(z)-метил-16-(5-оксо-2-фенил-оксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оат, обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью

Изобретение относится к (Z)-метил-16-(Z-оксо-2-фенил-оксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оату формулы (I),

Соединение (I) обладает высокой антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью и может быть использовано для коррекции системных побочных эффектов, возникающих при применении высокотоксичных лекарственных препаратов, используемых в противоопухолевой терапии. 4 табл.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к новому химическому соединению Z-метил-16-(5-оксо-2-фенил-оксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оату формулы (I),

обладающему антиоксидантной, гепатопротективной и гемостимулирующей активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования соединения в медицине в качестве фармацевтического препарата.

В современной медицинской практике используются антиоксиданты синтетического и природного (растительного) происхождения. Среди антиоксидантов растительного происхождения применение нашли преимущественно флавоноиды, например рутин, кверцетин [1, 2], дигидрокверцетин [3]. Аналогом по фармакологическим свойствам заявляемого соединения является дигидрокверцетин [(2R,3R)-3,5,7,3',4'-пентагидроксифлаванон] формулы (II).

Дигидрокверцетин является основным биофлавоноидом (90% и выше) препарата диквертин, производство которого из древесины лиственницы налажено в последние годы. Дигидрокверцетин обладает антирадикальной и антиоксидантной активностью, противовоспалительными, капилляропротективными, гастро- и гепатопротекторными свойствами [3]. Основным недостатком препаратов на основе флавоноидов является возможное побочное действие на желудочно-кишечный тракт, проявляющееся в основном в виде тошноты, изжоги [1, 2].

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является создание на основе отечественного растительного сырья антиоксиданта нового структурного типа с высокой гепатопротекторной активностью. Важным элементом поставленной задачи служит получение агента с улучшенными фармакологическими свойствами, направленными на коррекцию системных побочных эффектов, возникающих при применении высокотоксичных лекарственных препаратов, таких как цитостатики. Препараты данной группы, широко используемые при противоопухолевой терапии, вызывают тяжелые расстройства в виде миело- и гемодепрессии, иммунологических нарушений, функциональных и морфологических повреждений различных органов и т.д. [4, 5]. Анализ литературных данных показывает, что синтез новых соединений из растительного сырья с целью расширения ассортимента нетоксичных антиоксидантов с дополнительными (помимо антиоксидантной активности) протекторными свойствами, является актуальной задачей.

Поставленная задача решается новым химическим соединением - Z-метил-16-(5-оксо-2-фенил-оксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17), 13(16),14-лабдатриен-18-оатом формулы (I), обладающим выраженной антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью, в том числе на фоне введения в организм цитостатических препаратов.

Структурным аналогом указанного соединения является 16-аминометилпроизводное ламбертиановой кислоты, формулы (III), обладающее ноотропной активностью [6].

Способ получения соединения (I), имеющего строение азлактона лабданового типа, реализуется по приведенной схеме 1. Формилирование метилового эфира ламбертиановой кислоты (IV) приводит к 16-формилпроизводному (V) [7], выделяемому кристаллизацией. Взаимодействие альдегида (V) с бензоилглицином (гиппуровой кислотой) приводит к образованию лабданоидного 5(4Н)-оксазолона (I). Соединение (I) образуется с выходом до 76% в виде индивидуального изомера с (Z)-конфигурацией двойной связи. К достоинствам изобретения следует отнести способ получения соединения (I) путем химической модификации доступного растительного метаболита кедра сибирского Pinus sibirica R.Mayr. - метилового эфира ламбертиановой кислоты (IV). Последний легко выделяется из лесопромышленного продукта - кедровой живицы или из хвои кедра, являющейся многотоннажным отходом лесосеки [8]. Физико-химические константы нового, впервые полученного соединения (I) приведены в примере 1.

Схема 1

Биологическая активность соединения (I) изучалась путем определения антиоксидантной и гепатопротекторной активности на модели токсического CCl4 гепатита у мышей, а также при поражении крыс, вызванном введением циклофосфана. В качестве препарата сравнения использовали антиоксидант дигидрокверцетин (II).

Предварительно в эксперименте на беспородных мышах массой 18-23 г определяли острую токсичность при однократном внутрижелудочном способе введения. Установлено, что LD50 соединения (I) превышает максимально возможную для разового введения дозу 1000 мг/кг.

