3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (1), и их фармацевтически приемлемым солям, обладающими свойствами активатора рецептора тромбопоэтина. Соединения могут найти применение для повышения уровня тромбоцитов. В соединении формулы (1)

А представляет собой атом азота или CR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена; В представляет собой атом серы или NR⁹, где R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-6 алкильную группу, при условии, что когда А представляет собой атом азота, В не является NH; R¹ представляет фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, С_1-10алкильную группу, где C_1-10 алкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена; L¹ представляет собой связь; Х представляет собой OR¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода; R² представляет собой атом водорода, С_1-10алкильную группу, фенильную группу; L² представляет собой связь, CR³⁴R³⁵, где каждый из R³⁴ и R³⁵, независимо, представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу; L³ представляет собой связь NR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой атом водорода; L⁴ представляет собой связь или NR²², где R²² представляет собой атом водорода; Y представляет собой атом кислорода, атом серы; и R³ представляет собой арильную группу, выбранную из фенила или тиенила, где арильная группа замещена заместителем, выбранным из карбоксильной группы, сульфамидной группы, С_1-4алкоксикарбонильной группы, тетразольной группы и возможно дополнительно замещена заместителем, выбранным из атомов галогена, нитро, гидроксигруппы, С_1-10алкилкарбониламиногруппы. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 табл., 2 ил.

 

Настоящее изобретение относится к средствам, обладающим сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием на рецепторе тромбопоэтина, для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, в отношении которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина. Конкретно, оно относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, повышающие уровень тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, или соединения для терапевтического ангиогенеза или с антиартериосклеротическим действием, которые стимулируют дифференциацию и пролиферацию клеток сосудистого эндотелия и эндотелиальных клеток-предшественников.

Тромбопоэтин представляет собой цитокин, состоящий из 332 аминокислот, который повышает продуцирование тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, опосредованное его рецептором, и поэтому является перспективным лекарственным средством для гематологических расстройств. Появившиеся в последнее время сообщения о том, что он стимулирует дифференциацию и пролиферацию клеток сосудистого эндотелия и эндотелиальных клеток-предшественников, дают основания для ожидания терапевтического ангиогенеза, антиартериосклеротического действия и предотвращения сердечно-сосудистых нарушений (например, непатентная публикация 1, непатентная публикация 2 и непатентная публикация 3).

Биологически активные вещества, которые, как было известно до настоящего времени, регулируют продуцирование тромбоцитов через рецептор тромбопоэтина, включают, помимо самого тромбопоэтина, низкомолекулярные пептиды, обладающие сродством к рецептору тромбопоэтина (например, патентная публикация 1, патентная публикация 2, патентная публикация 3 и патентная публикация 4).

В результате поиска непептидных низкомолекулярных соединений, повышающих продуцирование тромбоцитов, опосредованное рецептором тромбопоэтина, появились сообщения о низкомолекулярных соединениях, обладающих сродством к рецептору тромбопоэтина (например, патентные публикации 5-24).

1) Заявки, поданные Hokuriku Seiyaku Co., Ltd., относящиеся к 1,4-бензодиазепиновым производным (патентные публикации 5 и 6);

2) Международные выложенные патентные заявки, поданные Shionogi & Co., Ltd. (патентные публикации 7-10);

3) Международные выложенные патентные заявки, поданные SmithKline Beecham Corp (патентные публикации 11-19);

4) Японская выложенная патентная заявка, поданная Torii Pharmaceutical Co., Ltd. (патентная публикация 20);

5) Международная выложенная патентная заявка, поданная Roche Diagnostics GMBH (патентная публикация 21);

6) Международная выложенная патентная заявка, поданная Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. (патентная публикация 22 и 23);

7) Японская выложенная патентная заявка, поданная Japan Tabacco Inc. (Патентная публикация 24)

Патентная публикация 1 JP-A-10-72492

Патентная публикация 2 WO96/40750

Патентная публикация 3 WO96/40189

Патентная публикация 4 WO98/25965

Патентная публикация 5 JP-A-11-1477

Патентная публикация 6 JP-A-11-152276

Патентная публикация 7 WO01/07423

Патентная публикация 8 WO01/53267

Патентная публикация 9 WO02/059099

Патентная публикация 10 WO02/059100

Патентная публикация 11 WO00/35446

Патентная публикация 12 WO00/66112

Патентная публикация 13 WO01/34585

Патентная публикация 14 WO01/17349

Патентная публикация 15 WO01/39773

Патентная публикация 16 WO01/21180

Патентная публикация 17 WO01/89457

Патентная публикация 18 WO02/49413

Патентная публикация 19 WO02/085343

Патентная публикация 20 JP-A-2001-97948

Патентная публикация 21 WO99/11262

Патентная публикация 22 WO02/062775

Патентная публикация 23 WO03/062233

Патентная публикация 24 JP-A-2003-238565

Непатентная публикация 1 Microvasc. Res., 1999: 58, p. 108-113

Непатентная публикация 2 Circ. Res., 1999: 84, p. 785-796

Непатентная публикация 3 Blood 2001:98, p. 71a-72a

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тромбопоэтин и низкомолекулярные пептиды, обладающие сродством к рецептору тромбопоэтина, вероятно, легко разлагаются в желудочно-кишечном тракте и их обычно трудно вводить перорально. Что касается самого тромбопоэтина, сообщалось о появлении антител против тромбопоэтина.

Кроме того, хотя пероральное введение непептидных низкомолекулярных соединений и является возможным, до настоящего времени на рынок не поступало никаких практически полезных лекарственных средств.

Поэтому существует потребность в перорально вводимых низкомолекулярных соединениях, обладающих отличным сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием на этом рецепторе, в качестве профилактических, терапевтических и улучшающих состояние средств для лечения заболеваний, в случае которых активация рецептора тромбопоэтина дает эффект. Конкретно, существовала потребность в низкомолекулярных соединениях, которые могут служить в качестве средств, повышающих уровень тромбоцитов или других клеток крови путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, или в низкомолекулярных соединениях, которые можно использовать для терапевтического ангиогенеза или в качестве профилактических и терапевтических средств для лечения артериосклероза путем стимуляции эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшестенников.

Авторы настоящего изобретения провели большую исследовательскую работу с целью поиска низкомолекулярных соединений, обладающих сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием на этом рецепторе, и в результате обнаружили, что соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством и агонистическим действием, в силу чего они проявляют сильное действие по повышению уровня тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов. На основании этого исследования и было создано настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение относится к

1. Соединению, представленному формулой (1)

где A представляет собой атом азота или CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной группой или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что m1+m2=3, 4 или 5)))),

B представляет собой атом кислорода, атом серы или NR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)) (при условии, что когда A представляет собой атом азота, B не является NH),

R¹ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, OCHO, цианогруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа и C_1-10 алкоксикарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), тиольную группу и аминогруппу (тиольная группа и аминогруппа, необязательно, могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу и C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)))),

L¹ представляет собой связь, CR¹⁰R¹¹ (где каждый из R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена)), атом кислорода, атом серы или NR¹² (где R¹² представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)),

X представляет собой OR¹³, SR¹³ или NR¹⁴R¹⁵ (где R¹³ представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу или C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), и каждый из R¹⁴ и R¹⁵, независимо, представляет собой атом водорода, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)),

R² представляет собой атом водорода, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу),

L² представляет собой связь, CR³⁴R³⁵ (где каждый из R³⁴ и R³⁵, независимо, представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена)), атом кислорода, атом серы или NR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)),

L³ представляет собой связь, CR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), атом кислорода, атом серы или NR¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)),

L⁴ представляет собой связь, CR²⁰R²¹ (где каждый из R²⁰ и R²¹, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), атом кислорода, атом серы или NR²² (где R²² представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)),

Y представляет собой атом кислорода, атом серы или NR²³ (где R²³ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)) и

R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо представляющими -W¹(CW²W³)_mW⁴ (где W¹ представляет собой (CR²⁴R²⁵)_n (где каждый из R²⁴ и R²⁵, независимо, представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) и n имеет значение 0, 1, 2 или 3), атом кислорода, атом серы или NR³⁶ (где R³⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, формильную группу или C_1-6 алкилкарбонильную группу), каждый из W² и W³, независимо, представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу (C_1-3 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), m имеет значение 0, 1, 2 или 3, и W⁴ представляет собой гидроксильную группу, тиольную группу, аминогруппу, формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, тиольную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, тетразольную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R²⁸, SOR²⁸, COR²⁸ (где R²⁸ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу, C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR²⁹R³⁰ (где каждый из R²⁹ и R³⁰, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R²⁹ и R³⁰, взятые вместе, означают -(CH₂)_m3-G-(CH₂)_m4- (где G представляет собой атом кислорода, атом серы, CR³¹R³² (где каждый из R³¹ и R³², независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR³³ (где R³³ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m3 и m4, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что сумма m3+m4 равна 3, 4 или 5))), тетразольную группу, или группу фосфоновой кислоты)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

2. Изобретение относится к соединению формулы (1), где A представляет собой атом азота и B представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

3. Соединению формулы (1), где A представляет собой атом азота и B представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

4. Соединению формулы (1), где A представляет собой атом азота и B представляет собой NR⁹ (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

5. Соединению формулы (1), где A представляет собой CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что сумма m1+m2 равна 3, 4 или 5)))), и B представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

6. Соединению формулы (1), где A представляет собой CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что сумма m1+m2 равна 3, 4 или 5)))), и B представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

7. Соединению формулы (1), где A представляет собой CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что сумма m1+m2 равна 3, 4 или 5)))), и

B представляет собой NR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

8. Соединению формулы (1), где L¹ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

9. Соединению в соответствии с п.2, где L¹ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

10. Соединению в соответствии с п.3, где L¹ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

11. Соединению в соответствии с п.4, где L¹ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

12. Соединению в соответствии с п.5, где L¹ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

13. Соединению в соответствии с п.6, где L¹ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

14. Соединению в соответствии с п.7, где L¹ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

15. Соединению в соответствии с п.1 где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

16. Соединению в соответствии с п.2, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

17. Соединению в соответствии с п.3, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

18. Соединению в соответствии с п.4, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

19. Соединению в соответствии с п.5, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

20. Соединению в соответствии с п.6, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

21. Соединению в соответствии с п.7, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

22. Соединению в соответствии с п.8, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

23. Соединению в соответствии с п.9, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

24. Соединению в соответствии с п.10, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

25. Соединению в соответствии с п.11, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

26. Соединению в соответствии с п.12, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

27. Соединению в соответствии с п.13, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

28. Соединению в соответствии с п.14, где L² представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

29. Соединению в соответствии с п.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28, где L³ представляет собой NR¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

30. Соединению в соответствии с п.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28, где L³ представляет собой NH, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

31. Соединению в соответствии с п.29, где L⁴ представляет собой NR²² (где R²² представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

32. Соединению в соответствии с п.30, где L⁴ определен в п.31, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

33. Соединению в соответствии с п.29, где L⁴ представляет собой NH, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

34. Соединению в соответствии с п.30, где L⁴ представляет собой NH, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

35. Соединению в соответствии с п.29, где L⁴ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

36. Соединению в соответствии с п.30, где L⁴ представляет собой связь, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

37. Соединению в соответствии с п.31, где Y представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

38. Соединению в соответствии с п.32, где Y представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

39. Соединению в соответствии с п.33, где Y представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

40. Соединению в соответствии с п.34, где Y представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

41. Соединению в соответствии с п.35, где Y представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

42. Соединению в соответствии с п.36, где Y представляет собой атом кислорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

43. Соединению в соответствии с п.31, где Y представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

44. Соединению в соответствии с п.32, где Y представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

45. Соединению в соответствии с п.33, где Y представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

46. Соединению в соответствии с п.34, где Y представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

47. Соединению в соответствии с п.35, где Y представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

48. Соединению в соответствии с п.36, где Y представляет собой атом серы, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

49. Соединению в соответствии с п.37, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

50. Соединению в соответствии с п.38, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

51. Соединению в соответствии с п.39, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

52. Соединению в соответствии с п.40, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

53. Соединению в соответствии с п.41, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

54. Соединению в соответствии с п.42, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

55. Соединению в соответствии с п.43, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

56. Соединению в соответствии с п.44, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

57. Соединению в соответствии с п.45, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

58. Соединению в соответствии с п.46, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

59. Соединению в соответствии с п.47, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

60. Соединению в соответствии с п.48, где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

61. Соединению в соответствии с п.37, где R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, тетразольную группу и C_1-10 алкоксикарбонильную группу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

62. Соединению в соответствии с п.38, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

63. Соединению в соответствии с п.39, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

64. Соединению в соответствии с п.40, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

65. Соединению в соответствии с п.41, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

66. Соединению в соответствии с п.42, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

67. Соединению в соответствии с п.49, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

68. Соединению в соответствии с п.50, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

69. Соединению в соответствии с п.51, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

70. Соединению в соответствии с п.52, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

71. Соединению в соответствии с п.53, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

72. Соединению в соответствии с п.54, где R³ определен в п.61, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

73. Соединению в соответствии с п.43, где R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, тетразольную группу и C_1-10 алкоксикарбонильную группу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

74. Соединению в соответствии с п.44, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

75. Соединению в соответствии с п.45, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

76. Соединению в соответствии с п.46, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

77. Соединению в соответствии с п.47, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

78. Соединению в соответствии с п.48, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

79. Соединению в соответствии с п.55, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

80. Соединению в соответствии с п.56, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

81. Соединению в соответствии с п.57, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

82. Соединению в соответствии с п.58, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

83. Соединению в соответствии с п.59, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

84. Соединению в соответствии с п.60, где R³ определен в п.73, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

85. Соединению в соответствии с п.37, где R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

86. Соединению в соответствии с п.38, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

87. Соединению в соответствии с п.39, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

88. Соединению в соответствии с п.40, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

89. Соединению в соответствии с п.41, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

90. Соединению в соответствии с п.42, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

91. Соединению в соответствии с п.49, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

92. Соединению в соответствии с п.50, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

93. Соединению в соответствии с п.51, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

94. Соединению в соответствии с п.52, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

95. Соединению в соответствии с п.53, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

96. Соединению в соответствии с п.54, где R³ определен в п.85, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

97. Соединению в соответствии с п.43, где R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

98. Соединению в соответствии с п.44, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

99. Соединению в соответствии с п.45, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

100. Соединению в соответствии с п.46, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

101. Соединению в соответствии с п.47, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

102. Соединению в соответствии с п.48, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

103. Соединению в соответствии с п.55, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

104. Соединению в соответствии с п.56, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

105. Соединению в соответствии с п.57, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

106. Соединению в соответствии с п.58, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

107. Соединению в соответствии с п.59, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

108. Соединению в соответствии с п.60, где R³ определен в п.97, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

109. Соединению в соответствии с п.37, где R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей

гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, тетразольную группу и C_1-10 алкоксикарбонильную группу,

и одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей

нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

110. Соединению в соответствии с п.38, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

111. Соединению в соответствии с п.39, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

112. Соединению в соответствии с п.40, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

113. Соединению в соответствии с п.41, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

114. Соединению в соответствии с п.42, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

115. Соединению в соответствии с п.49, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

116. Соединению в соответствии с п.50, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

117. Соединению в соответствии с п.51, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

118. Соединению в соответствии с п.52, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

119. Соединению в соответствии с п.53, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

120. Соединению в соответствии с п.54, где R³ определен в п.109, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

121. Соединению в соответствии с п.43, где R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей

гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, тетразольную группу и C_1-10 алкоксикарбонильную группу

и одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей

нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

122. Соединению в соответствии с п.44, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

123. Соединению в соответствии с п.45, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

124. Соединению в соответствии с п.46, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

125. Соединению в соответствии с п.47, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

126. Соединению в соответствии с п.48, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

127. Соединению в соответствии с п.55, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

128. Соединению в соответствии с п.56, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

129. Соединению в соответствии с п.57, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

130. Соединению в соответствии с п.58, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

131. Соединению в соответствии с п.59, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

132. Соединению в соответствии с п.60, где R³ определен в п.121, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

133. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.1.

134. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.2.

135. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.3.

136. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.4.

137. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.5.

138. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.6.

139. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.7.

140. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.8-14.

141. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.15-28.

142. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.29.

143. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.30.

144. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.31 или 32.

145. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.33 или 34.

146. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с п.35 или 36.

147. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.37-42.

148. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.43-48.

149. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.49-54.

150. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.55-60.

151. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.61-72.

152. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.73-84.

153. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.85-96.

154. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.97-108.

155. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.109-120.

156. Активатору рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.121-132.

157. Средству для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина, которое включает в качестве активного ингредиента активатор рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.133-156, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль такого активатора или их сольват.

158. Средству, повышающему уровень тромбоцитов, включающему в качестве активного ингредиента активатор рецептора тромбопоэтина в соответствии с любым из пп.133-156, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль такого активатора или их сольват.

159. Лекарственному средству, включающему в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пп.1-132, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль такого активатора или их сольват.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 показана пролиферация клеток UT7/EPO-mpl при стимуляции соединением согласно изобретению (Пример синтеза 3).

На Фиг.2 показана пролиферация клеток UT7/EPO при стимуляции соединением согласно изобретению (Пример синтеза 3).

Далее настоящее изобретение описывается подробно.

В настоящем изобретении: “н” означает нормальный, “i” означает изо, “втор” означает вторичный, “трет” означает третичный, “c” означает цикло, “o” означает орто, “м” означает мета, “п” означает пара, “Ph” означает фенил, “Py” означает пиридил, “Нафтил” означает нафтил, “Me” означает метил, “Et” означает этил, “Pr” означает пропил и “Bu” означает бутил.

Сначала поясняются термины в соответствующих заместителях R¹-R³⁶.

В качестве примера атома галогена можно указать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

C_1-3 алкильная группа может быть линейной, разветвленной или C₃ циклоалкильной группой и в качестве примера можно указать метил, этил, н-пропил, изопропил и циклопропил и т.п.

C_1-6 алкильная группа может быть линейной, разветвленной или C_3-6 циклоалкильной группой, и в качестве примера, в дополнение к вышеуказанным, можно указать н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, н-пентил, 1-метил-н-бутил, 2-метил-н-бутил, 3-метил-н-бутил, 1,1-диметил-н-пропил, 1,2-диметил-н-пропил, 2,2-диметил-н-пропил, 1-этил-н-пропил, циклопентил, 1-метилциклобутил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, 1,2-диметилциклопропил, 2,3-диметилциклопропил, 1-этилциклопропил, 2-этилциклопропил, н-гексил, 1-метил-н-пентил, 2-метил-н-пентил, 3-метил-н-пентил, 4-метил-н-пентил, 1,1-диметил-н-бутил, 1,2-диметил-н-бутил, 1,3-диметил-н-бутил, 2,2-диметил-н-бутил, 2,3-диметил-н-бутил, 3,3-диметил-н-бутил, 1-этил-н-бутил, 2-этил-н-бутил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 1-этил-1-метил-н-пропил, 1-этил-2-метил-н-пропил, циклогексил, 1-метилциклопентил, 2-метилциклопентил, 3-метилциклопентил, 1-этилциклобутил, 2-этилциклобутил, 3-этилциклобутил, 1,2-диметилциклобутил, 1,3-диметилциклобутил, 2,2-диметилциклобутил, 2,3-диметилциклобутил, 2,4-диметилциклобутил, 3,3-диметилциклобутил, 1-н-пропилциклопропил, 2-н-пропилциклопропил, 1-изопропилциклопропил, 2-изопропилциклопропил, 1,2,2-триметилциклопропил, 1,2,3-триметилциклопропил, 2,2,3-триметилциклопропил, 1-этил-2-метилциклопропил, 2-этил-1-метилциклопропил, 2-этил-2-метилциклопропил, 2-этил-3-метилциклопропил и т.п.

C_1-10 алкильная группа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкильной группой, и в качестве примера, в дополнение к вышеуказанным, можно указать 1-метил-1-этил-н-пентил, 1-гептил, 2-гептил, 1-этил-1,2-диметил-н-пропил, 1-этил-2,2-диметил-н-пропил, 1-октил, 3-октил, 4-метил-3-н-гептил, 6-метил-2-н-гептил, 2-пропил-1-н-гептил, 2,4,4-триметил-1-н-пентил, 1-нонил, 2-нонил, 2,6-диметил-4-н-гептил, 3-этил-2,2-диметил-3-н-пентил, 3,5,5-триметил-1-н-гексил, 1-децил, 2-децил, 4-децил, 3,7-диметил-1-н-октил, 3,7-диметил-3-н-октил и т.п.

В качестве примера C_2-6 алкинильной группы можно указать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-метил-4-пентинил, 4-метил-1-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3-бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 3,3-диметил-1-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 1-н-пропил-2-пропинил, 2-этил-3-бутинил, 1-метил-1-этил-2-пропинил, 1-изопропил-2-пропинил и т.п.

C_2-6 алкенильная группа может быть линейной, разветвленной или C_3-6 циклоалкильной группой, и в качестве примера можно указать этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-1-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-этилэтенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-н-пропилэтенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-этил-2-пропенил, 2-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1-изопропилэтенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 1-н-бутилэтенил, 2-метил-1-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 2-н-пропил-2-пропенил, 3-метил-1-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 3-этил-3-бутенил, 4-метил-1-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1-метил-2-этил-2-пропенил, 1-втор-бутилэтенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 1-изобутилэтенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 2-изопропил-2-пропенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-н-пропил-1-пропенил, 1-н-пропил-2-пропенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-трет-бутилэтенил, 1-метил-1-этил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил, 1-этил-2-метил-2-пропенил, 1-изопропил-1-пропенил, 1-изопропил-2-пропенил, 1-метил-2-циклопентенил, 1-метил-3-циклопентенил, 2-метил-1-циклопентенил, 2-метил-2-циклопентенил, 2-метил-3-циклопентенил, 2-метил-4-циклопентенил, 2-метил-5-циклопентенил, 2-метиленциклопентил, 3-метил-1-циклопентенил, 3-метил-2-циклопентенил, 3-метил-3-циклопентенил, 3-метил-4-циклопентенил, 3-метил-5-циклопентенил, 3-метиленциклопентил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил и т.п.

C_2-14 арильная группа может быть C_6-14 арильной группой, не содержащей никаких гетероатомов в качестве образующих кольцо атомов, или C_2-9 ароматической гетероциклической группой, и C_2-9 ароматическая гетероциклическая группа может быть 5-7-членной C_2-6 гетеромоноциклической группой или 8-10-членной C_5-9 конденсированной гетеробициклической группой, содержащей от 1 до 3 атомов кислорода, атомов азота или атомов серы, по отдельности или в сочетании.

В качестве примера C_6-14 арильной группы, не содержащей никаких гетероатомов, можно указать фенильную группу, 1-инденильную группу, 2-инденильную группу, 3-инденильную группу, 4-инденильную группу, 5-инденильную группу, 6-инденильную группу, 7-инденильную группу, α-нафтильную группу, β-нафтильную группу, 1-тетрагидронафтильную группу, 2-тетрагидронафтильную группу, 5-тетрагидронафтильную группу, 6-тетрагидронафтильную группу, o-бифенилильную группу, м-бифенилильную группу, п-бифенилильную группу, 1-антрильную группу, 2-антрильную группу, 9-антрильную группу, 1-фенантрильную группу, 2-фенантрильную группу, 3-фенантрильную группу, 4-фенантрильную группу, 9-фенантрильную группу или т.п.

5-7-членная C_2-6 гетеромоноциклическая группа может представлять собой 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-пиранильную группу, 3-пиранильную группу, 4-пиранильную группу, 1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу, 1-имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 4-имидазолильную группу, 1-пиразолильную группу, 3-пиразолильную группу, 4-пиразолильную группу, 2-тиазолильную группу, 4-тиазолильную группу, 5-тиазолильную группу, 3-изотиазолильную группу, 4-изотиазолильную группу, 5-изотиазолильную группу, 2-оксазолильную группу, 4-оксазолильную группу, 5-оксазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 4-изоксазолильную группу, 5-изоксазолильную группу, 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, 2-пиразинильную группу, 2-пиримидинильную группу, 4-пиримидинильную группу, 5-пиримидинильную группу, 3-пиридазинильную группу, 4-пиридазинильную группу, 2-1,3,4-оксадиазолильную группу, 2-1,3,4-тиадиазолильную группу, 3-1,2,4-оксадиазолильную группу, 5-1,2,4-оксадиазолильную группу, 3-1,2,4-тиадиазолильную группу, 5-1,2,4-тиадиазолильную группу, 3-1,2,5-оксадиазолильную группу, 3-1,2,5-тиадиазолильную группу или т.п.

8-10-членная C_5-9 конденсированная гетероциклическая группа может представлять собой 2-бензофуранильную группу, 3-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 5-бензофуранильную группу, 6-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу, 1-изобензофуранильную группу, 4-изобензофуранильную группу, 5-изобензофуранильную группу, 2-бензотиенильную группу, 3-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 5-бензотиенильную группу, 6-бензотиенильную группу, 7-бензотиенильную группу, 1-изобензотиенильную группу, 4-изобензотиенильную группу, 5-изобензотиенильную группу, 2-хроменильную группу, 3-хроменильную группу, 4-хроменильную группу, 5-хроменильную группу, 6-хроменильную группу, 7-хроменильную группу, 8-хроменильную группу, 1-индолизинильную группу, 2-индолизинильную группу, 3-индолизинильную группу, 5-индолизинильную группу, 6-индолизинильную группу, 7-индолизинильную группу, 8-индолизинильную группу, 1-изоиндолильную группу, 2-изоиндолильную группу, 4-изоиндолильную группу, 5-изоиндолильную группу, 1-индолильную группу, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 5-индолильную группу, 6-индолильную группу, 7-индолильную группу, 1-индазолильную группу, 2-индазолильную группу, 3-индазолильную группу, 4-индазолильную группу, 5-индазолильную группу, 6-индазолильную группу, 7-индазолильную группу, 1-пуринильную группу, 2-пуринильную группу, 3-пуринильную группу, 6-пуринильную группу, 7-пуринильную группу, 8-пуринильную группу, 2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу, 8-хинолильную группу, 1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу, 8-изохинолильную группу, 1-фталазинильную группу, 5-фталазинильную группу, 6-фталазинильную группу, 1-2,7-нафтиридинильную группу, 3-2,7-нафтиридинильную группу, 4-2,7-нафтиридинильную группу, 1-2,6-нафтиридинильную группу, 3-2,6-нафтиридинильную группу, 4-2,6-нафтиридинильную группу, 2-1,8-нафтиридинильную группу, 3-1,8-нафтиридинильную группу, 4-1,8-нафтиридинильную группу, 2-1,7-нафтиридинильную группу, 3-1,7-нафтиридинильную группу, 4-1,7-нафтиридинильную группу, 5-1,7-нафтиридинильную группу, 6-1,7-нафтиридинильную группу, 8-1,7-нафтиридинильную группу, 2-1,6-нафтиридинильную группу, 3-1,6-нафтиридинильную группу, 4-1,6-нафтиридинильную группу, 5-1,6-нафтиридинильную группу, 7-1,6-нафтиридинильную группу, 8-1,6-нафтиридинильную группу, 2-1,5-нафтиридинильную группу, 3-1,5-нафтиридинильную группу, 4-1,5-нафтиридинильную группу, 6-1,5-нафтиридинильную группу, 7-1,5-нафтиридинильную группу, 8-1,5-нафтиридинильную группу, 2-хиноксалинильную группу, 5-хиноксалинильную группу, 6-хиноксалинильную группу, 2-хиназолинильную группу, 4-хиназолинильную группу, 5-хиназолинильную группу, 6-хиназолинильную группу, 7-хиназолинильную группу, 8-хиназолинильную группу, 3-циннолинильную группу, 4-циннолинильную группу, 5-циннолинильную группу, 6-циннолинильную группу, 7-циннолинильную группу, 8-циннолинильную группу, 2-птеридинильную группу, 4-птеридинильную группу, 6-птеридинильную группу, 7-птеридинильную группу или т.п.

C_2-14 арилоксигруппа может быть C_6-14 арилоксигруппой, не содержащей никаких гетероатомов в качестве образующих кольцо атомов, или C_2-9 ароматической гетероциклической оксигруппой, и C_2-9 ароматическая гетероциклическая оксигруппа может быть 5-7-членной C_2-6 гетеромоноциклической оксигруппой или 8-10-членной C_5-9 конденсированной гетеробициклической оксигруппой, содержащей от 1 до 3 атомов кислорода, атомов азота или атомов серы, по отдельности или в сочетании.

В качестве примера C_6-14 арилоксигруппы, не содержащей никаких гетероатомов, можно указать фенилоксигруппу, 1-инденилоксигруппу, 2-инденилоксигруппу, 3-инденилоксигруппу, 4-инденилоксигруппу, 5-инденилоксигруппу, 6-инденилоксигруппу, 7-инденилоксигруппу, α-нафтилоксигруппу, β-нафтилоксигруппу, 1-тетрагидронафтилоксигруппу, 2-тетрагидронафтилоксигруппу, 5-тетрагидронафтилоксигруппу, 6-тетрагидронафтилоксигруппу, o-бифенилилоксигруппу, м-бифенилилоксигруппу, п-бифенилилоксигруппу, 1-антрилоксигруппу, 2-антрилоксигруппу, 9-антрилоксигруппу, 1-фенантрилоксигруппу, 2-фенантрилоксигруппу, 3-фенантрилоксигруппу, 4-фенантрилоксигруппу, 9-фенантрилоксигруппу или т.п.

