилкетоне (MEK, 15 л). Добавили карбонат калия (735 г, 5,33 моля) и йодид натрия (226 г, 1,51 моля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение всей ночи. После охлаждения реакционной смеси растворитель выпарили. Твердый остаток сняли дихлорметаном (5 л) и потрясли с водой (4 л). Слои разделили, органический слой осушили над Na₂SO₄ и растворитель выпарили. Остающееся сухое вещество промыли диэтиловым эфиром (Et₂O) (3 л) и отфильтровали. Фильтрат упарили и промыли Et₂O (300 мл). Сухое вещество отфильтровали (466,3 г, 1,22 моля, 91%).

3-(3-Хлор-пропил)-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (23)

Тетрагидрофуран (1500 мл) охладили на водно-ледяной бане. Добавили спиросоединение (22) (150,8 г, 0,40 моля) и трет-бутоксид калия (49 г, 0,44 моля) и получающуюся в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь стала прозрачной. К раствору при 0°С добавили по каплям 1-бром-3-хлорпропан (43 мл, 0,44 моля) в тетрагидрофуране (150 мл). По завершении добавления прекращали охлаждение и раствор перемешивали при 50°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь вылили в насыщенный KHSO₄ (водный, 1000 мл) и разбавили этилацетатом (EtOAc) (500 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (3×750 мл). Объединенные органические слои промыли водой и рассолом (1×500 мл в каждом случае). После осушения над Na₂SO₄ растворитель выпарили с получением желтого масла (205,6 г, 0,45 моля, количественный выход).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24) [пример №13 в таблицах ниже]

Сырое спиросоединение (23) (162,8 г, 0,36 моля) растворили в растворе метиламина и этилового спирта (Fluka, 8M, 1154 мл, 9,23 моля). Добавили йодид натрия (2,16 г, 0,014 моля) и раствор перемешивали при 70°С под атмосферой N₂ в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и этилацетатом (500 мл в каждом случае). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3× 800 мл). Органический слой промыли рассолом (500 мл). После осушения над Na₂SO₄ упарили растворитель с получением желтого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 90:10, содержащий 1% 7N NH₃/MeOH) c получением 30 г соединения (24) с чистотой 93% (согласно HPLC/MS), 96% (115 г, 0,25 моля, 70%).

Изменение типа замещения фенильного кольца в спирокаркасе 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (22)

1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-пиперидин-4-он (26):

Смесь 61,1 г (0,40 моля) пиперидонгидратгидрохлорида (25), 112,8 г (0,46 моля) дигидронополмезилата (20), 69,0 г (0,46 моля) NaI, 273 г (1,97 моля) K₂CO₃ и 4,3 л метилэтилкетона кипятили с обратным холодильником всю ночь. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в дихлорметане (1,5 л) и в воде (1,5 л) и слои разделили. Органический слой промыли водой (1 л) и осушили над Na₂SO₄. Слой концентрировали в вакууме с получением 113 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, гептан:этилацетат, 6:1→1:1) и получили на выходе 77,7 г (0,31 моля, 78%) соединения (26) в виде оранжевого масла.

1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбонитрил (28а):

Раствор 20,0 г (80,2 ммоля) (26) и 8,4 мл (87 ммоля) 3-фторанилина (27а) в 65 мл уксусной кислоты охладили на холодной водяной бане. В течение 10 мин добавляли по каплям 10,7 мл (80,2 ммоля) триметилсилилцианида, поддерживая температуру ниже 40°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и вылили в смесь водного аммония (80 мл) и льда (80 г). Концентрированным NH₃ pH довели до 10. Смесь экстрагировали хлороформом (3×200 мл). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, что дало 40,0 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, гептан:этилацетат, 1:1) и получили 28,7 г (77,7 ммоля, 97%) соединения (28а). Сырой продукт также можно использовать в следующей стадии без очистки.

Амид 1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (29а):

Смесь 28,7 г (78 ммоля) соединения (28а), 135 мл муравьиной кислоты и 135 мл уксусного ангидрида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакцию контролировали методами ¹H-ЯМР-спектроскопии и масс-спектроскопии. По завершении реакции реакционную смесь вылили в лед с водой (800 мл). pH довели до 10 добавлением 33%-го NaOH (водного). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×1 л). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 550 мл трет-бутилового спирта, 45 мл воды и 45 мл концентрированного водного аммония. При комнатной температуре добавили по каплям 90 мл 35%-го пероксида водорода. Смесь перемешивали всю ночь. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии (TLC). Добавили 900 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 29,3 г (76 ммоль, 98%) соединения (29а) в виде желтого сухого вещества, который использовали в следующей стадии без очистки.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30а): [пример №9 в таблицах ниже]

Раствор 29,3 г (76 ммоль) соединения (29а) в 400 мл формамида нагревали в течение 2 часов при 200°С. Раствор поменял цвет из желтого в черный. Реакцию контролировали методом ¹H-ЯМР-спектроскопии. По завершении реакции смесь охладили до комнатной температуры и вылили в лед с водой (800 г). Смесь экстрагировали дихлорметаном (6×1 л). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 1,2 л метанола и добавили порциями 4,3 г (114 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение еще одного часа при 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили 25 мл воды. Растворитель выпарили в вакууме. Твердый остаток растворили в 750 мл водного аммония и экстрагировали диметилхлорметаном (7×1,5 л). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 24,8 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, гептан:этилацетат, 1:1→1:3). Растирание элюированного продукта в порошок с диэтиловым эфиром дало 3,44 г соединения (30а) (8,6 ммоля, 11,3% в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30b): [пример №8 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 68,0 г (0,27 моля) соединения (26); Соединение (30b) подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 13,9 г (34 ммоль, 12% выход в расчете на соединение (26)) в виде не совсем белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-хлор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30с): [пример №7 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 67,4 г (0,27 моля) соединения (26); Соединение (30с) подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,42 г (17,8 ммоля, 6,6% выход в расчете на соединение (26)) в виде не совсем белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-трифторметил-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30d): [пример №10 в таблицах ниже]

Для получения соединения (30d) выполнили ту же самую последовательность стадий, но вместо желательного продукта выделили соединение (29d). Поэтому последовательность стадий частично повторили. Соединение формилировали муравьиной кислотой и уксусным ангидридом, нагревали в формамиде и, в конце концов, восстановили боргидридом натрия. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат) и впоследствии растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,39 г (6,6% общий выход в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30е): [пример №5 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения (26); Соединение (30е) очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 9,82 г (24,5 ммоля, 13,6% выход в расчете на соединение (26)) в виде серого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30f): [пример №6 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения (26); Соединение (30f) очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 8,94 г (21,7 ммоля, 12,1% выход в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

Трет-бутиловый сложный эфир 1-окса-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (32):

К раствору 44,9 г (0,225 моля) трет-бутилового сложного эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (31) в 500 мл ацетонитрила последовательно добавили 59,5 г (0,27 моля) йодида триметилсульфоксония и 18,9 г (0,338 моля) тонко измельченного гидроксида калия. Реакционную смесь тщательно перемешивали в течение двух дней в атмосфере азота при комнатной температуре. После полной конверсии растворитель выпарили в вакууме и твердый остаток сняли дихлорметаном. Органический слой промыли водным раствором лимонной кислоты (6×), осушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Этот сырой продукт использовали без дополнительной очистки в следующей стадии (43,5 г, 0,204 моля, 90,6% выход).

Трет-бутиловый сложный эфир 4-{[(3-{8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дек-3-ил}пропил)-метил-амино]-метил}-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (33): [пример №35 в таблицах ниже]

2,6 г (5,74 ммоля) соединения (24) поместили в колбу и разбавили 20 мл этанола. К этому раствору добавили 1,88 г (8,81 ммоля) эпоксида (32) и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока метод тонкослойной хроматографии не показал полную конверсию. Для обработки реакционной смеси растворитель выпарили и твердый остаток сняли этилацетатом. После промывания водным раствором карбоната калия, сушки над сульфатом натрия и концентрирования в вакууме сырой материал очищали колоночной флэш хроматографией, что дало светло-желтое вязкое масло (3,51 г, 5,15 ммоля, 89,8% выход).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-гидрокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (34): [пример №37 в таблицах ниже]

Бутилоксикарбонильное производное (Boc-производное) (33) (2,79 г, 4,19 ммоля) растворили в тетрагидрофуране (25 мл). К этому раствору добавили 2 мл концентрированного водного раствора HCl и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того как метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию, при пониженном давлении удалили растворитель и получающийся в результате твердый остаток растворили в этилацетате. Промывание раствором карбоната калия, осушение органического слоя сульфатом натрия и концентрирование в вакууме обеспечили чистое указанное в подзаголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (2,37 г, 3,8 ммоля, 90,7% выход).

Трет-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (35)

Эпоксид (32) (46 г, 216 ммоля) растворили в диоксане (300 мл). Добавили бензилметиламин (75 мл, 583 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 часов. Метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию. Смесь упарили досуха. Избыток бензилметиламина удалили выпариванием в вакууме (0,05 мбар (5 Па), 80°С). Выход: 69,3 г аминоспирта (35) (96%) в виде оранжевого масла.

Трет-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-метокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (36)

Спирт (35) (69,3 г, 200 ммоль) растворили в диметилформамиде (500 мл). В течение 30 мин добавляли 5-ю порциями NaH (9,2 г, 230 ммоль), промытый пентаном. По завершении добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. За 1,5 мин добавили метилйодид (14,8 мл, 240 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Метод тонкослойной хроматографии показал почти 80-90% конверсию. Добавили дополнительные NaH (0,8 г, 20 ммоль) и метилйодид (1,2 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 часов при температуре окружающей среды. Избыток NaH разложили водой (100 мл) и смесь дополнительно разбавили водой (3,5 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×1л, 500 мл). Органический слой промыли рассолом (1 л), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Следы диметилформамида удалили выпариванием в вакууме (0,4 мбар (40 Па), 80°С). Остающуюся смесь очистили на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 4/1-3/1 объем/объем). Выход: 55,2 г амина (36) (80%) в виде светло-желтого масла.

Трет-бутиловый сложный эфир 4-метокси-4-метиламинометил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (37)

Амин (36) (55 г, 158 ммоль) растворили в этилацетате (500 мл). Добавили палладиевый катализатор (Pd-C) (10%, влажный, 5 г) и смесь перемешивали в течение 23 часов в атмосфере водорода (1 бар (10⁵ Па)). Метод тонкослойной хроматографии показал неполную конверсию. Добавили дополнительный Pd-C (2,5 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар (10⁵ Па)) в течение 110 часов. Метод ЯМР-спектроскопии показал полную конверсию. Смесь профильтровали через Целит, порцию Целита промыли этилацетатом и фильтрат выпарили досуха. Твердый остаток подвергли очистке перегонкой (высоковакуумной перегонкой из колбы в колбу, 0,04 мбар (4 Па), 130°С), что дало 35 г соединения (37) (86%) в виде бесцветного масла.

Синтез 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-метокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (39) [пример №45 в таблицах ниже], исходя из хлорида (23) и амина (36), осуществили таким же способом, как описано ниже (общие методики).

Создание библиотеки с 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(2-метиламино-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-оном в качестве исходного вещества

Библиотека амидов, способ I:

Производное N-метиламина (40) (1,832 г, 4,24 ммоля) растворили в 170 мл дихлорметана. Этот основной раствор использовали для получения амидов с участием различных растворов хлорангидридов следующим образом: 2 мл основного раствора (0,05 ммоля соединения (40)) обработали полимерсвязанным морфолином (0,162 ммоля). После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре добавили соответствующий хлорангидрид (0,06 ммоля) в 2 мл дихлорметана и перемешивание продолжили в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. Для того чтобы избавиться от остающихся хлорангидрида и производного N-метиламина, добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение ночи, затем удалили полимеры фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 69 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека амидов, способ II:

К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов хлорангидридов (0,25М в тетрагидрофуране), с последующим добавлением 50 мкл раствора триэтиламина (1,0М в тетрагидрофуране). После встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. (Примечание: нерастворимые реагенты добавили вручную). Используя этот протокол, синтезировали 26 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека Раскрытия Эпоксидов:

Производное N-метиламина (40) (1,316 г, 3,0 ммоль) растворили в 120 мл изопропилового спирта. Этот основной раствор использовали для получения аминоспиртов с участием различных растворов эпоксидов следующим образом: к 2 мл основного раствора (0,05 ммоля) соединения (40)) добавили раствор соответствующего эпоксида (0,075 ммоля) в 2 мл изопропилового спирта. Эту смесь нагрели до 80°С и грели в течение 2 дней. Для контроля за реакциями использовали метод тонкослойной хроматографии. Для обработки реакционной смеси добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение 2 дней, и затем удалили полимеры простой фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 27 соединений. Сродство каждого синтезированного аминоспирта к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека карбамидов (мочевины):

К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов изоцианидов (0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и после встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 71 соединение.

Библиотека сульфонамидов:

Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в тетрагидрофуране и растворов сульфонилхлоридов (0,25М) в тетрагидрофуране. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора сульфонилхлорида с последующим добавлением 50 мкл 1,0М раствора диизопропилэтиламина (DIPEA) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и грели при 30°С в течение 16 часов. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 69 соединений.

Библиотека алкилирования:

Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в диметилформамиде и растворов галогенидов (0,25М) в диметилформамиде. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора галогенида, содержащего 1 эквивалент KI, с последующим добавлением 50 мкл раствора диизопропилэтиламина (1,0 М). Пробирки (пузырьки) закрыли и грели в течение 17 часов. Конкретные модификации: альфагалогенкетоны при 30°С; другие при 60°С. Продукты подвергли очистке катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 61 соединение.