Для исследования антиоксидантного и гепатопротекторного эффектов была использована стандартная экспериментальная модель токсического CCl4 гепатита у мышей. Модель воспроизводилась согласно методическим рекомендациям [9]. Раствор CCl4 в растительном масле (25%) вводился внутрижелудочно мышам самцам. Соединение (I) вводили в желудок в дозе 100 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до гепатотоксина. Референсное соединение - дигидрокверцетин (ДКВ) - вводили аналогичным образом. Через сутки в сыворотке крови мышей определяли активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) и концентрацию малонового диальдегида (МДА) общепринятыми методами [10]. Установлено, что соединение (I) достоверно снижает активность трансаминаз в крови на фоне токсического гепатита, не уступая дигидрокверцетину по антицитолитическому и превосходя его по антихолестатическому эффекту (табл.1).

Изучение протекторного действия соединения (I) в условиях поражения циклофосфаном (ЦФ) изучали на крысах самках Вистар. ЦФ вводился однократно внутрибрюшинно в дозе 125 мг/кг в растворе 0.9% NaCl всем животным. Соединение (I) в виде водно-твиновой взвеси вводилось группе крыс (12 шт.) в желудок в дозе 50 мг/кг в течение трех дней после введения ЦФ. Референсное соединение - дигидрокверцетин (ДКВ) - вводили в той же дозе аналогичным образом отдельной группе крыс (10 шт.). Контрольной группе вводили только циклофосфан (10 шт.). В конце опыта определяли состав периферической крови и лейкоцитарную формулу. В сыворотке крови с помощью стандартных наборов реактивов исследовали активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрацию общего белка, глюкозы. Концентрацию малонового диальдегида (МДА) исследовали общепринятым методом [10].

Результаты изучения биологической активности приведены в табл.2-4. Установлено, что соединение (I) на фоне циклофосфана значительно уменьшает активность ЩФ. Отмеченный антихолестазный эффект в 1,7 раз превышает соответствующий эффект ДКВ. Соединение (I) также в 1,3 раза снижает концентрацию МДА по сравнению с ДКВ, что указывает на его антиоксидантную активность. Установлено, что при поражении циклофосфаном соединение (I) проявляет гемостимулирующий эффект, достоверно повышая количество лейкоцитов в периферической крови (в 1,7 раз относительно контроля), а также в 1,2-1,3 раза увеличивает количество эритроцитов, тромбоцитов и гемоглобина по сравнению с ДКВ.

Таким образом, новое соединение - Z-метил-16-(5-оксо-2-фенил-оксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оату формулы (I) - обладает следующими преимуществами, а именно:

- Оно обладает высокой антиоксидантной и гепатопротекторной активностью, а также гемостимулирующим действием на фоне введения цитостатика циклофосфана.

- Использование для синтеза соединения (I) исходного, получаемого из доступного растительного сырья - хвои или живицы кедра сибирского Pinus sibirica R.Mayr.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Z-метил-16-(5 -оксо-2-фенил-оксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оат (I).

