Замещенные аналоги хинобензоксазина

Настоящее изобретение относится к аналогам хинобензоксазинов с общей формулой (1)

где где V обозначает Н, гало-, или NR¹R²; NH₂, или NR¹-(CR¹ ₂)_n-NR³R⁴; А обозначает Н, фторо-, или NR¹ ₂; Z обозначает О, S, NR¹ или СН₂; U обозначает NR¹R²; X обозначает NR¹R² или гало-; n=1-6; где в NR¹R², R¹ и R² могут формировать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое является необязательно замещенным и имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О и S; R¹ обозначает Н или C_1-6алкил; R² обозначает С_1-10алкил, необязательно включающий один и более несмежных гетероатомов N или О, и является необязательно замещенным при необходимости замещенным 3-6-членным карбоциклическим или 5-14-членным гетероциклическим кольцом; или R² является 5-14-членным гетероциклическим кольцом, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О или S, 6-членным арилом или 5-7-членным гетероарильным кольцом, которое содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, каждый из которых может быть при необходимости замещен; R³ обозначает Н или

C_1-6алкил; R⁴ обозначает Н, C_1-6алкил, необязательно замещенный 3-6-членным карбоциклическим или 5-14-членным гетероциклическим кольцом, или 6-членный арил, причем R⁴ и R³ при необходимости могут образовывать необязательно 5-7-членное замещенное гетероциклическое кольцо, которое содержит 1-2 гетероатома, выбранные из N и О; W обозначает заместитель, такой как описан в п.1 формулы изобретения; где Q, Q¹, Q² и Q³ обозначает независимо СН или N; Y обозначает независимо О или СН; R⁵ означает заместитель в любом положении замкнутого кольца в виде Н или OR²; при условии, что U не является морфолинилом или 2,4-дифторанилином, когда X означает F или пирролидинил, А является F, Z означает О, и W означает фенилен; причем каждый обязательно замещенный фрагмент является замещенным одним или более галогеном, C_1-6-алкокси, амино, карбаматом, С_1-10алкилом, С_2-10алкенилом, каждый из которых необязательно замещен галогеном, =O, 6-членным арилом или одним или более гетероатомом, выбранным из N и О; 6-членным арилом, 3-6-членным карбоциклическим кольцом или 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О; или его фармацевтически пригодным солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (1) и к способу лечения пролиферативных клеточных заболеваний с использованием соединений формулы (1). Технический результат: получены новые аналоги хинобензоксазинов, обладающие полезными биологическими свойствами. 6 н. и 42 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (1)

где V обозначает Н, гало-, или NR¹R²; NH₂, или NR¹-(CR¹ ₂)_n-NR³R⁴;
А обозначает Н, фторо-, или NR¹ ₂;
Z обозначает О, S, NR¹ или СН₂;
U обозначает NR¹R²;
X обозначает NR¹R² или гало-;
n=1-6;
где в NR¹R², R¹ и R² могут формировать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое является необязательно замещенным и имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О и S;
R¹ обозначает Н или C_1-6алкил;
R² обозначает С_1-10алкил, необязательно включающий один и более несмежных гетероатомов N или О, и является необязательно замещенным при необходимости замещенным 3-6-членным карбоциклическим или 5-14-членным гетероциклическим кольцом; или R² является 5-14-членным гетероциклическим кольцом, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О или S, 6-членным арилом или 5-7-членным гетероарильным кольцом, которое содержит 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О и S, каждый из которых может быть при необходимости замещен;
R³ обозначает Н или C_1-6 алкил;
R⁴ обозначает Н, C_1-6 алкил, необязательно замещенный 3-6-членным карбоциклическим или 5-14-членным гетероциклическим кольцом, или 6-членный арил, причем R³ и R⁴ при необходимости могут образовывать необязательно 5-7-членное замещенное гетероциклическое кольцо, которое содержит 1-2 гетероатома, выбранные из N и О;
W обозначает заместитель, выбираемый из группы:







где Q, Q¹, Q², и Q³ обозначает независимо СН или N;
Y обозначает независимо О или СН;
R⁵ означает заместитель в любом положении замкнутого кольца в виде Н или OR²;
при условии, что U не является морфолинилом или 2,4-дифторанилином, когда X означает F или пирролидинил, А является F, Z означает О, и W означает фенилен;
причем каждый обязательно замещенный фрагмент является замещенным одним или более галогеном, С_1-6-алкокси, амино, карбаматом, С_1-10алкилом, С_2-10алкенилом, каждый из которых необязательно замещен галогеном, =O, 6-членным арилом или одним или более гетероатомом, выбранным из N и О; 6-членным арилом, 3-6-членным карбоциклическим кольцом или 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О;
или его фармацевтически пригодные соли.

