3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазины и способ их получения
Владельцы патента RU 2352565:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов общей формулы:
где R = СН3, СН3О, C2H5O, Cl, заключающийся в том, что гидрокарбонат аминогуанидина подвергают взаимодействию с соответствующим 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом или ароилпировиноградной кислотой при кипячении в безводном диоксане в течение 25-30 минут. Описываемый способ позволяет получать с высоким выходом новые соединения формулы (1), которые проявляют противовоспалительную и анальгетическую активность. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно, к способу синтеза неизвестных ранее соединений: 3-амино-6-ароилметилен-5-гидрокси-1,2,4-триазинов.
Известные производные 3-амино-1,2,4-триазина получают взаимодействием алифатических дикарбонильных соединений с аминогуанидином в присутствии натриевой щелочи (Merck & Co. Inc., Brit. Pat. 755036; Chem. Abstr 51,8151, 1957). Из доступных заявителю источников известен способ получения 3-амино-6-фенил-1,2,4-триазина взаимодействием водного раствора гидрохлорида аминогуанидина с фенилглиоксальгидратом в присутствии калиевой щелочи (J.B.Ekeley, R.E.Carlson, A.R.Ronzio. Recueil Trav. Chim. Pays-Bas. 59, 496, 1940)
Сведения о биологической активности структурных аналогов не известны.
Недостатком указанных способов является невозможность получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов в отсутствие экологически опасной щелочи.
Задачей настоящего изобретения является разработка простого способа получения не описанных в литературе 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов.
Указанная задача достигается тем, что гидрокарбонат аминогуанидина вводят в реакцию с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами или ароилпировиноградными кислотами (R=СН3, ОСН3, ОС2Н5, Cl) при кипячении в безводном диоксане в течение 20-30 минут.
R=СН3, ОСН3, ОС2Н5, Cl
Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого способа.
Пример 1. Получение 3-амино-6-п-толуоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 0.94 г (0.005 М) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.03 г (0.005 М) п-толуоилпировиноградной кислоты в 20 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 20 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.36 г (83%) вещества. C12H13N4O2. Т.пл. 298-300°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 58.7; Н = 5.3; N = 22.9;
Найдено, %: 058.8; Н = 5.4; N = 22.8.
Пример 2. Получение 3-амино-6-п-метоксибензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.02 г (0.005 М) 5-п-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.11 г (0.005 М) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.37 г (80%) вещества. C12H13N4O3. Т.пл. 293-295°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 55.1; Н = 5.0; N=21.5;
Найдено, %: С = 55.2; Н = 5.1; N = 21.6.
Пример 3. Получение 3-амино-6-п-этоксибензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.09 г (0.005 М) 5-п-этоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.18 г (0.005 М) п-этоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.70 г (90%) вещества. С13Н15N4O3. Т.пл. 296-297°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 56.7; Н = 5.4; N = 20.3;
Найдено, %: С = 55.4; Н = 5.2; N = 19.6.
Пример 4. Получение 3-амино-6-п-хлорбензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.04 г (0.005 М) 5-п-хлорфенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.13 г (0.005 М) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.48 г (85%) вещества. С11Н10ClN4O2. Т.пл. 300-302°С (ДМФА).
Вычислено, %: С = 49.7; Н = 3.8; N = 21.2; Cl = 13.3;
Найдено, %: С = 49.8; Н = 3.9; N = 21.4; Cl = 13.4.
Спектральные характеристики, подтверждающие структуру 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов приведены в таблице 1. ИК спектры соединений сняты на приборе UR-20 в виде пасты в вазелиновом масле, а спектры ПМР на спектрометре РС-60 в растворе ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС.
| Таблица 1 | ||||||||
| Спектральные характеристики 3-амино-6-п-R-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов | ||||||||
| № соед. | R | ИК спектр, ν, см-1, ваз. м. | Спектр ПМР, δ, м.д. | |||||
| C=O | NH2 | ОН | СН2 (с, 2Н) | ОН(с, 1Н) | Ar, NH2 | Другие протоны | ||
| 1 | СН3 | 1680 | 3260-3400 | 3475 | 4.21 | 4.42 | 7.12-8.03 | 2.34 с (3Н, СН3) |
| 2 | СН3O | 1670 | 3250-3383 | 3467 | 3.92 | 4.17 | 6.90-8.05 | 3.8 с (3Н, СН3O) |
| 3 | C2H5O | 1670 | 3250-3390 | 3470 | 4.00, 4.40 | 4.50 | 7.00-8.00 | 1.39 т (3Н, СН3) |
| 4 | Cl | 1680 | 3200-3330 | 3400 | 4.30 | 4.40 | 7.15-8.05 | |
Промышленная применимость новых соединений и эффективность предлагаемого способа получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960) и противовоспалительной активности на модели «каррагенинового отека» (Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществю. Фармкомитет, Москва, 1982). Результаты биологической активности приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Противовоспалительная и анальгетическая ативность 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов | ||||
| Соединение и препарат сравнения | Токсичность ЛД50, мг/кг | Доза, мг/кг | Вид активности | |
| Противовоспалительная | Анальгетическая | |||
| Ингибирование отека стопы крыс через 4 ч, % | Величина оборонительного рефлекса, сек. | |||
| 1 2 3 |
1500 1500 1500 |
50 50 25 50 25 |
25 43,2 20,3 38,4 18,7 |
23,0 14,8 20,8 |
| Контроль (2% крахмальная слизь | 0 | 11,2 | ||
| Вольтарен | 380 | 8 | 64,1 | 20,2 |
Соединения 1-3 в 4,2 раза менее токсичны по сравнению с эталоном сравнения (медицинским препаратом вольтарен). По анальгетической активности они сопоставимы и несколько уступают по противовоспалительному действию. За счет низкой токсичности исследованные соединения превосходят вольтарен по широте терапевтического действия.
1. 3-Амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазины общей формулы:
где R - СН3, СН3O, C2H5O, Cl.
2. Способ получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов общей формулы:
где R - СН3, СН3O, C2H5O, Cl,
заключающийся в том, что гидрокарбонат аминогуанидина вводят в реакцию с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом или ароилпировиноградной кислотой при кипячении в безводном диоксане в течение 20-30 мин с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
