Азабициклоалкильные эфиры и их применение в качестве агонистов альфа7-nachr

Авторы патента:

ФОЙЕРБАХ Доминик (DE)

ХУРТ Констанце (FR)

РИТЧИ Тимоти Джон (GB)

C07D453/02 - содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/439 - кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин (8-азабицикло октаны A61K 31/46)

Владельцы патента RU 2352569:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к производным 1-азабициклоалкила общей формулы I,

в которых Х представляет собой СН₂ или простую связь; Y представляет собой группу формулы

или

и где R имеет значения, указанные в описании, которые являются агонистами альфа 7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR); к способам их получения, их применению в качестве фармацевтических средств и к включающим их фармацевтическим композициям. 7 н. и 11 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым 1-азабициклоалкиловым производным, к способам их получения, их применению в качестве фармацевтических средств и к включающим их фармацевтическим композициям.

Более конкретно, настоящее изобретение в первом варианте осуществления относится к соединению формулы I

где

Х представляет собой СН₂ или простую связь;

Y представляет собой группу формулы

, или ;

R представляет собой замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил или замещенный или незамещенный гетеро-С₅-С₁₀арил, N(R¹)(R⁴) или N(R²)(CHR³R⁴);

каждый из R¹, R² и R³ независимо представляет собой Н, С₁-С₄алкил или CF₃;

R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил или замещенный или незамещенный гетеро-С₅-С₁₀арил;

в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

С₅-С₁₀Арил и гетеро-С₅-С₁₀арил в том значении, в котором он здесь используется, обозначает особенно частично или полностью ненасыщенные, например ароматические, остатки, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, предпочтительно до трех заместителей, выбранными из галогена, например F, Cl, Br, I; CN; С₁-С₄алкила, такого как метил, этил или пропил, С₂-C₄алкенила, такого как винил, С₂-С₄алкинила, которые сами могут быть незамещенными или замещенными галогеном, например дифторметилом или трифторметилом; С₁-С₄алкокси, которые сами могут быть незамещенными или замещенными галогеном, например трифторметокси; формила, ацетила; C₁-С₃алкоксикарбонила; N,N-ди-(С₁-С₃алкил)карбамоила; фенила, фенокси; или заместители могут быть конденсированы, например, в бензо[1,3]диоксол или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин и/или в другое гетероциклическое кольцо. Гетеро-С₅-С₁₀арил представляет собой ароматическую гетероциклическую систему, включающую один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S, например 5- или 7-членный ароматический гетероциклический остаток, необязательно конденсированный, например, в 1 или 2 фенильных кольца и/или в другое гетероциклическое кольцо. Примеры указанных выше С₅-С₁₀арильных или

гетеро-С₅-С₁₀арильных остатков включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, такой как тетралинил, инданил, тиенил, бензотиенил, фуранил, бензофуранил и изобензофуранил.

Предпочтительно С₅-С₁₀арил и гетеро-С₅-С₁₀арил в том значении, в котором он здесь используется, обозначает частично или полностью ненасыщенные, например ароматические, остатки, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, предпочтительно до трех заместителей, выбранными из галогена, например F, Cl, Br, I; CN; С₁-С₄алкила, такого как метил, этил или пропил, которые сами могут быть незамещенными или замещенными галогеном, например дифторметилом или трифторметилом; С₁-С₄алкокси, которые сами могут быть незамещенными или замещенными галогеном, например, трифторметокси; или заместители могут быть конденсированы, например, в бензо[1,3]диоксол или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин и/или в другое гетероциклическое кольцо. Гетеро-С₅-С₁₀арил представляет собой ароматическую гетероциклическую систему, включающую один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S, например 5- или 7-членный ароматический гетероциклический остаток, необязательно конденсированный, например, в 1 или 2 фенильных кольца и/или в другое гетероциклическое кольцо. Примеры указанных выше С₅-С₁₀арильных или

гетеро-С₅-С₁₀арильных остатков включают фенил, нафтил, инданил, тетралинил, тиенил, бензотиенил, фуранил, бензофуранил и изобензофуранил.

Кислотными аддитивными солями предпочтительно являются фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Для выделения или очистки также возможно применение фармацевтически неприемлемых солей, например пикратов или перхлоратов. Для терапевтического применения применяются только фармацевтически приемлемые соли или соединения в свободной форме (там, где это приемлемо - в форме фармацевтических составов), и, следовательно, они являются предпочтительными.

В отношении асимметричного атома(атомов) углерода, присутствующих в соединениях формулы I и их солях, соединения могут существовать в оптически активной форме или в форме смесей оптических изомеров, например в форме рацемических смесей. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.

В формуле I предпочтительными являются следующие значения независимо друг от друга, вместе или в любой комбинации или субкомбинации, если возможно:

(а) Х представляет собой СН₂;

(б) Y представляет собой ;

(в) Y представляет собой ,

(г) R представляет собой 1-изобензофуранил или замещенный или незамещенный фенил, например, монозамещенный хлором или фтором в положении 2, 3 или 4, CF₃ в положении 2 или 3, метокси в положении 2; трифторметокси в положении 3; бензо[1,3]-диоксол; 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин; циано или дизамещенный, например, фтором в положении 2 и 5, 3 и 5 или хлором в положении 2 и фтором в положении 6.

Предпочтительными являются азабициклоалкильные производные формулы I, в которых

Х представляет собой СН₂ или простую связь;

Y представляет собой группу формулы

, или ;

R представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, тиенил, бензотиенил, фуранил, бензофуранил и изобензофуранил, которые в каждом случае могут быть незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными галогеном, циано, формилом, ацетилом, C₁-С₃алкоксикарбонилом, N,N-ди-(C₁-С₃алкил) карбамоилом, фенилом, фенокси, метилендиокси, этилендиокси; или

С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил или С₁-С₄алкокси, которые сами могут быть незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными галогеном.

Более предпочтительными являются азабициклоалкильные производные формулы I, в которых

Х представляет собой СН₂ или простую связь;

Y представляет собой группу формулы

, или ;

R представляет собой

(а) фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, циано, метилендиокси, С₁-С₄алкил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, или C₁-С₄алкокси, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном,

(б) нафтил, инданил, тетралинил или

(в) фуранил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил или тиенил,

в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

Еще более предпочтительными являются азабициклоалкильные производные формулы I, в которых

Х представляет собой СН₂ или простую связь;

Y представляет собой группу формулы

, или ;

R представляет собой

(а) фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, циано, метилендиокси, С₁-С₄алкилом, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, или C₁-С₄алкокси, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном,

(б) нафтил или

(в) фуранил, бензофуранил, изобензофуранил или тиенил,

в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

В дополнение к вышеизложенному настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, который включает стадию реакции соединения формулы II

;

где Y и R являются такими, как определено выше, и z представляет собой уходящую группу, например F, Cl, Br, I или OSO₂CF₃, с соединением формулы III

где Х является таким, как определено выше, с получением соединения формулы I,

и превращение полученного таким образом соединения формулы I в форму свободного основания или кислотную аддитивную соль.

Реакция может осуществляться в соответствии со стандартными процедурами, например, как показано в примерах.

Соединения формулы II являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например, как описано в примерах, например, аналогично Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342. Соединения формулы III являются известными.