Библиотека Карбаматов:

К основному раствору (200 мкл, 0,25 М) в тетрагидрофуране добавили раствор диизопропилэтиламина (50 мкл, 2М) в тетрагидрофуране с последующим добавлением исходного раствора хлорформата (200 мкл, 0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и встряхивали в течение 24 часов при 30°С. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 21 соединение.

Библиотека трет-карбамидов (трет-мочевины):

Методика проведения опыта:

Эта методика подчинена реакции карбамоилхлорида и 2×75 вторичных аминов. Все пробирки (пузырьки) и колбы следует сушить при 100°С в вакууме. Все растворители следует сушить (молекулярными ситами в случае CH₂Cl₂ и K₂CO₃ в случае CH₃CN).

Стадия 1

9,2 ммоля основного раствора растворили в 92 мл дихлорэтана (молекулярные сита 4Å) и получили 0,1 М раствор. К этому раствору добавили 5,68 мл диизопропилэтиламина (3,5 экв.). Смесь охладили до 0°С (ледяная баня) и сразу же добавили раствор 2,728 г (4,6 ммоля) трифосгена в 36,8 мл дихлорэтана. Ледяную баню удалили и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии и методами жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении в течение 1 часа при 40°С и 20 мбар (2000 Па). Сырой продукт растворили в 36,8 мл CH₃CN (осушенный на K₂CO₃) и добавили 1,92 мл диизопропилэтиламина, получая 0,25 М раствор карбамоилхлорида (B).

Стадия 2

К 200 мкл раствора (0,25М) вторичных аминов в CH₃CN добавили 200 мкл раствора (0,25М) карбамоилхлорида (В) в CH₃CN с последующим добавлением 1 эквивалента диизопропиламина. Пробирки (пузырьки) закрыли и в течение 17 часов подвергали встряхиванию при 30°С. Реакционную смесь концентрировали, растворили в этилацетате и промыли 5%-ным раствором NaHCO₃. Растворитель выпарили и сырой продукт сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол синтезировали 49 соединений.

СИНТЕЗ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Синтоны, используемые для получения описанных примеров:

Реакции алкилирования с соединениями (24)/(40): общая методика:

Производное метиламина растворили в тетрагидрофуране и добавили 1,1 эквивалента диизопропилэтиламина. К этой смеси добавили соответствующий алкилирующий реагент (1 эквивалент) и раствор нагрели и кипятили с обратным холодильником, реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат или CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюентов).

3-{3-[(2,4-Дифтор-бензил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 52% [пример №23 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-4-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 32% [пример №225 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-3-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 15% [пример №26 в таблицах ниже]

вариант:

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

1,7 г производного метиламина (соединение 24) растворили в 4 мл 2-фторпиридина и кипятили с обратным холодильником при 150°С. После полной конверсии реакционную смесь вылили в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат).

Выход: 60% [пример №83 в таблицах ниже]

Реакции раскрытия эпоксидов с соединением (24)/(40):

Общая методика:

Производное метиламина растворили в EtOH/H₂O (объем/объем=10/1,2 ммоль/мл). После добавления эпоксида (1,5 экв.) смесь нагрели до кипения (с обратным холодильником), реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт дополнительно подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюентов).

3-{3-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 31% [пример №92 в таблицах ниже]

3-{2-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 46% [пример №178 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-прпил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4,5]декан-4-он выход: 80% [пример №29 в таблицах ниже] (прим. при синтезе в качестве дополнительного основания использовали карбонат калия (2,5 экв.))

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 65% [пример №93 в таблицах ниже]

Реакции замещения с соединением (23):

Как правило, реакции замещения проводят в апротонном полярном растворителе (например, в ацетонитриле, диметилсульфоксиде или N-диметилформамиде) следующим образом:

Исходное вещество растворили в соответствующем растворителе. 0,1 экв. йодида натрия и 2 экв. основания (например, карбоната калия или диизопропилэтиламина) поместили в реакционную колбу и затем к этому раствору добавили соответствующий амин (2-4 экв.). Реакционную смесь нагрели и контролировали реакцию методом тонкослойной хроматографии. После стандартной водной обработки реакционной смеси твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюентов).

Получение оптически чистых исходных веществ в соответствии с литературными методиками [J.Prakt.Chem.329, 235 (1987)]

2-Метиламино-циклогексанол

Оксид циклогексана (147 г, 1,5 моля) растворили в 8М растворе метиламина в этаноле (750 мл) и перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, что дало рацемический 2-метиламиноциклогексанол в виде светло-коричневого масла (195 г, 100%). Согласно данным газовой хроматографии этот продукт был не менее 99% чистоты и его использовали без дополнительной очистки.

Соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты и (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальная кислота

Рацемический 2-метиламино-циклогексанол (195 г, макс. 1,5 моля) и (R)-(-)-миндальную кислоту (228 г, 1,5 моля) добавили к 2-пропанолу (1,2 л) и нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (160 г, энантиомерный избыток (e.e.)=92%). Маточный раствор концентрировали, что дало коричневое масло (275 г), которое затвердевает при стоянии. Белое сухое вещество грели в течение 10 мин при температуре кипения с обратным холодильником в 2-бутаноне (1,7 л). Смеси дали остыть до комнатной температуры при перемешивании и в течение 16 часов перемешивали при комнатной температуре. Осадок собрали фильтрацией и сушили на воздухе, что дало соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль, 36%) в виде белого сухого вещества с e.e. 99%.

Первый маточный раствор (275 г, 0,98 моля) добавили к раствору NaOH (200 г, 5 моль) в воде (800 мл) и рассолу (насыщенному раствору NaCl) (800 мл). Добавили дихлорметан (400 мл) и после перемешивания в течение 15 мин слои разделили. Водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×400 мл). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, что дало коричневое масло (118,5 г, 93,5% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па), T=70-80°С), что дало (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол (105 г, 813 ммоль, 83% выход) с e.e. 66%. Этот обогащенный материал растворили в 2-пропаноле (700 мл). Добавили (S)-(+)-миндальную кислоту (124 г, 815 ммоль) и смесь нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Получающемуся в результате раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и при этой температуре перемешивали в течение 16 часов. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (172 г). Эту первую соль нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин в 2-бутаноне (2,0 л). Смеси (получили непрозрачный раствор) дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Осадок собрали фильтрацией и сушили, что дало соль (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль, 38%) в виде белого сухого вещества с e.e.>99%.

(1R,2R)-(-)-2-Метиламино-циклогексанол [Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]

NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (350 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили дихлорметан (300 мл) и соль (1R, 2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль) и в течение 10 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл) (разделение слоев является процедурой, требующей времени). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, что дало масло (67,7 г, 97% выход). Это масло объединили с двумя другими порциями: 2,3 г и 6,4 г (обе с e.e.=99⁺%) и очистили перегонкой Кугельрота (p=0,5 мбар (50 Па), T=80-90°С), что дало бесцветное масло (72,0 г, 92%) с 94% чистотой согласно данным газовой хроматографии. Это масло вновь подвергли перегонке Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па)), что дало продукт, содержащий фракции: Фракция 1; T=40-60°С: 11,6 г с 89% чистотой согласно данным газовой хроматографии, Фракция 2; Т=60-65°С: 60,1 г GI0302-1 в виде бесцветного масла с 99% чистотой и e.e. 99,5%. [α]₆₇₀=-51,5 (c=0,14, метанол).

(1S,2S)-(+)-2-Метиламино-циклогексанол [Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]

NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (400 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили хлороформ (300 мл) и соль (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль) и в течение 5 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали хлороформом (3×350 мл). Объединенные хлороформом слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, что дало масло (68 г, 93% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,1 мбар (10 Па)), что дало две фракции, содержащие продукт:

Фракция 1: Т=40-55°С: 17,5 г в виде бесцветного масла с 99% чистотой согласно данным газовой хроматографии,

Фракция 2: Т=55-60°С: 48,8 г в виде бесцветного масла с 99,9% чистотой согласно данным газовой хроматографии.

Обе фракции объединили и получили 66,2 г (512 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла с e.e. 99,9% [α]₆₇₀=+53,6 (c=0,14, метанол).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3R-[(2R-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №30 в таблицах ниже]

2,5 г бициклического хлорсодержащего соединения (23) растворили в 5 мл ацетонитрила. К этому раствору последовательно добавили 1,5 г (2 экв.) карбоната калия, 90 мг (0,1 экв.) йодида натрия, 780 мг (1R,2R)-(-)-2-метиламино-циклогексанола и, в заключение, 3 капли воды. Эту смесь нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Для обработки реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли сначала водной лимонной кислотой и потом водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюента), что дало 1,75 г (58%) светло-желтого масла.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3S-[(2S-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №31 в таблицах ниже]

Соединение получали в соответствии с протоколом, приведенным выше для стереоизомера. Выход: 48% в виде светло-желтого масла.

Реакции Манниха с бороновыми кислотами

Следующий экспериментальный протокол использовали для синтеза нескольких соединений аналогичным способом, соответственно исходя из соединения (40) и соединения (24).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №52 в таблицах ниже]

Раствор амина (24) (2,66 г, 5,876 ммоля) и 2-фуранил-борной кислоты (920 мг, 8,22 ммоля) в 30 мл EtOH и 0,5 мл H₂O нагрели до 40°С при тщательном перемешивании. К этому раствору маленькими порциями в течение 15 мин при 40°С добавили 1,06 г (7,05 ммоля) D-(+)-ксилозы.

По истечении 2,5 часов реакционную смесь вылили в водный раствор NaHCO₃ и водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали и сняли этилацетатом. Этот органический слой промыли несколько раз водной лимонной кислотой (10%). Объединенные водные слои затем нейтрализовали водным раствором NaHCO₃ и нейтральный водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что обеспечило сырое желтое масло, которое очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат/метанол: 20/1-10/1). Очистка дала на выходе названное в подзаголовке соединение в виде аморфного белого сухого вещества (1,40 г, 2,14 ммоля, 37%).

Альтернативная методика обработки реакционной смеси: После полной конверсии (контроль методом тонкослойной хроматографии) реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили 1 мл трифторуксусной кислоты и остающийся раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме проводили дополнительную очистку сырого продукта колоночной хроматографией.

Используя такую же методику, как описана выше, синтезировали следующие образцы:

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 59 в таблицах ниже] выход 80% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 58 в таблицах ниже] выход 13% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 55 в таблицах ниже] выход: 75% (D-глюкоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 53 в таблицах ниже] выход: 42% (D-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 52 в таблицах ниже] выход: 60% (L-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 49 в таблицах ниже] выход: 66% (D,L-глицериновый альдегид и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

3-{2-[(2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 47 в таблицах ниже] выход: 39% (D,L-глицеринальдегид и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 48 в таблицах ниже] выход: 28% (L-арабиноза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 55 в таблицах ниже] выход: 21% (L-ксилоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5,6-пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 54 в таблицах ниже] выход: 16% (D-глюкоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

Далее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих конкретных примеров (предназначенных только для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать изобретение более детально, и, следовательно, так или иначе не рассматриваемых как ограничение объема изобретения), перечисленных в таблице ниже и представленных общими формулами (1) и (2):

Там, где в таблице ниже в колонке под заголовком «стереохимия» приведено название соединения (например, (-)-цис-гидронопол или D-ксилоза), это означает, что соединение по существу использовали в конечной стадии реакции.