5-7-членная C_2-6 гетеромоноциклическая оксигруппа может представлять собой 2-тиенилоксигруппу, 3-тиенилоксигруппу, 2-фурилоксигруппу, 3-фурилоксигруппу, 2-пиранилоксигруппу, 3-пиранилоксигруппу, 4-пиранилоксигруппу, 1-пирролилоксигруппу, 2-пирролилоксигруппу, 3-пирролилоксигруппу, 1-имидазолилоксигруппу, 2-имидазолилоксигруппу, 4-имидазолилоксигруппу, 1-пиразолилоксигруппу, 3-пиразолилоксигруппу, 4-пиразолилоксигруппу, 2-тиазолилоксигруппу, 4-тиазолилоксигруппу, 5-тиазолилоксигруппу, 3-изотиазолилоксигруппу, 4-изотиазолилоксигруппу, 5-изотиазолилоксигруппу, 2-оксазолилоксигруппу, 4-оксазолилоксигруппу, 5-оксазолилоксигруппу, 3-изоксазолилоксигруппу, 4-изоксазолилоксигруппу, 5-изоксазолилоксигруппу, 2-пиридилоксигруппу, 3-пиридилоксигруппу, 4-пиридилоксигруппу, 2-пиразинилоксигруппу, 2-пиримидинилоксигруппу, 4-пиримидинилоксигруппу, 5-пиримидинилоксигруппу, 3-пиридазинилоксигруппу, 4-пиридазинилоксигруппу, 2-1,3,4-оксадиазолилоксигруппу, 2-1,3,4-тиадиазолилоксигруппу, 3-1,2,4-оксадиазолилоксигруппу, 5-1,2,4-оксадиазолилоксигруппу, 3-1,2,4-тиадиазолилоксигруппу, 5-1,2,4-тиадиазолилоксигруппу, 3-1,2,5-оксадиазолилоксигруппу, 3-1,2,5-тиадиазолилоксигруппу или т.п.

8-10-членная C_5-9 конденсированная гетероциклическая оксигруппа может представлять собой 2-бензофуранилоксигруппу, 3-бензофуранилоксигруппу, 4-бензофуранилоксигруппу, 5-бензофуранилоксигруппу, 6-бензофуранилоксигруппу, 7-бензофуранилоксигруппу, 1-изобензофуранилоксигруппу, 4-изобензофуранилоксигруппу, 5-изобензофуранилоксигруппу, 2-бензотиенилоксигруппу, 3-бензотиенилоксигруппу, 4-бензотиенилоксигруппу, 5-бензотиенилоксигруппу, 6-бензотиенилоксигруппу, 7-бензотиенилоксигруппу, 1-изобензотиенилоксигруппу, 4-изобензотиенилоксигруппу, 5-изобензотиенилоксигруппу, 2-хроменилоксигруппу, 3-хроменилоксигруппу, 4-хроменилоксигруппу, 5-хроменилоксигруппу, 6-хроменилоксигруппу, 7-хроменилоксигруппу, 8-хроменилоксигруппу, 1-индолизинилоксигруппу, 2-индолизинилоксигруппу, 3-индолизинилоксигруппу, 5-индолизинилоксигруппу, 6-индолизинилоксигруппу, 7-индолизинилоксигруппу, 8-индолизинилоксигруппу, 1-изоиндолилоксигруппу, 2-изоиндолилоксигруппу, 4-изоиндолилоксигруппу, 5-изоиндолилоксигруппу, 1-индолилоксигруппу, 2-индолилоксигруппу, 3-индолилоксигруппу, 4-индолилоксигруппу, 5-индолилоксигруппу, 6-индолилоксигруппу, 7-индолилоксигруппу, 1-индазолилоксигруппу, 2-индазолилоксигруппу, 3-индазолилоксигруппу, 4-индазолилоксигруппу, 5-индазолилоксигруппу, 6-индазолилоксигруппу, 7-индазолилоксигруппу, 1-пуринилоксигруппу, 2-пуринилоксигруппу, 3-пуринилоксигруппу, 6-пуринилоксигруппу, 7-пуринилоксигруппу, 8-пуринилоксигруппу, 2-хинолилоксигруппу, 3-хинолилоксигруппу, 4-хинолилоксигруппу, 5-хинолилоксигруппу, 6-хинолилоксигруппу, 7-хинолилоксигруппу, 8-хинолилоксигруппу, 1-изохинолилоксигруппу, 3-изохинолилоксигруппу, 4-изохинолилоксигруппу, 5-изохинолилоксигруппу, 6-изохинолилоксигруппу, 7-изохинолилоксигруппу, 8-изохинолилоксигруппу, 1-фталазинилоксигруппу, 5-фталазинилоксигруппу, 6-фталазинилоксигруппу, 1-2,7-нафтиридинилоксигруппу, 3-2,7-нафтиридинилоксигруппу, 4-2,7-нафтиридинилоксигруппу, 1-2,6-нафтиридинилоксигруппу, 3-2,6-нафтиридинилоксигруппу, 4-2,6-нафтиридинилоксигруппу, 2-1,8-нафтиридинилоксигруппу, 3-1,8-нафтиридинилоксигруппу, 4-1,8-нафтиридинилоксигруппу, 2-1,7-нафтиридинилоксигруппу, 3-1,7-нафтиридинилоксигруппу, 4-1,7-нафтиридинилоксигруппу, 5-1,7-нафтиридинилоксигруппу, 6-1,7-нафтиридинилоксигруппу, 8-1,7-нафтиридинилоксигруппу, 2-1,6-нафтиридинилоксигруппу, 3-1,6-нафтиридинилоксигруппу, 4-1,6-нафтиридинилоксигруппу, 5-1,6-нафтиридинилоксигруппу, 7-1,6-нафтиридинилоксигруппу, 8-1,6-нафтиридинилоксигруппу, 2-1,5-нафтиридинилоксигруппу, 3-1,5-нафтиридинилоксигруппу, 4-1,5-нафтиридинилоксигруппу, 6-1,5-нафтиридинилоксигруппу, 7-1,5-нафтиридинилоксигруппу, 8-1,5-нафтиридинилоксигруппу, 2-хиноксалинилоксигруппу, 5-хиноксалинилоксигруппу, 6-хиноксалинилоксигруппу, 2-хиназолинилоксигруппу, 4-хиназолинилоксигруппу, 5-хиназолинилоксигруппу, 6-хиназолинилоксигруппу, 7-хиназолинилоксигруппу, 8-хиназолинилоксигруппу, 3-циннолинилоксигруппу, 4-циннолинилоксигруппу, 5-циннолинилоксигруппу, 6-циннолинилоксигруппу, 7-циннолинилоксигруппу, 8-циннолинилоксигруппу, 2-птеридинилоксигруппу, 4-птеридинилоксигруппу, 6-птеридинилоксигруппу, 7-птеридинилоксигруппу или т.п.

C_1-6 алкилкарбонильная группа может быть линейной, разветвленной или C_3-6 циклоалкилкарбонильной группой, и в качестве примера можно указать метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, циклопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, циклобутилкарбонил, 1-метилциклопропилкарбонил, 2-метилциклопропилкарбонил, н-пентилкарбонил, 1-метил-н-бутилкарбонил, 2-метил-н-бутилкарбонил, 3-метил-н-бутилкарбонил, 1,1-диметил-н-пропилкарбонил, 1,2-диметил-н-пропилкарбонил, 2,2-диметил-н-пропилкарбонил, 1-этил-н-пропилкарбонил, циклопентилкарбонил, 1-метилциклобутилкарбонил, 2-метилциклобутилкарбонил, 3-метилциклобутилкарбонил, 1,2-диметилциклопропилкарбонил, 2,3-диметилциклопропилкарбонил, 1-этилциклопропилкарбонил, 2-этилциклопропилкарбонил, н-гексилкарбонил, 1-метил-н-пентилкарбонил, 2-метил-н-пентилкарбонил, 3-метил-н-пентилкарбонил, 4-метил-н-пентилкарбонил, 1,1-диметил-н-бутилкарбонил, 1,2-диметил-н-бутилкарбонил, 1,3-диметил-н-бутилкарбонил, 2,2-диметил-н-бутилкарбонил, 2,3-диметил-н-бутилкарбонил, 3,3-диметил-н-бутилкарбонил, 1-этил-н-бутилкарбонил, 2-этил-н-бутилкарбонил, 1,1,2-триметил-н-пропилкарбонил, 1,2,2-триметил-н-пропилкарбонил, 1-этил-1-метил-н-пропилкарбонил, 1-этил-2-метил-н-пропилкарбонил, циклогексилкарбонил, 1-метилциклопентилкарбонил, 2-метилциклопентилкарбонил, 3-метилциклопентилкарбонил, 1-этилциклобутилкарбонил, 2-этилциклобутилкарбонил, 3-этилциклобутилкарбонил, 1,2-диметилциклобутилкарбонил, 1,3-диметилциклобутилкарбонил, 2,2-диметилциклобутилкарбонил, 2,3-диметилциклобутилкарбонил, 2,4-диметилциклобутилкарбонил, 3,3-диметилциклобутилкарбонил, 1-н-пропилциклопропилкарбонил, 2-н-пропилциклопропилкарбонил, 1-изопропилциклопропилкарбонил, 2-изопропилциклопропилкарбонил, 1,2,2-триметилциклопропилкарбонил, 1,2,3-триметилциклопропилкарбонил, 2,2,3-триметилциклопропилкарбонил, 1-этил-2-метилциклопропилкарбонил, 2-этил-1-метилциклопропилкарбонил, 2-этил-2-метилциклопропилкарбонил, 2-этил-3-метилциклопропилкарбонил или т.п.

C_1-10 алкилкарбонильная группа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкилкарбонильной группой, и в качестве примера, в дополнение к указанным выше, можно указать 1-метил-1-этил-н-пентилкарбонил, 1-гептилкарбонил, 2-гептилкарбонил, 1-этил-1,2-диметил-н-пропилкарбонил, 1-этил-2,2-диметил-н-пропилкарбонил, 1-октилкарбонил, 3-октилкарбонил, 4-метил-3-н-гептилкарбонил, 6-метил-2-н-гептилкарбонил, 2-пропил-1-н-гептилкарбонил, 2,4,4-триметил-1-н-пентилкарбонил, 1-нонилкарбонил, 2-нонилкарбонил, 2,6-диметил-4-н-гептилкарбонил, 3-этил-2,2-диметил-3-н-пентилкарбонил, 3,5,5-триметил-1-н-гексилкарбонил, 1-децилкарбонил, 2-децилкарбонил, 4-децилкарбонил, 3,7-диметил-1-н-октилкарбонил, 3,7-диметил-3-н-октилкарбонил или т.п.

C_1-10 алкоксигруппа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкоксигруппой, и в качестве примера можно указать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, циклопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклобутокси, 1-метилциклопропокси, 2-метилциклопропокси, н-пентилокси, 1-метил-н-бутокси, 2-метил-н-бутокси, 3-метил-н-бутокси, 1,1-диметил-н-пропокси, 1,2-диметил-н-пропокси, 2,2-диметил-н-пропокси, 1-этил-н-пропокси, циклопентилокси, 1-метилциклобутокси, 2-метилциклобутокси, 3-метилциклобутокси, 1,2-диметилциклопропокси, 2,3-диметилциклопропокси, 1-этилциклопропокси, 2-этилциклопропокси, н-гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 2-метил-н-пентилокси, 3-метил-н-пентилокси, 4-метил-н-пентилокси, 1,1-диметил-н-бутокси, 1,2-диметил-н-бутокси, 1,3-диметил-н-бутокси, 2,2-диметил-н-бутокси, 2,3-диметил-н-бутокси, 3,3-диметил-н-бутокси, 1-этил-н-бутокси, 2-этил-н-бутокси, 1,1,2-триметил-н-пропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси, 1-этил-1-метил-н-пропокси, 1-этил-2-метил-н-пропокси, циклогексилокси, 1-метилциклопентилокси, 2-метилциклопентилокси, 3-метилциклопентилокси, 1-этилциклобутокси, 2-этилциклобутокси, 3-этилциклобутокси, 1,2-диметилциклобутокси, 1,3-диметилциклобутокси, 2,2-диметилциклобутокси, 2,3-диметилциклобутокси, 2,4-диметилциклобутокси, 3,3-диметилциклобутокси, 1-н-пропилциклопропокси, 2-н-пропилциклопропокси, 1-изопропилциклопропокси, 2-изопропилциклопропокси, 1,2,2-триметилциклопропокси, 1,2,3-триметилциклопропокси, 2,2,3-триметилциклопропокси, 1-этил-2-метилциклопропокси, 2-этил-1-метилциклопропокси, 2-этил-2-метилциклопропокси, 2-этил-3-метилциклопропокси, 1-метил-1-этил-н-пентилокси, 1-гептилокси, 2-гептилокси, 1-этил-1,2-диметил-н-пропилокси, 1-этил-2,2-диметил-н-пропилокси, 1-октилокси, 3-октилокси, 4-метил-3-н-гептилокси, 6-метил-2-н-гептилокси, 2-пропил-1-н-гептилокси, 2,4,4-триметил-1-н-пентилокси, 1-нонилокси, 2-нонилокси, 2,6-диметил-4-н-гептилокси, 3-этил-2,2-диметил-3-н-пентилокси, 3,5,5-триметил-1-н-гексилокси, 1-децилокси, 2-децилокси, 4-децилокси, 3,7-диметил-1-н-октилокси, 3,7-диметил-3-н-октилокси или т.п.

C_1-6 алкоксикарбонильная группа может быть линейной, разветвленной или C_3-6 циклоалкоксикарбонильной группой, и в качестве примера можно указать метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, циклопропилкарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, 1-метилциклопропоксикарбонил, 2-метилциклопропоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, 1-метил-н-бутоксикарбонил, 2-метил-н-бутоксикарбонил, 3-метил-н-бутоксикарбонил, 1,1-диметил-н-пропоксикарбонил, 1,2-диметил-н-пропоксикарбонил, 2,2-диметил-н-пропоксикарбонил, 1-этил-н-пропоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, 1-метилциклобутоксикарбонил, 2-метилциклобутоксикарбонил, 3-метилциклобутоксикарбонил, 1,2-диметилциклопропоксикарбонил, 2,3-диметилциклопропоксикарбонил, 1-этилциклопропоксикарбонил, 2-этилциклопропоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, 1-метил-н-пентилоксикарбонил, 2-метил-н-пентилоксикарбонил, 3-метил-н-пентилоксикарбонил, 4-метил-н-пентилоксикарбонил, 1,1-диметил-н-бутоксикарбонил, 1,2-диметил-н-бутоксикарбонил, 1,3-диметил-н-бутоксикарбонил, 2,2-диметил-н-бутоксикарбонил, 2,3-диметил-н-бутоксикарбонил, 3,3-диметил-н-бутоксикарбонил, 1-этил-н-бутоксикарбонил, 2-этил-н-бутоксикарбонил, 1,1,2-триметил-н-пропоксикарбонил, 1,2,2-триметил-н-пропоксикарбонил, 1-этил-1-метил-н-пропоксикарбонил, 1-этил-2-метил-н-пропоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, 1-метилциклопентилоксикарбонил, 2-метилциклопентилоксикарбонил, 3-метилциклопентилоксикарбонил, 1-этилциклобутоксикарбонил, 2-этилциклобутоксикарбонил, 3-этилциклобутоксикарбонил, 1,2-диметилциклобутоксикарбонил, 1,3-диметилциклобутоксикарбонил, 2,2-диметилциклобутоксикарбонил, 2,3-диметилциклобутоксикарбонил, 2,4-диметилциклобутоксикарбонил, 3,3-диметилциклобутоксикарбонил, 1-н-пропилциклопропоксикарбонил, 2-н-пропилциклопропоксикарбонил, 1-изопропилциклопропоксикарбонил, 2-изопропилциклопропоксикарбонил, 1,2,2-триметилциклопропоксикарбонил, 1,2,3-триметилциклопропоксикарбонил, 2,2,3-триметилциклопропоксикарбонил, 1-этил-2-метилциклопропоксикарбонил, 2-этил-1-метилциклопропоксикарбонил, 2-этил-2-метилциклопропоксикарбонил, 2-этил-3-метилциклопропоксикарбонил или т.п.