Альтернативно, соединения формулы I′

в которых

Х и R являются такими, как определено выше, и Y′ представляет собой

или

могут быть получены способом, включающим стадию

реакции соединения формулы IV

;

где Y′, z и Х являются такими, как определено выше,

с соединением формулы V

где R является таким, как определено выше, с получением соединения формулы I,

Соединения формулы IV являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например, как описано в примере 17, например, реакцией соединений формулы III с соединениями формулы II′;

где Y′ представляет собой или

и z является таким, как определено выше.

Соединения формулы V (например, незамещенные или замещенные фенилборные кислоты) являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений. Например, соединение формулы VI,

в котором R имеет значение, которое указано для соединения формулы I, может реагировать с триалкилборатом в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран или их смесях, с добавлением бутиллития при температуре приблизительно между -78°С и -25°С, например приблизительно -40°С, в течение приблизительно от 1 часа до 6 часов, получая соединение формулы V.

Обработка реакционных смесей в соответствии с указанными выше способами и очистка полученных соединений могут осуществляться в соответствии с известными процедурами.

Кислотные аддитивные соли могут быть получены из свободных оснований известным способом и наоборот. Подходящие кислотные аддитивные соли для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, например, гидрохлорид и формат.

Соединения формулы I в оптически чистой форме могут быть получены из соответствующих рацематов в соответствии с известными методиками, например ВЭЖХ с хиральным матриксом. Альтернативно, могут использоваться оптически чистые исходные реагенты.

Стереоизомерные смеси, например смеси диастереомеров, могут быть разделены на их соответствующие изомеры известными методиками подходящими способами разделения. Диастереомерные смеси, например, могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, подборки растворителя и аналогичными процедурами. Это разделение может проводиться для исходного соединения или для самого соединения формулы I. Энантиомеры могут быть разделены с образованием диастереомерных солей, например с образованием соли с энантиомерно-чистой хиральной кислотой, или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ с помощью хроматографических субстратов с хиральными лигандами.

На дополнительных стадиях способа, проводимых при необходимости, функциональные группы исходных соединений, которые не должны участвовать в реакции, могут присутствовать в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одним или несколькими защитными группами, указанными далее. Защитные группы затем полностью или частично удаляются описанными здесь способами.

Защитные группы уже могут присутствовать в предшественнике и должны защищать функциональные группы от нежелательных вторичных реакций. Характеристикой защитных групп является то, что они сами легко удаляются, т.е. без нежелательных вторичных реакций, обычно сольволизом, восстановлением, фотолизом или также активными ферментами, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что они не присутствуют в конечных продуктах. Специалисту известно или можно легко установить, какие защитные группы подходят для указанных выше и далее реакций.

Защита таких функциональных групп защитными группами, сами защитные группы и реакции для их удаления описаны, например, в стандартных источниках, таких как J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London и New York 1973, в Т.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E.Gross и J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.-D.Jakubke и H.Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, и Basel 1982 и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides и Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Все описанные здесь стадии способа могут осуществляться в известных реакционных условиях, предпочтительно в условиях, конкретно указанных, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно инертных к используемым реагентам и способным их растворять, в отсутствие или присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например ионообменных смол, обычно катионообменных смол, например, в Н⁺ форме, в зависимости от вида реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в области от -100°С приблизительно до 190°С, предпочтительно приблизительно от -80°С приблизительно до 150°С, например при от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при от -20 до 40°С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, при повышенном давлении и/или в инертной атмосфере, например, под аргоном или азотом.

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, далее описанные как агенты по изобретению, проявляют ценные фармакологические свойства при тестировании in vitro и на животных и, следовательно, являются полезными в качестве фармацевтических средств.

В частности, агенты по изобретению являются агонистами α7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR).

В функциональных анализах агенты по изобретению проявляют высокое сродство к α7 nAChR, что показано в следующих тестах:

а) Функциональный анализ на сродство с α7 nAChR проводили с клеточными линиями слизистых оболочек крыс, стабильно экспрессирующими α7 nAChR. При стимулировании рецептора использовали приток кальция. В этом анализе агенты по изобретению проявляют значения pEC₅₀ приблизительно от 5 приблизительно до 8.

б) Для оценки активности агентов по изобретению на человеческих нервных nAChR α4β2 проводили аналогичный функциональный анализ, используя эпителиальную клеточную линию человека, стабильно экспрессирующую α4β2 подтип человека. В этом анализе агенты по изобретению проявляют селективность в отношении α7 nAChR подтипа.

в) Для оценки активности соединений по изобретению на "ганглиальный подтип" и мышечный тип никотинового рецептора проводили аналогичный функциональный анализ, как описано в а), используя эпителиальную клеточную линию человека, стабильно экспрессирующую ганглиальный подтип человека, или клеточную линию, эндогенно экспрессирующую мышечный тип никотиновых рецепторов человека. В этих анализах агенты по изобретению не проявляют или проявляют незначительную активность на ганглиальный и мышечный типы никотинового рецептора.

В модели мыши с сенсорным недостатком пропускания (DBA/2-мышь), описанной S.Leonard и др. в Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), агенты по изобретению вызывают существенные сенсорные концентрации пропускания приблизительно от 10 приблизительно до 40 мкМ.

Агенты по изобретению, следовательно, полезны для предотвращения и лечения психических заболеваний, таких как шизофрения, мания, депрессия и беспокойство, и для предотвращения и лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера и другие заболевания ухудшения интеллекта, такие как гиперактивные заболевания недостатка внимания (ADHD); болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотрофный латеральный склероз, рассеянный склероз, эпилепсия, конвульсии, синдром Тоуретта, OCD (навязчивая зависимость), невропатия, послеоперационная и воспалительная боль, фантомная боль, познавательная способность, зависимость от курения, дефицит и нарушения памяти, дефицит обучения, панические заболевания, нарколепсия, заболевания болевых рецепторов, слабоумие при СПИДе, старческое слабоумие, аутизм, поздняя дискинезия, социальная фобия, псевдослабоумие. Пригодность агонистов α7 nAChR для нейродегенерации описана в уровне техники, например, в Wang и др., J.Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).

Для указанных выше показаний подходящая дозировка агентов по изобретению, конечно, зависит, например, от пациента, способа введения и природы и серьезности излечиваемого заболевания, а также от относительной способности конкретного применяемого агента по изобретению. Например, требуемое количество активного агента может быть определено на основании известных методик in vitro и in vivo, определяя, насколько долго концентрация конкретного активного агента сохраняется в плазме крови на приемлемом для терапевтического эффекта уровне. Обычно удовлетворительные результаты на животных были получены в дневной дозировке приблизительно от 0,01 приблизительно до 20,0 мг/кг перорально. Для человека указанная дневная дозировка находится в области приблизительно от 0,7 приблизительно до 1400 мг/день перорально, например приблизительно от 50 до 200 мг (для 70 кг человека), обычно вводимая один раз, или в раздельных дозах до 4 раз в день, или в форме длительного высвобождения. Соответственно подходящие оральные дозированные формы включают приблизительно от 1,75 или 2,0 приблизительно до 700 или 1400 мг агента по изобретению в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Примеры композиций, включающих агент по изобретению, включают, например, твердые дисперсии, водный раствор, например, содержащий солюбилизирующий агент, микроэмульсию и суспензию, например, гидрохлоридной соли соединения формулы I в области от 0,1 до 1%, например 0,5%. рН Композиции может быть доведен, например, до от 3,5 до 9,5, например рН 4,5, подходящим буферным агентом.

