Способ получения препарата и препарат для трансдермального введения никотина
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается никотинсодержащих препаратов, обладающих пролонгированным стимулирующим действием, используемым при отвыкании от курения. Предварительно готовят раствор сополимера в этаноле, взятом в количестве 10-18 мас.% от 100 мас.% его общего количества в препарате. Последовательно вводят в полученный этанольный раствор при 25-60°С и постоянном перемешивании при 25-60°С цетиловый спирт, 40-70 мас.% этанола от 100 мас.% его общего количества в препарате. Выдерживают полученную смесь без перемешивания. Последовательно вводят производное целлюлозы, изопропилмиристат, расплавленную стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния и пропиленгликоль. Перемешивают полученную смесь, добавляют в нее раствор никотина в оставшемся количестве этанола. Полученный препарат обладает улучшенными характеристиками, позволяющими упростить дозирование готовой лекарственной формы препарата. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к никотинсодержащим препаратам, используемым при отвыкании от курения путем удовлетворения потребности курильщика в никотиновой стимуляции.
Известны никотинсодержащие препараты, облегчающие процесс отвыкания от курения, представляющие собой таблетки (RU 2153338), растворы для введения в нос (RU 2118897), аэрозоли для орального использования (GB 1528391), жевательные резинки (US 3901248), пластыри (DE 3438284). Все перечисленные препараты не позволяют контролировать поступающую дозу никотина и имеют недостаточно пролонгированное действие.
Известны способ получения препарата для трансдермального введения никотина путем смешения сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты, пропиленгликоля, производного целлюлозы, изопропилмиристата, стеариновой кислоты, аэросила, цетилового спирта, никотина и этанола и препарат, полученный этим способом (US 6479076). Процесс получения препарата проводят путем одновременного смешения всех компонентов за исключением никотина, с последующим введением никотина в полученный в результате смешения гель. В опытах с лабораторными крысами концентрация никотина в плазме снижалась через 24 часа более чем в 4 раза по сравнению с показателем через 2 часа после нанесения на кожу и более чем в 5 раз по сравнению с максимальной концентрацией.
Наиболее близкими к предлагаемым изобретениям являются известный способ получения препарата для трансдермального введения никотина путем смешения этанольного раствора сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты, пропиленгликоля, производного целлюлозы, изопропилмиристата, расплавленной стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния, цетилового спирта, никотина и этанола и препарат на его основе (RU 2263503).
В известном способе готовят гель-основу путем введения в 10-13%-ный этанольный раствор сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты 2,5-3,0%-го геля гидроксипропилцеллюлозы в этаноле, при массовом соотношении сополимер N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты : гидрокипропилцеллюлоза в геле-основе от 7,0:1 до 7,5:1, затем при 30-35°С и постоянном перемешивании в полученный гель-основу последовательно вводят цетиловый спирт, изопропилмиристат, пропиленгликоль, предварительно расплавленную стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния и никотин, причем процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| гель-основа | 88,5-91,5 |
| пропиленгликоль | 1,90-2,00 |
| изопропилмиристат | 1,30-1,40 |
| стеариновая кислота | 1,90-2,00 |
| коллоидная двуокись кремния | 0,90-1,00 |
| цетиловый спирт | 1,90-2,00 |
| никотин | остальное |
Указанный препарат имеет высокие показатели пролонгированного действия, однако, его консистенция такова, что при использовании возможны нарушения в дозировке. Для обеспечения дозированного расхода препарат требует упаковки только в тубы с длинным выпускным коническим штуцером, имеющим диаметр выпускного отверстия не более 2 мм (тубы, подобные используемым для глазных мазей), что неудобно при применении препарата в больших дозах. В случае использования обычной тубы даже при незначительном нажатии на ее корпус выдавливается слишком большое, трудно контролируемое количество препарата, что приводит к нарушению назначенного режима дозирования, который обеспечивается определенной длиной формованного слоя. Кроме того, приготовление препарата требует строгого контроля соотношения компонентов в очень узких пределах, заявленных в RU 2263503, чтобы вязкость, пластичность, однородность и прочие свойства препарата, определяющие его консистенцию, позволили обеспечить необходимый режим дозирования при нанесении его на кожные покровы.
Технической задачей изобретений является устранение указанных недостатков при сохранении высокой степени эффективности препарата.