Пр.	R 1	m	R 2	n	R 3	R 4	Стереохимия
1	H	1	H	-	-	-	(-)цис-гидронопол
2	H	1	H	-	-	-	(-)транс-гидронопол
3	H	1	H	-	-	-	(+)цис-гидронопол
4	H	1	H	-	-	-	(+)транс-гидронопол
5	4-F	1	H	-	-
6	4-ОСН3	1	H	-	-	-
7	3-Cl	1	H	-	-	-
8	3-OCH3	1	H	-	-	-
9	3-F	1	H	-	-	-
10	3-CF3	1	H	-	-	-
11	H	1	(1)∗	-	-	-
12	H	1	Q	1	H	CH3
13	H	1	Q	2	H	CH3
14	H	1	Q	3	H	CH3
15	H	1	Q	4	H	CH3
16	H	1	Q	5	H	CH3
17	H	1	Q	1	CH3	Бензил
18	H	1	Q	1	CH3	2-Морфолин-4-ил-этил
19	H	1	Q	2	H	3,4-Метилендиоксибензил
20	H	1	Q	2	H	4-Сульфамоил-бензил
21	H	1	Q	2	CH3	CH3	(-)-цис
22	H	1	Q	2	CH3	CH3	(-)-транс
23	H	1	Q	2	CH3	2,4-Дифторбензил
24	H	1	Q	2	CH3	1-Метил-пиридиний-2ил
25	H	1	Q	2	CH3	Пиридин-4-ил-метил
26	H	1	Q	2	CH3	Пиридин-3-ил-метил
27	H	1	Q	2	CH(CH3)2	3,4-(Диметокси-фенил)-этил
28	H	1	Q	1	CH3	2-OH-циклогексил	Рацемический
29	H	1	Q	2	CH3	2-OH-циклогексил	Рацемический
30	H	1	Q	2	CH3	2-OH-циклогексил	Транс-диастереомер-1
31	H	1	Q	2	CH3	2-OH-циклогексил	Транс-диастереомер-2
32	H	1	Q	3	CH3	2-OH-циклогексил	Рацемический
33	H	1	Q	4	CH3	2-OH-циклогексил	Рацемический
34	H	1	Q	5	CH3	2-OH-циклогексил	рацемический
35	H	1	Q	2	CH3	4-Гидрокси-(1-трет-бутоксипиперидин)-4-ил-метил
36	H	1	Q	1	CH3	4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
37	H	1	Q	2	CH3	4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
38	H	1	Q	3	CH3	4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
39	H	1	Q	4	CH3	4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
40	H	1	Q	2	CH3	4-Гидрокси-(1-нафталин-2-илметил)-пиперидин-4-илметил
41	H	1	Q	2	CH3	4-Гидрокси-1-изопропил-пиперидин-4-илметил
42	H	1	Q	2	CH3	4-Гидрокси-(1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-илметил
43	H	1	Q	2	CH3	Этиловый эфир (4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусной кислоты
44	H	1	Q	2	CH3	(4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусная кислота
45	H	1	Q	2	CH3	4-Метокси-пиперидин-4-илметил
46	H	1	Q	2	CH3	4-Метил-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксамидин
47	H	1	Q	2	CH3	1-Ацетил-4-гидрокси-пиперидин-4-илметил
48	H	1	Q	2	CH3	(1-Диметилкарбамоил-4-гидрокси-пиперидин-4-ил)
49	H	1	Q	1	CH3	2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил	рацемический
50	H	1	Q	1	CH3	2,3,4,5-Тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил	L-арабиноза
51	H	1	Q	1	CH3	1-Фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил	рацемический
52	H	1	Q	2	CH3	1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил	D-ксилоза
53	H	1	Q	1	CH3	1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил	D-ксилоза
54	H	1	Q	1	CH3	1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил	L-ксилоза
55	H	1	Q	1	CH3	1-Фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил	D-глюкоза
56	H	1	Q	1	CH3	2,3,4,5,6-Пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил	D-глюкоза
57	H	1	Q	1	CH3	2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил	L-ксилоза
58	H	1	Q	1	CH3	2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил	D-ксилоза
59	H	1	Q	2	CH3	2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил	D-ксилоза
60	H	1	Q	2	3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил	Рацемический
61	H	1	Q	1	3-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-4-гид- роксипиперидин
62	H	1	Q	2	4-Фенил-3,6-дихлор-2H-пиридин-1-ил)
63	H	1	Q	2	4-(3-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил
64	H	1	Q	2	4-(Фенил)-пиперазин-1-ил
65	H	1	Q	2	4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-ил
66	H	1	Q	2	3-Гидроксиметил-пиперидин-1-ил
67	H	1	Q	2	Амид-пиперидин-1ил 4-карбоновой кислоты
68	H	1	(2)*	-	-
69	H	1	(3)*	-	-
70	H	1	(4)*	-	-
71	H	1	Q	1	CH3	3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид- рокси-пропил	Рацемический
72	H	1	Q	1	CH3	4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
73	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пипе- разин-1-ил)-пропил	Рацемический
74	H	1	Q	1	CH3	4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гид- рокси-пропил	Рацемический
75	H	1	Q	1	CH3	3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
76	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил	Рацемический
77	H	1	Q	2	CH3	3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид- рокси-пропил	Рацемический
78	H	1	Q	2	CH3	4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
79	H	1	Q	2	CH3	2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-пропил	Рацемический
80	H	1	Q	2	CH3	4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
81	H	1	Q	2	CH3	3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
82	H	1	Q	2	CH3	2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил	Рацемический
83	H	1	Q	2	CH3	Пиридин-2 ил
84	H	1	Q	2	H	Бензил
85	H	1	(5)*	-	-	-
86	H	1	(6)*	-	-	-
87	H	1	(7)*	-	-	-
88	H	1	Q	1	CH3	2-Циклогексил-2-гидрокси-ацетил
89	H	1	Q	1	CH3	2-Бензил-2-гидрокси-ацетил
90	H	1	Q	1	CH3	3,4,5-Триметоксибензоил
91	H	1	Q	2	CH3	2,3,4,5,6-Пентагидрокси-гексил	(+)-D-Глюкозамин
92	H	1	Q	2	CH3	2,3-Дигидрокси-пропил	Рацемический
93	H	1	Q	2	CH3	2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил	Рацемический
94	H	1	Q	2	CH3	2-Гидрокси-3-изопропокси-пропил
95	H	1	Q	1	CH3	2-Метокси-ацетил
96	H	1	Q	1	CH3	Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксил
97	H	1	Q	1	CH3	3,5-Бис-трифторметил-бензоил
98	H	1	Q	1	CH3	Бензоил
99	H	1	Q	1	CH3	2-Бромбензоил
100	H	1	Q	1	CH3	2,3,4,5,6-Пентафторбензоил
101	H	1	Q	1	CH3	2,4-Дихлорбензоил
102	H	1	Q	1	CH3	2-Метоксибензоил
103	H	1	Q	1	CH3	2-Трифторметил-бензоил
104	H	1	Q	1	CH3	2-Метилбензоил
105	H	1	Q	1	CH3	3-Фторбензоил
106	H	1	Q	1	CH3	3-Хлорбензоил
107	H	1	Q	1	CH3	3,4-Дихлорбензоил
108	H	1	Q	1	CH3	3-Метоксибензоил
109	H	1	Q	1	CH3	4-Фторбензоил
110	H	1	Q	1	CH3	4-Хлорбензоил
111	H	1	Q	1	CH3	4-Метоксибензоил
112	H	1	Q	1	CH3	4-Гексилоксибензоил
113	H	1	Q	1	CH3	4-Трифторметил-бензоил
114	H	1	Q	1	CH3	4-трет-Бутилбензоил
115	H	1	Q	1	CH3	4-Метилбензоил
116	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир N-оксаламовой кислоты
117	H	1	Q	1	CH3	2-Ацетокси-2-метил-пропионил
118	H	1	Q	1	CH3	2,2-Диметилпропионил
119	H	1	Q	1	CH3	2-Ацетокси-2-фенилацетил	Рацемический
120	H	1	Q		CH3	2-Феноксиацетил
121	H	1	Q	1	CH3	2-Фенилацетил
122	H	1	Q	1	CH3	2,6-Диметоксибензоил
123	H	1	Q	1	CH3	3,5-Дихлорбензоил
124	H	1	Q	1	CH3	2,6-Дифторбензоил
125	H	1	Q	1	CH3	2,6-Дихлорбензоил
126	H	1	Q	1	CH3	3-Метилбензоил
127	H	1	Q	1	CH3	2-Этил-гексаноил	Рацемический
128	H	1	Q	1	CH3-	Циклобутанкарбоксил
129	H	1	Q	1	CH3	3-Нитробензоил
130	H	1	Q	1	CH3	3-Цианобензоил
131	H	1	Q	1	CH3	(3-Метокси-фенил)-ацетил
132	H	1	Q	1	CH3	2-Этилсульфанил-пиридин-3-карбоксил
133	H	1	Q		CH3	3,5-Дифторбензоил
134	H	1	Q	1	CH3	3,4-Дифторбензоил
135	H	1	Q	1	CH3	2,4-Дифтобензоил
136	H	1	Q	1	CH3	3-Метил-бут-2-еноил
137	H	1	Q	1	CH3	3,3-Диметилбутирил
138	H	1	Q	1	CH3	Пропионил
139	H	1	Q	1	CH3	2-Бензилацетил
140	H	1	Q	1	CH3	2,2,2-Трихлорацетил
141	H	1	Q	1	CH3	2,2-Дихлорацетил
142	H	1	Q	1	CH3	2-Фенил-циклопропанкарбоксил
143	H	1	Q	1	CH3	3-Циклопентилпропионил
144	H	1	Q	1	CH3	Циклогексилкарбоксил
145	H	1	Q	1	CH3	Фуран-2ил-карбоксил
146	H		Q	1	CH3	Тиофен-2ил-карбоксил
147	H	1	Q	1	CH3	9-Оксо-9H-флуорен-4-карбоксил
148	H	1	Q		CH3	2-Бензилоксиацетил
149	H	1	Q	1	CH3	2-Ацетоксиацетил
150	H	1	Q	1	CH3	Пиридин-4ил-карбоксил
151	H	1	Q	1	CH3	2,2-Дифенилацетил
152	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир 3-оксо-пропионовой кислоты
153	H	1	Q	1	CH3	2-Хлорбутирил	Рацемический
154	H	1	Q	1	CH3	6-Хлоргексаноил
155	H	1	Q	1	CH3	2-[2-(4-Хлор-фенил)-циклопентил]- ацетил
156	H	1	Q	1	CH3	2-Феноксибутирил	Рацемический
157	H	1	Q	1	CH3	Бензо[b]тиофен-2-ил-карбоксил
158	H	1	Q	1	CH3	2-(Трифторметокси)-бензоил
159	H	1	Q	1	CH3	(5-Метил-2-фенил-2H-[1,2,3]три- азол-4-ил)-карбоксил
160	H	1	Q	1	CH3	2,6-Дихлорпиридин-4ил-карбоксил
161	H	1	Q	1	CH3	2-(Пропилсульфонил)пиридин-3ил-карбоксил
162	H	1	Q	1	CH3	2,3-Дихлорпиридин-5ил-карбоксил
163	H	1	Q	1	CH3	3-(2-Хлор-6-фтор-фенил)-5-метил-изокса- зол-4-карбоксил
164	H	1	Q	1	CH3	2,4,5-Трифторбензоил
165	H	1	Q	1	CH3	3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-фенил-пропионил
166	H	1	Q	1	CH3	2-п-Толилсульфонил-пиридин-3-ил-карбоксил
167	H	1	Q	1	CH3	2-(4-Хлор-фенокси)-пиридин-3-ил-карбоксил
168	H	1	Q	1	CH3	2-Хлор-3-метокси-тиофен-4ил-карбоксил
169	H	1	Q	1	CH3	1-Фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоксил
170	H	1	Q	1	CH3	Адамантан-1-карбоксил
171	H	1	Q	1	CH3	3-(3-трифторметил-фенил)-пропеноил	E-изомер
172	H	1	Q	1	CH3	2-трет-Бутил-5-метил-2H-пиразол-3-карбоксил
173	H	1	Q	1	CH3	5-трет-Бутил-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксил
174	H	1	Q	1	CH3	2-Хлор-6-метокси-пиридин-4ил-карбоксил
175	H	1	Q	1	CH3	(2-п-Хлорфенокси)-2-метил-пропионил
176	H	1	Q	1	CH3	4R,7,7-Триметил-3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксил
177	H	1	Q	1	CH3	3-Фенил-2S-(толуол-4-сульфониламино)-пропионил
178	H	f	Q	1	CH3	2,3-Дигидрокси-пропил	Рацемический
179	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-2-фенил-этил	Рацемический
180	H	1	Q	1	CH3	2-гидрокси-пропил	Рацемический
181	H	1	Q	1	CH3	(3-Фтор-2-гидрокси-пропил)	Рацемический
182	H	1	Q	1	CH3	4-(Хлор-фенокси)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
183	H	1	Q	1	CH3	3-(4-Метокси-фенокси)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
184	H	1	Q	1	CH3	3-(4-трет-Бутил-фенокси)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
185	H	1	Q	1	CH3	3-(изо-Пропокси)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
186	H	1	Q	1	CH3	3-(2-Этил-гексилокси)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
187	H	1	Q	1	CH3	3-Аллилокси-2-гидрокси-пропил	Рацемический
188	H	1	Q	1	CH3	3-Бутокси-2-гидрокси-пропил	Рацемический
189	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-бут-3-енил	Рацемический
190	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-бут-4-ил	Рацемический
191	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-окт-7-ен-1ил	Рацемический
192	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-окт-1ил	Рацемический
193	H	1	Q	1	CH3	3-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
194	H	1	Q	1	CH3	3-трет-Бутокси-2-гидрокси-пропил	Рацемический
195	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-гекс-5-енил	Рацемический
196	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир 2R-Гидрокси-3S-(4-метокси-фенил)-3ил-пропионовой кислоты
197	H	1	Q	1	CH3	3-(Фуран-2-илметокси)-2-гидрокси-пропил	Рацемический
198	H	1	Q	1	CH3	1-Трифторметил-этан-2ил-1ол	Рацемический
199	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-3-(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)-пропил	Рацемический
200	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил	Рацемический
201	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-дек-9-ен-1ил	Рацемический
202	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-3-фенил-пропил	Рацемический
203	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-2-метил-бут-3-енил	Рацемический
204	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир 2-Гидрокси-2-метил-3ил-пропионовой кислоты	Рацемический
205	H	1	Q	1	CH3	{3-[4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-пропил}	Рацемический
206	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-гексил	Рацемический
207	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 3-Гидрокси-3-фенил-2ил-пропионовой кислоты	Рацемический
208	H	1	Q	1	CH3	2(R),3-Дигидрокси-пропил	Хиральный
209	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-додецил	Рацемический
210	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-тетрадецил	Рацемический
211	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-3-метокси-пропил	Рацемический
212	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-гексадецил	Рацемический
213	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-октадецил	Рацемический
214	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-циклопентил	Рацемический
215	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир 3-гидрокси-3-(4-метокси-фенил)-2ил-пропионовой кислоты	Рацемический
216	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-4-винил-циклогексил	Рацемический
217	H	1	Q	1	CH3	2(S)-Гидрокси-1,2-дифенил-этил
218	H	1	Q	1	CH3	Бифенил-4-илметил
219	H	1	Q	1	CH3	Нафталин-2-илметил
220	H	1	Q	1	CH3	3-Фенокси-бензил
221	H	1	Q	1	CH3	Бифенил-2-илметил
222	H	1	Q	1	CH3	Нафталин-1-илметил
223	H	1	Q	1	CH3	(1H-Индол-3-ил)-этил
224	H	1	Q	1	CH3	Пиридин-2-илметил
225	H	1	Q	1	CH3	4-Трифторметил-бензил
226	H	1	Q	1	CH3	Пиридин-3-илметил
227	H	1	Q	1	CH3	Циклопропилметил
228	H	1	Q	1	CH3	6-Хлор-бензо[1,3]диоксол-5-илметил
229	H	1	Q	1	CH3	4-Трифторметокси-бензил
230	H	1	Q	1	CH3	3-Оксо-3-фенил-пропил
231	H	1	Q	1	CH3	2-Циклогексил-этил
232	H	1	Q	1	CH3	4-трет-Бутил-бензил
233	H	1	Q	1	CH3	2-Фенокси-этил
234	H	1	Q	1	CH3	4-Цианобензил
235	H	1	Q	1	CH3	3,5-Диметил-изоксазол-4-илметил
236	H	1	Q	1	CH3	2-Бензолсульфо-этил
237	H	1	Q	1	CH3	Фенетил
238	H	1	Q	1	CH3	2,4-Диоксо-1,4-дигидро-2H-хина-золин-3-ил-этил
239	H	1	Q	1	CH3	3-Фторбензил
240	H	1	Q	1	CH3	4-Бензилоксибензил
241	H	1	Q	1	CH3	4-Хлорбензил
242	H	1	Q	1	CH3	3,4-Дибензилоксибензил
243	H	1	Q	1	CH3	3-Трифторметоксибензил
244	H	1	Q	1	CH3	Пентил
245	H	1	Q	1	CH3	3-Фенил-пропил
246	H	1	Q	1	CH3	Пропионамид-3ил
247	H	1	Q	1	CH3	2,6-Диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил
248	H	1	Q	1	CH3	3-Бензилокси-пропил
249	H	1	Q	1	CH3	5-Хлор-тиофен-2-илметил
250	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир пропионовой кислоты-3ил
251	H	1	Q	1	CH3	3,5-Диметилбензил
252	H	1	Q	1	CH3	Цианометил
