N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид, обладающий гипотензивной активностью

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к классу арилоксиалкиламинов, а именно к новому биологически активному N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлориду (I) формулы

Соединение получено взаимодействием 1-бром-2-(2'-метилфенокси)этана с морфолином. Полученное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в горячей воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА. Технический результат: получено новое соединение, обладающее гипотензивной активностью с длительным эффектом. 1 табл.

 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к классу арилоксиалкиламинов, а именно к новому биологически активному N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлориду (I) формулы

который может найти применение в медицинской и фармацевтической промышленности в качестве лекарственного гипотензивного препарата.

В качестве эталонов сравнения гипотензивного действия нами взяты: известный гипотензивный препарат папаверина гидрохлорид и ближайший структурный аналог пропранолола гидрохлорид (анаприлин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового не описанного ранее N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорида (I), обладающего гипотензивным действием. Поставленная цель достигается получением N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорида (I) взаимодействием 2-метилфеноксиэтилбромида с морфолином (рис.1):

Рис.1. Схема синтеза N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорида.

Методика получения N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорида. Смесь 15,0 г (0,07 моль) 1-бром-2-(2'-метилфенокси)этана и 12,2 г (0,14 моль) морфолина по окончании экзотермической реакции кипятят на песчаной бане в течение 2 ч, оставляют на ночь, выпавший осадок морфолина гидробромида отфильтровывают, промывали диэтиловым эфиром. Эфирную вытяжку промывают раствором NaOH до обесцвечивания водного слоя. Органический слой сушат кристаллическим NaOH. После удаления осушителя в фильтрат пропускают ток сухого HCl. Выпавший осадок гидрохлорида N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина отфильтровывают, кристаллизуют из толуола. Выход продукта 10,14 г (56,4%), т.пл. 194-196°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в горячей воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1Н (BS-567A, (100 МГц) в CDCl3, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются:

синглет трех протонов метильной группы в области 2,14 м.д., мультиплет двух аксиальных протонов двух метиленовых групп при атоме азота морфолинового фрагмента N(СН2CH2)2О в области 3,06 м.д., триплет двух протонов метиленовой группы при атоме азота в боковой цепочке в области 3,45 м.д., дублет двух экваториальных протонов двух метиленовых групп при атоме азота морфолинового фрагмента N(CH2CH2)2O в области 3,56 м.д., дублет двух аксиальных протонов двух метиленовых групп при атоме кислорода морфолинового фрагмента N(CH2CH2)2O в области 3,93 м.д., триплет двух экваториальных протонов двух метиленовых групп при атоме кислорода морфолинового фрагмента N(СН2СН2)2O в области 4,23 м.д., триплет двух протонов группы ОСН2 в области 4,52 м.д., мультиплет протонов ароматического кольца в области 6,74-7,15 м.д., уширенный синглет протона группы NH+ в области 13,41 м.д.

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., т. 41, №4, с.497-502 (1978)].

Соединение I исследовали на наличие гипотензивной активности. Опыты проводили на здоровых кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество вводили животным в дозе 5 мг/кг (1/25 ЛД50), а препараты сравнения вводили в дозе 0,1 ЛД50, внутривенно. Артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым методом. В каждой серии опытов было использовано 5-6 животных. Степень гипотензивной активности исследуемого соединения и эталонов сравнения выражали в мм рт. ст. относительно исходного уровня в определенные промежутки времени и статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., с.312-313 (2000)].

Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Острая токсичность, выраженность и продолжительность гипотензивного эффекта заявляемого соединения (I) и эталонов сравнения
Соединение ЛД50, мг/кг Степень снижения артериального давления, % Продолжительность гипотензивного эффекта, мин
I 140,0 40,7
(р<0,01)
660
Папаверина гидрохлорид 30,0 30,2
(р<0,01)
3
Пропранолола гидрохлорид 22,5 47,2
(р<0,001)
10

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипотензивную активность, значительно превосходя препараты сравнения по продолжительности действия. Токсичность соединения I значительно ниже, чем у эталонов сравнения.

Таким образом, N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид (I) проявляет достоверно более продолжительное гипотензивное действие. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве гипотензивного лекарственного средства с длительным эффектом.

N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид

обладающий гипотензивной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно, к получению дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина (I), являющегося субстанцией лекарственного препарата триметазидина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию гипотензивного средства длительного действия. .

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к иммуногенным конъюгатам, и может быть использовано для лечения и профилактики состояний, ассоциированных с активируемой ренином ангиотензиновой системой.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R 2, каждый, независимо обозначает атом водорода, С1-8 алкил или атом галогена; R3 обозначает С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена или фенилом; R4 обозначает атом водорода или С1-8 алкил; R5 и R6, каждый, независимо обозначает атом водорода; Х обозначает атом серы или атом кислорода; кольцо А представляет собой 4-(трифторметил)пиперидин-1-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил; к его солям или к его сольватам.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается лекарственных средств для лечения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией, действующим началом которых является 2-пропил-3-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(ЗН)-он или 2-пропил-3-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(3Н)-он вместе с диуретиками или гиполипидемическими средствами.

Изобретение относится к новым соединениям формул I', I, II, III, IV, V', XCI, CXVI, CXVII (обозначения всех групп приведены в формуле изобретения), которые используют для лечения различных метаболических заболеваний, таких как синдром резистентности к инсулину, диабет, гиперлипидемия, ожирение печени, кахексия, ожирение, атеросклероз и артериосклероз Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, применению этих соединений в качестве биологически активного агента, фармацевтическим композициям на основе указанных соединений и к способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой композицию, включающую бисопролол или метопролол, или атенолол, индапамид, эналаприла малеат и винпоцетин, и целевые добавки, в качестве которых используют кремния диоксид коллоидный, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал кукурузный и магния стеарат.

Изобретение относится к таблетке валсартана, полученной прессованием. .

Изобретение относится к новым производным циклического амина или к его солям следующей формулы (I): (где символы имеют следующие значения: А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R7R11 в кольце, или -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил) 2 или морфолин-1-ил; Кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; Х 1: связь или низший алкилен; X2: -(CR12R13)n, -N(R 14)-, -N(R14)CO-, -CON(R 14)-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR 12R13)n, -(CR12 R13)n-N(R14)-, -CON(R 14)-(CR12R13 )n-, -N(R14)CO-(CR12 R13)n, -(CR12R 13)n-N(R14)CO-, -(CR 12R13)n-CON(R14 )-, -CO-(CR12R13)n- или -(CR12R13)n-CO-; Y1: -ОН, -O-низший алкил, -NH 2 или -N3; R1 и R2: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН; R 3-R6: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH 2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2 , -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO2, -CF3, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF3; R 7: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин: R7 представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина; R 8-R14: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил; n: целое число, равное 1, 2 или 3; где R5 и R 6, R4 и R5 или R3 и R4 могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R15)=C(R 16)-O-, -O-C(R15)=C(R 16)-, -C(R15)=C(R 16)-C(R17)=C(R18 )-; R3 и Y1 могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R1 и Y1 могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y1 и ответвление на -X1-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен; R15-R 18 представляют собой атом водорода; при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их изомерам и фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к соединению, применимому для профилактики и лечения вирусных инфекционных заболеваний, особенно заболеваний печени, вызванных инфекцией вирусом гепатита С (HCV), вследствие его ингибирующей активности против HCV, имеющего высокую степень репликации, способу его получения, промежуточному соединению, применимому для его получения, и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для лечения ожирения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к колоректальной хирургии. .
Наверх