Агенты по изобретению также полезны в качестве химических веществ для исследования.

Для применения в соответствии с изобретением агент по изобретению можно вводить в виде отдельного активного агента или в комбинации с другими активными агентами, обычно применяемыми для лечения указанных здесь заболеваний, любым обычным способом, например орально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий.

Фармацевтические композиции для отдельного комбинированного введения партнеров и для введения фиксированных комбинаций, т.е. отдельной галеновой композиции, включающей по крайней мере два партнера в комбинации, в соответствии с изобретением могут быть получены известным способом и подходят для энтерального, такого как орального или ректального, и парентерального введения млекопитающим, включая человека, включают терапевтически эффективное количество по крайней мере одного фармакологически активного партнера в комбинации отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения.

Фармацевтические композиции содержат, например, приблизительно от 0,1% приблизительно до 99,9%, предпочтительно приблизительно от 20% приблизительно до 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими составами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, единичные дозированные формы, такие как покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или свечи и, кроме того, ампулы. Если не указано иное, их получают обычным способом, например обычными способами смешивания, гранулирования, покрывания сахаром, растворения или лиофилизации. Ясно, что единичное содержание партнера комбинации, содержащееся в индивидуальной дозе каждой дозированной формы, не должно само составлять эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться введением нескольких дозированных единиц.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из партнеров комбинации может вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут вводиться отдельно или в виде смешанной комбинации. Например, способ остановки прогрессии или лечения пролиферативного заболевания в соответствии с изобретением может включать (i) введение партнера комбинации (а) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение партнера комбинации (б) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, совместно в терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например в дневных дозировках, соответствующих описанным здесь количествам. Конкретные партнеры в комбинации могут вводиться отдельно в различное время во время лечения или вместе в отдельных или одной форме комбинации. Кроме того, термин введение также обозначает применение пролекарства партнера комбинации, который in vivo превращается в партнера комбинации. Настоящее изобретение, следовательно, должно пониматься как совмещение всех таких режимов одновременно или альтернативное лечение, и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно.

Эффективная дозировка каждого из применяемых партнеров комбинации может изменяться в зависимости от конкретного соединения или применяемой фармацевтической композиции, способа введения, излечиваемого состояния, серьезности излечиваемого заболевания. Так, режим дозировки выбирают в соответствии с различными факторами, включая способ введения и функцию почек и печени пациента. Врач, доктор или ветеринар может легко определить и прописать эффективное количество отдельных активных ингредиентов, необходимых для предотвращения, противостояния или остановки прогрессирования заболевания. Оптимальное состояние в достижении концентрации активных ингредиентов в области, которая проявляет эффективность без токсичности, требует режим, основанный на кинетике доступности активных ингредиентов для сайта-мишени.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к:

(1) Агенту по изобретению для применения в качестве агониста альфа-7 рецептора, например, для применения в любых описанных выше конкретных показаниях.

(2) Фармацевтической композиции, включающей агент по изобретению в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

(2′) Фармацевтической композиции для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или присутствует активация альфа-7 рецептора, включающей агент по изобретению и носитель.

(3) Способу лечения любого указанного выше конкретного показания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества агента по изобретению.

(3′) Способу лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или присутствует активация альфа-7 рецептора, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агента по изобретению.

(4) Применению агента по изобретению для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или присутствует активация альфа-7 рецептора.

(5) Способу, как определено выше, включающему также введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества агониста альфа-7, например агента по изобретению и второго лекарственного средства, где указанное второе лекарственное средство предназначено, например, для применения в любом указанном выше конкретном показании.

(6) Комбинации, включающей терапевтически эффективное количество агониста альфа-7, например агента по изобретению и второе лекарственное средство, где указанное второе лекарственное средство предназначено, например, для применения в любом указанном выше конкретном показании.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Сокращения, используемые в примерах:

AcOEt	этилацетат
водн.	водный
DEAD	диэтилазодикарбоксилат
ДМФА	диметилформамид
EtOH	этанол
FC	ускоренная хроматография
ч	час
HV	высокий вакуум
МеОН	МеОН
RP-ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография с обратной фазой
кт	комнатная температура
рац.	рацемат
soln.	раствор
ТФУК	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран

Пример 1: Получение (рац.)-3-[6-(4-фторфенил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана

Раствор (рац.)-3-хинуклидинола (0,007 моль) в сухом ТГФ под азотом обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле; 1,1 эквив.). Через 1 час при комнатной температуре добавляли раствор 3-хлор-6-(4-фтор-фенил)пиридазина (1,0 эквив.) в ТГФ (30 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры ТГФ упаривали и остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и затем промывали водой (3×20 мл), затем раствором хлорида натрия (20 мл). Этилацетат сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали досуха и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат-метанол-триэтиламин (50:10:2) с получением (рац.)-3-[6-(4-фторфенил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=8,00 (т, 2Н), 7,75 (d, 1Н), 7,17 (m, 2Н), 7,1 (d, 1H), 5,35 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,99-2,83 (m, 5H), 2,32 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 1H).

Следующие соединения формулы I, в которых Y представляет собой могут быть получены аналогично примеру 1:

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °С (соль)	М+Н⁺
2	(3R,4S)	связь	фенил	5,7	-23,5° (0,1% МеОН)	143-145 (не соль)	268
3	(3S,4R)	связь	фенил	5,7	-26,5° (0,1% МеОН)	145-147 (не соль)	268
4	(S)	CH₂	фенил	5,2	-32,5° (0,5% МеОН)	128-130 (не соль)	282,2

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °C (соль)	M+H⁺
5	(R)	CH₂	4-хлор-фенил	6,2	+29,0° (0,1% МеОН)	175-177 (не соль)	316,2
6	(R)	CH₂	3-хлор-фенил	6,2	+38,5° (0,1% МеОН)	98-100 (не соль)	316,2
7	рац.	CH₂	2-метокси-фенил	5,5	N/A	125-128 (не соль)	312,4
8	(R)	CH₂	4-трифторметил-фенил	7,0	+28° (0,1% МеОН)	172-175 (не соль)	350,5
9	(R)	CH₂	2-фтор-фенил	5,6	+23,5° (0,1% МеОН)	110-113 (не соль)	300,2
10	(R)	CH₂	2-хлор-фенил	5,7	+29,5° (0,1% МеОН)	85-87 (не соль)	316,2
11	(R)	CH₂	4-фтор-фенил	5,7	+39,5° (0,1% МеОН)	146-149 (не соль)	300,2
12	(R)	CH₂	3-фтор-фенил	5,5	+31,5° (0,1% МеОН)	118-121 (не соль)	300,2
13	(R)	CH₂	3,4-дихлор-фенил	7,3	+29,5° (0,1% МеОН)	173-175 (не соль)	350,2
14	(R)	CH₂	3-трифторметил-фенил	6,9	+23,0° (0,1% МеОН)	112-115 (не соль)	350,3
15	(R)	CH₂	3,5-дихлор-фенил	7,3	+31,0° (0,1% МеОН)	127-130 (не соль)	350,2

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °C (соль)	M+H⁺
16	(R)	СН₂	1-изобензофуранил	6,8	+29,0° (0,1% МеОН)	193-195° (не соль)	321,38

Пример 17: Получение (рац.)-3-(5-фенил-пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана

5-Бром-2-гидрокси-пиримидин (400 мг, 2,29 ммоль), (рац.)-3-хинуклидинол (432 мг, 3,36 ммоль) и трифенилфосфин (890 мг, 3,40 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл). После перемешивания в течение 10 мин при -10°С по каплям добавляли раствор DEAD (522 мкл, 3,36 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали с получением оранжевого полутвердого вещества (2,50 г), которое растирали с AcOEt и отфильтровывали с получением (рац.)-3-(5-бром-пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]-октана в виде белого твердого вещества. Фильтрат очищали FC (силикагель, элюенты: AcOEt/MeOH 9:1, затем AcOEt/MeOH/NEt₃ 70:27:3). (рац.)-3-(5-Бром-пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октан (150 мг, 0,53 ммоль), фенилборную кислоту (66 мг, 0,54 ммоль) и тетракис(трифенил-фосфин)палладий растворяли в смеси толуол:EtOH 9:1 (15 мл). Na₂СО₃ (225 мг, 2,12 ммоль) растворяли в воде (1,5 мл) и добавляли к реакционной смеси, которую нагревали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывали через целит; толуольный слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Водные слои повторно экстрагировали AcOEt, объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением светло-желтой смолы (195 мг), которую очищали FC (силикагель, элюенты: AcOEt/MeOH 9:1, затем AcOEt/MeOH/NEt₃ 70:27:3) с получением белого твердого вещества, которое все еще содержало исходный реагент. Вторую очистку осуществляли RP-ВЭЖХ (Phenomenex RP18 колонка, градиент 0,08% водн. HCOOH/CH₃CN 95:5→СН₃CN в течение 20 мин) с получением (рац.)-3-(5-фенил-пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде его соли формата; ВЭЖХ при комнатной температуре (мин): 5,4; t_пл, °С: 108-114; М+Н⁺ 282,2.

Пример 18: Получение (R)-3-(5-Фенил-пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана

5-Бром-2-хлор-пиримидин (400 мг, 2,03 ммоль), фенилборную кислоту (253 мг, 2,07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (118 мг, 0,102 ммоль) растворяли в смеси толуол/EtOH 9:1 (50 мл). Na₂СО₃ (861 мг, 8,12 ммоль) растворяли в воде (4 мл) и добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при 90°С в течение 19 ч, охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали через целит. Толуольный слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Водные слои повторно экстрагировали AcOEt; объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и отфильтровывали. Фильтрат упаривали с получением желтого твердого вещества (503 мг), которое очищали FC (силикагель, элюенты циклогексан и AcOEt/циклогексан 1:9) с получением 2-хлор-5-фенил-пиримидина.

(R)-3-хинуклидинол (478 мг, 3,76 ммоль) добавляли к суспензии NaH (164 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 4,09 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 2-хлор-5-фенил-пиримидин (177 мг, 0,93 ммоль) и смесь нагревали в течение 3,5 ч при 90°С. Реакционную смесь разбавляли толуолом и промывали 1М водн. раствором NaOH и насыщенным раствором хлорида натрия. Водные слои повторно экстрагировали толуолом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и отфильтровывали. Фильтрат упаривали с получением желтого твердого вещества (310 мг), которое очищали FC (силикагель, элюенты: AcOEt, затем AcOEt/MeOH/NEt₃ 80:18:2). Вторую очистку осуществляли RP-ВЭЖХ (Phenomenex RP18 колонка, градиент 0,08% водн. НСООН→0,08% водн. HCOOH/CH₃CN 80:20 в течение 10 мин, → CH₃CN в течение 15 мин) с получением (R)-3-(5-фенил-пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]-октана в виде его соли формата, ВЭЖХ при комнатной температуре (мин): 5,4; t_пл, °C: 108-110; [α]_D ^KT+8,6 (1,03, MeOH), M+H⁺ 282,2.

Следующие соединения формулы I, в которых -O-Y- представляет собой , могут быть получены аналогично примеру 17 или 18:

Пр.	Стереохимия	Х	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °С (соль)	M+H⁺
19	(S)	СН₂	фенил	5,6	-31,0° (0,95% МеОН)	126-129 (не соль)	282,2
20	рац.	СН₂	2-фтор-фенил	5,9	N/A	87-93 (не соль)	300,2
21	рац.	СН₂	3-хлор-фенил	6,6	N/A	163-165 (не соль)	316,2
22	рац.	СН₂	3,4-дихлор-фенил	3,6	N/A	182-184 (не соль)	350,1
23	рац.	СН₂	2,4-дихлор-фенил	3,6	N/A	N/A (масло) (HCl соль)	350,1
24	рац.	СН₂	3,5-дихлор-фенил	3,7	N/A	183-184 (не соль)	350,1
25	рац.	СН₂	3-циано-фенил	3,5	N/A	189 (не соль)	307,2
26	рац.	СН₂	3-трифторметил-фенил	3,5	N/A	158-159 (не соль)	350,2
27	рац.	СН₂	бензо[1,3]диоксол-5-ил	5,9	N/A	nd (не соль)	326,2
28	(R)	СН₂	2-фтор-фенил	5,7	nd	nd (не соль)	300,2

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °C (соль)	М+H⁺
29	рац.	CH₂	3,5-бис-трифторметил-фенил	7,6	N/A	nd (не соль)	418,2
30	(R)	CH₂	2-хлор-фенил	3,4	+29,6° (0,50% EtOH)	nd (не соль)	316,2
31	(R)	CH₂	3-хлор-фенил	3,4	nd	160-163 (не соль)	316,2
32	(R)	СН₂	тиофен-2-ил	5,2	nd	nd (не соль)	288,1
33	(R)	CH₂	нафтален-1-ил	6,8	nd	nd (не соль)	332,2
34	рац.	CH₂	4-хлор-фенил	3,5	N/A	170-173 (не соль)	316,2
35	(R)	CH₂	бензофуран-2-ил	6,9	+33,8° (0,97% МеОН)	183-186 (не соль)	322,2
36	(R)	CH₂	тиофен-3-ил	5,3	+26,2° (0,99% МеОН)	167-174 (не соль)	288,1
37	(R)	CH₂	нафтален-2-ил	7.0	+27,0° (0,1% МеОН)	170-190 (не соль)	332,2
38	(R)	CH₂	2,3-дихлор-фенил	6,9	nd	nd (не соль)	350,1
39	(R)	СН₂	2,3-дифтор-фенил	3,3	+33,7° (0,5% МеОН)	135-136 (не соль)	318,2
40	рац.	CH₂	2-метокси-фенил	3,4	N/A	160-163 (не соль)	312,2

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °С (соль)	M+H⁺
41	(R)	СН₂	2,6-дихлор-фенил	nd	nd	nd (не соль)	350
42	(R)	СН₂	3-фтор-фенил	nd	nd	nd (не соль)	300
43	(R)	СН₂	фуран-3-ил	nd	nd	nd (не соль)	272
44	(R)	СН₂	фуран-2-ил	3,2	nd	nd (не соль)	272,2
45	(R)	СН₂	2,5-дифтор-фенил	4,1	+24,7° (0,525% МеОН)	nd (не соль)	318,3
46	(R)	CH₂	2,5-дихлор-фенил	5,3	+19,9° (0,525% МеОН)	nd (не соль)	350,2
47	(R)	СН₂	2-трифторметил-фенил	3,5	nd	187-207 (не соль)	350,2
48	(R)	СН₂	о-толил	4,4	nd	85-94 (не соль)	296,2
49	(R)	СН₂	м-толил	3,4	+33,1° (0,52% МеОН)	139-140 (не соль)	296,2
50	(R)	СН₂	п-толил	4,7	+28,6° (0,54% МеОН)	158-164 (не соль)	296,2
51	(R)	СН₂	5-фтор-2-метокси-фенил	4,5	+25,5° (0,55% МеОН)	115-118 (не соль)	330,2
52	(R)	СН₂	2-фтор-4-метил-фенил	4,9	+30,2° (0,54% МеОН)	130-132 (не соль)	314,2