253	H	1	Q	1	CH3	2-Фторбензил
254	H	1	Q	1	CH3	3-Трифторметилбензил
255	H	1	Q	1	CH3	2-Цианобензил
256	H	1	Q-	1	CH3	3-Метил-бутил
257	H	1	Q	1	CH3	2-Гидрокси-этил
258	H	1	Q	1	CH3	3-Хлорбензил
259	H	1	Q	1	CH3	Антрацен-9-илметил
260	H	1	Q	1	CH3	2-Метилбензил
261	H	1	Q	1	CH3	4-Бромбензил
262	H	1	Q	1	CH3	4-Метилбензил
263	H	1	Q	1	CH3	3-Цианобензил
264	H	1	Q	1	CH3	2-Оксо-2-фенил-этил
265	H	1	Q	1	CH3	Ацетамид-2ил
266	H	1	Q	1	CH3	2-(2,5-Диметоксифенил)-2-оксо-этил
267	H	1	Q	1	CH3	2-Адамантан-1-ил-2-оксо-этил
268	H	1	Q	1	CH3	2-(3,4-Дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)-2-оксо-этил
269	H	1	Q	1	CH3	2-Оксо-1,2-дифенил-этил	Рацемический
270	H	1	Q	1	CH3	Изобутил
271	H	1	Q	1	CH3	4-Стирил-бензил	E-изомер
272	H	1	Q	1	CH3	3-Феноксипропил
273	H	1	Q	1	CH3	4-Фторбензил
274	H	1	Q	1	CH3	3-Метоксибензил
275	H	1	Q	1	CH3	Пиридин-4-илметил
276	H	1	Q	1	CH3	2-Метоксибензил
277	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Фенокси-фенил)-формамидил
278	H	1	Q	1	CH3	N-Бензил-формамидил
279	H	1	Q	1	CH3	N-Бифенил-4-ил-формамидил
280	H	1	Q	1	CH3	N-Бифенил-2-ил-формамидил
281	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Метоксифенил)-формамидил
282	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Фторфенил)-формамидил
283	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Цианофенил)-формамидил
284	H	1	Q	1	CH3	N-(Адамантан-1-ил)-формамидил
285	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Фторфенил)-формамидил
286	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Метоксифенил)-формамидил
287	H	1	Q	1	CH3	N-(3-Цианофенил)-формамидил
288	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 3-(формиламино)-бензойной кислоты
289	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Фенетил)-формамидил
290	H	1	Q	1	CH3	N-(1-Нафталин-1-ил-этил])-формамидил	Рацемический
291	H	1	Q	1	CH3	N-(2,6-Дихлорфенил)-формамидил
292	H	1	Q	1	CH3	N-(3-Хлорфенил)-формамидил
293	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Хлорфенил)-формамидил
294	H	1	Q	1	CH3	N-(трет-Бутил)-формамидил
295	H	1	Q	1	CH3	N-(1-Фенетил)-формамидил	R-изомер
296	H	1	Q	1	CH3	N-Бутил-формамидил
297	H	1	Q	1	CH3	N-(3,4,5-Триметоксифенил)-формамидил
298	H	1	Q	1	CH3	N-(2,4-Диметоксифенил)-формамидил
299	H	1	Q	1	CH3	N-Бензоил-формамидил
300	H	1	Q	1	CH3	N-(изо-Пропил)-формамидил
301	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Нитрофенил)-формамидил
302	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Метилсульфанил-фенил)-формамидил
303	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир (формиламино)-уксусной кислоты
304	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Бромфенил)-формамидил
305	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Бутилфенил)-формамидил
306	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир 2-формиламино-3-фе-нилпропионовой кислоты	S-изомер
307	H	1	Q	1	CH3	N-(2,5-Диметоксифенил)- формамидил
308	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Метилфенил)-формамидил
309	H	1	Q	1	CH3	N-(2,6-Диметилфенил)- формамидил
310	H	1	Q	1	CH3	N-(3,4-Дихлорфенил)- формамидил
311	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты
312	H	1	Q	1	CH3	N-(3-Нитрофенил)-формамидил
313	H	1	Q	1	CH3	N-(3,5-Ди(трифторметил)-фенил)-формамидил
314	H	1	Q	1	CH3	N-(2,4,6-Триметилфенил)- формамидил
315	H	1	Q	1	CH3	Бутиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты
316	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 3-(формиламино)-пропионовой кислоты
317	H	1	Q	1	CH3	N-(1,1,3,3-Тетраметил-бутил)- формамидил
318	H	1	Q	1	CH3	N-(2,4-Дифторфенил)- формамидил
319	H	1	Q	1	CH3	N-(2,4-Дихлорфенил)-формамидил
320	H	1	Q	1	CH3	N-(3-Метилфенил)-формамидил
321	H	1	Q	1	CH3	N-Аллил-формамидил
322	H	1	Q	1	CH3	Бутиловый эфир 2-формиламино-уксусной кислоты
323	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 2-формиламино-3-фенилпропионовой кислоты	Рацемический
324	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Трифторметоксифенил)-форма-мидил
325	H	1	Q	1	CH3	N-Пентил-формамидил
326	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир 2-формиламино-3-метил-масляной кислоты	S-изомер
327	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Бромфенил)-формамидил
328	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Метоксифенил)-форма- мидил
329	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 2-(формиламино)-бензойной кислоты
330	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Этилфенил)-формамидил
331	H	1	Q	1	CH3	N-(2,3-Дихлорфенил)-формамидил
332	H	1	Q	1	CH3	N-(2,5-Дихлорфенил)-формамидил
333	H	1	Q	1	CH3	N-(3-Бромфенил)-формамидил
334	H	1	Q	1	CH3	N-(2,6-Ди-(изо-пропил)-фенил)-формамидил
335	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир N-формил-карбаминовой кислоты
336	H	1	Q	1	CH3	N-(2,4-Диметилфенил)-формамидил
337	H	1	Q	1	CH3	N-(5-Хлор-2-метоксифенил)-формамидил
338	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Хлор-2-трифторметил-фенил)-формамидил
339	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-формамидил
340	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Этоксифенил)-формамидил
341	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Хлор-2-нитро-фенил)- формамидил
342	H	1	Q	1	CH3	N-(2,6-Диэтилфенил)-формамидил
343	H	1	Q	1	CH3	N-(6-Хлор-2-метил-фенил)-формамидил
344	H	1	Q	1	CH3	N-(4-Бром-2,6-диметил-фенил)-формамидил
345	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 6-формиламино-капроевой кислоты
346	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 2-формиламино-пропионовой кислоты	Рацемический
347	H	1	Q	1	CH3	N-(2,5-Динитрофенил)-формамидил
348	H	1	Q	1	CH3	4-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-карбоксил
349	H	1	Q	1	CH3	4-(2-Оксо-2,3-дигидро-бензоимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбоксил
350	H	1	Q	1	CH3	3,4-Дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксил
351	H	1	Q	1	CH3	2,5-Дигидро-пиррол-1-карбоксил
352	H	1	Q	1	CH3	4-Фенил-пиперазин-1-карбоксил
353	H	1	Q	1	CH3	Морфолин-4-карбоксил
354	H	1	Q	1	CH3	4-Пиридин-2-ил-пиперазин-1-карбоксил
355	H	1	Q	1	CH3	N-Метил-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-формамидил
356	H	1	Q	1	CH3	Пирролидин-1-карбоксил
357	H	1	Q	1	CH3	Бензиловый эфир 1-формил-пирролидин-2-карбоновой кислоты	S-изомер (пирролидин)
358	H	1	Q	1	CH3	4-(4-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
359	H	1	Q	1	CH3	4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
360	H	1	Q	1	CH3	4-(4-Хлор-фенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксил
361	H	1	Q	1	CH3	4-(4-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
362	H	1	Q	1	CH3	4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-карбоксил
363	H	1	Q	1	CH3	Тиазолидин-3-карбоксил
364	H	1	Q	1	CH3	4-[2-(2-Гидрокси-этокси)-этил]-пиперазин-1-карбоксил
365	H	1	Q	1	CH3	N,N-Диэтилформамидил
366	H	1	Q	1	CH3	1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил
367	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир 1-формил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
368	H	1	Q	1	CH3	1,3,4,9-Тетрагидро-бета-карболин-2-карбоксил
369	H	1	Q	1	CH3	4-Гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-карбоксил
370	H	1	Q	1	CH3	N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-формамидил
371	H	1	Q	1	CH3	4-(4-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
372	H	1	Q	1	CH3	2,3,5,6-Тетрагидро-[1,2]бипиразинил-4-карбоксил
373	H	1	Q	1	CH3	Амид 1-формил-пиперидин-3-карбоновой кислоты
374	H	1	Q	1	CH3	N-Бензил-N-фенетил-формамидил
375	H	1	Q	1	CH3	N,N-Бис-(2-метокси-этил)-формамидил
376	H	1	Q	1	CH3	4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
377	H	1	Q	1	CH3	3-Гидрокси-пирролидин-1-карбоксил	Рацемический
378	H	1	Q	1	CH3	2-Метоксиметил-пирролидин-1-карбоксил	S-изомер
379	H	1	Q	1	CH3	4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил
380	H	1	Q	1	CH3	4-(2-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
381	H	1	Q	1	CH3	4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-карбоксил
382	H	1	Q	1	CH3	4-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил	Рацемический
383	H	1	Q	1	CH3	N-Этил-N-(2-гидрокси-этил)-формамидил
384	H	1	Q	1	CH3	3-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил	Рацемический
385	H	1	Q	1	CH3	N-Метил-N-пропил-формамидил
386	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир 2-(формил-метил-амино)-бензойной кислоты
387	H	1	Q	1	CH3	N-(2-Диметиламино-этил)-N-метил-формамидил
388	H	1	Q	1	CH3	N-Метил-N-фенетил-формамидил
389	H	1	Q	1	CH3	N-Аллил-N-метил-формамидил
390	H	1	Q	1	CH3	3,6-Дигидро-2H-пиридин-1-карбоксил
391	H	1	Q	1	CH3	Амид пирролидин-1-карбоксил-2-карбоновой кислоты	R-изомер
392	H	1	Q	1	CH3	4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
393	H	1	Q	1	CH3	N-Метил-N-этил-формамидил
394	H	1	Q	1	CH3	4-Циклогексил-пиперазин-1-карбоксил
395	H	1	Q	1	CH3	N,N-Диметил-формамидил
396	H	1	Q	1	CH3	4-Пирролидин-1-ил-пиперидин-1-карбоксил
397	H	1	Q	1	CH3	N,N-Дифенил-формамидил
398	H	1	Q	1	CH3	N-Метил-N-фенил-формамидил
399	H	1	Q	1	CH3	Фениловый эфир муравьиной кислоты
400	H	1	Q	1	CH3	Изобутиловый эфир муравьиной кислоты
401	H	1	Q	1	CH3	Метиловый эфир муравьиной кислоты
402	H	1	Q	1	CH3	Аллиловый эфир муравьиной кислоты
403	H	1	Q	1	CH3	(4-Метоксифениловый) эфир муравьиной кислоты
404	H	1	Q	1	CH3	(2-Метоксиэтиловый) эфир муравьиной кислоты
405	H	1	Q	1	CH3	(2-Этилгексиловый) эфир муравьиной кислоты	Рацемический
406	H	1	Q	1	CH3	Пропиловый эфир муравьиной кислоты
407	H	1	Q	1	CH3	(4-Фторфениловый) эфир муравьиной кислоты
408	H	1	Q	1	CH3	(4-Хлорфениловый) эфир муравьиной кислоты
409	H	1	Q	1	CH3	(4-Нитробензиловый) эфир муравьиной кислоты
410	H	1	Q	1	CH3	2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты	(-)-Ментол
411	H	1	Q	1	CH3	(4-Метилфениловый) эфир муравьиной кислоты
412	H	1	Q	1	CH3	Бутиловый эфир муравьиной кислоты
413	H	1	Q	1	CH3	Бут-3-ениловый эфир муравьиной кислоты
414	H	1	Q	1	CH3	Этиловый эфир муравьиной кислоты
415	H	1	Q	1	CH3	Проп-2-иниловый эфир муравьиной кислоты
416	H	1	Q	1	CH3	2,2,2-Трихлор-1,1-диметил-этиловый эфир муравьиной кислоты
417	H	1	Q	1	CH3	(2-Нитрофениловый) эфир муравьиной кислоты
418	H	1	Q	1	CH3	2,2,2-Трихлор-этиловый эфир муравьиной кислоты
419	H	1	Q	1	CH3	2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты	(+)-Ментол
420	H	1	Q	1	CH3	Нафталин-1-сульфонил
421	H	1	Q	1	CH3	Тиофен-2-сульфонил
422	H	1	Q	1	CH3	Хинолин-8-сульфонил
423	H	1	Q	1	CH3	Бифенил-4-сульфонил
424	H	1	Q	1	CH3	Нафталин-2-сульфонил
425	H	1	Q	1	CH3	Бензолсульфонил
426	H	1	Q	1	CH3	4-Фтор-бензолсульфнил
427	H	1	Q	1	CH3	4-изо-Пропил-бензолсульфонил
428	H	1	Q	1	CH3	4-Метансульфо-бензолсульфонил
429	H	1	Q	1	CH3	4-Метокси-бензолсульфонил
430	H	1	Q	1	CH3	2-Фтор-бензолсульфонил
431	H	1	Q	1	CH3	3,4-Диметокси-бензолсульфонил
432	H	1	Q	1	CH3	3-Трифторметил-бензолсульфонил
433	H	1	Q	1	CH3	2-Циано-бензолсульфонил
434	H	1	Q	1	CH3	4-трет-Бутил-бензолсульфонил
435	H	1	Q	1	CH3	5-Диметиламино-нафталин-1-сульфонил
436	H	1	Q	1	CH3	4-Хлор-бензолсульфонил
437	H	1	Q	1	CH3	4-Ацетиламино-бензолсульфонил
438	H	1	Q	1	CH3	5-Хлор-тиофен-2-сульфонил
439	H	1	Q	1	CH3	4-Трифторметил-бензолсульфонил
440	H	1	Q	1	CH3	Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил
441	H	1	Q	1	CH3	2-Ацетиламино-4-метил-тиазол-5-сульфонил
442	H	1	Q	1	CH3	4-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил
443	H	1	Q	1	CH3	2,4,6-Триметил-бензолсульфонил
444	H	1	Q	1	CH3	2-Фенил-этенсульфонил
445	H	1	Q	1	CH3	2,5-Диметокси-бензолсульфонил
446	H	1	Q	1	CH3	3,4-Дихлор-бензолсульфонил
447	H	1	Q	1	CH3	2,4-Дифтор-бензолсульфонил
448	H	1	Q	1	CH3	4-Метил-бензолсульфонил
449	H	1	Q	1	CH3	2-Хлор-бензолсульфонил
450	H	1	Q	1	CH3	3-Хлор-бензолсульфонил
451	H	1	Q	1	CH3	2,6-Дихлор-бензолсульфонил
452	H	1	Q	1	CH3	2,5-Дихлор-бензолсульфонил
453	H	1	Q	1	CH3	3-Нитро-бензолсульфонил
454	H	1	Q	1	CH3	Метансульфонил
455	H	1	Q	1	CH3	4-Трифторметокси-бензолсульфонил
456	H	1	Q	1	CH3	3-Метил-бензолсульфонил
457	H	1	Q	1	CH3	4-Нитро-бензолсульфонил
458	H	1	Q	1	CH3	4-Пропил-бензолсульфонил
459	H	1	Q	1	CH3	2-Трифторметил-бензолсульфонил
460	H	1	Q	1	CH3	4-Бром-бензолсульфонил
461	H	1	Q	1	CH3	5-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил
462	H	1	Q	1	,CH3	2-Метансульфо-бензолсульфонил
463	H	1	Q	1	CH3	2-Бром-бензолсульфонил
464	H	1	Q	1	CH3	4-Сульфамоил-бензойная кислота
465	H	1	Q	1	CH3	2-Нитро-бензолсульфонил
466	H	1	Q	1	CH3	3,5-Дихлор-бензолсульфонил
467	H	1	Q	1	CH3	4,5-Дихлор-тиофен-2-сульфонил
468	H	1	Q	1	CH3	3-Бром-бензолсульфонил
469	H	1	Q	1	CH3	4-Бутокси-бензолсульфонил
470	H	1	Q	1	CH3	4-Метил-бензолсульфонил
471	H	1	Q	1	CH3	2,4-Дихлор-тиофен-2-сульфонил
472	H	1	Q	1	CH3	4-(1,1-Диметил-пропил-бензолсульфонил
473	H	1	Q	1	CH3	2-Метил-5-нитро-бензолсульфонил
474	H	1	Q	1	CH3	3,5-Бис-трифторметил-бензолсульфонил
475	H	1	Q	1	CH3	4-Этил-бензолсульфонил
476	H	1	Q	1	CH3	2,5-Дихлор-тиофен-3-сульфонил
477	H	1	Q	1	CH3	5-Бром-2-метокси-бензолсульфонил
478	H	1	Q	1	CH3	2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил
479	H	1	Q	1	CH3	5-Фтор-2-метил-бензолсульфонил
480	H	1	Q	1	CH3	4-(4-Диметиламино-фенилазо)-бензолсульфо
481	H	1	Q	1	CH3	2,4-Динитро-бензолсульфонил
482	H	1	Q	1	CH3	4,5-дибромтиофен-2-сульфонил
483	H	1	Q	1	CH3	4-бром-2,5-дихлортиофен-3-сульфонил
484	H	1	Q	1	CH3	2,3-дихлорбензолсульфонил
485	H	1	Q	1	CH3	2,4,6-трихлорбензолсульфонил
486	H	1	Q	1	CH3	2-хлор-6-метил-бензолсульфонил
487	H	1	Q	1	CH3	2,4,6-триизопропил-бензолсульфонил
488	H	1	Q	1	CH3	5-хлор-3-метил-бензо-[b]-тиофен-2-сульфонил