К раствору 1.00 г (2.79 ммоль) 16-формилметилламбертианата (V) [7] в 15 мл уксусного ангидрида при перемешивании добавили 0.50 г (2.79 ммоль) гиппуровой кислоты и 0.38 г (2.79 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч и оставили на ночь. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир:серный эфир = 2:1. Получили 1.06 г (выход 76%) соединения (I). Тпл 112-115°С. [α]20D 1.16 (с 7.68, CHCl3). ИК спектр, см-1: 702, 780, 883 (Ph); 883 (C=C); 983, 1551 (фуран); 1173, 1380, 1720 (CO2Ме); 1645, 1759, 1789 (азлактон). УФ спектр, λмакс., нм (lg ε) 232 (3.41), 266 (3.75), 392 (4.18), 409 (4.17). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J, Гц): 0.43 с (3Н, С20'H3), 0.82 т.д. (1Н, Н1', J 12, 3), 0.90 т.д. (1Н, H3', J 12, 3), 1.06 с (3Н, С19'H3), 1.13 д.д. (1Н, Н5', J 11, 2.4), 1.38 д.м. (1Н, H2', J 12), 1.48 д (1Н, H9', J 9), 1.60-1.80 м (6Н, H 7',2',6',11',11',1'), 1.89 д.м. (1Н, H6' J 12), 2.05 д.м. (1Н, H3', J 11), 2.36 т.д. (1Н, H7', J 11, 3), 2.51 м (1Н, H12'), 2.66 м (1Н, H12'), 3.51 с (3Н, ОСН3), 4.53 с, 4.92 с (2Н, H17',17'), 6.40 д (1Н, Н14', J 1.8), 6.92 с (1Н, Н6), 7.41 т (2Н, H3'',5'', J 7), 7.48 т.т. (1Н, H4'', J 7, 1), 7.68 д (1Н, H15, J 1.8), 8.07 д.д. (2Н, H2'',6'', J 7, 1). Спектр ЯМР С13 (CDCl3, δС м.д.): 12.36 к (С20'), 19.54 т (С21), 23.49 т (С12'), 23.89 т (С11'), 25.90 т (С6'), 28.39 к (С19'), 37.74 т (С3'), 38.19 т (С7'), 38.65 т (С1'), 39.78 с

4'), 43.87 с (С10'), 50.81 к (ОСН3), 54.17 д (С9'), 55.77 д (С5'), 106.58 т (С17'), 113.67 д (С14'), 115.00 д (С6), 125.32 с (С1''), 127.86 д (С2'',6''), 128.18 с (С4), 128.49 д (С3'',5''), 132.64 д (С4''), 137.80 с (С13'), 146.80 с (С16'), 147.14 с (С8'), 147.71 д (С15'), 162.14 с (С2), 167.53 с (С5), 177.27 с (С18'). Найдено: С 74.03, Н 7.11, N 2.7. C31O5NH35. Вычислено: С 74.25, Н 6.99, N 2.79.

Пример 2. Исследование гепатопротекторных свойств на модели острого токсического гепатита

Острый токсический гепатит вызывали у беспородных мышей самцов путем однократного внутрижелудочного введения 25% раствора CCl4 в подсолнечном масле из расчета по 0,1 мл на 10 г массы тела. Соединение (I) вводили внутрижелудочно в дозе 100 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до воспроизведения гепатита. Контрольным животным аналогично вводили водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме, группе сравнения - дигидрокверцетин в дозе 100 мг/кг. Через сутки в сыворотке крови мышей определяли с помощью стандартных наборов реактивов («Biocon», «Ольвекс Диагностикум») активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Уровень малонового диальдегида (МДА) определяли общепринятым методом [10]. Результаты обрабатывали статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6».

Установлено, что соединение (I) в условиях токсического гепатита оказывает антицитолитический эффект, достоверно снижая активность трансаминаз в крови (в 1,3-1,5 раз по сравнению с контролем). По антицитолитическому действию агент (I) не уступает дигидрокверцетину, о чем свидетельствует отсутствие статистически значимых различий в показателях между соответствующими группами. Обнаружено, что под действием соединения (I) заметно понижается уровень ЩФ (в 1,9 раза по сравнению с контролем), что свидетельствует о антихолестазном действии агента. По выраженности антихолестазного эффекта соединение (I) превосходит ДКВ в 1,4 раза. Оба агента в условиях данного опыта не проявили влияния на интенсивность процессов перекисного окисления: концентрация МДА в соответствующих группах не имела достоверных различий с контролем (табл.1).

Таблица 1
Влияние соединения (I) на биохимические показатели сыворотки крови мышей с индуцированным CCl4 гепатитом
Группа Биохимические показатели
АЛТ, мккат/л ACT, мккат/л ЩФ, мккат/л МДА, мкмоль/л
контроль 880,80±37,12 554,00±48,34 2,91±0,26 3,56±0,35
(I) 701,50±61,29* 373,16±49,00* 1,57±0,21** 4,55±0,46#
ДКВ 577,24±25,81*** 480,47±41,14 2,18±0,14* 3,28±0,11
* Р<0,05; ** Р<0,01; *** Р<0,001 - различия с контролем достоверны
# Р<0,05 различия с ДКВ достоверны

Таким образом, показано, что соединение (I) при внутрижелудочном введении в дозе 100 мг/кг обладает гепатопротекторным действием, снижая выраженность цитолитических и холестатических процессов на фоне токсического гепатита.