C_1-10 алкоксикарбонильная группа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкоксикарбонильной группой, и в качестве примера, в дополнение к указанным выше, можно указать 1-метил-1-этил-н-пентилоксикарбонил, 1-гептилоксикарбонил, 2-гептилоксикарбонил, 1-этил-1,2-диметил-н-пропилоксикарбонил, 1-этил-2,2-диметил-н-пропилоксикарбонил, 1-октилоксикарбонил, 3-октилоксикарбонил, 4-метил-3-н-гептилоксикарбонил, 6-метил-2-н-гептилоксикарбонил, 2-пропил-1-н-гептилоксикарбонил, 2,4,4-триметил-1-н-пентилоксикарбонил, 1-нонилоксикарбонил, 2-нонилоксикарбонил, 2,6-диметил-4-н-гептилоксикарбонил, 3-этил-2,2-диметил-3-н-пентилоксикарбонил, 3,5,5-триметил-1-н-гексилоксикарбонил, 1-децилоксикарбонил, 2-децилоксикарбонил, 4-децилоксикарбонил, 3,7-диметил-1-н-октилоксикарбонил, 3,7-диметил-3-н-октилоксикарбонил или т.п.

C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкилкарбонилоксигруппой, и в качестве примера можно указать метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, циклопропилкарбонилокси, н-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси, 1-метилциклопропилкарбонилокси, 2-метилциклопропилкарбонилокси, н-пентилкарбонилокси, 1-метил-н-бутилкарбонилокси, 2-метил-н-бутилкарбонилокси, 3-метил-н-бутилкарбонилокси, 1,1-диметил-н-пропилкарбонилокси, 1,2-диметил-н-пропилкарбонилокси, 2,2-диметил-н-пропилкарбонилокси, 1-этил-н-пропилкарбонилокси, циклопентилкарбонилокси, 1-метилциклобутилкарбонилокси, 2-метилциклобутилкарбонилокси, 3-метилциклобутилкарбонилокси, 1,2-диметилциклопропилкарбонилокси, 2,3-диметилциклопропилкарбонилокси, 1-этилциклопропилкарбонилокси, 2-этилциклопропилкарбонилокси, н-гексилкарбонилокси, 1-метил-н-пентилкарбонилокси, 2-метил-н-пентилкарбонилокси, 3-метил-н-пентилкарбонилокси, 4-метил-н-пентилкарбонилокси, 1,1-диметил-н-бутилкарбонилокси, 1,2-диметил-н-бутилкарбонилокси, 1,3-диметил-н-бутилкарбонилокси, 2,2-диметил-н-бутилкарбонилокси, 2,3-диметил-н-бутилкарбонилокси, 3,3-диметил-н-бутилкарбонилокси, 1-этил-н-бутилкарбонилокси, 2-этил-н-бутилкарбонилокси, 1,1,2-триметил-н-пропилкарбонилокси, 1,2,2-триметил-н-пропилкарбонилокси, 1-этил-1-метил-н-пропилкарбонилокси, 1-этил-2-метил-н-пропилкарбонилокси, циклогексилкарбонилокси, 1-метилциклопентилкарбонилокси, 2-метилциклопентилкарбонилокси, 3-метилциклопентилкарбонилокси, 1-этилциклобутилкарбонилокси, 2-этилциклобутилкарбонилокси, 3-этилциклобутилкарбонилокси, 1,2-диметилциклобутилкарбонилокси, 1,3-диметилциклобутилкарбонилокси, 2,2-диметилциклобутилкарбонилокси, 2,3-диметилциклобутилкарбонилокси, 2,4-диметилциклобутилкарбонилокси, 3,3-диметилциклобутилкарбонилокси, 1-н-пропилциклопропилкарбонилокси, 2-н-пропилциклопропилкарбонилокси, 1-изопропилциклопропилкарбонилокси, 2-изопропилциклопропилкарбонилокси, 1,2,2-триметилциклопропилкарбонилокси, 1,2,3-триметилциклопропилкарбонилокси, 2,2,3-триметилциклопропилкарбонилокси, 1-этил-2-метилциклопропилкарбонилокси, 2-этил-1-метилциклопропилкарбонилокси, 2-этил-2-метилциклопропилкарбонилокси, 2-этил-3-метилциклопропилкарбонилокси, 1-метил-1-этил-н-пентилкарбонилокси, 1-гептилкарбонилокси, 2-гептилкарбонилокси, 1-этил-1,2-диметил-н-пропилкарбонилокси, 1-этил-2,2-диметил-н-пропилкарбонилокси, 1-октилкарбонилокси, 3-октилкарбонилокси, 4-метил-3-н-гептилкарбонилокси, 6-метил-2-н-гептилкарбонилокси, 2-пропил-1-н-гептилкарбонилокси, 2,4,4-триметил-1-н-пентилкарбонилокси, 1-нонилкарбонилокси, 2-нонилкарбонилокси, 2,6-диметил-4-н-гептилкарбонилокси, 3-этил-2,2-диметил-3-н-пентилкарбонилокси, 3,5,5-триметил-1-н-гексилкарбонилокси, 1-децилкарбонилокси, 2-децилкарбонилокси, 4-децилкарбонилокси, 3,7-диметил-1-н-октилкарбонилокси, 3,7-диметил-3-н-октилкарбонилокси или т.п.

C_1-10 алкилкарбониламиногруппа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкилкарбониламиногруппой, и в качестве примера можно указать метилкарбониламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, циклопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, 1-метилциклопропилкарбониламино, 2-метилциклопропилкарбониламино, н-пентилкарбониламино, 1-метил-н-бутилкарбониламино, 2-метил-н-бутилкарбониламино, 3-метил-н-бутилкарбониламино, 1,1-диметил-н-пропилкарбониламино, 1,2-диметил-н-пропилкарбониламино, 2,2-диметил-н-пропилкарбониламино, 1-этил-н-пропилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, 1-метилциклобутилкарбониламино, 2-метилциклобутилкарбониламино, 3-метилциклобутилкарбониламино, 1,2-диметилциклопропилкарбониламино, 2,3-диметилциклопропилкарбониламино, 1-этилциклопропилкарбониламино, 2-этилциклопропилкарбониламино, н-гексилкарбониламино, 1-метил-н-пентилкарбониламино, 2-метил-н-пентилкарбониламино, 3-метил-н-пентилкарбониламино, 4-метил-н-пентилкарбониламино, 1,1-диметил-н-бутилкарбониламино, 1,2-диметил-н-бутилкарбониламино, 1,3-диметил-н-бутилкарбониламино, 2,2-диметил-н-бутилкарбониламино, 2,3-диметил-н-бутилкарбониламино, 3,3-диметил-н-бутилкарбониламино, 1-этил-н-бутилкарбониламино, 2-этил-н-бутилкарбониламино, 1,1,2-триметил-н-пропилкарбониламино, 1,2,2-триметил-н-пропилкарбониламино, 1-этил-1-метил-н-пропилкарбониламино, 1-этил-2-метил-н-пропилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, 1-метилциклопентилкарбониламино, 2-метилциклопентилкарбониламино, 3-метилциклопентилкарбониламино, 1-этилциклобутилкарбониламино, 2-этилциклобутилкарбониламино, 3-этилциклобутилкарбониламино, 1,2-диметилциклобутилкарбониламино, 1,3-диметилциклобутилкарбониламино, 2,2-диметилциклобутилкарбониламино, 2,3-диметилциклобутилкарбониламино, 2,4-диметилциклобутилкарбониламино, 3,3-диметилциклобутилкарбониламино, 1-н-пропилциклопропилкарбониламино, 2-н-пропилциклопропилкарбониламино, 1-изопропилциклопропилкарбониламино, 2-изопропилциклопропилкарбониламино, 1,2,2-триметилциклопропилкарбониламино, 1,2,3-триметилциклопропилкарбониламино, 2,2,3-триметилциклопропилкарбониламино, 1-этил-2-метилциклопропилкарбониламино, 2-этил-1-метилциклопропилкарбониламино, 2-этил-2-метилциклопропилкарбониламино, 2-этил-3-метилциклопропилкарбониламино, 1-метил-1-этил-н-пентилкарбониламино, 1-гептилкарбониламино, 2-гептилкарбониламино, 1-этил-1,2-диметил-н-пропилкарбониламино, 1-этил-2,2-диметил-н-пропилкарбониламино, 1-октилкарбониламино, 3-октилкарбониламино, 4-метил-3-н-гептилкарбониламино, 6-метил-2-н-гептилкарбониламино, 2-пропил-1-н-гептилкарбониламино, 2,4,4-триметил-1-н-пентилкарбониламино, 1-нонилкарбониламино, 2-нонилкарбониламино, 2,6-диметил-4-н-гептилкарбониламино, 3-этил-2,2-диметил-3-н-пентилкарбониламино, 3,5,5-триметил-1-н-гексилкарбониламино, 1-децилкарбониламино, 2-децилкарбониламино, 4-децилкарбониламино, 3,7-диметил-1-н-октилкарбониламино, 3,7-диметил-3-н-октилкарбониламино или т.п.

C_1-10 моноалкиламиногруппа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкиламиногруппой, и в качестве примера можно указать метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, циклопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, циклобутиламино, 1-метилциклопропиламино, 2-метилциклопропиламино, н-пентиламино, 1-метил-н-бутиламино, 2-метил-н-бутиламино, 3-метил-н-бутиламино, 1,1-диметил-н-пропиламино, 1,2-диметил-н-пропиламино, 2,2-диметил-н-пропиламино, 1-этил-н-пропиламино, циклопентиламино, 1-метилциклобутиламино, 2-метилциклобутиламино, 3-метилциклобутиламино, 1,2-диметилциклопропиламино, 2,3-диметилциклопропиламино, 1-этилциклопропиламино, 2-этилциклопропиламино, н-гексиламино, 1-метил-н-пентиламино, 2-метил-н-пентиламино, 3-метил-н-пентиламино, 4-метил-н-пентиламино, 1,1-диметил-н-бутиламино, 1,2-диметил-н-бутиламино, 1,3-диметил-н-бутиламино, 2,2-диметил-н-бутиламино, 2,3-диметил-н-бутиламино, 3,3-диметил-н-бутиламино, 1-этил-н-бутиламино, 2-этил-н-бутиламино, 1,1,2-триметил-н-пропиламино, 1,2,2-триметил-н-пропиламино, 1-этил-1-метил-н-пропиламино, 1-этил-2-метил-н-пропиламино, циклогексиламино, 1-метилциклопентиламино, 2-метилциклопентиламино, 3-метилциклопентиламино, 1-этилциклобутиламино, 2-этилциклобутиламино, 3-этилциклобутиламино, 1,2-диметилциклобутиламино, 1,3-диметилциклобутиламино, 2,2-диметилциклобутиламино, 2,3-диметилциклобутиламино, 2,4-диметилциклобутиламино, 3,3-диметилциклобутиламино, 1-н-пропилциклопропиламино, 2-н-пропилциклопропиламино, 1-изопропилциклопропиламино, 2-изопропилциклопропиламино, 1,2,2-триметилциклопропиламино, 1,2,3-триметилциклопропиламино, 2,2,3-триметилциклопропиламино, 1-этил-2-метилциклопропиламино, 2-этил-1-метилциклопропиламино, 2-этил-2-метилциклопропиламино, 2-этил-3-метилциклопропиламино, 1-метил-1-этил-н-пентиламино, 1-гептиламино, 2-гептиламино, 1-этил-1,2-диметил-н-пропиламино, 1-этил-2,2-диметил-н-пропиламино, 1-октиламино, 3-октиламино, 4-метил-3-н-гептиламино, 6-метил-2-н-гептиламино, 2-пропил-1-н-гептиламино, 2,4,4-триметил-1-н-пентиламино, 1-нониламино, 2-нониламино, 2,6-диметил-4-н-гептиламино, 3-этил-2,2-диметил-3-н-пентиламино, 3,5,5-триметил-1-н-гексиламино, 1-дециламино, 2-дециламино, 4-дециламино, 3,7-диметил-1-н-октиламино, 3,7-диметил-3-н-октиламино или т.п.

C_1-10 диалкиламиногруппа может быть симметричной или асимметричной. Симметричная C_1-10 диалкиламиногруппа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкиламиногруппой, и в качестве примера можно указать диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, ди-изопропиламино, ди-циклопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-изобутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, d-циклобутиламино, ди-(1-метилциклопропил)амино, ди-(2-метилциклопропил)амино, ди-н-пентиламино, ди-(1-метил-н-бутил)амино, ди-(2-метил-н-бутил)амино, ди-(3-метил-н-бутил)амино, ди-(1,1-диметил-н-пропил)амино, ди-(1,2-диметил-н-пропил)амино, ди-(2,2-диметил-н-пропил)амино, ди-(1-этил-н-пропил)амино, дициклопентиламино, ди-(1-метилциклобутил)амино, ди-(2-метилциклобутил)амино, ди-(3-метилциклобутил)амино, ди-(1,2-диметилциклопропил)амино, ди-(2,3-диметилциклопропил)амино, ди-(1-этилциклопропил)амино, ди-(2-этилциклопропил)амино, ди-н-гексиламино, ди-(1-метил-н-пентил)амино, ди-(2-метил-н-пентил)амино, ди-(3-метил-н-пентил)амино, ди-(4-метил-н-пентил)амино, ди-(1,1-диметил-н-бутил)амино, ди-(1,2-диметил-н-бутил)амино, ди-(1,3-диметил-н-бутил)амино, ди-(2,2-диметил-н-бутил)амино, ди-(2,3-диметил-н-бутил)амино, ди-(3,3-диметил-н-бутил)амино, ди-(1-этил-н-бутил)амино, ди-(2-этил-н-бутил)амино, ди-(1,1,2-триметил-н-пропил)амино, ди-(1,2,2-триметил-н-пропил)амино, ди-(1-этил-1-метил-н-пропил)амино, ди-(1-этил-2-метил-н-пропил)амино, ди-циклогексиламино, ди-(1-метилциклопентил)амино, ди-(2-метилциклопентил)амино, ди-(3-метилциклопентил)амино, ди-(1-этилциклобутил)амино, ди-(2-этилциклобутил)амино, ди-(3-этилциклобутил)амино, ди-(1,2-диметилциклобутил)амино, ди-(1,3-диметилциклобутил)амино, ди-(2,2-диметилциклобутил)амино, ди-(2,3-диметилциклобутил)амино, ди-(2,4-диметилциклобутил)амино, ди-(3,3-диметилциклобутил)амино, ди-(1-н-пропилциклопропил)амино, ди-(2-н-пропилциклопропил)амино, ди-(1-изопропилциклопропил)амино, ди-(2-изопропилциклопропил)амино, ди-(1,2,2-триметилциклопропил)амино, ди-(1,2,3-триметилциклопропил)амино, ди-(2,2,3-триметилциклопропил)-амино, ди-(1-этил-2-метилциклопропил)амино, ди-(2-этил-1-метилциклопропил)амино, ди-(2-этил-2-метилциклопропил)амино, ди-(2-этил-3-метилциклопропил)амино, ди-(1-метил-1-этил-н-пентил)амино, ди-(1-гептил)амино, ди-(2-гептил)амино, ди-(1-этил-1,2-диметил-н-пропил)амино, ди-(1-этил-2,2-диметил-н-пропил)амино, ди-(1-октил)амино, ди-(3-октил)амино, ди-(4-метил-3-н-гептил)амино, ди-(6-метил-2-н-гептил)амино, ди-(2-пропил-1-н-гептил)амино, ди-(2,4,4-триметил-1-н-пентил)амино, ди-(1-нонил)амино, ди-(2-нонил)амино, ди-(2,6-диметил-4-н-гептил)амино, ди-(3-этил-2,2-диметил-3-н-пентил)амино, ди-(3,5,5-триметил-1-н-гексил)амино, ди-(1-децил)амино, ди-(2-децил)амино, ди-(4-децил)амино, ди-(3,7-диметил-1-н-октил)амино, ди-(3,7-диметил-3-н-октил)амино или т.п.