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °C (соль)	M+H⁺
53	(R)	СН₂	2-фтор-5-метил-фенил	4,8	+30,3° (0,53% МеОН)	135-145 (не соль)	314,2
54	(R)	СН₂	3,4-диметил-фенил	3,5	+31,5° (0,50% МеОН)	154-156 (не соль)	310,2
55	(R)	СН₂	2-хлор-4-метил-фенил	3,5	+29,6° (0,52% МеОН)	114-116 (не соль)	330,0
56	(R)	простую связь	2-фтор-4-метил-фенил	3,4	nd	126-130 (не соль)	300,2
57	(R)	СН₂	2-хлор-5-метил-фенил	3,5	nd	nd (не соль)	330,3

Пример 58: Получение (R)-3-(6-п-Толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2.2]октана

К раствору 2-амино-5-хлорпиридина (15,0 г, 116,7 ммоль) в 47% водн. HBr (75,0 мл) при -10°С медленно добавляли бром (18,0 мл, 353,7 ммоль). Медленно добавляли водн. раствор NaNO₂ (28,1 г, 407,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при от -10 до -5°С, затем в течение 1 ч при 5°С. Смесь нейтрализовали 5М водн. раствором NaOH, поддерживая температуру ниже 25°С. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из пентана с получением 2-бром-5-хлорпиридина.

2-Бром-5-хлорпиридин (5,0 г, 26,0 ммоль), п-толилборную кислоту (4,0 г, 29,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,44 г, 1,2 ммоль) растворяли в смеси толуол:EtOH 9:1 (1375 мл). К реакционной смеси добавляли 2М водн. раствора Na₂СО₃ (62,5 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали через целит. Толуольный слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Водные слои экстрагировали AcOEt. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и отфильтровывали. Фильтрат упаривали с получением коричневого твердого вещества, которое очищали FC (силикагель, толуол в качестве элюента) с получением 5-хлор-2-п-толил-пиридина.

(R)-3-Хинуклидинол (2,97 г, 23,4 ммоль) добавляли к суспензии NaH (0,96 г 60% дисперсии в минеральном масле, 22,8 ммоль) в ДМФА (90 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 5-хлор-2-п-толил-пиридин (4,00 г, 19,6 ммоль) и смесь нагревали в течение 135 ч при 135°С. Реакционную смесь разбавляли толуолом и промывали 1М водн. раствором NaOH и насыщенным раствором хлорида натрия. Водные слои повторно экстрагировали толуолом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и отфильтровывали. Фильтрат упаривали с получением коричневого масла, которое очищали FC (силикагель, элюенты: AcOEt, затем AcOEt/MeOH/NEt₃ 87:10:3) и перекристаллизовывали из CH₃CN с получением (R)-3-(6-п-толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана; t_пл, °С: 110-112; [α]_D ^KT=+21,2° (0,50% МеОН), M+H⁺ 295,2.

Следующие соединения формулы I, в которых -O-Y-R представляет собой или , могут быть получены аналогично примеру 58:

Пр.	Стереохимия	X	-O-Y-	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °С (соль)	M+H⁺
59	рац.	CH₂		фенил	6,8	N/A	75-80 (не соль)	281,2
60	(R)	CH₂		фенил	5,4	+34,6° (1,0% МеОН)	78-81 (не соль)	281,2
61	(R)	CH₂		фенил	4,2	-19,1° (0,5% МеОН)	226-236 (HCl соль)	281,2
62	(R)	СН₂		3-трифторметил-фенил	3,7	nd	nd (не соль)	349,2
63	(R)	CH₂		2-хлор-фенил	3,3	-18,7° (0,5% МеОН)	nd (HCl соль)	315,2
64	(R)	CH₂		тиофен-2-ил	4,3	nd	220-237 (фосфатная соль)	287,2
65	(R)	CH₂		о-толил	nd	-22,0° (0,5% МеОН)	200-250 (HCl соль)	295,2
66	(R)	CH₂		м-толил	3,2	-11,2° (0,5% МеОН)	204-211 (фосфатная соль)	295,2

Пр.	Стереохимия	X	-O-Y-	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °С (соль)	М+H⁺
67	(R)	СН₂		2,3-диметил-фенил	3,1	nd	nd (не соль)	309,2
68	(R)	CH₂		4-этил-фенил	3,4	nd	178-200 (фосфатная соль)	309,3
69	(R)	СН₂		3,4-диметил-фенил	3,3	nd	nd (не соль)	309,2
70	(R)	СН₂		2-хлор-4-метил-фенил	3,5	+13,0° (0,52% МеОН)	94-99 (не соль)	329,0
71	(R)	простая связь		п-толил	3,0	nd	125-127 (не соль)	281,0
72	(R)	СН₂		1-нафтил	3,4	nd	146-151 (не соль)	331,0
73	(R)	СН₂		2-нафтил	3,5	nd	nd (не соль)	331,0
74	(R)	СН₂		2-хлор-5-метил-фенил	3,4	nd	nd (не соль)	329,3

Условия ВЭЖХ

Для примеров 1-21, 27-29, 32, 33, 35-38, 41-46, 48-53: колонка Phenomenex Luna или Kingsorb С 18, 30×4,6 мм, 3 мкМ. Градиент (А {Н₂O+0,08% НСООН} В CH₃CN): 0-5 мин: А:В от 100:0 до 80:20, 5-10 мин: от 80:20 до 0:100, поток 3,0 мл/мин.

Для примеров 22-26: колонка Waters Xterra MS С 18, 50×2,1 мм, 2,5 мкМ. Градиент (А: {Н₂O+0,02%ТФУК}, В:{СН₃CN+0,02%ТФУК}): 0-2 мин: А:В от 90:10 до 5:95; 2-4 мин: 5:95, 4-5,5 мин от 5:95 до 10:90, 5,5-6 мин: от 10:90 до 90:10, 6-7 мин: 90:10, поток 0,35 мл/мин.

Для примеров 30, 31, 34, 39, 40, 47, 54-74: колонка Waters Xterra MS С 18, 150×2,1 мм, 3,5 мкМ. Градиент (А:{Н₂O+0,02%ТФУК}, В:{СН₃CN+0,02%ТФУК}): 0-3 мин: А:В от 90:10 до 10:90; 3-8 мин: 10:90, 8-9 мин: от 10:90 до 90:10, 9-15 мин: 90:10, поток 0,35 мл/мин.

Пример 75: Получение R-3-(6-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана

К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,234 г, 5,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) медленно добавляли раствор (R)-(-)-3-хинуклидинола (0,742 г, 5,84 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 3-хлор-6-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиридазина (1,05 г, 4,49 ммоль) в ДМФА (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, гасили добавлением H₂O и упаривали в высоком вакууме с получением оранжевого остатка. К остатку добавляли Н₂О (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали Н₂О (100 мл), сушили над MgSO₄ (безводным) и упаривали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией, получая указанный в заголовке продукт, ВЭЖХ при комнатной температуре (мин): 4,7; t_пл, °С: 128-130; [α]_D ^KT=+37° (0,1%, МеОН).