2. Соединение по п.1, где А и X независимо являются фтором.

3. Соединение по п.2, где А означает фтор.

4. Соединение по п.1, где V представляет собой Н.

5. Соединение по п.1, где U и X независимо означают NR¹R².

6. Соединение по п.5, где R¹ является Н, a R² означает С_1-10алкил, необязательно содержащий один или более несмежных гетероатомов N или О и необязательно замещенный необязательно замещенными С_3-6циклоалкилом, 6-членным арилом или 5-14-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О или S.

7. Соединение по п.6, где упомянутое 5-14-членное гетероциклическое кольцо выбирается из группы: тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 2,3-дигидрофуран, тетрагидропиран, бензофуран, изобензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран, изоксазол, 4,5-дигидроизоксазол, пиперидин, пирролидин, пирролидин-2-он, пиррол, пиридин, пиримидин, октагидропирроло[3,4-b]пиридин, пиперазин, пиразин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолидин-2,4-дион, бензимидазол, 1,3-дигидробензимидазол-2-он, индол, тиазол, бензотиазол, тиадиазол, тиофен, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, диазепин, триазол, гуанидин, диазабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и 2,3,4,4а,9,9а-гексадигидро-1H-β-карболин.

8. Соединение по п.5, где R¹ является Н, a R² означает 6-членный арил или 5-14-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О или S, каждый из которых необязательно замещен амином или другим 5-7-членным гетероциклическим кольцом, которое содержит 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О и N.

9. Соединение по п.8, где упомянутое 5-14-членное гетероциклическое кольцо выбирается из группы: тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 2,3-дигидрофуран, тетрагидропиран, бензофуран, изобензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран, изоксазол, 4,5-дигидроизоксазол, пиперидин, пирролидин, пирролидин-2-он, пиррол, пиридин, пиримидин, октагидропирроло[3,4-b]пиридин, пиперазин, пиразин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолидин-2,4-дион, бензимидазол, 1,3-дигидробензимидазол-2-он, индол, тиазол, бензотиазол, тиадиазол, тиофен, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, диазепин, триазол, гуанидин, диазабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-β-карболин.

10. Соединение по п.5, где R¹ и R² в NR¹R² формируют замещенное или незамещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из группы, содержащей N, О или S.

11. Соединение по п.10, где NR¹R² означает морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин или диазепин, каждый из которых является необязательно замещенным.

12. Соединение по п.1, где U и X независимо имеют формулу

где R¹ и R³ означает независимо Н или C_1-6алкил;
n=1-6;
R⁴ обозначает Н или C_1-6алкил, необязательно замещенный 3-6-членным карбоциклическим или 5-14-членным гетероциклическим кольцом;
и где в NR³R⁴ R³ и R⁴ могут формировать замещенное или незамещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О и N.

13. Соединение по п.12, где n равно 2-3.

14. Соединение по п.12, где NR³R⁴ означает ациклический амин или гуанидинил, или его таутомер; или же R³ и R⁴ необязательно формируют замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О.

15. Соединение по п.12, где NR³R⁴ означает морфолин, имидазол, пирролидин, пиперазин, пиридин или пиперидин, каждый из которых является необязательно замещенным.

16. Соединение по п.1, где X означает NR¹R², a U имеет формулу

где R¹ и R² означает как определено в п.1;
R³ обозначает Н или C_1-6алкил;
n=1-6;
R⁴ обозначает Н или С_1-6алкил, необязательно замещенный 3-6-членным карбоциклическим или 5-14-членным гетероциклическим кольцом, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О и N;
и где R¹ и R² в NR¹R², a R³ и R⁴ в NR³R⁴ каждый независимо могут формировать замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О.

17. Соединение по п.16, где R¹ и R² в NR¹R², a R³ и R⁴ в NR³R⁴ каждый независимо формируют замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и O.

18. Соединение по п.17, где X означает замещенный или не замещенный амином, карбаматом, С_1-10алкилом, содержащим один и более несмежных атомов N, О или S, и замещенный или незамещенный 5-7-членным гетероциклическим кольцом, 6-членным арилом или насыщенным или не насыщенным 5-7-членным гетероциклическим кольцом, каждый из которых также необязательно замещен.