Асимметричная C_1-10 диалкиламиногруппа может быть линейной, разветвленной или C_3-10 циклоалкиламиногруппой, и в качестве примера можно указать (метил, этил)амино, (метил, н-пропил)амино, (метил, изопропил)амино, (метил, циклопропил)амино, (метил, н-бутил)амино, (метил, изобутил)амино, (метил, втор-бутил)амино, (метил, трет-бутил)амино, (метил, н-пентил)амино, (метил, циклопентил)амино, (метил, н-гексил)амино, (метил, циклогексил)амино, (этил, н-пропил)амино, (этил, изопропил)амино, (этил, циклопропил)амино, (этил, н-бутил)амино, (этил, изобутил)амино, (этил, втор-бутил)амино, (этил, трет-бутил)амино, (этил, н-пентил)амино, (этил, циклопентил)амино, (этил, н-гексил)амино, (этил, циклогексил)амино, (н-пропил, изопропил)амино, (н-пропил, циклопропил)амино, (н-пропил, н-бутил)амино, (н-пропил, изобутил)амино, (н-пропил, втор-бутил)амино, (н-пропил, трет-бутил)амино, (н-пропил, н-пентил)амино, (н-пропил, циклопентил)амино, (н-пропил, н-гексил)амино, (н-пропил, циклогексил)амино, (изопропил, циклопропил)амино, (изопропил, н-бутил)амино, (изопропил, изобутил)амино, (изопропил, втор-бутил)амино, (изопропил, трет-бутил)амино, (изопропил, н-пентил)амино, (изопропил, циклопентил)амино, (изопропил, н-гексил)амино, (изопропил, циклогексил)амино, (циклопропил, н-бутил)амино, (циклопропил, изобутил)амино, (циклопропил, втор-бутил)амино, (циклопропил, трет-бутил)амино, (циклопропил, н-пентил)амино, (циклопропил, циклопентил)амино, (циклопропил, н-гексил)амино, (циклопропил, циклогексил)амино, (н-бутил, изобутил)амино, (н-бутил, втор-бутил)амино, (н-бутил, трет-бутил)амино, (н-бутил, н-пентил)амино, (н-бутил, циклопентил)амино, (н-бутил, н-гексил)амино, (н-бутил, циклогексил)амино, (изобутил, втор-бутил)амино, (изобутил, трет-бутил)амино, (изобутил, н-пентил)амино, (изобутил, циклопентил)амино, (изобутил, н-гексил)амино, (изобутил, циклогексил)амино, (втор-бутил, трет-бутил)амино, (втор-бутил, н-пентил)амино, (втор-бутил, циклопентил)амино, (втор-бутил, н-гексил)амино, (втор-бутил, циклогексил)амино, (трет-бутил, н-пентил)амино, (трет-бутил, циклопентил)амино, (трет-бутил, н-гексил)амино, (трет-бутил, циклогексил)амино, (н-пентил, циклопентил)амино, (н-пентил, н-гексил)амино, (н-пентил, циклогексил)амино, (циклопентил, н-гексил)амино, (циклопентил, циклогексил)амино, (н-гексил, циклогексил)амино, (метил, н-гептил)амино, (метил, н-октил)амино, (метил, н-нонанил)амино, (метил, н-децил)амино, (метил, н-гептил)амино, (этил, н-октил)амино, (этил, н-нонанил)амино, (этил, н-децил)амино или т.п.

Защитная группа в защищенной гидроксильной группе может представлять собой C_1-4 алкоксиметильную группу (такую как MOM: метоксиметил, MEM: 2-метоксиэтоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил, iBM: изобутилоксиметил, BUM: трет-бутоксиметил, POM: пивалоилоксиметил, SEM: триметилсилилэтоксиметил и т.п., предпочтительно, C_1-2 алкоксиметил или т.п.), арилоксиметил (такой как BOM: бензилоксиметил, PMBM: п-метоксибензилоксиметил, п-AOM: п-анизилоксиметил и т.п., предпочтительно, бензилоксиметил или т.п.), C_1-4 алкиламинометильную группу (такую как диметиламинометил), замещенную ацетамидометильную группу (такую как Acm: ацетамидометил, Tacm: триметилацетамидметил и т.п.), замещенную тиометильную группу (такую как MTM: метилтиометил, PTM: фенилтиометил, Btm: бензилтиометил и т.п.), карбоксильную группу, C_1-7 ацильную группу (такую как формил, ацетил, фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, пропионил, Pv: пивалоил, тиглоил и т.п.), арилкарбонильную группу (такую как бензоил, бензоилформил, бензоилпропионил, фенилпропионил и т.п.), C_1-4 алкоксикарбонильную группу (такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, BOC: трет-бутоксикарбонил, AOC: трет-амилоксикарбонил, VOC: винилоксикарбонил, AOC: аллилоксикарбонил, Teoc: 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, Troc: 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т.п., предпочтительно, BOC и т.п.), арилоксикарбонильную группу (такую как Z: бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, MOZ: п-метоксибензилоксикарбонил и т.п.), C_1-4 алкиламинокарбонильную группу (такую как метилкарбамоил, Ec: этилкарбамоил, н-пропилкарбамоил и т.п.), ариламинокарбонильную группу (такую как фенилкарбамоил и т.п.), триалкилсилильную группу (такую как TMS: триметилсилил, TES: триэтилсилил, TIPS: триизопропилсилил, DEIPS: диэтилизопропилсилил, DMIPS: диметилизопропилсилил, DTBMS: ди-трет-бутилметилсилил, IPDMS: изопропилдиметилсилил, TBDMS: трет-бутилдиметилсилил, TDS: трет-гексилдиметилсилил и т.п., предпочтительно, трет-бутилдиметилсилил и т.п.), триалкиларилсилильную группу (такую как DPMS: дифенилметилсилил, TBDPS: трет-бутилдифенилсилил, TBMPS: трет-бутилдиметоксифенилсилил, TPS: трифенилсилил и т.п.), алкилсульфонильную группу (такую как Ms: метансульфонил, этансульфонил и т.п.) или арилсульфонильную группу (такую как бензолсульфонил, Ts: п-толуолсульфонил, п-хлорбензолсульфонил, MBS: п-метоксибензолсульфонил, м-нитробензолсульфонил, iMds: 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонил, Mds: 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонил, Mtb: 2,4,6-триметоксибензолсульфонил, Mte: 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонил, Mtr: 2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонил, Mts: 2,4,6-триметилбензолсульфонил, Pme: пентаметилбензолсульфонил и т.п.).

Конкретные предпочтительные примеры заместителя R¹ включают фенильную группу, тиенильные группы (2-тиенильную группу и 3-тиенильную группу), фурильные группы (2-фурильную группу и 3-фурильную группу), пиридазинильные группы (3-пиридазинильную группу и 4-пиридазинильную группу), пиридильные группы (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу и 4-пиридильную группу), хинолильные группы (2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу и 8-хинолильную группу) и изохинолильные группы (1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу и 8-изохинолильную группу), необязательно замещенные одним или несколькими из следующих заместителей.

Заместители: C_1-10 алкильная группа, атом галогена, C_1-10 алкильная группа, замещенная одним или несколькими атомами галогена, нитрогруппа, аминогруппа, аминогруппа, замещенная одной или двумя C_1-10 алкильными группами, аминогруппа, замещенная C_1-10 алкилкарбонильной группой, тиольная группа, замещенная C_1-10 алкильной группой, тиольная группа, замещенная C_1-10 алкилкарбонильной группой, гидроксильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа.

Особенно предпочтительные примеры заместителя R¹ включают фенильную группу, тиенильные группы (2-тиенильную группу и 3-тиенильную группу), фурильные группы (2-фурильную группу и 3-фурильную группу), пиридазинильные группы (3-пиридазинильную группу и 4-пиридазинильную группу), пиридильные группы (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу и 4-пиридильную группу), хинолильные группы (2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу и 8-хинолильную группу) и изохинолильные группы (1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу и 8-изохинолильную группу), необязательно замещенные одним или несколькими из следующих заместителей.

Заместители: метильная группа, трет-бутильная группа, трифторметильная группа, атом хлора, атом фтора, метоксигруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, трет-бутилоксигруппа и трет-бутиламиногруппа.

Другие предпочтительные конкретные примеры заместителя включают 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 3,4-диметилфенильную группу, 3-трет-бутилфенильную группу, 4-трет-бутилфенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 3,4-дитрифторметилфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 4-метиламинофенильную группу, 4-метил-2-тиенильную группу, 5-метил-2-тиенильную группу, 4,5-диметил-2-тиенильную группу, 4-трет-бутил-2-тиенильную группу, 5-трет-бутил-2-тиенильную группу, 4-трифторметил-2-тиенильную группу, 5-трифторметил-2-тиенильную группу, 4,5-дитрифторметил-2-тиенильную группу, 4-хлор-2-тиенильную группу, 5-хлор-2-тиенильную группу, 4-фтор-2-тиенильную группу, 5-фтор-2-тиенильную группу, 4,5-дихлор-2-тиенильную группу, 4,5-дитрифторметил-2-тиенильную группу, 5-метокси-2-тиенильную группу, 5-метиламино-2-тиенильную группу, 4-метил-2-фурильную группу, 5-метил-2-фурильную группу, 4,5-диметил-2-фурильную группу, 4-трет-бутил-2-фурильную группу, 5-трет-бутил-2-фурильную группу, 4-трифторметил-2-фурильную группу, 5-трифторметил-2-фурильную группу, 4,5-дитрифторметил-2-фурильную группу, 4-хлор-2-фурильную группу, 5-хлор-2-фурильную группу, 4-фтор-2-фурильную группу, 5-фтор-2-фурильную группу, 4,5-дихлор-2-фурильную группу, 5-метокси-2-фурильную группу, 5-метиламино-2-фурильную группу, 6-хлор-3-пиридазинильную группу, 6-метил-3-пиридазинильную группу, 6-метокси-3-пиридазинильную группу, 6-хлор-3-пиридазинильную группу, 6-метилпиридазинильную группу, 6-метокси-3-пиридазинильную группу, 6-трет-бутокси-3-пиридазинильную группу, 5,6-диметил-3-пиридазинильную группу, 5,6-дихлор-3-пиридазинильную группу, 6-трет-бутил-3-пиридазинильную группу, 5-хлор-2-пиридильную группу, 5-трифторметил-2-пиридильную группу, 5-метил-2-пиридильную группу, 4,5-диметил-2-пиридильную группу, 5,6-диметил-2-пиридильную группу, 5-трет-бутил-2-пиридильную группу, 4,5-дихлор-2-пиридильную группу, 5,6-дихлор-2-пиридильную группу и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры L¹ включают связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe₂, N-CH₂Ph и т.п., и особенно предпочтительные примеры включают связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, NMe и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры заместителя R² включают атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу и фенильную группу (метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа и фенильная группа, необязательно, могут быть замещены аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой, моноэтиламиногруппой, диэтиламиногруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, метилкарбонилоксигруппой, этилкарбонилоксигруппой, метилкарбониламиногруппой или этилкарбониламиногруппой и т.п.), и особенно предпочтительные примеры включают атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, фенильную группу и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры L² включают связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe₂, N-CH₂Ph и т.п., и особенно предпочтительными примерами являются связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, NMe и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры L³ включают связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, NH-OH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe₂, N-CH₂PH и т.п., и особенно предпочтительными примерами являются связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, NMe и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры заместителя R³ включают фенильную группу, тиенильные группы (2-тиенильную группу и 3-тиенильную группу), фурильные группы (2-фурильную группу и 3-фурильную группу), пиридазинильные группы (3-пиридазинильную группу и 4-пиридазинильную группу), пиридильные группы (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу и 4-пиридильную группу), хинолильные группы (2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу и 8-хинолильную группу) и изохинолильные группы (1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу и 8-изохинолильную группу), необязательно замещенные одним или несколькими из следующих заместителей.

Заместители: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, группа фосфоновой кислоты, группа сульфокислоты, карбамидогруппа, гидроксикарбамидогруппа, цианокарбамидогруппа, сульфамидогруппа, гидроксисульфамидогруппа, цианосульфамидогруппа, тетразольная группа, -CH₂CO₂H, -OCH₂CO₂H, -NHCH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, алкоксикарбонильная группа и следующие гетероциклические группы, замещенные гидроксильной группой.

Гетероциклические группы: 1,3,4-оксадиазольная группа, 1,3,4-тиадиазольная группа, 1,2,4-оксадиазольная группа, 1,2,4-тиадиазольная группа, 1,2,5-оксадиазольная группа, 1,2,5-тиадиазольная группа, 1,2-оксазольная группа и 1,2-тиазольная группа.

Другие конкретные предпочтительные примеры заместителя R³ включают фенильную группу, тиенильные группы (2-тиенильную группу и 3-тиенильную группу), фурильные группы (2-фурильную группу и 3-фурильную группу), пиридазинильные группы (3-пиридазинильную группу и 4-пиридазинильную группу), пиридильные группы (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу и 4-пиридильную группу), хинолильные группы (2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу и 8-хинолильную группу) и изохинолильные группы (1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу и 8-изохинолильную группу), необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы заместителей A, и одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы заместителей B.

Группа заместителей A включает гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, гидроксикарбамидогруппу, цианокарбамидогруппу, сульфамидогруппу, гидроксисульфамидогруппу, цианосульфамидогруппу, тетразольную группу, -CH₂CO₂H, -OCH₂CO₂H, -NHCH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H и алкоксикарбонильную группу.