Пример 3. Исследование гепатопротекторных и антиоксидантных свойств на фоне токсического поражения крыс циклофосфаном

Эксперимент проводили на крысах самках Вистар, которым вводился однократно внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 125 мг/кг (в растворе 0.9% NaCl). Соединение (I) вводилось в желудок 12 крысам в дозе 50 мг/кг в течение трех дней после введения ЦФ (в виде водно-твиновой взвеси). Референсное соединение - дигидрокверцетин (ДКВ) - вводили в той же дозе аналогичным образом отдельной группе крыс (10 шт.). Контролем являлись животные с введением только ЦФ (10 шт.). В конце опыта в сыворотке крови исследовали с помощью стандартных наборов реактивов («Biocon», «Ольвекс Диагностикум») активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрацию общего белка и глюкозы.

Результаты представлены в табл.2. Установлено, что соединение (I) достоверно уменьшает активность ЩФ относительно контроля и референс соединения. Отмеченный антихолестазный эффект в 1,7 раз выше, чем у ДКВ. Соединение (I) также достоверно снизило (в 1,3 раза) концентрацию МДА относительно ДКВ, который в условиях данного опыта усилил интенсивность перекисного окисления. На фоне ЦФ соединение (I) не оказало влияние на активность трансаминаз, тогда как ДКВ достоверно снизило активность одной из них - ACT. Действия обоих соединений на показатели общего обмена (белок, глюкозу) не наблюдалось.

Из данных таблицы 2 видно, что соединение (I) при внутрижелудочном введении в дозе 100 мг/кг на фоне циклофосфанового поражения превосходит ДКВ по антихолестатическому и антиоксидантному эффекту.

Таблица 2
Влияние соединения (I) на средние значения биохимических показателей сыворотки крови крыс на фоне интоксикации циклофосфаном
Группа АЛТ. мкат/г белка ACT. мкат/г белка ЩФ, мкат/г белка МДА, мкмоль/л Общий белок, г/л Глюкоза, ммоль/л
контроль 54,3±6,8 73,9±7,9# 129,0±9,5 1,93±0,09# 63,1±2,34 16,43±1,02
(I) 62,6±2,9 81,4±7,1## 87,1±14,2* 1,92±0,07# 60,26±4,17 14,93±0,64
ДКВ 55,2±5,2 53,7±3,9* 146,3±13,6 2,57±0,09* 63,14±1,52 14,19±0,70
* Р<0,05 - различия с контролем достоверны;
# Р<0,05 различия с ДКВ достоверны.

Пример 4. Исследование гемостимулирующего действия на фоне токсического поражения крыс циклофосфаном

Эксперимент проводили на крысах самках Вистар, которым вводился однократно внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 125 мг/кг (в растворе 0.9% NaCl). Соединение (I) вводилось в желудок 12 крысам в дозе 50 мг/кг в течение трех дней после введения ЦФ (в виде водно-твиновой взвеси). Референсное соединение - дигидрокверцетин (ДКВ) - вводили в той же дозе аналогичным образом отдельной группе крыс (10 шт.). Контролем являлись животные с введением только ЦФ (10 шт.). В конце опыта с помощью гемоанализатора MEDONIC определяли морфологический состав периферической крови. Лейкоцитарную формулу подсчитывали под микроскопом в мазках крови, окрашенных гематоксилин-эозином.

Результаты представлены в табл.3. Установлено, что соединение (I) проявляет гемостимулирующий эффект, достоверно повышая количество лейкоцитов в периферической крови (в 1,7 раз относительно контроля). Соответствующий эффект ДКВ был менее значимым (1,5 раз относительно контроля). В отношении остальных показателей крови отмечена тенденция к их нормализации под действием соединения (I), положительный эффект которого превышал эффект ДКВ. Так под действием агента (I) количество эритроцитов и тромбоцитов увеличилось соответственно в 1,3 и 1,2 раза; гематокрит и гемоглобин повысился в 1,3-1,2 раза по сравнению с ДКВ (хотя среднее содержание и концентрация гемоглобина в эритроците были достоверно выше, чем в контроле).