Стадия 75.1: Получение 2-фтор-4-метилбензолборной кислоты

К смеси толуола (160 мл) и ТГФ (40 мл) добавляли триизопропилборат (13,56 мл, 58,42 ммоль) и 3-фтор-4-бромтолуол (10,0 г, 48,69 ммоль). Смесь охлаждали до -40°С и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане) (23,4 мл, 58,42 ммоль) в течение 1 ч и смесь перемешивали в течение дополнительного часа, при этом температуру поддерживали при -40°С. Баню ацетон/сухой лед удаляли и реакционную смесь нагревали до -20°С перед добавлением 2,5М раствора HCl (20 мл). Когда смесь достигала комнатной температуры, водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл), органические экстракты объединяли, сушили над MgSO₄ (безводным) и упаривали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке продукта.

Стадия 75.2: Получение 3-хлор-6-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиридазина

К раствору 3,6-дихлорпиридазина (2,0 г, 13,42 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (0,21 г, 0,2 ммоль), P(^tBu)₃ (0,122 г, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), KF (2,57 г, 44,3 ммоль) и 2-фтор-4-метилбензолборную кислоту (стадия 31,1, 2,68 г, 17,45 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 48 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и осадок промывали EtOAc. Фильтрат промывали Н₂О, сушили над MgSO₄ (безводным) и упаривали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества, которое очищали хроматографией, с получением указанного в заголовке продукта.

Следующие соединения формулы I, в которых Y представляет собой , могут быть получены аналогично примеру 75:

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^KT	t_пл, °C	М+H⁺
76	(R)	CH₂	4,5-диметил-2-фторфенил	5,5	+36° (0,1% МеОН)	108-110	328,3
77	(R)	СН₂	4-этилфенил	5,7	+25° (0,1% МеОН)	148-150	310,2
78	(R)	CH₂	2-фтор-5-трифторметил-фенил	6,9	+37° (0,5% МеОН)	138-140	368,2

Пр.	Стереохимия	X	R	ВЭЖХ комнатная температура (мин)	[α]_D ^КТ	t_пл, °С	M+H⁺
79	(R)	СН₂	3,4-ОСН₂O-фенил	5,6	+49° (0,1% МеОН)	180-182	326,2
80	(R)	СН₂	3-метокси-фенил	5,8	+36° (0,1% МеОН)	142-144	312,2
81	(R)	СН₂	2-фтор-4-метокси-фенил	4,4	+28° (0,1% МеОН)	118-120	330,3
82	(R)	СН₂	4-дифторметокси-фенил	4,8	+27° (0,1% МеОН)	153-155	348,3
83	(R)	СН₂	4-метокси-фенил	5,8	+58° (0,1% МеОН)	154-156	312,2
84	(R)	СН₂	4-изопропил-фенил	5,7	+53° (0,1% МеОН)	164-166	324,29

Пример 85:

Следующие соединения формулы I, в которых Y представляет собой , могут быть получены аналогично примеру 75:

Пр.	Стереохимия	X	R
85а	(R)	СН₂	3,4-диметил-фенил
85b	(R)	СН₂	4-метил-фенил
85с	(R)	СН₂	3-метил-фенил
85d	(R)	СН₂	2,5-дифтор-4-метил-фенил
85е	(R)	СН₂	2-фтор-5-метил-фенил
85f	(R)	СН₂	3-трифторметокси-фенил
85g	(3R, 4S)	связь	2-фтор-4-метил-фенил

Пр.	Стереохимия	X	R
85h	(3S, 4R)	связь	2-фтор-4-метил-фенил
85i	(R)	СН₂	2,5-дифтор-фенил
85j	(R)	СН₂	4-n-пропил-фенил
85k	(R)	СН₂	2-хлор-4-метил-фенил
85l	(R)	СН₂	индан-5-ил
85m	(R)	СН₂	2-тиенил
85n	(R)	СН₂	6-тетралинил
85o	(R)	СН₂	2-нафтил
85p	(R)	СН₂	2-бензотиенил
85q	(R)	СН₂	3-тиенил
85r	(R)	СН₂	1-нафтил

Пример 86: Мягкие капсулы

5000 Мягких желатиновых капсул, каждая из которых включает в качестве активного ингредиента 0,05 г одного из соединений формулы I, указанных ранее в примерах, получали следующим образом:

Композиция

Активный ингредиент	250 г
Лаурогликоль	2 литра

Способ получения: Измельченный активный ингредиент суспендировали в Lauroglykol® (лаурат пропиленгликоля, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) и помещали во влажный пульверизатор для получения частиц размером приблизительно от 1 до 3 мкм. Порции 0,419 г смеси затем вводили в мягкие желатиновые капсулы с помощью капсулонаполняющего устройства.

1. Производное азабициклоалкила формулы I

в котором Х представляет собой СН₂ или простую связь;
Y представляет собой группу формулы
или
R представляет собой замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил или замещенный или незамещенный гетеро-С₅-С₁₀арил;
где заместитель или заместители С₅-С₁₀арила или гетеро-С₅-С₁₀арила представляют собой один или более заместителей, выбранных из галогена, CN, незамещенного или галогензамещенного С₁-С₄алкила, незамещенного или галогензамещенного С₂-С₄алкенила, незамещенного или галогензамещенного С₂-С₄алкинила, незамещенного или галогензамещенного С₂-С₄алкокси, формила, ацетила, C₁-С₃алкоксикарбонила, N,N-ди-(C₁-С₃алкил)карбамоила, фенила и фенокси; или заместители могут быть конденсированы вместе с С₅-С₁₀арилом или гетеро-С₅-С₁₀арилом с образованием бензо[1,3]диоксола или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина и/или в другое гетероциклическое кольцо;
гетеро-С₅-С₁₀арил представляет собой ароматическую гетероциклическую систему, включающую один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S;
или производное азабициклоалкила выбрано из
(рац.)-3-[6-(4-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(3R,48)-3-[6-фенилпиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(3S,4R)-3-[6-фенилпиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(R)-3-[6-(4-хлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-хлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-[6-(2-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-хлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,4-дихлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,5-дихлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(1-изобензофуранил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4,5-диметил-2-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-этилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-5-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,4-ОСН₂Офенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-дифторметоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-изопропилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,4-диметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2,5-дифтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-5-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-трифторметоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(3R,4S)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(3S,4R)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(R)-3-[6-(2,5-дифторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-н-пропилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-хлор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(индан-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(6-тетралинил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-нафтил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-бензотиенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана, и
(R)-3-[6-(1-нафтил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана, в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

2. 3-[6-фенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октан в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