Группа заместителей B включает нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу.

Конкретные, особенно предпочтительные, примеры заместителя R³ включают фенильную группу, тиенильные группы (2-тиенильную группу и 3-тиенильную группу), фурильные группы (2-фурильную группу и 3-фурильную группу), пиридазинильные группы (3-пиридазинильную группу и 4-пиридазинильную группу), пиридильные группы (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу и 4-пиридильную группу), хинолильные группы (2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу и 8-хинолильную группу) и изохинолильные группы (1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу и 8-изохинолильную группу), необязательно замещенные одним или несколькими из следующих заместителей.

Заместители: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, группа фосфоновой кислоты, группа сульфокислоты, карбамидогруппа, сульфамидогруппа, тетразольная группа, -CH₂CO₂H, -OCH₂CO₂H, -NHCH₂CO₂H и -CH₂CH₂CO₂H.

Другие конкретные, особенно предпочтительные примеры заместителя R³ включают фенильную группу, тиенильные группы (2-тиенильную группу и 3-тиенильную группу), фурильные группы (2-фурильную группу и 3-фурильную группу), пиридазинильные группы (3-пиридазинильную группу и 4-пиридазинильную группу), пиридильные группы (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу и 4-пиридильную группу), хинолильные группы (2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу и 8-хинолильную группу) и изохинолильные группы (1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу и 8-изохинолильную группу), необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы заместителей A, и одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы заместителей B.

Группа заместителей A включает гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, тетразольную группу, -CH₂CO₂H, -OCH₂CO₂H, -NHCH₂CO₂H и -CH₂CH₂CO₂H.

Группа заместителей B включает нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу.

Конкретные предпочтительные примеры L⁴ включают связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe₂, N-CH₂Ph и т.п., и особенно предпочтительными примерами являются простая связь, CH₂, атом кислорода, атом серы, NH, NMe и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры X включают OH, SH, NH₂, OMe, SMe, NHMe, NHEt, NH-CHO, NH-CH₂Ph, OCH₂Ph, SCH₂Ph, OC(=O)CH₃, SC(=O)CH₃, NC(=O)CH₃ и т.п., и особенно предпочтительными примерами являются OH, SH, NH₂ и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры Y включают атом кислорода, атом серы, NH, N-OH, N-CHO, N-Me, N-CH₂Ph, N-OMe, N-OCH₂Ph и т.п., и особенно предпочтительными примерами являются атом кислорода, атом серы, NH, N-OH и т.п.

Предпочтительными соединениями, подходящими в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина, средств для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, в отношении которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина, и средств для повышения уровня тромбоцитов, в соответствии с настоящим изобретением являются следующие.

1) Соединения, представленные формулой (1), где A представляет собой атом азота и B представляет собой атом серы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

2) Соединения, представленные формулой (1), где A представляет собой атом азота и B представляет собой атом кислорода, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

3) Соединения, представленные формулой (1), где A представляет собой атом азота и B представляет собой NR⁹ (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

4) Соединения, представленные формулой (1), где A представляет собой CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что сумма m1+m2 равна 3, 4 или 5)))), и B представляет собой атом кислорода, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

5) Соединения, представленные формулой (1), где A представляет собой CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что сумма m1+m2 равна 3, 4 или 5)))), и B представляет собой атом серы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

6) Соединения, представленные формулой (1), где A представляет собой CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу), или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷, независимо, представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что сумма m1+m2 равна 3, 4 или 5)))), и B представляет собой NR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу) или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

7) Соединения, представленные формулой (1) в соответствии с п.4), 5) или 6), где A представляет собой CR³⁷ (где R³⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу и цианогруппу), SO₂R³⁸, SOR³⁸ или COR³⁸ (где R³⁸ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкоксигруппа могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу и цианогруппу), C_2-14 арильную группу или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Термины в соответствующих заместителях R³⁷ и R³⁸ имеют те же значения, что и в соответствующих заместителях R¹ - R³⁶.

8) Соединения, представленные формулой (1) в соответствии с п.3) или 6), где B представляет собой NR³⁹ (где R³⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу), C_2-14 арильную группу или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и атом галогена)), таутомеры пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Термины в заместителе R³⁹ имеют те же значения, что и в соответствующих заместителях R¹ - R³⁶.

9) Соединения, представленные формулой (1) в соответствии с п.1), 2), 3), 4), 5), 6), 7) или 8), где L¹ представляет собой связь, таутомеры пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

10) Соединения, представленные формулой (1) в соответствии с п.1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8) или 9), где L2 представляет собой связь, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

11) Соединения, представленные формулой (1) в соответствии с п.1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9) или 10), где L³ представляет собой NR¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

12) Соединения в соответствии с п.1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9) или 10), где L³ представляет собой NH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

13) Соединения в соответствии с п.1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9) или 10), где L³ представляет собой CH₂, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

14) Соединения в соответствии с п.11), 12) или 13), где L⁴ представляет собой связь, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

15) Соединения в соответствии с п.11), 12) или 13), где L⁴ представляет собой NR²² (где R²² представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкильную группу (C_1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

16) Соединения в соответствии с п.11), 12) или 13), где L⁴ представляет собой NH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

17) Соединения в соответствии с п.11), 12) или 13), где L⁴ представляет собой CH₂, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

18) Соединения в соответствии с п.14), 15), 16) или 17), где R² представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа и C_1-10 алкоксикарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

19) Соединения в соответствии с п.14), 15), 16) или 17), где R² представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-3 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-3 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, фенильную группу и фенилоксигруппу (фенильная группа и фенилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), фенильную группу или фенилоксигруппу (фенильная группа и фенилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

20) Соединения в соответствии с п.14), 15), 16) или 17), где R² представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу или C_2-6 алкинильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа и C_2-6 алкинильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу и защищенную гидроксильную группу), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

21) Соединения в соответствии с п.14), 15), 16) или 17), где R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу (C_1-6 алкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу и защищенную гидроксильную группу), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

22) Соединения в соответствии с п.14), 15), 16) или 17), где R² представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу (C_1-3 алкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу и защищенную гидроксильную группу), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

23) Соединения в соответствии с п.18), 19), 20), 21) или 22), где R¹ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, OCHO, цианогруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу, C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6 алкильную группу (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), тиольную группу и аминогруппу (тиольная группа и аминогруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу и C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)))), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

24) Соединения в соответствии с п.18), 19), 20), 21) или 22), где R¹ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, OCHO, цианогруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа и C_1-10 алкоксикарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), тиольную группу и аминогруппу (тиольная группа и аминогруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу и C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)))), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

25) Соединения в соответствии с п.18), 19), 20), 21) или 22), где R¹ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, OCHO, цианогруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу и цианогруппу), C_2-14 арильную группу, C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), тиольную группу и аминогруппу (тиольная группа и аминогруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу и C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу и защищенную гидроксильную группу))), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

26) Соединения в соответствии с п.18), 19), 20), 21) или 22), где R¹ представляет собой фенильную группу (фенильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, OCHO, цианогруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), тиольную группу и аминогруппу (тиольная группа и аминогруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу и C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_2-14 арильную группу и C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)))), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

27) Соединения в соответствии с п.18), 19), 20), 21) или 22), где R¹ представляет собой фенильную группу (фенильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, OCHO, цианогруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу и цианогруппу), C_2-14 арильную группу, C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арильная группа и C_2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), тиольную группу и аминогруппу (тиольная группа и аминогруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу и C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу и защищенную гидроксильную группу))), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

28) Соединения в соответствии с п.23), 24), 25), 26) или 27), где Y представляет собой атом кислорода, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

29) Соединения в соответствии с п.23), 24), 25), 26) или 27), где Y представляет собой атом серы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

30) Соединения в соответствии с п.28) или 29), где X представляет собой гидроксильную группу, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

31) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, гидроксикарбамидогруппу, гидроксисульфамидогруппу, тетразольную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу (C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкильная группа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и атом галогена)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

32) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенил, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенил, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, гидроксикарбамидогруппу, гидроксисульфамидогруппу, тетразольную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу (C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкильная группа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и атом галогена)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

33) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу (фенильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, гидроксикарбамидогруппу, гидроксисульфамидогруппу, тетразольную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу (C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкильная группа, C_1-10 алкилкарбонильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа и моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, аминогруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и атом галогена)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

34) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, гидроксикарбамидогруппу, гидроксисульфамидогруппу, тетразольную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или несколькими C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

35) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу (фенильная группа, необязательно, замещена карбоксильной группой, группой фосфоновой кислоты, группой сульфокислоты, карбамидогруппой, сульфамидогруппой, гидроксикарбамидогруппой, гидроксисульфамидогруппой или тетразольной группой), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

36) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены карбоксильной группой, группой фосфоновой кислоты, группой сульфокислоты или тетразольной группой), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

37) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу (фенильная группа, необязательно, замещена карбоксильной группой, группой фосфоновой кислоты, группой сульфокислоты или тетразольной группой), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

38) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены карбоксильной группой), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

39) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную карбоксильной группой, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

40) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены группой сульфокислоты), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

41) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную группой сульфокислоты, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

42) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, 1,3,4-оксадиазольную группу, 1,3,4-тиадиазольную группу, 1,2,4-оксадиазольную группу, 1,2,4-тиадиазольную группу, 1,2,5-оксадиазольную группу, 1,2,5-тиадиазольную группу, 1,2-оксазольную группу, 1,2-тиазольную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, пиридильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, 1,3,4-оксадиазольная группа, 1,3,4-тиадиазольная группа, 1,2,4-оксадиазольная группа, 1,2,4-тиадиазольная группа, 1,2,5-оксадиазольная группа, 1,2,5-тиадиазольная группа, 1,2-оксазольная группа, 1,2-тиазольная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены одной или несколькими гидроксильными группами), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

43) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, пиридильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены азольной группой, необязательно замещенной одной или несколькими гидроксильными группами (азольная группа представляет собой 1,3,4-оксадиазольную группу, 1,3,4-тиадиазольную группу, 1,2,4-оксадиазольную группу, 1,2,4-тиадиазольную группу, 1,2,5-оксадиазольную группу, 1,2,5-тиадиазольную группу, 1,2-оксазольную группу или 1,2-тиазольную группу)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

44) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены одной или несколькими группами -CH₂CO₂H), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

45) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами -CH₂CO₂H, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

46) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены одной или несколькими группами -OCH₂CO₂H), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

47) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами -OCH₂CO₂H, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

48) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены одной или несколькими группами -NHCH₂CO₂H), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

49) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами -NHCH₂CO₂H, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

50) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены одной или несколькими группами -CH₂CH₂CO₂H), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

51) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами -CH₂CH₂CO₂H, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

52) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу (фенильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей

карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты, карбамидогруппу, сульфамидогруппу, гидроксикарбамидогруппу, гидроксисульфамидогруппу и тетразольную группу,

и заместителем, необязательно, выбранным из группы, включающей

нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

53) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей

карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты и тетразольную группу,

и одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей

нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

54) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу (фенильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей

карбоксильную группу, группу фосфоновой кислоты, группу сульфокислоты и тетразольную группу,

и одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей

нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-10 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппу, замещенную одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппу), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

55) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены карбоксильной группой и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

56) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную карбоксильной группой и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

57) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены группой сульфокислоты и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

58) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную группой сульфокислоты и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

59) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, пиридильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены одной или несколькими гидроксильными группами и заместителем, необязательно выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

60) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа, необязательно, замещены группой -CH₂CO₂H и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

61) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную группой -CH₂CO₂H и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

62) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены группой -OCH₂CO₂H и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

63) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную группой -OCH₂CO₂H и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

64) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены группой -NHCH₂CO₂H и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

65) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную группой -NHCH₂CO₂H и заместителем, необязательно выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

66) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиридазинильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу (фенильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа замещены группой -CH₂CH₂CO₂H и заместителем, необязательно выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

67) Соединения в соответствии с п.28), 29) или 30), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную группой -CH₂CH₂CO₂H и заместителем, необязательно, выбранным из нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-10 алкильной группы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, сульфамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, карбамидогруппы, замещенной одной или двумя C_1-10 алкильными группами, и C_1-10 алкилкарбониламиногруппы, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

68) Соединения, где A, B, R¹, L¹, R², L², L³, Y, L⁴, R³ и X представляют собой любую из следующих комбинаций, представленных в таблице 1, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Символы, представленные в таблице 1, означают следующие заместители.

Таблицу 1 см. в конце описания.

69) Соединения, где A, B, R¹, L¹, R², L², L³, Y, L⁴, R³ и X представляют собой любую из следующих комбинаций, представленных в таблице 2, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Символы, представленные в таблице 2, означают следующие заместители.

Таблицу 2 см. в конце описания.

70) Соединения, где A, B, R¹, L¹, R², L², L³, Y, L⁴, R³ и X представляют собой любую из следующих комбинаций, представленных в таблице 3, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Символы, представленные в таблице 3, означают следующие заместители.

Таблицу 3 см. в конце описания.

71) Соединения, где A, B, R¹, L¹, R², L², L³, Y, L⁴, R³ и X представляют собой любую из следующих комбинаций, представленных в таблице 4, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Символы, представленные в таблице 4, означают следующие заместители.

Таблицу 4 см. в конце описания.

72) Соединения, где A, B, R¹, L¹, R², L², L³, Y, L⁴, R³ и X представляют собой любую из следующих комбинаций, представленных в таблице 5, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Символы, представленные в таблице 5, означают следующие заместители.

Таблицу 5 см. в конце описания.

73) Соединения, где A, B, R¹, L¹, R², L², L³, Y, L⁴, R³ и X представляют собой любую из следующих комбинаций, представленных в таблице 6, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты. Символы, представленные в таблице 6, означают следующие заместители.

a bond=связь

Таблицу 6 см. в конце описания.

74) Соединения, представленные в таблице 1, где X преобразован в SH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

75) Соединения, представленные в таблице 2, где X преобразован в SH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

76) Соединения, представленные в таблице 3, где X преобразован в SH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

77) Соединения, представленные в таблице 4, где X преобразован в SH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

78) Соединения, представленные в таблице 5, где X преобразован в SH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

79) Соединения, представленные в таблице 6, где X преобразован в SH, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

80) Соединения, представленные в таблице 1, где X преобразован в NH₂, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

81) Соединения, представленные в таблице 2, где X преобразован в NH₂, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

82) Соединения, представленные в таблице 3, где X преобразован в NH₂, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

83) Соединения, представленные в таблице 4, где X преобразован в NH₂, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

84) Соединения, представленные в таблице 5 или 6, где X преобразован в NH₂, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

85) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.1).

86) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.2).

87) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.3).

88) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.4).

89) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.5).

90) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.6).

91) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.7).

92) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.8).

93) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.9).

94) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.10).

95) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.11).

96) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.12).

97) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.13).

98) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.14).

99) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.15).

100) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.16).

101) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.17).

102) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.18).

103) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.19).

104) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.20).

105) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.21).

106) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.22).

107) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.23).

108) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.24).

109) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.25).

110) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.26).

111) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.27).

112) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.28).

113) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.29).

114) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.30).

115) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.31).

116) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.32).

117) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.33).

118) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.34).

119) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.35).

120) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.36).

121) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.37).

122) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.38).

123) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.39).

124) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.40).

125) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.41).

126) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.42).

127) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.43).

128) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.44).

129) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.45).

130) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.46).

131) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.47).

132) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.48).

133) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.49).

134) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.50).

135) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.51).

136) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.52).

137) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.53).

138) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.54).

139) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.55).

140) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.56).

141) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.57).

142) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.58).

143) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.59).

144) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.60).

145) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.61).

146) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.62).

147) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.63).

148) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.64).

149) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.65).

150) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.66).

151) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.67).

152) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.68).

153) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.69).

154) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.70).

155) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.71).

156) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.72).

157) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.73).

158) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.74).

159) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.75).

160) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.76).

161) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.77).

162) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.78).

163) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.79).

164) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.80).

165) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.81).

166) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.82).

167) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.83).

168) Активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в п.84).

169) Средства для профилактики, лечения и улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина, содержащие в качестве активного ингредиента активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в любом из пп.85) - 168) или формулой (1), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких активаторов или их сольваты.

170) Средства, повышающие уровень тромбоцитов, содержащие в качестве активного ингредиента активаторы рецептора тромбопоэтина, представленные в любом из пп.85) - 168) или формулой (1), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких активаторов или их сольваты.

171) Лекарственные средства, содержащие в качестве активного ингредиента соединения, представленные в любом из пп.1) - 84) или формулой (1), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

Соединения согласно изобретению, представленные формулой (1), могут находиться в форме таутомеров или геометрических изомеров, которые подвергаются эндоциклической или экзоциклической изомеризации, смесей таутомеров или геометрических изомеров или их смесей. Если соединения по настоящему изобретению имеют асимметрический центр, являющийся результатом изомеризации, соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме отдельных оптических изомеров или в форме их смесей в любых соотношениях.

Например, соединения фурана, тиофена и пиррола по настоящему изобретению могут находиться в форме аналогов тетроновой кислоты (4-гидрокси-2(5H)-фуранон), аналогов тиотетроновой кислоты (4-гидрокси-2(5H)-тиофенон) и аналогов тетраминовой кислоты (4-гидрокси-3-пирролин-2-он), как показано формулами (2), (3) и (4), их смесей или смесей их изомеров.

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в форме произвольных кристаллов или произвольных гидратов, в зависимости от условий получения. Настоящее изобретение охватывает такие кристаллы, гидраты и смеси. Они могут находиться в форме сольватов с органическими растворителями, такими как ацетон, этанол и тетрагидрофуран, и настоящее изобретение охватывает все такие формы.

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли, или их можно выделить из образованных солей, если это необходимо. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут представлять собой, например, соли со щелочными металлами (такими как литий, натрий и калий), щелочноземельными металлами (такими как магний и кальций), аммонием, органическими основаниями и аминокислотами. Они могут образовывать соли с неорганическими кислотами (такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота) и органическими кислотами (такими как уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота).

Соединения, служащие пролекарствами, представляют собой производные, содержащие химически или метаболически разлагаемые группы, которые при сольволизе или в физиологических условиях in vivo образовывают соединения согласно изобретению. Способы отбора или получения подходящих пролекарств раскрыты, например, в Design of Prodrug (Elsevier, Amsterdam 1985). Согласно настоящему изобретению, если соединение содержит гидроксильную группу, в качестве пролекарств можно указать, например, ацилоксипроизводные, полученные взаимодействием этого соединения с подходящими ацилгалогенидами или подходящими ангидридами кислот. Ацилоксисоединения, особенно предпочтительные в качестве пролекарств, включают -OCOC₂H₅, -OCO(трет-Bu), -OCOC₁₅H₃₁, -OCO(м-CO₂Na-Ph), -OCOCH₂CH₂CO₂Na, -OCOCH(NH₂)CH₃, -OCOCH₂N(CH₃)₂ и т.п. Если соединение по настоящему изобретению содержит аминогруппу, в качестве пролекарств можно указать, например, амидные производные, полученные взаимодействием соединения, содержащего аминогруппу, с подходящими ангидридами кислот или с подходящими смешанными ангидридами. Амиды, особенно предпочтительные в качестве пролекарств, включают -NHCO(CH₂)₂₀OCH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃ и т.п. Если соединение по настоящему изобретению содержит карбоксильную группу, в качестве пролекарств можно указать, например, сложные эфиры карбоновых кислот с алифатическими спиртами или сложные эфиры карбоновых кислот, полученные взаимодействием с неспиртовой гидроксильной группой 1,2- или 1,3-диглицеридов. Особенно предпочтительными пролекарствами являются сложные метиловые эфиры и сложные этиловые эфиры.

Средства для профилактики, лечения и улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина, или средства, повышающие уровень тромбоцитов, содержащие в качестве активного ингредиента активаторы рецептора тромбопоэтина, по настоящему изобретению, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких активаторов или их сольваты, как правило, можно вводить в виде пероральных лекарственных средств, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, пилюли и сиропы, в виде ректальных лекарственных средств, чрескожных лекарственных средств или в виде инъекций. Средства по настоящему изобретению можно вводить как отдельное терапевтическое средство или в виде смеси с другими терапевтическими средствами. Хотя их можно вводить как таковые, обычно их вводят в форме медицинских композиций. Такие фармацевтические препараты можно получить добавлением фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок традиционными способами. А именно, для пероральных лекарственных средств можно использовать обычные эксципиенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители, увлажнители, пластификаторы и агенты покрытия. Пероральные жидкие препараты могут быть представлены в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или их можно поставлять в виде сухих сиропов, которые перед применением смешивают с водой или другими подходящими растворителями. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества, отдушки, разбавители и эмульгаторы. В случае ректального введения их можно вводить в виде суппозиториев. В качестве основы для суппозиториев можно использовать подходящее вещество, такое как масло какао, лауриновый жир, Macrogol, глицерожелатин, Witepsol, стеарат натрия и их смеси, и если необходимо, в их состав может входить эмульгатор, суспендирующее вещество, консервант и т.п. В случае инъекций, для получения водных лекарственных форм или лекарственных форм, которые необходимо растворить перед применением, можно использовать фармацевтические ингредиенты, такие как дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, 5% раствор глюкозы, пропиленгликоль и другие растворители или солюбилизирующие вещества, средство для регулирования pH, вещество, делающее раствор изотоничным, и стабилизатор.

Доза средств по настоящему изобретению для введения человеку обычно составляет примерно от 0,1 до 1000 мг/пациент/день в случае пероральных лекарственных среств или ректального введения и примерно от 0,05 мг до 500 мг/пациент/день в случае инъекций, хотя это зависит от возраста и состояния пациента. Указанные выше пределы приведены лишь в качестве примеров, и дозы определяют в зависимости от состояния пациента.

Настоящее изобретение применяют, когда можно ожидать, что использование соединений, обладающих сродством к рецептору тромбопоэтина и действующих как агонисты рецептора тромбопоэтина, приведет к улучшению патологического состояния. Например, можно указать гематологические расстройства, сопровождающиеся аномальным числом тромбоцитов. В частности, введение таких соединений эффективно для лечения или профилактики заболеваний человека и млекопитающих, вызванных аномальным мегакариопоэзом, особенно сопровождающихся тромбоцитопенией. Примеры таких заболеваний включают тромбоцитопению при химиотерапии или радиационной терапии рака, тромбоцитопению, вызванную трансплантацией костного мозга, хирургическими операциями и сильными инфекциями, или желудочно-кишечные кровотечения, но такие заболевания не ограничиваются вышеперечисленными. Типичные тромбоцитопении, такие как апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миелодипластический синдром и дефицит тромбопоэтина, также являются показаниями для применения средств по настоящему изобретению. Соединения и средства согласно изобретению можно использовать в качестве мобилизатора стволовых клеток, индуктора дифференциации мегакариобластных или мегакариоцитных лейкозных клеток и средства, повышающего уровень тромбоцитов для доноров тромбоцитов. Кроме того, потенциальное применение включает терапевтический ангиогенез на основе диференциации и пролиферации клеток эндотелия сосудов и эндотелиальных клеток-предшественников, профилактику и лечение артериосклероза, инфаркта миокарда, нестабильную стенокардию, окклюзивное заболевание периферических артерий, но не ограничивается вышеперечисленным.

Соединения, представленные формулой (1), получают способом, представленным схемой (5), как показано ниже.

Взаимодействием соединения (I) с -NH₂ соединением (II) в растворителе, если необходимо, в присутствии катализатора, при нагревании и перемешивании получают желаемое соединение или его предшественник. Предшественник, если необходимо, можно подвергнуть гидролизу, удалению защиты, восстановлению или окислению с получением желаемого соединения. Соединения по настоящему изобретению обычно очищают колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией (LC-MC) и, если необходимо, их можно получать с высокой чистотой при помощи перекристаллизации или промывки растворителями.

Для синтеза промежуточных соединений (I) можно указать следующие ссылочные документы, описывающие синтез следующих гетероциклических соединений.

1) Пиразол (формула (6))

J. Chem. Soc. Perkin. TransI, p.81, (1985)

2) Изотиазол (формула (7))

Liebigs. Annalen. der. Chemie., 10, 1534-1546 (1979)

3) Изоксазол (формула (8))

Synthesis, 10, 664-665 (1975)

4) Тиофен (формула (9))

JP-A-48-026755

5) Фуран (формула (10))

J. Org. Chem., 21, 1492-1509 (1956)

6) Пиррол (формула (11))

J. Heterocyclic Chem., 30, 1253 (1993) и Tetrahedron, 50(26), 7849-56 (1994)

7) Аналог тетроновой кислоты (4-гидрокси-2(5H)-фуранон) (формула (12))

Synthesis, 7, 564-566 (1988) and Yakugaku Zasshi, 96(4), 536-543 (1976)

8) Аналог тетраминовой кислоты (4-гидрокси-3-пирролин-2-он) (формула (13))

Synthesis, 2, 190-192 (1987) and Agric. Biol. Chem., 43(8), 1641-1646 (1979)

Для синтеза -NH₂ соединений (II), например, когда L³=NH, можно указать следующие ссылочные документы.

1) L⁴ = связь, Y=O

Synthetic Commun., 28(7), 1223-1231 (1998), J. Chem. Soc., 1225 (1948) and J. Chem. Soc., 2831 (1952)

2) L⁴=NH, Y=O

J. Am. Chem. Soc., 46, 2813 (1924) and J. Chem. Soc., 2654 (1952)

3) L⁴=NH, Y=S

Can. J. Chem., 35, 834 (1957)

4) L⁴=CH₂, Y=O

J. Org. Chem., 30, 2487 (1965)

5) L⁴=O, Y=O

Bull. Soc. Chim. Belg., 68, 409, (1959).

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение описывается более подробно со ссылкой на ссылочные примеры синтеза, примеры синтеза, примеры исследований и примеры композиций. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными примерами.

¹H-ЯМР анализ осуществляли при 300 МГц.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 1

Синтез 2-оксопропаналь метилгидразона

Смешанный раствор метилгидразина (8,34 мл, 158,22 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) и воде (60 мл) добавляли к 10% водному раствору метилглиоксаля (92,5 мл, 151,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 24 часов. Реакционный раствор три раза экстрагировали хлороформом и экстракт сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка полученного черного раствора вакуумной перегонкой давала желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (5,357 г, выход 35%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 6,86 (с, 1H), 6,59 (шир.с, 1H), 2,98 (д, J=4,2 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H)

LC-MS (ESI) 100 (M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 2

Синтез 2-оксопропаналь этилгидразон

Этилгидразин (8,46 ммоль, 556 мг) растворяли в метаноле (4 мл) и реактор охлаждали до 0°C. Добавляли метилглиоксаль (40% в H₂O, 9,3 ммоль, 1,42 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут при той же температуре и затем в течение 2,5 часов при комнатной температуре. После добавления воды смесь три раза экстрагировали хлороформом. Образовавшийся органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель выпаривали при помощи испарителя. Остаток сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде оранжевой жидкости (0,955 г (неочищенный продукт), выход 99%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 9,29 (с, 1H), 6,32 (шир.с, 1H), 3,58 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,57 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 1,79 (с, 3H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 3

Синтез (3,4-дихлорфенил)(оксо)ацетальдегида

3,4-дихлорацетофенон (5,39 ммоль, 1,02 г) растворяли в диметилсульфоксиде (13 мл) и постепенно добавляли при комнатной температуре 48% раствор бромистоводородной кислоты (1,83 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 60°C и затем реактор охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор выливали в воду (50 мл) при 0°C и перемешивали примерно в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,780 г, выход 71%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,01 (д, J=6,6 Гц, 2H, H₂O), 5,61 (шир.с, 1H)

MS (EI) 173 (M⁺-CHO).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 4

Синтез (4-трет-бутилфенил)(оксо)ацетальдегида

4-трет-Бутилацетофенон (100 ммоль, 18,74 мл) растворяли в диметилсульфоксиде (104 мл), затем реактор охлаждали до 0°C и постепенно добавляли 48% раствор бромистоводородной кислоты (34 мл). После 18 часов перемешивания при 70°C реакционный раствор выливали в воду (400 мл) и перемешивали в течение 24 часов. Осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали несколько раз н-гексаном и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (13,89 г, выход 73%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 8,01 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 6,01 (с, 1H), 1,30 (с, 9H)

LC-MS (ESI) 190 (M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 5

Синтез (3,4-диметилфенил)(оксо)ацетальдегида

3,4-диметилацетофенон (13,52 ммоль, 2,0 г) растворяли в диметилсульфоксиде (13 мл) и постепенно добавляли при комнатной температуре 48% раствор бромистоводородной кислоты (5,4 мл). После 16 часов перемешивания при 70°C реактор охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор выливали в воду и перемешивали примерно в течение 16 часов. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,234 г, выход 57%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,83-7,80 (мульти, 2H), 7,33 (шир.с, 2H, H₂O), 7,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,96 (шир.с, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 6

Синтез (4-н-пентилфенил)(оксо)ацетальдегида

4-н-Пентилацетофенон (10,66 ммоль, 2,028 г) растворяли в диметилсульфоксиде (13 мл) и постепенно добавляли при комнатной температуре 48% раствор бромистоводородной кислоты (5,4 мл). После 9,5 часов перемешивания при 70°C реактор охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор выливали в воду и перемешивали примерно в течение 16 часов. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (2,1784 г (неочищенный продукт), 100%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,99 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,33 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 6,67 (шир.с, 2H, H₂O), 5,67 (шир.с, 1H), 2,69-2,61 (мульти, 2H), 1,66-1,50 (мульти, 2H), 1,36-1,20 (мульти, 4H), 0,88-0,83 (мульти, 3H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 7