(1)* R₂ = (2-метокси-этоксиметил)

(2)* R₂ = 4-гидрокси-пиперидин-4-ил-метил

(3)* R₂= 1-бензил-пиперидин-4-ил-метил

(4)* R₂ = пиперидин-4-ил-метил

(5)* R₂ = 4-бензил-морфолин-2- ил-метил

(6)* R₂ = ацетил

(7)* R₂ = 3-аминобензил

Аналитические данные примеров из вышеприведенной таблицы приведены в таблице ниже. Подробности методов анализа перечисленных в таблице, а именно: "BASIS", "STANDARD", "CURVE 4", "AMAP 2" и "AMAP3" пояснены ниже.

Пр	Молекулярная формула	Молеку- лярный вес	Темп. плав- ления	MH +	Время удер-жива- ния	Метод
1	C24 H35 N3 O	381,560	-	382	7,630	BASIS
2	C24 H35 N3 O	381,560	187-189°C	-
3	C24 H35 N3 O	381,560	180,9°C	-	-	-
4	C24 H35 N3 O	381,560	187,9°C	-	-	-
5	C24 H34 F N3 O	399,551	189-191єC	-	-	-
6	C25 H37 N3 О2	411,586	156-157°C	-	-	-
7	C24 H34 Cl1 N3 O	416,006	144-145°C	-	-	-
8	C25 H37 N3 О2	411,586	152-153°C	-	-	-
9	C24 H34 F N3 О	399,551	198-199°C	-	-	-
10	C25 H34 F3 N3 О	449,558	174-176°C	-	-	-
11	C28 H43 N3 О3	469,666	-	470	3,990	CURVE4
12	C27 H42 N4 O	438,656		439	6,500	BASIS
13	C28 H44 N4 O	452,683		453	3,340	CURVE 4
14	C29 H46 N4 O	466,709		467	6,870	BASIS
15	C30 H48 N4 O	480,736		481	7,030	BASIS
16	C31 H50 N4 O	494,763		495	7,130	BASIS
17	C34 H48 N4 O	528,780		529	1,195	AMAP2
18	C33 H53 N5 O2	551,815		552	1,135	AMAP 2
19	C35 H48 N4 O3	572,789		573	3,580	CURVE 4
20	C34 H49 N5 O3 S	607,859		608	3,430	STANDARD
21	C29 H46 N4 O	466,709		467	6,730	BASIS
22	C29 H46 N4 O	466,709		467	3,310	CURVE 4
23	C35 H48 F2 N4 O	578,787		579	9,530	BASIS
24	C34 H50 N5 O	544,803		545	3,450	CURVE 4
25	C34 H49 N5 O	543,795		544	3,940	CURVE 4
26	C34 H49 N5 O	543,795		545	3,770	STANDARD
27	C40 H60 N4 O3	644,939		645	3,980	CURVE 4
28	C35 H54 N4 O3	578,837		579	5,350	STANDARD
29	C34 H54 N4 O2	550,827		551	7,000	BASIS
30	C34 H54 N4 O2	550,827		551	7,000	BASIS
31	C34 H54 N4 O2	550,827		551	3,340	CURVE 4
32	C36 H58 N4 O2	564,853		565	3,350	CURVE 4
33	C35 H56 N4 O2	578,889		579	3,390	CURVE 4
34	C37 H60 N4 O2	592,907		593	3,460	CURVE 4
35	C39 H63 N5 O4	665,958		666	3,690	CURVE 4
36	C33 H53 N5 O2	551,815		552	4,700	CURVE 4
37	C34 H55 N5 O2	565,841		566	3,090	CURVE 4
38	C35 H57 N5 O2	579,868		580	3,140	CURVE 4
39	C36 H59 N5 O2	593,895		594	3,100	CURVE 4
40	C45 H63 N5 O2	706,026		706	3,810	CURVE 4
41	C37 H61 N5 O2	607,922		608	4,460	STANDARD
42	C42 H63 N5 O3	685,992		686	3,540	CURVE 4
43	C38 H61 N5 O4	651,931		652	3,480	CURVE 4
44	C36 H57 N5 O4	623,877		624	3,150	CURVE 4
45	C35 H57 N5 O2	579,868		580	4,480	STANDARD
46	C35 H57 N7 O2	607,882		608	3,190	CURVE 4
47	C36 H57 N5 O3	607,878		608	3,630	CURVE 4
48	C37-,H60 N6 O3	636,920		637	3,330	CURVE 4-
49	C34 H50 N4 O3 S	594,860		595	8,230	BASIS
50	C36 H54 N4 O5 S	654,912		655	3,690	CURVE 4
51	C34 H50 N4 O4	578,793		579	8,200	BASIS
52	C37 H56 N4 O6	652,871		653	7,870	BASIS
53	C36 H54 N4 O6	638,845		639	7,870	BASIS
54	C36 H54 N4 O6	638,845		639	7,830	BASIS
55	C37 H56 N4 O7	668,870		669	3,530	CURVE 4
56	C37 H56 N4 O6 S	684,937		685	2,720	CURVE 4
57	C36 H54 N4 O5 S	654,912		655	2,740	CURVE 4
58	C36 H54 N4 O5 S	654,912		655	3,690	CURVE 4
59	C37 H56 N4 O5 S	668,938		669	7,370	BASIS
60	C38 H54 N4 O2	598,871		599	7,370	BASIS
61	C38 H50 C11 F3 N4 O2	687,286		687	4,600	CURVE 4
62	C38 H52 N4 O	580,856		581	8,700	BASIS
63	C37 H52 Cl1 N5 O	618,305		618	4,820	CURVE 4
64	C37 H53 N5 O	583,860		584	4,340	CURVE 4
65	C37 H52 F1 N5 O	601,850		602	4,360	CURVE 4
66	C33 H52 N4 O2	536,800		537	3,260	CURVE 4
67	C33 H51 N5 O2	549,799		550	3,270	CURVE 4
68	C30 H46 N4 O2	494,719		495	4,460	STANDARD
69	C37 H52 N4 O	568,845		569	5,210	STANDARD
70	C30 H46 N4 O	478,720		479	4,58	STANDARD
71	C36 H60 N6 O2	608,910		609	3,200	CURVE 4
72	C40 H59 Cl1 N6 O2	691,399		691	4,350	CURVE 4
73	C39 H59 N7 O2	657,942		658	3,630	CURVE 4
74	C41 H62 N6 O2	670,981		671	3,560	CURVE 4
75	C40 H60 N6 O2	656,954		657	3,930	CURVE 4
76	C37 H62 N6 O2	622,937		623	3,180	CURVE 4
77	C37 H62 N6 O2	622,937		623	3,010	CURVE 4
78	C41 H61 Cl1 N6 O2	705,426		705	3,800	CURVE 4
79	C40 H61 N7 O2	671,969		672	3,400	CURVE 4
80	C42 H64 N6 O2	685,008		686	3,300	CURVE 4
81	C41 H62 N6 O2	670,981		671	3,590	CURVE 4
82	C38 H64 N6 O2	636,964		638	3,050	CURVE 4
83	C33 H47 N5 O	529,768		530	4,370	CURVE 4
84	C34 H48 N4 O	528,780		529	3,560	CURVE 4
85	C36 H50 N4 O2	570,817		571	4,470	CURVE 4
86	C26 H37 N3 O3	439,596		440	4,750	STANDARD
87	C31 H42 N4 O	486,700		487	5,900	CURVE 4
88	C35 H54 N4 O3	578,837		579	4,280	CURVE 4
89	C35 H48 N4 O3	572,789		573	3,970	CURVE 4
90	C37 H52 N4 O5	632,841		633	5,760	STANDARD
91	C34 H56 N4 O6	616,838		617	4,500	STANDARD
92	C31 H50 N4 O3	526,761		528	3,340	STANDARD
93	C35 H57 N5 O3	595,867		596	3,240	CURVE 4
94	C34 H56 N4 O3	568,841		569	3,430	CURVE 4
95	C30 H46 N4 O3	510,723		511	5,360	STANDARD
96	C35 H46 N4 O4	586,772		587	5,840	CURVE 4
97	C36 H44 F6 N4 O2	678,762		679	7,060	STANDARD
98	C34 H46 N4 O2	542,768		543	6,000	STANDARD
99	C34 H45 Br1 N4 O2	621,664		621	6,290	STANDARD
100	C34 H41 F5 N4 O2	632,718		633	6,500	STANDARD
101	C34 H44 Cl2 N4 O2	611,658		611	6,610	STANDARD
102	C35 H48 N4 O3	572,794		573	5,960	STANDARD
103	C35 H45 F3 N4 O2	610,765		611	6,400	STANDARD
104	C35 H48 N4 O2	556,795		557	6,140	STANDARD
105	C34 H45 F1 N4 O2	560,758		561	6,100	STANDARD
106	C34 H45 Cl1 N4 O2	577,213		577	6,330	STANDARD
107	C34 H44 Cl2 N4 O2	611,658		611	6,690	STANDARD
108	C35 H48 N4 O3	572,794		573	6,070	STANDARD
109	C35 H48 N4 O3	572,794		573	6,020	STANDARD
110	C34 H45 F1 N4 O2	560,758		561	6,350	STANDARD
111	C34 H45 Cl1 N4 O2	577,213		577	5,980	STANDARD
112	C35 H48 N4 O3	572,794		573	7,680	STANDARD
113	C40 H58 N4 O3	642,929		643	6,490	STANDARD
114	C35 H45 F3 N4 O2	610,765		611	6,890	STANDARD
115	C38 H54 N4 O2	598,876		599	6,210	STANDARD
116	C35 H48 N4 O2	556,795		557	5,750	STANDARD
117	C30 H44 N4 O4	524,706		525	5,950	STANDARD
118	C33 H50 N4 O4	566,787		567	6,150	STANDARD
119	C32 H50 N4 O2	522,778		523	6,090	STANDARD
120	C37 H50 N4 O4	614,831		615	6,080	STANDARD
121	C35 H48 N4 O2	556,795		557	6,090	STANDARD
122	C34 H45 Cl2 N5 O2	626,669		626	1,606	AMAP2
123	C31 H47 N5 O2	521,745		522	1,403	AMAP2
124	C34 H53 N5 O4	595,824		596	1,460	AMAP2
125	C39 H55 N5 O4	657,894		658	1,536	AMAP2
126	C35 H46 F3 N5 O3	641,774		642	1,568	AMAP2
127	C33 H53 N5 O2	551,815		552	1,494	AMAP2
128	C34 H53 N5 O4	595,824		596	1,451	AMAP2
129	C34 H46 Br N5 O2	636,674		636	1,536	AMAP2
130	C36 H51 N5 O3	601,831		602	1,553	AMAP2
131	C37 H51 N5 O4	629,841		630	1,616	AMAP2
132	C36 H51 N5 O2	585,832		586	1,556	AMAP2
133	C34 H45 Cl2 N5 O2	626,669		626	1,583	AMAP2
134	C34 H45 Cl2 N5 O2	626,669		626	1,597	AMAP2
135	C34 H46 Br N5 O2	636,674		636	1,552	AMAP2
136	C32 H48 N4 O2	520,762		521	5,840	STANDARD
137	C33 H52 N4 O2	536,805		537	6,310	STANDARD
138	C30 H46 N4 O2	494,724		495	5,630	STANDARD
139	C36 H50 N4 O2	570,822		571	6,330	STANDARD
140	C29 H41 Cl3 N4 O2	584,032		583	6,540	STANDARD
141	C29 H42 Cl2 N4 O2	549,587		549	5,980	STANDARD
142	C37 H50 N4 O2	582,833		583	6,380	STANDARD
143	C35 H54 N4 O2	562,843		563	6,700	STANDARD
144	C34 H52 N4 O2	548,816		549	6,310	STANDARD
145	C32 H44 N4 O3	532,729		533	5,710	STANDARD
146	C33 H46 N4 O2 S1	562,817		563	6,020	STANDARD
147	C41 H48 N4 O3	644,860		645	6,420	STANDARD
148	C36 H50 N4 O3	586,821		587	6,150	STANDARD
149	C31 H46 N4 O4	538,733		539	5,510	STANDARD
150	C33 H45 N5 O2	543,756		544	5,340	STANDARD
151	C41 H52 N4 O2	632,893		633	6,760	STANDARD
152	C31 H46 N4 O4	538,733		539	5,540	STANDARD
153	C43 H64 N4 O2	543,196		543	6,140	STANDARD
154	C31 H47 CM N4 O2	543,196		543	6,270	STANDARD
155	C33 H51 Cl1 N4 O2	571,250		571	7,540	STANDARD
156	C39 H53 Cl1 N4 O2	645,332		645	6,440	STANDARD