3. Производное азабициклоалкила формулы I

в котором Х представляет собой СН₂ или простую связь;
Y представляет собой группу формулы
или ;
R представляет собой замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил или замещенный или незамещенный гетеро-С₅-С₁₀арил;
где заместитель или заместители С₅-С₁₀арила или гетеро-С₅-С₁₀арила представляют собой один или более заместителей, выбранных из галогена, CN, незамещенного или галогензамещенного С₁-С₄алкила, незамещенного или галогензамещенного С₂-С₄алкенила, незамещенного или галогензамещенного С₂-С₄алкинила, незамещенного или галогензамещенного С₁-С₄алкокси, формила, ацетила, С₁-С₃алкоксикарбонила, N,N-ди-(C₁-С₃алкил)карбамоила, фенила и фенокси; или заместители могут быть конденсированы вместе с С₅-С₁₀арилом или гетеро-С₅-С₁₀арилом с образованием бензо[1,3]диоксола или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина и/или в другое гетероциклическое кольцо;
гетеро-С₅-С₁₀арил представляет собой ароматическую гетероциклическую систему, включающую один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S;
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

4. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, в котором Х представляет собой СН₂ или простую связь;
Y представляет собой группу формулы
или ;
и R представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, тиенил, бензотиенил, фуранил, бензофуранил и изобензофуранил, которые в каждом случае могут быть незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными галогеном, циано, формилом, ацетилом, С₁-С₃алкоксикарбонилом, N,N-ди-(С₁-С₃алкил)карбамоилом, фенилом, фенокси, метилендиокси, этилендиокси; или С₁-С₄алкилом, С₂-С₄алкенилом, C₂-С₄алкинилом или С₁-С₄алкокси, которые сами могут быть незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными галогеном;
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

5. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, в котором
Х представляет собой СН₂ или простую связь;
Y представляет собой группу формулы
или ;
и R представляет собой
(а) фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, циано, метилендиокси,
С₁-С₄алкил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, или
С₁-С₄алкокси, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном,
(б) нафтил, или
(в) фуранил, бензофуранил, изобензофуранил или тиенил, в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

6. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, в котором Х представляет собой СН₂;
Y представляет собой группу формулы

R представляет собой фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, циано, метилендиокси, С₁-С₄алкилом, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, или С₁-С₄алкокси, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном,
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

7. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, выбранное из
(рац.)-3-(5-фенилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-фенилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(S)-3-(5-фенилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(2-фторфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(3-хлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(2,4-дихлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(3-цианофенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(3-трифторметилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-бензо[1,3]диоксол-5-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-фторфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(3,5-бистрифторметилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-хлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(3-хлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-тиофен-2-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-нафталин-1-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(4-хлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-бензофуран-2-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-тиофен-3-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-нафталин-2-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2,3-дихлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2,3-фторфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-(2-метоксифенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2,6-дихлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(3-фторфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-фуран-3-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-фуран-2-илпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2,5-дифторфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2,5-дихлорфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-трифторметилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-о-толилилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-м-толилилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-п-толилилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-фтор-4-метилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-фтор-5-метилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(3,4-диметилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-хлор-4-метилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-фтор-4-метилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана, и
(R)-3-(5-(2-хлор-5-метилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

8. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, выбранное из
(R)-3-(5-фенилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-п-толилилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-(2-фтор-4-метилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана, и
(R)-3-(5-(3,4-диметилфенил)пиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана, в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

9. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, в котором
Х представляет собой СН₂;
Y представляет собой группу формулы

R представляет собой фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, циано, метилендиокси, С₁-С₄алкилом, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, или С₁-С₄алкокси, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном,
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

10. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, выбранное из
(R)-3-(6-п-толилилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-(5-фенилпиридин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(5-фенилпиридин-2-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-фенилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(2-хлорфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(тиофен-2-ил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-о-толилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-м-толилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(2,3-диметилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(4-этилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(3,4-диметилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(2-хлор-4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-п-толилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(1-нафтил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(2-нафтил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана, и
(R)-3-(6-(2-хлор-5-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

11. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, выбранное из
(R)-3-(6-п-толилилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-фенилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-(6-(4-этилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана, и
(R)-3-(6-(3,4-диметилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана,
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

12. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, выбранное из
(рац.)-3-[6-(4-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(3R,4S)-3-[6-фенилпиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(3S,4R)-3-[6-фенилпиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(R)-3-[6-(4-хлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-хлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(рац.)-3-[6-(2-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-хлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,4-дихлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]
октана,
(R)-3-[6-(3-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,5-дихлорфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(1-изобензофуранил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4,5-диметил-2-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-этилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-5-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,4-ОСН₂Офенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-дифторметоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-метоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-изопропилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,4-диметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2,5-дифтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-фтор-5-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3-трифторметоксифенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(3R,4S)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(3S,4R)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,1]гептана,
(R)-3-[6-(2,5-дифторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-н-пропилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-хлор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(индан-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(6-тетралинил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-нафтил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(2-бензотиенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана, и
(R)-3-[6-(1-нафтил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

13. Производное азабициклоалкила формулы I по п.1, выбранное из
(R)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4,5-диметил-2-фторфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(3,4-диметилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
(R)-3-[6-(4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана, и
(R)-3-[6-(2,5-дифтор-4-метилфенил)пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана,
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

14. Производное азабициклоалкила по любому из пп.1-13 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, обладающее агонистической активностью в отношении α7 nAChR.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении α7 nAChR, включающая производное азабициклоалкила по любому из пп.1-13 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем.

16. Способ предотвращения и лечения заболеваний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому субъекту терапевтически эффективного количества производного азабициклоалкила по любому из пп.1-13 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, где указанное заболевание выбрано из психического заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания ухудшения интеллекта и заболевания выбранного из группы, включающей эпилепсию, конвульсии, невропатическую боль, послеоперационную боль, воспалительную боль, фантомную боль, ноцицепцию, зависимость от курения и нарколепсию.

17. Способ предотвращения и лечения заболеваний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому субъекту терапевтически эффективного количества производного азабициклоалкила по любому из пп.1-13 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, где указанное заболевание выбрано из психического заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания ухудшения интеллекта и заболевания выбранного из группы, включающей шизофрению, манию, депрессию, беспокойство, панические заболевания, социальную фобию, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию, хорею Хантингтона, амиотрофный латеральный склероз, рассеянный склероз, слабоумие при СПИДе, гиперактивные заболевания недостатка внимания, синдром Тоуретта, навязчивую зависимость, познавательную способность, дефицит памяти, нарушения памяти, нарушения обучения, аутизм, псевдослабоумие, эпилепсию, конвульсии, невропатическую боль, послеоперационную боль, воспалительную боль, фантомную боль, ноцицепцию, зависимость от курения и нарколепсия.

18. Способ активации α7 nAChR, включающий введение терапевтически эффективного количества производного азабициклоалкила по любому из пп.1-13 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

Изобретение относится к новым производным циклического амина или к его солям следующей формулы (I): (где символы имеют следующие значения: А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R7R11 в кольце, или -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил) 2 или морфолин-1-ил; Кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; Х 1: связь или низший алкилен; X2: -(CR12R13)n, -N(R 14)-, -N(R14)CO-, -CON(R 14)-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR 12R13)n, -(CR12 R13)n-N(R14)-, -CON(R 14)-(CR12R13 )n-, -N(R14)CO-(CR12 R13)n, -(CR12R 13)n-N(R14)CO-, -(CR 12R13)n-CON(R14 )-, -CO-(CR12R13)n- или -(CR12R13)n-CO-; Y1: -ОН, -O-низший алкил, -NH 2 или -N3; R1 и R2: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН; R 3-R6: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH 2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2 , -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO2, -CF3, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF3; R 7: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин: R7 представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина; R 8-R14: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил; n: целое число, равное 1, 2 или 3; где R5 и R 6, R4 и R5 или R3 и R4 могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R15)=C(R 16)-O-, -O-C(R15)=C(R 16)-, -C(R15)=C(R 16)-C(R17)=C(R18 )-; R3 и Y1 могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R1 и Y1 могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y1 и ответвление на -X1-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен; R15-R 18 представляют собой атом водорода; при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).