Таблица 3
Влияние соединения (I) на средние значения показателей периферической крови крыс на фоне интоксикации циклофосфаном
Группа RBC НСТ WBC HGB PLT MCV RDW% MPV МСН МСНС
контроль 5,06±0,21 28,0±1,2 0,9±0,1 15,5±0,8 93,9±8,4 55,3±1,0 10,2±0,4 8,8±0,01 30,6±0,6 55,5±0,6
(I) 5,34±0,20 30,2±1,0 1,5±0,1* 16,6±0,7 107,9±9,6 55,0±0,5 10,8±0,6 8,7±0,04 31,3±0,3 56,4±0,6
ДКВ 4,19±0,20* 22,6±0,9* 1,4±0,2 14,2±0,6 88,3±8,9 55,3±0,8 10,2±0,6 8,3±0,1* 33,9±0,3* 61,3±0,8*
Норма 6,87±0,14 38,7±0,7 17,0±0,9 19,7±0,6 257,0±21,2 57,1±0,9 13,3±0,7 9,0±0,1 29,7±0,5 52,0±0,4
* Р<0,05 - различия с контролем достоверны
RBC - количество эритроцитов, НСТ - гематокрит, WBC - количество лейкоцитов, HGB - гемоглобин, PLT - тромбоциты, MCV - средний объем эритроцитов, RDW% - процент распределения по абсолютному весу красной крови, MPV - объем тромбоцитов.

На фоне вызванной циклофосфаном нейтропении в группах наблюдался умеренный лимфоцитоз. Под действием соединения (I) и ДКВ у животных развился относительный (статистически недостоверный) моноцитоз, который был более выражен в референс-группе.

Таблица 4
Влияние соединения (I) на средние значения показателей лейкоцитарной формулы крови крыс на фоне интоксикации циклофосфаном
Группа эозинофилы п/ядерные с/ядерные моноциты лимфоциты
контроль 0 0 1,43±0,48 2,43±0,81 96,14±0,51
(I) 0 0 1,14±0,51 3,71±0,42 95,14±0,40
ДКВ 0 0 0,71±0,29 4,71±0,47 94,57±0,48
Норма 0,86±0,46 0 19,29±1,44 7,14±1,06 72,61±1,44

Таким образом, показано, что соединение (I) при внутрижелудочном введении в дозе 100 мг/кг на фоне гемодепрессии, вызванной введением циклофосфана, превосходит ДКВ по гемостимулирующему действию.

Источники информации

1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства, в двух томах, изд. «Торсинг», Харьков, 1998, т.2, 55.

2. Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР. Под ред. М.А. Клюева, Э.А. Бабаяна. М.: Медицина, 1979, с.61-65.

3. М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск. Изд-во Томского университета. 2005, 228 с.

4. М.Л. Гершанович, В.А. Филов, М.А. Акимов, А.А. Акимов. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб. Изд-во Сатис, 1999, 152 с.

5. В.А. Тутельян, М.М. Гаппаров, Л.Ю. Телегин, В.М. Девиченский, Л.А. Певницкий, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т.136. №12. С.604-607.

6. Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, Т.В. Воевода, С.В. Чернов, Э.Э. Шульц, Г.А.Толстиков. Доклады академии наук. 2001. Т.376. №1. С.271-273.

7. Клок Д.А., Шакиров М.М., Гришко В.В., Ралдугин В.А. Известия АН. Серия химическая. 1995. №11. С.2514-2517.

8. Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, М.П. Долгих, Ю.В. Харитонов, С.В. Чернов, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38. №10. С.13-15.

9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005, 832 с.

10. Камышников B.C. Справочник по клинико-химической лабораторной диагностике. Минск: Беларусь, 2000. Т.2, с.207.