157	C37 H52 N4 O3	600,848		601	6,510	STANDARD
158	C36 H46 N4 O2 S1	598,850		599	6,460	STANDARD
159	C35 H45 F3 N4 O3	626,764		627	6,630	STANDARD
160	C37 H49 N7 O2	623,846		624	6,410	STANDARD
161	C33 H43 Cl2 N5 O2	612,646		612	6,460	STANDARD
162	C36 H51 N5 02 S1	617,897		618	6,380	STANDARD
163	C33 H43 Cl2 N5 O2	612,646		612	6,440	STANDARD
164	C38 H47 Cl1 F1 N5 O3	676,277		676	6,230	STANDARD
165	C34 H43 F3 N4 O2	596,738		597	7,000	STANDARD
166	C37 H49 F3 N4 O3	654,818		655	6,480	STANDARD
167	C40 H51 N5 O2 S1	665,941		666	6,390	STANDARD
168	C39 H48 Cl1 N5 O3	670,298		670	6,370	STANDARD
169	C33 H45 Cl1 N4 O3 S1	613,261		613	6,490	STANDARD
170	C38 H47 F3 N6 O2	676,828		677	7,210	STANDARD
171	C38 H56 N4 O2	600,892		601	6,560	STANDARD
172	C37 H47 F3 N4 O2	636,803		637	6,180	STANDARD
173	C36 H54 N6 O2	602,868		603	6,300	STANDARD
174	C36 H54 N6 O2	602,868		603	6,400	STANDARD
175	C34 H46 Cl1 N5 O3	608,227		608	7,270	STANDARD
176	C37 H51 Cl1 N4 O3	635,293		635	6,300	STANDARD
177	C37 H54 N4 O4	618,863		619	6,730	STANDARD
178	C30 H48 N4 O3	512,734		513	3,280	CURVE 4
179	C35 H50 N4 O2	558,806		559	4,140	CURVE 4
180	C30 H48 N4 O2	496,735		497	3,450	CURVE 4
181	C30 H47 F N4 O2	514,725		515	3,710	CURVE 4
182	C36 H51 Cl N4 O3	623,277		623	4,410	CURVE 4
183	C37 H54 N4 O4	618,858		619	4,090	CURVE 4
184	C40 H60 N4 O3	644,939		645	4,980	CURVE 4
185	C33 H54 N4 O3	554,815		555	3,810	CURVE 4
186	C38 H64 N4 O3	624,949		626	5,530	CURVE 4
187	C33 H52 N4 O3	552,799		553	3,800	CURVE 4
188	C34 H56 N4 O3	568,841		569	4,110	CURVE 4
189	C31 H48 N4 O2	508,746		509	3,730	CURVE 4
190	C31 H50 N4 O2	510,762		511	3,570	CURVE 4
191	C35 H56 N4 O2	564,853		565	4,390	CURVE 4
192	C35 H58 N4 O2	566,869		567	4,740	CURVE 4
193	C38 H51 N5 O4	641,852		642	3,980	CURVE 4
194	C34 H56 N4 O3	568,841		569	3,930	CURVE 4
195	C33 H52 N4 O2	536,800		537	3,960	CURVE 4
196	C38 H54 N4 O5	646,868		647	4,180	CURVE 4
197	C35 H52 N4 O4	592,820		593	3,890	CURVE 4
198	C30 H45 F3 N4 O2	550,706		551	4,150	CURVE 4
199	C32 H48 F4 N4 O3	612,748		613	4,150	CURVE 4
200	C34 H55 N5 O3	581,841		582	3,400	CURVE 4
201	C37 H60 N4 O2	592,907		593	5,090	CURVE 4
202	C36 H52 N4 O2	572,833		573	4,060	CURVE 4
203	C32 H50 N4 O2	522,773		523	4,010	CURVE 4
204	C32 H50 N4 O4	554,771		555	4,020	CURVE 4
205	C41 H61 Cl N6 O2	705,425		706	1,344	AMAP2
206	C33 H54 N4 O2	538,815		539	1,414	AMAP2
207	C38 H54 N4 O4	630,868		631	1,487	AMAP2
208	C30 H48 N4 O3	512,734		513	1,282	AMAP2
209	C39 H66 N4 O2	622,976		623	1,713	AMAP2
210	C41 H70 N4 O2	651,030		652	1,768	AMAP2
211	C31 H50 N4 O3	526,761		527	1,318	AMAP2
212	C43 H74 N4 O2	679,083		680	1,850	AMAP2
213	C45 H78 N4 O2	707,137		708	1,921	AMAP2
214	C32 H50 N4 O2	522,773		523	1,327	AMAP2
215	C38 H54 N4 O5	646,867		647	1,414	AMAP2
216	C35 H54 N4 O2	562,837		563	1,374	AMAP2
217	C41 H54 N4 O2	634,903		635	1,483	AMAP2
218	C40 H52 N4 O	604,878		605	1,315	AMAP2
219	C38 H50 N4 O	578,840		579	1,251	AMAP2
220	C40 H52 N4 O2	620,877		621	1,307	AMAP2
221	C40 H52 N4 O	604,878		605	1,332	AMAP2
222	C38 H50 N4 O	578,840		579	1,296	AMAP2
223	C37 H51 N5 O	581,844		582	1,216	AMAP2
224	C33 H47 N5 O	529,768		530	1,171	AMAP2
225	C35 H47 F3 N4 O	596,777		597	1,310	AMAP2
226	C33 H47 N5 O	529,768		530	1,136	AMAP2
227	C31 H48 N4 O	492,747		493	1,153	AMAP2
228	C35 H47 Cl1 N4 O3	607,234		607	1,273	AMAP2
229	C35 H47 F3 N4 O2	612,776		613	1,298	AMAP2
230	C36 H50 N4 O2	570,817		571	1,212	AMAP2
231	C35 H56 N4 O	548,854		549	1,255	AMAP2
232	C38 H56 N4 O	584,887		585	1,315	AMAP2
233	C35 H50 N4 O2	558,806		559	1,217	AMAP2
234	C35 H47 N5 O	553,790		554	1,245	AMAP2
235	C33 H49 N5 O2	547,783		548	1,187	AMAP2
236	C35 H50 N4 O3 S	606,871		607	1,305	AMAP2
237	C35 H50 N4 O	542,807		543	1212	AMAP2
238	C37 H50 N6 O3	626,841		627	1,209	AMAP2
239	C34 H47 F N4 O	546,770		547	1,214	AMAP2
240	C41 H54 N4 O2	634,904		635	1,307	AMAP2
241	C34 H47 Cl1 N4 O	563,225		563	1,251	AMAP2
242	C48 H60 N4 O3	741,027		741	1,369	AMAP2
243	C35 H47 F3 N4 O2	612,776		613	1,321	AMAP2
244	C32 H52 N4 O	508,790		509	1,192	AMAP2
245	C36 H52 N4 O	556,834		557	1,228	AMAP2
246	C30 H47 N5 O2	509,734		510	1,099	AMAP2
247	C32 H46 N6 O3	562,754		563	1,273	AMAP2
248	C37 H54 N4 O2	586,860		587	1,228	AMAP2
249	C32 H45 Cl1 N4 OS	569,253		569	1,339	AMAP2
250	C31 H48 N4 O3	524,745		525	1,144	AMAP2
251	C36 H52 N4 O	556,834		557	1,237	AMAP2
252	C29 H43 N5 O	477,693		478	1,392	AMAP2
253	C34 H47 F N4 O	546,770		547	1,221	AMAP2
254	C35 H47 F3 N4 O	596,777		597	1,301	AMAP2
255	C35 H47 N5 O	553,790		554	1,377	AMAP2
256	C32 H52 N4 O	508,790		509	1,197	AMAP2
257	C29 H46 N4 O2	482,708		483	1,103	AMAP2
258	C34 H47 Cl1 N4 O	563,225		563	1,268	AMAP2
259	C42 H52 N4 O	628,900		629	1,430	AMAP2
260	C35 H50 N4 O	542,807		543	1,229	AMAP2
261	C34 H47 Br N4 O	607,676		607	1,258	AMAP2
262	C35 H50 N4 O	542,807		543	1,207	AMAP2
263	C35 H47 N5 O	553,790		554	1,244	AMAP2
264	C35 H48 N4 O2	556,790		557	1,226	AMAP2
265	C29 H45 N5 O2	495,707		496	1,106	AMAP2
266	C37 H52 N4 O4	616,842		617	1,235	AMAP2
267	C39 H58 N4 O2	614,913		615	1,298	AMAP2
268	C38 H52 N4 O4	628,853		629	1,231	AMAP2
269	C41 H52 N4 O2	632,888		633	1,435	AMAP2
270	C31 H50 N4 O	494,763		495	1,164	AMAP2
271	C42 H54 N4 O	630,916		631	1,337	AMAP2
272	C36 H52 N4 O2	572,833		573	1,227	AMAP2
273	C34 H47 F N4 O	546,770		547	1,199	AMAP2
274	C35 H50 N4 O2	558,806		559	1,209	AMAP2
275	C33 H47 N5 O	529,768		530	1,167	AMAP2
276	C35 H50 N4 O2	558,806		559	1,202	AMAP2
277	C40 H51 N5 O3	649,875		650	1,579	AMAP2
278	C35 H49 N5 O2	571,805		572	1,441	AMAP2
279	C40 H51 N5 O2	633,876		634	1,594	AMAP2
280	C40 H51 N5 O2	633,876		634	1,595	AMAP2
281	C35 H49 N5 O3	587,804		588	1,503	AMAP2
282	C34 H46 F N5 O2	575,768		576	1,479	AMAP2
283	C35 H46 N6 O2	582,788		583	1,434	AMAP2
284	C38 H57 N5 O2	615,901		616	1,599	AMAP2
285	C34 H46 F N5 O2	575,768		576	1,465	AMAP2
286	C35 H49 N5 O3	587,804		588	1,449	AMAP2
287	C35 H46 N6 O2	582,788		583	1,456	AMAP2
288	C37 H51 N5 O4	629,841		630	1,516	AMAP2
289	C36 H51 N5 O2	585,832		586	1,484	AMAP2
290	C40 H53 N5 O2	635,892		636	1,564	AMAP2
291	C34 H45 Cl2 N5 O2	626,669		626	1,465	AMAP2
292	C34 H46 Cl1 N5 O2	592,223		592	1,524	AMAP2
293	C34 H46 Cl1 N5 O2	592,223		592	1,522	AMAP2
294	C32 H51 N5 O2	537,788		538	1,467	AMAP2
295	C36 H51 N5 O2	585,832		586	1,490	AMAP2
296	C32 H51 N5 O2	537,788		538	1,451	AMAP2
297	C37 H53 N5 O5	647,856		648	1,417	AMAP2
298	C36 H51 N5 O4	617,830		618	1,482	AMAP2
299	C35 H47 N5 O3	585,788		586	1,429	AMAP2
300	C31 H49 N5 O2	523,761		524	1,390	AMAP2
301	C34 H46 N6 O4	602,775		603	1,464	AMAP2
302	C35 H49 N5 O2 S	603,871		604	1,532	AMAP2
303	C32 H49 N5 O4	567,770		568	1,392	AMAP2
304	C34 H46 Br N5 O2	636,674		636	1,535	AMAP2
305	C38 H55 N5 O2	613,885		614	1,650	AMAP2
306	C38 H53 N5 O4	643,868		644	1,498	AMAP2
307	C36 H51 N5 O4	617,830		618	1,510	AMAP2
308	C35 H49 N5 O2	571,805		572	1,459	AMAP2
309	C36 H51 N5 O2	585,832		586	1,472	AMAP2
310	C34 H45 Cl2 N5 O2	626,669		626	1,578	AMAP2
311	C37 H51 N5 O4	629,841		630	1,501	AMAP2
312	C34 H46 N6 O4	602,775		603	1,489	AMAP2
313	C36 H45 F6 N5 O2	693,773		694	1,660	AMAP2
314	C37 H53 N5 O2	599,859		600	1,509	AMAP2
315	C39 H55 N5 O4	657,894		658	1,591	AMAP2
316	C33 H51 N5 O4	581,797		582	1,395	AMAP2
317	C36 H59 N5 O2	593,895		594	1,631	AMAP2
318	C34 H45 F2 N5 O2	593,758		594	1,465	AMAP2
319	C34 H45 Cl2 N5 O2	626,669		626	1,606	AMAP2
320	C35 H49 N5 O2	571,805		572	1,497	AMAP2
321	C31 H47 N5 O2	521,745		522	1,403	AMAP2
322	C34 H53 N5 O4	595,824		596	1,460	AMAP2
323	C39 H55 N5 O4	657,894		658	1,536	AMAP2
324	C35 H46 F3 N5 O3	641,774		642	1,568	AMAP2
325	C33 H53 N5 O2	551,815		552	1,494	AMAP2