С целью решения поставленной задачи были проведены эксперименты по изменению известной из RU 2263503 технологии получения препарата: последовательности введения компонентов, дополнительного использования приема выдерживания без перемешивания продукта определенной стадии. Суть приема выдерживания без перемешивания состоит в образовании в результате физико-химического взаимодействия компонентов сложных межмолекулярных связей, часть которых не разрушается при последующем введении остальных компонентов. В зависимости от состава выдерживаемой смеси и условий процесса прием выдерживания без перемешивания может привести к самым разным результатам как желаемым, так и нежелательным. Возможность и необходимость использования такого приема для процесса получения препарата для трансдермального введения никотина определялась экспериментальным путем.
В результате проведенных исследований была найдена необходимая последовательность проведения всех стадий процесса, условий их осуществления и допустимого количественного соотношения исходных компонентов (в том числе, расхода этанола на каждой стадии) для получения продукта необходимой (высокотехнологичной) консистенции.
Однако, поскольку назначение продукта - препарат для трансдермального введения, препарат пролонгированного действия, были проведения исследования эффективности полученного продукта, в результате которых были внесены дополнительные соответствующие коррективы в разработанную на первой стадии исследований технологию процесса, в том числе, в допустимые интервалы соотношений компонентов.
Технический результат предлагаемого способа и препарата, полученного этим способом, состоит в упрощении контроля за технологией получения препарата за счет обеспечения возможности расширения пределов соотношений компонентов и температурных условий процесса без потери эффективности действия препарата, повышении технологичности препарата - упрощении его использования за счет расширения ассортимента пригодных расходных емкостей при обеспечении точности дозирования.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения препарата для трансдермального введения никотина путем смешения этанольного раствора сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты, пропиленгликоля, производного целлюлозы, изопропилмиристата, расплавленной стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния, цетилового спирта, никотина и этанола в качестве этанольного раствора сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты используют предварительно приготовленный раствор сополимера в этаноле, взятом в количестве 10-18 мас.% от 100 мас.% его общего количества в препарате, и процесс смешения осуществляют добавлением в полученный этанольный раствор при 25-60°С и постоянном перемешивании цетилового спирта, 40-70 мас.% этанола от 100 мас.% его общего количества в препарате, выдерживанием полученной смеси, последовательным введением производного целлюлозы, изопропилмиристата, расплавленной стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния и пропиленгликоля, перемешиванием полученной смеси с последующим добавлением в нее при постоянном перемешивании раствора никотина в оставшемся количестве этанола при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| сополимер N-винилпирролидона | |
| с эфиром органической ненасыщенной кислоты | 4,00-15,0 |
| пропиленгликоль | 1,50-3,50 |
| производное целлюлозы | 0,80-1,55 |
| изопропилмиристат | 0,95-1,50 |
| стеариновая кислота | 1,40-2,55 |
| коллоидная двуокись кремния | 0,65-0,95 |
| цетиловый спирт | 1,55-2,65 |
| никотин | 0,10-8,5 |
| этанол | остальное. |
Технический результат достигается за счет того, что препарат для трансдермального введения никотина получают указанным выше способом.
В качестве сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты предпочтительно используют сополимеры N-винилпирролидона с эфирами метакриловой, кротоновой или акриловой кислот при содержании эфира в сополимере от 20 до 80 мас.%. Такие сополимеры широко известны, их получают радикальной сополимеризацией соответствующих сомономеров, например, способом, описанным в US 6479076.
В качестве производного целлюлозы можно использовать, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и др.
Технический результат может быть получен только при указанных выше условиях, в том числе, указанных выше массовых соотношениях компонентов и строго определенной последовательности их введения с обязательным приемом выдерживания смеси без перемешивания на определенной, указанной выше стадии процесса. Время выдерживания не имеет принципиального значения, оно может быть и долгим и кратковременным, т.е. достаточно лишь остановить процесс перемешивания, привести систему в состояние покоя перед добавлением остальных компонентов. При этом отклонение любого из указанных выше обязательных условий приводит к уменьшению эффективности препарата, изменению его консистенции и, как результат - к невозможности обеспечить точность его дозирования. При изменении консистенции препарата либо потребуются значительные усилия для выдавливания продукта из расходной емкости, что приведет к выдавливанию «толчками», вплоть до одноразового опустошения емкости, а в итоге - к неточному дозированию, либо даже при незначительном нажатии на корпус расходной емкости будет выдавливаться слишком большое, трудно контролируемое количество препарата, что также приведет к нарушению режима дозирования. Разработанная технология позволила использовать более широкие интервалы соотношения компонентов по сравнению со способом-прототипом, что упрощает контроль производства предлагаемого препарата.
Пример.