(Z)-Метил-16-(5-оксо-2-фенил-оксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оат формулы (I),

обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым пиперидиновым производным, представленным следующей формулой (I)Формула 1 где символы R1-R 4 каждый представляет собой любую из одновалентных групп, указанных ниже: R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена или ОН; -O-низший алкил, который может быть замещен атомом галогена; -O-арил, арил, -С(=O)-низший алкил, СООН, -С(=O)-O-низший алкил, -C(=O)-NH2, -С(=O)NH-низший алкил, -С(=O)N-(низший алкил)2, ОН, -O-С(=O)-низший алкил, NH2, -NH-низший алкил, -N-(низший алкил)2, -NH-C(=O)-низший алкил, CN или NO2; R2 и R 3 каждый представляет собой атом водорода; и R 4 представляет собой любую из одновалентных групп (а), (b) и (с), показанных нижеФормула 2 где в указанных выше группах (а), (b) и (с) А представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, пиперазиновое или оксазепановое кольцо; В представляет собой пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; R5 и R 8-R11 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, циклоалкил или тетрагидропиран; R представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, ОН, -низший алкилен-ОН или -С(=O)-пиридин; и R7 представляет собой атом водорода; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым 3-гидрокси-4-пиридиноновым производным и к их применению в образовании хелатных комплексов с ионами железа (III). .

Изобретение относится к новым замещенным пиридилкетонам, обладающим биологической активностью, более конкретно к 2,6-замещенным пиридин-3-карбонильным производным в качестве гербицида.

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим производным, представленным приведенной ниже формулой (I): (где условные обозначения в приведенной выше формуле (I) имеют следующие значения: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, С3-С14-циклоалкил, С1-С6-алкил-СО-, НО-СО-, С1-С6-алкил-O-СО-, H2N-CO-, С1-С6-алкил-HN-CO, (С1-С6-алкил)2N-CO-, С1-С6-алкил-O-, С1-С6-алкил-СО-O-, H2N-, С1-С6-алкил-HN-, (С1-С6-алкил) 2]N-, С1-С6-алкил-СО-NH-, галоген, нитро, морфолин, пирролидин, имидазол или циано; R3 и R 4, которые могут быть одинаковыми или различными, означают С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-O-, (С1-С6-алкил)2 N- или галоген; R5 и R6 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил или галоген; R7 и R 8, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, НО-, С1-С6-алкил-О- или галоген; R 7 и R8 вместе могут образовывать оксо (O=); R9 означает гетероциклическая группа-С1-С6-алкил-СО-, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы b, описанной ниже, где гетероциклическая группа выбрана из морфолина, пиперазина, пирролидина, пиперидина, тиоморфолина, азепина, диазепина, оксиазепина, декагидрохинолина, декагидроизохинолина, гексагидроазепина или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана; R10, R 11, R12 и R13 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н- или С1-С6-алкил; группа b: (1) НО, (2) С1-С6-алкил-O-, (3) R 101 R102 N (где R 101 и R102, которые могут быть одинаковыми или различными, означают (i) Н, (ii) С1-С6-алкил), (4) галоген, (5) оксо (O=), (6) С3-С14-циклоалкил, (7) фенил, (8) пирролидин, (9) С1-С6-алкил, который, необязательно, может быть замещен НО, С1-С6-алкил-O-, фенилом, С1-С6-алкил-СО- или морфолином, (10) ацил, который, необязательно, может быть замещен оксо (O=), где ацил представляет собой С1-С6-алкил-СО- или гетероциклическая группа-СО, где гетероциклическая группа представляет собой имидазол, пиридин или пиразин, (11) H2N-СО- и (12) С1-С6-алкил-SO2; А означает гетероциклоалкильную группу, которая выбрана из пиперидина, пирролидина или гексагидроазепина; и n означает 0, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к замещенным амидам бензойной кислоты формулы (I), их изомерам и солям в качестве ингибиторов тирозинкиназы KDR и FLT, а также к лекарственному средству на их основе.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается разработки нового антиагрегационного средства. .

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается пероральной композиции для антикоагулянтной терапии с модифицированным высвобождением, содержащей в качестве активного ингредиента соль сульфоновой кислоты и соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Изобретение относится к медицине и биохимии и касается комбинированного фармацевтического препарата, содержащего G-CSF и P1GF в качестве активных веществ. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к сосудистой хирургии и ангиологии, и касается лечения хронической ишемии нижних конечностей IIБ и IV степени. .

Изобретение относится к области медицины, конкретно к гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе крови, развивающихся при цитостатическом воздействии.
Изобретение относится к акцептору перекисного аниона или окиси азота, состоящему из высокодисперсного порошка платины, имеющего размер частиц 6 нм и менее при наблюдении под микроскопом.
Наверх