326	C34 H53 N5 O4	595,824		596	1,451	AMAP2
327	C34 H46 Br N5 O2	636,674		636	1,536	AMAP2
328	C36 H51 N5 O3	601,831		602	1,553	AMAP2
329	C37 H51 N5 O4	629,841		630	1,616	AMAP2
330	C36 H51 N5 O2	,585,832		586	1556	AMAP2
331	C34 H45 CI2 N5 O2	626,669		626	1,583	AMAP2
332	C34 H45 CI2 N5 O2	626,669		626	1,597	AMAP2
333	C34 H46 Br N5 O2	636,674		636	1,552	AMAP 2
334	C40 H59 N5 O2	641,939		642	1,601	AMAP2
335	C31 H47 N5 O4	553,743		554	1,363	AMAP2
336	C36 H51 N5 O2	585,832		586	1,509	AMAP 2
337	C35 H48 Cl1 N5 O3	622,249		622	1,551	AMAP2
338	C35 H45 Cl1 F3 N5 O2	660,221		660	1,614	AMAP2
339	C35 H45 Cl1 F3 N5 O2	660,221		660	1,648	AMAP2
340	C36 H51 N5 O3	601,831		602	1,475	AMAP 2
341	C34 H45 Cl1 N6 O4	637,221		637	1,596	AMAP 2
342	C38 H55 N5 O2	613,885		614	1,539	AMAP2
343	C35 H48 Cl1 N5 O2	606,250		606	1,481	AMAP2
344	C36 H50 Br N5 O2	664,728		664	1,543	AMAP2
345	C36 H57 N5 O4	623,877		624	1,470	AMAP2
346	C33 H51 N5 O4	581,797		582	1,421	AMAP 2
347	C34 H45 N7 O6	647,773		648	1,575	AMAP 2
348	C40 H56 N6 O4	684,920		685	1,169	AMAP2
349	C40 H55 N7 O3	681,920		682	1,348	AMAP2
350	C37 H51 N5 O2	597,843		598	1,476	AMAP2 *
351	C32 H47 N5 O2	533,756		534	1,372	AMAP2
352	C38 H54 N6 O2	626,885		627	1,456	AMAP2
353	C32 H49 N5 O3	551,771		552	1,320	AMAP2
354	C37 H53 N7 O2	627,873		628	1,229	AMAP2
355	C36 H52 N6 O2	600,847		601	1,220	AMAP2
356	C32 H49 N5 O2	535,772		536	1,357	AMAP2
357	C40 H55 N5 O4	669,906		670	1,497	AMAP2
358	C38 H53 F N6 O2	644,875		645	1,480	AMAP2
359	C39 H56 N6 O3	656,910		657	1,439	AMAP2
360	C39 H54 Cl1 N5 O3	676,341		676	1,431	AMAP2
361	C39 H53 F3 N6 O2	694,882		695	1,563	AMAP2
362	C39 H55 Cl1 N6 O2	675,357		676	1,236	AMAP2
363	C31 H47 N5 O2 S	553,811		554	1,374	AMAP2
364	C36 H58 N6 O4	638,892		639	1,104	AMAP2
365	C32 H51 N5 O2	537,788		538	1,414	AMAP2
366	C35 H53 M5 O4	607,835		608	1,386	AMAP2
367	C36 H55 N5 O4	621,862		622	1,409	AMAP2
368	C39 H52 N6 O2	636,880		637	1,466	AMAP2
369	C39 H55 N5 O3	641,896		642	1,388	AMAP2
370	C40 H53 N5 O2	635,892		636	1,525	AMAP2
371	C39 H56 N6 O3	656,910		657	1,423	AMAP2
372	C36 H52 N8 O2	628,861		629	1,332	AMAP2
373	C34 H52 N6 O3	592,824		593	1,263	AMAP2
374	C43 H57 N5 O2	675,956		676	1,616	AMAP2
375	C34 H55 N5 O4	597,839		598	1,355	AMAP2
376	C39 H53 F3 N6 O2	694,882		695	1,557	AMAP2
377	C32 H49 N5 O3	551,771		552	1,271	AMAP2
378	C34 H53 N5 O3	579,825		580	1,368	AMAP2
379	C41 H57 N7 O3	695,947		695	1,398	AMAP2
380	C38 H53 F N6 O2	644,875		645	1,486	AMAP2
381	C37 H53 N7 O2	627,873		628	1,145	AMAP2
382	C33 H51 N5 O3	565,798		566	1,258	AMAP2
383	C32 H51 N5 O3	553,787		554	1,301	AMAP2
384	C33 H51 N5 O3	565,798		566	1,272	AMAP2
385	C32 H51 N5 O2	537,788		538	1,410	AMAP2
386	C37 H51 N5 O4	629,841		630	1,452	AMAP2
387	C33 H54 N6 O2	566,830		566	1,122	AMAP2
388	C37 H53 N5 O2	599,859		600	1,484	AMAP2
389	C32 H49 N5 O2	535,772		536	1,397	AMAP2
390	C33 H49 N5 O2	547,783		548	1,393	AMAP2
391	C33 H50 N6 O3	578,797		579	1,256	AMAP2
392	C40 H58 N6 O3	670,937		671	1,488	AMAP2
393	C31 H49 N5 O2	523,761		524	1,378	AMAP2
394	C38 H60 N6 O2	632,932		633	1,163	AMAP2
395	C30 H47 N5 O2	509,734		510	1,331	AMAP2
396	C37 H58 N6 O2	618,905		619	1,123	AMAP2
397	C34 H45 F2 N5 O2	593,758		594	1,465	AMAP2
398	C35 H49 N5 O2	571,805		572	1,497	AMAP2
399	C34 H46 N4 O3	558,762		559	1,985	AMAP3
400	C32 H50 N4 O3	538,772		539	2,010	AMAP3
401	C29 H44 N4 O3	496,692		497	1,914	AMAP3
402	C31 H46 N4 O3	522,729		523	1,950	AMAP3
403	C35 H48 N4 O4	588,788		589	1,976	AMAP3
404	C31 H48 N4 O4	540,744		541	1,885	AMAP3
405	C36 H58 N4 O3	594,879		595	2,206	AMAP3
406	C31 H48 N4 O3	524,745		525	1,966	AMAP3
407	C34 H45 F N4 O3	576,753		577	2,014	AMAP3
408	C34 H45 Cl N4 O3	593,208		593	2,036	AMAP3
409	C35 H47 N5 O5	617,786		618	1,981	AMAP3
410	C38 H60 N4 O3	620,917		621	2,249	AMAP3
411	C35 H48 N4 O3	572,789		573	2,040	AMAP3
412	C32 H50 N4 O3	538,772		539	2,002	AMAP3
413	C32 H48 N4 O3	536,756		537	1,995	AMAP3
414	C30 H46 N4 O3	510,718		511	1,918	AMAP3
415	C31 H44 N4 O3	520,714		521	1,919	AMAP3
416	C32 H47 Cl3 N4 O3	642,107		641	2,137	AMAP3
417	C34 H45 N5 O5	603,760		604	2,024	AMAP3
418	C30 H43 Cl3 N4 O3	614,054		613	2,043	AMAP3
419	C38 H60 N4 O3	620,917		621	2,280	AMAP3
420	C37 H48 N4 O3 S	628,877		629	1,519	AMAP2
421	C31 H44 N4 O3 S2	584,846		585	1,417	AMAP2
422	C36 H47 N5 O3 S	629,865		630	1,428	AMAP2
423	C39 H50 N4 O3 S	654,915		655	1,576	AMAP2
424	C37 H48 N4 O3 S	628,877		629	1,524	AMAP2
425	C33 H46 N4 O3 S	578,817		579	1,427	AMAP2
426	C33 H45 F N4 O3 S	596,807		597	1,439	AMAP2
427	C36 H52 N4 O3 S	620,898		621	1,571	AMAP2
428	C34 H48 N4 O5 S2	656,908		657	1,354	AMAP2
429	C34 H48 N4 O4 S	608,843		609	1,409	AMAP2
430	C33 H45 F N4 O3 S	596,807		597	1,426	AMAP2
431	C35 H50 N4 O5 S	638,869		639	1,375	AMAP2
432	C34 H45 F3 N4 O3 S	646,815		647	1,489	AMAP2
433	C34 H45 N5 O3 S	603,828		604	1,411	AMAP2
434	C37 H54 N4 O3 S	634,925		635	1,593	AMAP2
435	C39 H53 N5 O3 S	671,946		672	1,575	AMAP2
436	C33 H45 Cl1 N4 O3 S	613,263		613	1,502	AMAP2
437	C35 H49 N5 O4 S	635,869		636	1,327	AMAP2
438	C31 H43 Cl1 N4 O3 S2	619,291		619	1,504	AMAP2
439	C34 H45 F3 N4 O3 S	646,815		647	1,494	AMAP2
440	C33 H44 N6 O3 S2	636,882		637	1,433	AMAP2
441	C33 H48 N6 O4 S2	656,912		657	1,332	AMAP2
442	C37 H48 N4 O5 S3	725,007		725	1,467	AMAP2
443	C36 H52 N4 O3 S	620,898		621	1,545	AMAP2
444	C35 H48 N4 O3 S	604,855		605	1,479	AMAP2
445	C35 H50 N4 O5 S	638,869		639	1,419	AMAP2
446	C33 H44 Cl2 N4 O3 S	647,708		647	1,563	AMAP2
447	C33 H44 F2 N4 O3 S	614,798		615	1,454	AMAP2
448	C34 H48 N4 O3 S	592,844		593	1,465	AMAP2
449	C33 H45 Cl1 N4 O3 S	613,263		613	1,474	AMAP2
450	C33 H45 Cl1 N4 O3 S	613,263		613	1,474	AMAP2
451	C33 H44 Cl2 N4 O3 S	647,708		647	1,480	AMAP2
452	C33 H44 Cl2 N4 O3 S	647,708		647	1,541	AMAP2
453	C33 H45 N5 O5 S	623,815		624	1,418	AMAP2
454	C28 H44 N4 O3 S	516,747		517	1,280	AMAP 2
455	C34 H45 F3 N4 O4 S	662,813		663	1,530	AMAP 2
456	C34 H48 N4 O3 S	592,844		593	1,465	AMAP 2
457	C33 H45 N5 O5 S	623,815		624	1,434	AMAP 2
458	C36 H52 N4 O3 S	620,898		621	1,584	AMAP
459	C34 H45 F3 N4 O3 S	646,815		647	1,499	AMAP
460	C33 H45 Br N4 O3 S	657,714		657	1,524	AMAP
461	C37 H48 N4 O5 S3	725,007		725	1,498	AMAP 2
462	C34 H48 N4 O5 S2	656,908		657	1,372	AMAP
463	C33 H45 Br N4 O3 S	657,714		657	1,488	AMAP 2
464	C34 H46 N4 O5 S	622,826		623	1,361	AMAP 2
465	C33 H45 N5 O5 S	623,815		624	1,424	AMAP
466	C33 H44 Cl2 N4 O3 S	647,708		647	1,596	AMAP
467	C31 H42 Cl2 N4 O3 S2	653,736		653	1,607	AMAP 2
468	C33 H45 Br N4 O3 S	657,714		657	1,527	AMAP
469	C37 H54 N4 O4 S	650,924		651	1,594	AMAP 2
470	C33 H45 I N4 O3 S	704,709		705	1,540	AMAP 2
471	C33 H44 Cl2 N4 O3 S	647,708		647	1,559	AMAP 2
472	C38 H56 N4 O3 S	648,951		649	1,679	AMAP 2
473	C34 H47 N5 O5 S	637,841		638	1,500	AMAP 2
474	C35 H44 F6 N4 O3 S	714,812		715	1,630	AMAP 2
475	C35 H50 N4 O3 S	606,871		607	1,541	AMAP
476	C31 H42 Cl2 N4 O3 S2	653,736		653	1577	AMAP
477	C34 H47 Br N4 O4 S	687,739		687	1,531	AMAP 2
478	C33H44Cl1FN4 O3 S	631,253		631	1,490	AMAP 2
479	C34 H47 F N4 O3 S	610,834		611	1,498	AMAP
480	C41 H55 N7 O3 S	725,997		726	1,682	AMAP 2
481	C33 H44 N6 O7 S	668,812		669	1,475	AMAP 2
482	C31 H42 Br2 N4 O3 S2	742,638		741	1,605	AMAP 2
483	C31H41BrCl2N4O3 S2	732,632		731	1,622	AMAP 2
484	C33 H44 Cl2 N4 O3 S	647,708		647	1,552	AMAP 2
485	C33 H43 Cl3 N4 O3 S	682,153		681	1,587	AMAP 2
486	C34 H47 Cl1 N4 O3 S	627,289		627	1,524	AMAP 2
487	C42 H64 N4 O3 S	705,059		705	1,819	AMAP 2
488	C36 H47 Cl1 N4 O3 S2	683,377		683	1,654	AMAP 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ (ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ-МАСС СПЕКТРОСКОПИЯ)