В стеклянный реактор с мешалкой вводят предварительно полученный раствор сополимера N-винилпирролидона с 30 мас.% эфира лаурилового спирта и метакриловой кислоты в этаноле, имеющего молекулярную массу 74000. Раствор содержит 18,00 мас.% этанола на 100 мас.% его общего количества. Затем при 40°С и постоянном перемешивании вводят последовательно цетиловый спирт и 60,5 мас.% этанола на 100 мас.% его общего количества, выдерживают полученную смесь, а затем последовательно вводят гидрокипропилцеллюлозу, изопропилмиристат, расплавленную стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния и пропиленгликоль. Полученную смесь перемешивают и, продолжая перемешивание, добавляют в нее раствор никотина в оставшемся количестве этанола.
Компоненты были введены в следующем соотношении, мас.%:
| сополимер N-винилпирролидона | 6,30 |
| пропиленгликоль | 2,90 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 1,25 |
| изопропилмиристат | 1,00 |
| стеариновая кислота | 2,35 |
| коллоидная двуокись кремния | 0,75 |
| цетиловый спирт | 1,65 |
| никотин | 0,35 |
| этанол | остальное. |
Результаты испытаний препарата по изобретению и по примеру 1 из RU 2263503 с одинаковым содержанием никотина (для корректного сравнения) приведены в таблице.
Для сравнительного исследования были использованы 40 крыс по 250 г каждая, которым ежедневно наносились на бритые участки поверхности спины по 0,24 г полученного препарата. Уровень никотина в плазме крови определялся по содержанию легко определяемого метаболита никотина.
| Таблица. Содержание никотина в плазме крови, нг/мл |
||
| Время после использования препарата, час | Пример по изобретению | Сравнительный пример |
| 2 | 47 | 47 |
| 4 | 54 | 53 |
| 6 | 60 | 59 |
| 16 | 45 | 43 |
| 24 | 39 | 37 |
Из данных, приведенных в таблице, следует, что препарат по изобретению не только не потерял свою эффективность, но имеет эффективность более высокую, чем известный.
Испытания препарата, полученного при различных соотношениях компонентов и температурах смешения, входящих в заявленные пределы, показали аналогичные сравнительные результаты с прототипом при различных соответствующих концентрациях никотина.
Препарат, полученный при различных соотношениях компонентов и различных температурах смешения во всем заявленном, указанном выше интервале значений, был расфасован в тубы, имеющие длинный конический штуцер с диаметром отверстия 1,0 и 2 мм (используемые на практике для препарата по RU 2263503), и в тубы, имеющие короткий штуцер с диаметрами выпускного отверстия от 3 до 6 мм (тубы, обычно используемые для косметических средств, лекарственных гелей и мазей, зубной пасты). Проведенные испытания показали, что при средней степени надавливания на корпус тубы со штуцерами любого из указанных диаметров препарат по изобретению выдавливается плавно, без разрывов сформованного слоя, что обеспечивает его нанесение в полном соответствии с назначенной дозировкой.
1. Способ получения препарата для трансдермального введения никотина путем смешения этанольного раствора сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты, пропиленгликоля, производного целлюлозы, изопропилмиристата, расплавленной стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния, цетилового спирта, никотина и этанола, отличающийся тем, что в качестве этанольного раствора сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты используют предварительно приготовленный раствор сополимера в этаноле, взятом в количестве 10-18 мас.% от 100 мас.% его общего количества в препарате, и процесс смешения осуществляют добавлением в полученный этанольный раствор при 25-60°С и постоянном перемешивании цетилового спирта, 40-70 мас.% этанола от 100 мас.% его общего количества в препарате, выдерживанием полученной смеси, последовательным введением производного целлюлозы, изопропилмиристата, расплавленной стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния и пропиленгликоля, перемешиванием полученной смеси с последующим добавлением в нее при постоянном перемешивании раствора никотина в оставшемся количестве этанола при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| сополимер N-винилпирролидона | |
| с эфиром органической ненасыщенной кислоты | 4,00-15,0 |
| пропиленгликоль | 1,50-3,50 |
| производное целлюлозы | 0,80-1,55 |
| изопропилмиристат | 0,95-1,50 |
| стеариновая кислота | 1,40-2,55 |
| коллоидная двуокись кремния | 0,65-0,95 |
| цетиловый спирт | 1,55-2,65 |
| никотин | 0,10-8,50 |
| этанол | остальное |
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты используют сополимеры N-винилпирролидона с эфирами метакриловой, кротоновой или акриловой кислот при содержании эфира в сополимере от 20 до 80 мас.%.
3. Препарат для трансдермального введения никотина, включающий сополимер N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты, пропиленгликоль, производное целлюлозы, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, аэросил, цетиловый спирт, никотин и этанол, отличающийся тем, что он получен способом по п.1.