19. Соединение по п.17, где X замещен гетероциклическим кольцом, выбранным из группы: тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 2,3-дигидрофуран, тетрагидропиран, бензофуран, изобензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран, изоксазол, 4,5-дигидроизоксазол, пиперидин, пирролидин, пирролидин-2-он, пиррол, пиридин, пиримидин, октагидропирроло[3,4-b]пиридин, пиперазин, пиразин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолидин-2,4-дион, бензимидазол, 1,3-дигидробензимидазол-2-он, индол, тиазол, бензотиазол, тиадиазол, тиофен, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, диазепин, триазол, гуанидин, диазабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1H-β-карболин.

20. Соединение по п.17, где X и NR³R⁴ означает независимо морфолин, имидазол, пирролидин, пиперазин, пиридин или пиперидин, каждый из которых является необязательно замещенным.

21. Соединение по п.20, где X и NR³R⁴ независимо означают пирролидин, каждый из которых является необязательно замещенным.

22. Соединение по п.21, где X замещен пиразином.

23. Соединение по п.22, где W означает нафталенил.

24. Соединение по п.1, где W означает бензол, пиридин, дифенил, нафталин, фенантрен, хинолин, изохинолин, хиназолин, циннолин, фталазин, хиноксалин, индол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, бензофуран, антрон, ксантон, акридон, флуоренон, карбазолил, пиримидо[4,3-b]фуран, пиридо[4,3-b]индол, пиридо[2,3-b]индол, дибензофурана, акридин или акридизин.

25. Соединение по п.1, где указанное соединение проявляет хиральные свойства.

26. Фармацевтическая композиция, полезная для снижения клеточной пролиферации или индукции смерти клеток, включающая соединение по п.1 и приемлемый фармацевтически наполнитель.

27. Способ лечения пролиферативных клеточных заболеваний, включающий введение субъекту эффективных количеств соединения по п.1 или его фармацевтической композиции, в результате чего излечиваются вышеупомянутые пролиферативные клеточные заболевания.

28. Способ по п.27, в котором упомянутым пролиферативным клеточным заболеванием является рак.

29. Способ по п.27, в котором угнетается клеточная пролиферация или индуцируется клеточная смерть.

30. Способ по п.27, в котором упомянутым субъектом является человек или животное.

31. Способ угнетения клеточной пролиферации или индукции клеточной смерти, включающий контактирование системы с эффективным количеством соединения по п.1 или его фармацевтической композиции, приводит к угнетению клеточной пролиферации или индукции клеточной смерти в вышеупомянутой системе.

32. Способ по п.31, где упомянутой системой является клетка или ткань.

33. Способ уменьшения микробных титров, включающий контактирование системы с эффективным количеством соединения по п.1 или его фармацевтической композиции, что приводит к уменьшению микробных титров.

34. Способ по п.33, где системой является клетка или ткань.

35. Способ по п.33, в котором микробными титрами являются титры вирусов, бактерий и грибов.

36. Способ лечения микробной инфекции, включающий введение субъекту эффективных количеств соединения по п.1 или его фармацевтической композиции, в результате чего излечивается вышеупомянутая микробная инфекция.

37. Способ по п.36, в котором упомянутым объектом является человек или животное.

38. Способ по п.36, в котором микробной инфекцией является вирусная, бактериальная или грибковая инфекция.

39. Соединение по п.1, где V означает NH₂ или NR¹-(CR¹ ₂)_n-NR³R⁴,
где R¹ и R³ являются независимо Н или C_1-6алкил;
n=1-6;
R⁴ означает Н, С_1-6алкил, замещенный или незамещенный 3-6-членным карбоциклическим или 5-7-членным гетероциклическим кольцом, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О и N или 6-членныи арил; и где могут формировать необязательно замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое имеет 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О и N.

40. Соединение по п.16, где V означает Н.

41. Соединение по п.16, где А означает фторо.

42. Соединение по п.16, где W означает нафталенил.

43. Соединение по п.23, где V означает Н, а А - фторо.

44. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирается из соединений, представленных в табл.2.

45. Соединение по п.1, где Z означает О.

46. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединений 339, 356, 468, 469, 494 и 516 представленных в табл.2.

47. Соединение по п.46, где соединением является соединение 516, представленное в табл.2.

48. Соединение по п.46, где соединением является соединение 494, представленное в табл.2.