ОСНОВНОЙ МЕТОД

API100 95: Хромато-масс
Растворители:
A%	95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила
B%	100% ацетонитрила
Рампа потока	5,00
Поток (мл/мин)	1,000
Время останова (мин)	20,00
Минимальное давление (фунтов на квадратный дюйм)	0
Максимальное давление (фунтов на квадратный дюйм)	6100
Жидкостной хроматограф LC-200 (Четырехпоршневой насос) (Версия 1,08)
Колонка:	XTerra (2,5 мкм, 4,5x50 мм)
Температура колонки (°C)	20
Предел температуры колонки (°C)	20

Градиентный режим: 0,00=изократический (с постоянным составом элюента), 1,00=линейный

Шаг	Время (мин)	Длительн.,(мин)	A%	B%	Поток (мл/мин)	Градиент
0	-0,10	0,10	100	0	1,000	0,00
1	0,00	10,00	5	95	1,000	1,00
2	10,00	2,00	5	95	1,000	0,00
3	12,00	0,50	100	0	1,000	1,00
4	12,50	2,50	100	0	1,000	0,00
Число каналов:	2
Частота выборки:	0 точек (выборочных) в секунду на канал
Диапазон напряжения:	0-0,1 вольт
Полярность:	однополярный
Канал A:	(A) УФ 225 нм
Канал B:	(B) электролюминесцентная спектроскопия (ELS) Sedex 75 (Темп. 37oC)

СТАНДАРТНЫЙ МЕТОД

Подвижная фаза для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Растворители:
C%	95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (pH=+5)
D%	100% ацетонитрила (ACN)
Рампа потока (Flow Ramp)	5,00
Поток (мл/мин)	1,000
Время останова (мин)	11,00
Минимальное давление (Бар)	0
Максимальное давление (Бар)	300

Длина хода поршня дегазатора (OnStroke Length) автоматическая

Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Положение колонки Колонка 1 Время уравновешивания (мин)	0,00
Температура колонки (°C)	20
Предел температуры колонки (°C)	20

Быстрое уравновешивание в жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин)	0,00
Системное время (мин)	0,00
Время восстановления равновесия (мин)	0,00
Объем форколонки (мкл)	0,00

Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790

Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений

Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока

Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Градиентный режим включает 6 точек входа:

Время(мин)	C%	D%	Поток(мл/мин)	Характеристика (кривая)
0,00	100,0	0,0	1,000	1
1,00	100,0	0,0	1,000	6
7,00	0,0	100,0	1,000	6
8,00	0,0	100,0	1,000	6
8,50	100,0	0,0	1,000	6
11,00	100,0	0,0	1,000	6

Начальная длина волны (нм) 225,00

Конечная длина волны (нм) 260,00

Разрешение (нм) 1,2

Частота выборки (спектр/секунда) 1,000

Характеристика Фильтра 1

Длительность экспозиции (мин) Автоматическая интерполяция 656

Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75

Waters996 усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1

Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)

МЕТОД CURVE 4

Подвижная Фаза Жидкостная хроматография Waters Alliance 2790
Растворители
C%	95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (ACN) (pH=±5)
D%	100% ацетонитрила
Рампа потока	5,00
Поток (мл/мин)	1,000
Время останова (мин)	11,00
Минимальное давление (Бар)	0
Максимальное давление (Бар)	320
Длина хода поршня дегазатора	Автоматическая

Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Положение колонки Колонка 1 время уравновешивания (мин) 0,00

Температура колонки (°C) 20

Предел температуры колонки (°C) 20

Waters Alliance 2790 Жидкостной Хроматограф (Быстрое уравновешивание )

Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин) 0,00

Время системы (мин) 0,00

Время восстановления равновесия (мин) 0,00

Объем форколонки (мкл) 0,00

Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790

Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений

Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока

Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Градиентный режим включает 6 точек входа:

Время(мин)	C%	D%	Поток (мл/мин)	Характеристика (кривая)
0,00	100,0	0,0	1,000	1
1,00	100,0	0,0	1,000	4
7,00	0,0	100,0	1,000	4
8,00	0,0	100,0	1,000	6
9,00	100,0	0,0	1,000	6
11,00	100,0	0,0	1,000	6

Начальная длина волны (нм) 205,00

Конечная длина волны (нм) 350,00

Разрешение (нм) 1,2

Частота выборки (спектр/секунда) 1,000

Характеристика Фильтра 1

Длительность воздействия (мин) Автоматическая интерполяция 656

Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75

Waters996 Усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1

Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)

МЕТОД AMAP 2

Система для Жидкостной Хроматографии и Масс-спектроскопии состоит из 2 микронасосов (Perkin Elmer серии 200). Насосы присоединены друг к другу Т-образным смесителем объемом 50 мкл. Смеситель присоединен к автоматическому прибору для взятия проб (Gilson 215).

Метод жидкостной хроматографии:

Шаг	Общее время	Поток (мкл/мин)	A(%)	B(%)
0	0	2300	95	5
1	1,6	2300	0	100
2	1,8	2300	0	100
3	1	2300	95	5
4	2,2	2300	95	5

A=100% воды с 0,025% HCOOH and 10 ммоль NH₄HCOO pH=±3

B=100% ацетонитрила с 0,025% HCOOH

Автоматический пробоотборник имеет петлю для впрыскивания объемом 2 мкл. Автоматический пробоотборник присоединен к колонке (Phenomenex Luna C18(2) 30·4,6 мм) с частицами размером 3 мкм. Колонку термостатируют при 40°C в термошкафу для колонки (Perkin Elmer серии 200). Колонка присоединена к УФ-фотометру (ABI 785), применяемому для биосистем, с проточной кюветой объемом 2,7 мкл. Длину волны устанавливают 254 нм. УФ-фотометр присоединен к масс-спектрометру (Sciex API 150EX). Масс-спектрометр имеет следующие параметры:

Диапазон сканирования: 150-900 атомных единиц массы

Полярность: положительная

Режим сканирования: профильный (по сечению)

Разрешение Q1: единица

Длина шага: 0,10 атомных единиц массы

Время одного сканирования: 0,500 сек

Распылитель (NEB): 10

Газовая заслонка (CUR): 10

Источник йонов (IS): 5200 вольт

Температура (TEM): 325°C

Дефлектор (DF): 30 вольт

Потенциал фокусировки (FP): 225 вольт

Потенциал на входе (EP): 10 вольт

Детектор светорассеяния присоединен к Sciex API 150. Детектор светорассеяния представляет собой детектор Sedere Sedex 55, функционирующий при 50°C и давлении N₂ 3 бар (3·10⁵ Па). Вся система контролируется компьютером (Dell optiplex GX400), функционирующим в системе Windows NT.

МЕТОД AMAP 3

Идентичен методу AMAP 2, за исключением метода жидкостной хроматографии (LC), причем последний характеризуется следующими параметрами:

шаг	Общее Время	Поток (мкл/мин)	A(%)	B(%)
0	0	2300	95	5
1	1,8	2300	0	100
2	2,5	2300	0	100
3	2,7	2300	95	5
4	3,0	2300	95	5

ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ СОЕДИНЕНИЕ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ НА ЖИВОТНЫХ

Для орального (per oral) введения желательное количество (вплоть до 20 мкмоль) сухого вещества Примера 1 добавили к 1 мл 1%-ной (вес/объем) метилгидроксиэтил-целлюлозы и 0,1%-ному (вес/объем) полоксамеру (poloxamer) в воде. Соединение суспендировали встряхиванием и перемешиванием в течение 10 минут.

Для подкожного (s.c.) введения желательное количество (вплоть до 15 мкмоль) сухого вещества Примера 1 растворили или суспендировали в 1 мл физиологического раствора.

Фармакологические данные

	Сродство	In vitro агонизм	In vivo агонизм (проявление агонистических свойств)
				Транзит	диарея	Гиперчувствительность
	ORL1	µ-опиат	CAMP анализ (реакция)	Среднее время удерживания	Среднее число выбросов	Максимальное ингибирование
Пр.	pK i	PK i	PEC 50	% контрольн.	% контрольн.	% контрольн.
1	9,3	7,7	10,2			49 (s.c.)
12	8,8	7,1	8,1	110 (s.c.)
13	8,9	7,4	8,7	105 (s.c.)	59 (s.c.)
14	9,2	7,2	9,9	111 (s.c.)	64 (s.c.)
15	8,5	7,5
16	9.1	7,4
17	8,6	7,0
21	8,1	7,4
22	8,2	7,4
28	9,2	8,0		106 (s.c.) 94 (p.o.)	78 (s.c.) 58 (p.o.)	35 (s.c.)
29	8,2	7,4
34	8,3	7,6
37	8,8	7,7	10,6			34 (s.c.)
39	9,4	7,2
42	8,2	7,4
45	8,5	8,1
51	9,1	7,9		102 (s.c.) 105 (p.o.)		45 (s.c.) 44 (p.o.)
58	8,1	7,4
59	8,1	7,4
61	9,2	7,7
68	7,9	7,6
70	8,1	7,6
83	8,6	7,8
91	8,1	7,4
214	8,0	7,3
219	8,2	6,7
223	7,9	7,1
230	8,0	7,0
233	7,6	6,8
238	7,9	7,0
275	8,1	7,4
277	8,1	7,0
279	7,7	6,8
285	7,9	7,1
292	8,2	7,1
293	7,9	7,0
298	8,1	7,1
313	7,8	6,9
315	8,0	6,8
327	7,9	7,1
328	7,7	6,9
346	8,0	6,9

1. Соединения общей формулы (1)

в которой R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, (1-3С)алкоксигруппу, m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R₁ могут быть или одинаковыми, или различными, R₂ представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, циклоалкильную (3-6С) группу, -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, ацетильную группу, бензильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или группу Q следующей структуры (2):

в которой []_n символически изображает -(CH₂)_n-, где n является целым числом от 0 до 7,
R₃ представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С)группу,
R₄ представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или
(R₃+R₄) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, и все стереоизомеры, а также фармакологически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1 общей формулы (1), в которой R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, (1-3С)алкоксигруппу, m=1, и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.1.

3. Соединения по п.2 общей формулы (1), в которой R₂ представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.2.

4. Соединения по п.3 общей формулы (1), в которой R₃ представляет собой метильную группу, R₄ представляет собой алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, необязательно замещенным шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода, атом серы, и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.3.

5. Соединения по п.4 общей формулы (1), в которой R₄ представляет собой метиленовую группу, замещенную необязательно замещенным пиперидиновым кольцом, и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.4.

6. Соединения по любому из пп.1-5, включая все их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для применения в медицине в качестве агонистов ORL1 рецептора.

7. Фармацевтические композиции, проявляющие агонистическую активность к ORL1 рецепторам, содержащие фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из соединений, по любому из пп.1-5 в качестве активного ингредиента.

8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения фармацевтической композиции для лечения состояний острой и хронической боли, нарушений обмена веществ, ожирения; желудочно-кишечных расстройств, воспаления мочевого тракта, почечных расстройств, характеризующихся нарушениями баланса удержания/выделения воды или выделения соли, расстройств сердечно-сосудистой системы, офтальмологических расстройств, расстройств дыхательной системы, заболеваний иммунной системы и вирусных инфекций.

9. Применение по п.8, отличающееся тем, что указанными нарушениями обмена веществ являются нервная анорексия и нейрогенная булимия; что указанными желудочно-кишечными расстройствами являются синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника (гранулематозный энтерит и язвенный колит), диарея, запор, боль в животе; что указанными расстройствами сердечно-сосудистой системы являются инфаркт миокарда, аритмия, повышенное кровяное давление, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; что указанным офтальмологическим расстройством является глаукома; что указанными расстройствами дыхательной системы являются хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит и кистозный фиброз.