Производные бифенила // 2330841

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где: а представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; каждый R1 независимо выбран из галогена; b представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; каждый R2 независимо выбран из галогена; W присоединен в положении 3 или 4 относительно атома азота в пиперидиновом кольце и представляет собой О; с представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; каждый R3 независимо выбран из (1-4С)алкила; или две группы R 3 соединены вместе с образованием (1-3С)алкилена или оксиран-2,3-диила; R4 представляет собой двухвалентную группу формулы: -(R4a)d-(A 1)e-(R4b) f-Q-(R4c)g-(A 2)h-(R4d)i-, где d, e, f, g, h и i, каждый, независимо выбран из 0 и 1; R 4a, R4b, R4c и R4d, каждый независимо выбран из (1-10С)алкилена, где каждая алкиленовая группа является незамещенной или замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, фтора и гидрокси; А1 и А2 , каждый, независимо выбран из (3-7С)циклоалкилена, (6-10С)арилена, -О-(6-10С)арилена, (6-10С)арилен-О-, (2-9С)гетероарилена и (3-6С)гетероциклена, где каждый циклоалкилен является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, и каждая ариленовая, гетероариленовая или гетероцикленовая группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, -S(O) 2-(1-4С)алкила, гидрокси, нитро и трифторметокси; Q выбран из связи, -О-, -S(O)2-, -N(Q a)C(O)-, -C(O)N(Qb)-, -N(Q C)S(O)2-, -S(O)2 N(Qd)-, -N(Qe)C(O)N(Q f)- и -N(Qk); Qa , Qb, Qc, Q d, Qe, Qf и Qk, каждый, независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила и А3, где алкильная группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси и (1-4С)алкокси; или вместе с атомом азота и группой R4b или R 4c, к которым они присоединены, образуют 4-6-членную азациклоалкиленовую группу; А3 независимо выбран из (3-6С)циклоалкила, (6-10С)арила, (2-9С)гетероарила и (3-6С)гетероциклила, где каждый циклоалкил является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, и каждая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси; при условии, что число смежных атомов в самой короткой цепи между двумя атомами азота, к которым присоединен R4, находится в интервале от 4 до 16; R 5 представляет собой водород или (1-4С)алкил; R 6 представляет собой -NR6aCR 6b(O), и R7 представляет собой водород; или R6 и R7 вместе образуют -NR7aC(O)-CR7b =CR7c-; каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил; и каждый из R7a, R 7b и R7c независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или стереоизомерам.

Новые хинуклидиновые производные и их применение // 2323217

Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами // 2321589

Карбаматные производные хинуклидина, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2321588

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой четвертичную аммониевую соль формулы (II) в которой R1 означает группу, выбранную из фенила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, бензила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила; R2 означает группу, выбранную из C1-C 8-алкила, С2-С8 -алкенила, С2-С8-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С3-С 7-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С 3-С7-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила; циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C8 -алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C 1-C8-алкокси, где C 1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C 1-C8-алкокси группами, а C 1-C8-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы, m означает целое число от 1 до 6; n означает 0 или 1; А представляет собой -CH2-, -CH=CH-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe-группу; В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C 8-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C 1-C8-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С3-С 7-циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы, где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C 1-C8-алкильную группу и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C 8-алкила, -OR', -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше, где C 1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C 1-C8-алкоксигруппами, а C 1-C8-алкоксигруппы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси.

Способы получения 1-(2s, 3s)-2-бензгидрил-n-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина в виде камфорсульфатной соли, цитратной соли и свободного основания и промежуточное соединение // 2320659

Изобретение относится к усовершенствованному процессу получения 1-(2S,3S)-2-бензгидрил-N-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина (далее именуемого в данной заявке «соединение формулы I») и его фармацевтически приемлемых солей.

Производные хинуклидина, фармацевтическая композиция и способ лечения респираторных заболеваний // 2306312

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой соединения, выбранные из 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана, X- и 1-фенэтил-3(R-)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октана, X-, где X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении мускариновых М3 рецепторов, к фармацевтической композиции на их основе и к способу лечения респираторного заболевания.

Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2296762

Изобретение относится к новым производным карбамата формулы (I) или к их фармацевтическим приемлемым солям, ,в которой R1 представляет собой , , , , , , , или ;R3 означает атом водорода, галоген или алкил; R2 означает бензил, фенетил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил или алкил;p равно 1 или 2, а замещение в азабициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4.

Бромид 1-гексадецил-r-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана - иммуномодулятор с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами и способ его получения // 2296761

Изобретение относится к области фармакологии, медицины и органической химии и касается средства, проявляющего иммуномодулирующие, противоопухолевые, бактериостатические и антиагрегантные свойства, представляющего собой бромид 1-гексадецил-R-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана, и способа его получения путем кватернизации R-(-)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ола бромистым гексадецилом при нагревании в органическом растворителе.

Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2282629

Изобретение относится к производным хинуклидина общей формулы (I) где В является фенильной, пирролильной и др. .

Производные бензотиазола в качестве лигандов аденозиновых рецепторов // 2351597

Изобретение относится к производным бензотиазола общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям в качестве лигандов рецептора аденозина и к лекарственному средству на их основе.

Диаминотриазолы, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ // 2350606

Аминоалкоксииндолы, как лиганды рецептора 5-нт6, для лечения заболеваний цнс // 2350602

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где m равно 3;n равно от 0 до 2;все R 1 независимо означают Н;R2 означает арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, и С1-С 12алкокси;R3 означает Н, С 1-С12алкил;р равно 2 или 3; R5, R6, R 7 и R8 независимо означают Н, С 1-С12алкил, или один из R 5 и R6 совместно с одним из R 7 и R8 и расположенными между ними атомами могут образовать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, или R7 и R8 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо; или один из R 5 и R6 совместно с R 3 и расположенными между ними атомами могут образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо.

Способ повышения метеоустойчивости человека // 2350347

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для для повышения метеоустойчивости у человека. .

Способ кардиопротекции и нейропротекции внутривенным введением галогенсодержащего летучего анестезирующего средства // 2350323

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в случае возникновения ишемии ткани мозга, миокарда и других тканей. .

Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, обладающее свойствами антагониста метаботропных глутаматных рецепторов ii группы // 2349580

Изобретение относится к новым сложноэфирным производным 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты формулы [I] или [II] и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста метаботропных глутаматных рецепторов II группы.

Композиция и способ для ингибирования ухудшения умственных способностей у кошек // 2349312

Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 // 2347780

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют обозначения, определенные в п.1 формулы изобретения. .

Средство, обладающее ноотропным действием // 2347580

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к ноотропному средству. .

Способ лечения непрерывно-прогредиентных дегенеративных и демиелинизирующих заболеваний // 2345786

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения непрерывно-прогредиентных дегенеративных и демиелинизирующих заболеваний.

Производные 2-ациламино-4-фенилтиазола, их получение и их применение в терапии // 2348630

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям. .