Синтез (4-трифторметилфенил)(оксо)ацетальдегида

4-Трифторметилацетофенон (11,14 ммоль, 2,096 г) растворяли в диметилсульфоксиде (13 мл) и постепенно добавляли при комнатной температуре 48% раствор бромистоводородной кислоты (5,4 мл). После 9,5 часов перемешивания при 70°C реактор охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор выливали в воду и перемешивали примерно в течение 16 часов. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (1,3116 г, выход 59%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 8,27 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,90 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 6,97 (шир.с, 2H, H₂O), 5,68 (шир.с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 8

Синтез оксо[3-(трифторметил)фенил]ацетальдегида

3-Трифторметилацетофенон (11,80 ммоль, 2,22 г) растворяли в диметилсульфоксиде (13 мл) и постепенно добавляли при комнатной температуре 48% раствор бромистоводородной кислоты (5,4 мл). После перемешивания в течение ночи при 70°C реактор охлаждали до комнатной температуры. После добавления воды реакционный раствор экстрагировали хлороформом, экстракт сушили и фильтровали, растворитель выпаривали с получением желаемого продукта в виде желтой жидкости (3,04 г (неочищенный продукт), выход 128%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 9

Синтез (3-бром-4-фторфенил)(оксо)ацетальдегида

Исходя из 3-бром-4-фторацетофенона, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 8, в виде желтой жидкости (выход неочищенного продукта 114%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 10

Синтез (3,5-диметилфенил)(оксо)ацетальдегида

Исходя из 3,5-диметилацетофенона, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 8, в виде желтого твердого вещества (выход неочищенного продукта 104%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 11

Синтез (4-этилфенил)(оксо)ацетальдегида

4-Этилацетофенон (26,72 ммоль, 4 мл) растворяли в диметилсульфоксиде (27 мл) и постепенно добавляли при комнатной температуре 48% раствор бромистоводородной кислоты (11 мл). После перемешивания в течение ночи при 70°C реактор охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор выливали в воду (50 мл) и перемешивали примерно в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (2,44 г, выход 56%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 12

Синтез (4-изопропилфенил)(оксо)ацетальдегида

Исходя из 4-изопропилацетофенона, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 8, в виде желтого твердого вещества (выход неочищенного продукта 103%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 13

Синтез оксо(4-н-пропилфенил)ацетальдегида

Исходя из 4-н-пропилацетофенона, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 11, в виде желтой жидкости (выход неочищенного продукта 92%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 14

Синтез (4-н-гексилфенил)(оксо)ацетальдегида

Исходя из 4-н-гексилацетофенона, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 11, в виде желтого твердого вещества (выход неочищенного продукта 131%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 15

Синтез (4-изобутилфенил)(оксо)ацетальдегида

Исходя из 4-изобутилацетофенона, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 8, в виде желтой жидкости (выход неочищенного продукта 108%).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 16

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофена

60% Гидрид натрия (28 мг, 0,69 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-этоксикарбонилтиофена (0,20 г, 0,66 ммоль), полученного в соответствии с JP-A-48-26755, в диметилформамиде (1,0 мл) при комнатной температуре, и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 15 минут. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли по каплям хлорметилметиловый эфир (0,055 мл, 0,73 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 5 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (212 мг, выход 91%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,34 (с, 9H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,23 (с, 3H), 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,00 (с, 2H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,97 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 371 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 17

Синтез 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофена

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-этоксикарбонилтиофена (7,7 г, 24 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 16, в виде бесцветного масла (5,4 г, выход 62%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,27 (с, 3H), 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,06 (с, 2H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,86 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 18

Синтез 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофена

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-этоксикарбонилтиофена (1,6 г, 5,2 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 16, в виде коричневого масла (1,8 г, выход 95%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,21 (с, 3H), 4,35 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,05 (с, 2H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,07 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 19

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофена

К раствору литийалюминийгидрида (27 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (0,86 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофен (0,21 г, 0,60 ммоль) в ТГФ (0,86 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (87 мг, выход 47%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,25 (с, 9H), 3,05 (шир.с, 1H), 3,40 (с, 3H), 4,46 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,81 (с, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,47-7,50 (м, 2H).

LC/MS (ES⁺) 329 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 20

Синтез 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофена

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофена (5,0 г, 14 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 19, в виде бесцветного масла (4,3 г, 98%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,51 (с, 3H), 4,56 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,91 (с, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,89 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 340, 342 (Na⁺ аддукт).

LC/MS (ES^-) 363, 364, 365 (HCO₂ ^- аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 21

Синтез 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофена

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофена (1,8 г, 4,9 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 19, в виде желтого масла (1,4 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,50 (с, 3H), 4,57 (с, 2H), 4,91 (с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H).

LC/MS (ES⁺) 341 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 22

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена

Диметилсульфоксид (0,050 мл, 0,70 ммоль) в дихлорметане (0,28 мл) добавляли к оксалилхлориду (0,049 мл, 0,56 ммоль) в дихлорметане (2,8 мл) при -78°C и после 10 минут перемешивания добавляли по каплям при -78°C 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофен (87 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (0,93 мл). По завершении добавления реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 20 минут и при температуре от -40 до -50°С в течение 1 часа. Добавляли по каплям триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоль) и реакционный раствор перемешивали еще в течение 20 минут при охлаждении льдом. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционный раствор экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением желаемого продукта в виде коричневого масла (58 мг, выход 68%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,25 (с, 9H), 3,24 (с, 3H), 4,91 (с, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 9,82 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 305.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 23

Синтез 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофена (4,3 г, 14 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 22, в виде бесцветного масла (5,2 г, выход 122%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,50 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 7,48-7,54 (м, 2H), 7,84 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 9,88 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 24

Синтез 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена

2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофен (1,4 г, 4,3 ммоль) в хлороформе (22 мл) перемешивали с диоксидом марганца (3,7 г, 43 ммоль) при комнатной температуре в течение 20 часов и при 50°С в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (0,79 г, выход 57%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,29 (с, 3H), 5,03 (с, 2H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 9,91 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 339 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 25

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-формилтиофена

К 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофену (0,20 г, 0,66 ммоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл) добавляли по каплям 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,66 мл, 0,66 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение 1 часа и при 80°С в течение 1 часа. После добавления воды реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением желаемого продукта в виде красновато-коричневого масла (0,12 г, выход 68%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,38 (с, 9H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 26

Синтез 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-формилтиофена

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена (1,7 г, 5,4 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 25, в виде коричневого масла (1,2 г, выход 83%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,68 (с, 2H), 7,80 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 10,07 (с, 1H).

LC/MS (ES^-) 271, 273.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 27

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофена

3,0 M Раствор метилмагнийбромида в этиловом эфире (2,0 мл, 6,0 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении льдом к раствору 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена (0,77 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 9/1) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого масла (0,64 г, выход 80%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,34 (с, 9H), 1,58-1,60 (м, 3H), 3,24 (шир.с, 1H), 3,48 (с, 3H), 4,83-4,85 (м, 1H), 4,92-4,95 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,54-7,57 (м, 2H).

LC/MS (ES⁺) 343 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 28

Синтез 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофена

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена (0,75 г, 2,4 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 27, в виде бледно-желтого масла (0,76 г, выход 95%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,57-1,62 (м, 3H), 3,05 (шир.с, 1H), 3,50 (с, 3H), 4,82-4,85 (м, 1H), 4,90-4,95 (м, 2H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,77 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 29

Синтез 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофена

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена (0,79 г, 2,5 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 27, в виде желтого масла (0,76 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,59 (д, J=6,3 Гц, 3H), 3,09 (шир.с, 1H), 3,48 (с, 3H), 4,83 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 30

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена

2-(4-трет-Бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофен (0,64 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа с целитом (2,0 г) и хлорхроматом пиридиния (0,86 г, 4,0 ммоль). Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (0,53 г, выход 83%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,34 (с, 9H), 2,57 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 4,93 (с, 2H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,57-7,61 (м, 2H), 7,88 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 31

Синтез 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофена (0,76 г, 2,3 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 30, в виде бесцветного твердого вещества (0,62 г, выход 81%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 2,56 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 4,98 (с, 2H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,84 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 32

Синтез 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофена (0,76 г, 2,3 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 30, в виде желтого масла (0,64 г, выход 84%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 2,57 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 4,96 (с, 2H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,98 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 33

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена

Исходя из 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена (0,53 г, 1,7 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 25, в виде желтого твердого вещества (0,38 г, выход 80%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,33 (с, 9H), 2,56 (с, 3H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,69-7,74 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 275.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 34

Синтез 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена (0,62 г, 1,9 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 25, в виде желтого твердого вещества (0,31 г, выход 57%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 2,58 (с, 3H), 7,65-7,66 (м, 2H), 7,97 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 10,59 (с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 35

Синтез 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена (0,64 г, 1,9 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 25, в виде желтого твердого вещества (0,47 г, выход 86%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 2,59 (с, 3H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,96 (с, 1H), 10,57 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 287.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 36

Синтез оксо(фенил)ацетальдегид метилгидразона

Смешанный раствор метилгидразина (0,554 мл, 10,5 ммоль)/уксусной кислоты (1 мл)/воды (7,6 мл) добавляли к фенилглиоксалю (1,34 г, 10 ммоль) в воде (130 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и экстракт сушили, фильтровали, упаривали и сушили при помощи вакуумного насоса с получением оксо(фенил)ацетальдегид метилгидразона (1,44 г (неочищенный продукт), выход 89%) в виде желтого твердого вещества.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 37

Синтез 4-гидразинокарбонилметилбензоата

Использовали известный метод, раскрытый в литературе (Synthetic Communications, 28(7), 1223-1231, (1998)), используя монометилтерефталат и гексафторфосфат тетраметилфторформамидиния, с получением 1,36 г желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 70%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,86 (с, 3H), 4,56 (с, 2H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,96 (шир.с, 1H).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 38

Синтез 5-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоновой кислоты

Тиофен-2,5-дикарбоновую кислоту (1,72 г, 10 ммоль) и карбонат натрия (3,18 г, 30 ммоль), суспендированные в диметилформамиде (25 мл), перемешивали с метилиодидом (623 мкл) при комнатной температуре в течение ночи. Натриевую соль желаемого продукта экстрагировали при помощи воды и к объединенному водному слою добавляли 12 M раствор хлористоводородной кислоты. Желаемый продукт экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом магния и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,49 г желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 28%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,93 (с, 3H), 7,77 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=4,2 Гц, 1H).

LC/MS(ESI) 186 (M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 39

Синтез метил 5-гидразинокарбонил-2-тиофенкарбоксилата

Использовали известный метод, раскрытый в литературе (J. Heterocyclic Chem., 28, 17, (1991).), используя 5-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоновую кислоту, синтезированную в ссылочном примере синтеза 38, тионилхлорид и гидразинмоногидрат, с получением 144 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 72%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,84 (с, 3H), 4,57 (шир.с, 2H), 7,72 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=4,2 Гц, 1H), 10,06 (шир.с, 1H).

LC/MS ESI 200 (M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 40

Синтез метил 2-нитро-4-гидразинокарбонилбензоата

Исходя из 4-метоксикарбонил-3-нитробензойной кислоты, тионилхлорида и гидразинмоногидрата, 758 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 39, в виде белого твердого вещества (выход 79%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,88 (с, 3H), 4,67 (шир.с, 2H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 8,44 (д, J=1,8 Гц, 1H).

LC/MS (ESI) 239(M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 41

Синтез метил 2-хлор-4-гидразинокарбонилбензоата

1) Синтез 3-хлор-4-метоксикарбонилбензойной кислоты

К 3-амино-4-метоксикарбонилбензойной кислоте (0,98 г, 5 ммоль), суспендированной в 12 M растворе хлористоводородной кислоты (25 мл) и уксусной кислоте (25 мл), добавляли при -10°C водный раствор (10 мл) нитрита натрия (0,35 г, 5 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Полученный раствор добавляли к хлориду меди (I) (0,99 г, 10 ммоль) в 12 M растворе хлористоводородной кислоты (25 мл) при -10°C и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления этилацетата реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,44 г желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 39%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,98 (с, 3H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,5 Гц, 1H).

LC/MS (ESI) 214 (M^{+ 35}Cl), 216 (M^{+ 37}Cl).

2) Синтез метил 2-хлор-4-гидразинокарбонилбензоата

Исходя из 3-хлор-4-метоксикарбонилбензойной кислоты, тионилхлорида и гидразинмоногидрата, 423 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 39, в виде белого твердого вещества (выход 93%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,88 (с, 3H), 4,63 (шир.с, 2H), 7,87-7,96 (м, 3H), 10,05 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 228 (M^{+ 35}Cl), 230 (M^{+ 37}Cl).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 42

Синтез метил 2-бром-4-гидразинокарбонилбензоата

1) Синтез 3-бром-4-метоксикарбонилбензойной кислоты

К 3-амино-4-метоксикарбонилбензойной кислоте (1,95 г, 10 ммоль), суспендированной в 48% растворе бромистоводородной кислоты (50 мл) и уксусной кислоте (50 мл), добавляли при -10°C водный раствор (20 мл) нитрита натрия (0,69 г, 10 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Раствор добавляли к бромиду меди (I) (1,44 г, 10 ммоль) в 48% растворе бромистоводородной кислоты (50 мл) при -10°C и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления этилацетата реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,70 г желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 59%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,97 (с, 3H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,5 Гц, 1H).

LC/MS (ESI) 258 (M^{+ 79}Br), 260 (M^{+ 81}Br).

2) Синтез метил 2-бром-4-гидразинокарбонилбензоата

Исходя из 3-бром-4-метоксикарбонилбензойной кислоты, тионилхлорида и гидразинмоногидрата, 489 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 39, в виде белого твердого вещества (выход 90%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,88 (с, 3H), 4,60 (шир.с, 2H), 7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 10,04 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 272 (M^{+ 79}Br), 274 (M^{+ 81}Br).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 43

Синтез метил 4-гидразинокарбонил-2-гидроксибензоата

1) Синтез 3-гидрокси-4-метоксикарбонилбензойной кислоты

К 3-амино-4-метоксикарбонилбензойной кислоте (1,95 г, 10 ммоль), суспендированной в 3 M растворе хлористоводородной кислоты (12,5 мл) и уксусной кислоте (20 мл), добавляли при -10°C водный раствор (20 мл) нитрита натрия (0,69 г, 10 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Раствор добавляли к 10% водному раствору серной кислоты (30 мл) при 0°C и полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Желаемый продукт экстрагировали этилацетатом и экстракт сушили над сульфатом магния и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,04 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 53%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,86 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 10,55 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 196 (M⁺).

2) Синтез метил 4-гидразинокарбонил-2-гидроксибензоата

Исходя из 3-гидрокси-4-метоксикарбонилбензойной кислоты, тионилхлорида и гидразинмоногидрата, 241 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 39, в виде белого твердого вещества (выход 57%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,90 (с, 3H), 4,55 (шир.с, 2H), 7,34 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,91 (шир.с, 1H), 10,52 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 210 (M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 44

Синтез 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофена

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-этоксикарбонилтиофена (1,2 г, 3,9 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 16, в виде коричневого масла (1,2 г, выход 88%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,36-1,42 (м, 3H), 3,19 (с, 3H), 4,33-4,37 (м, 2H), 5,05 (с, 2H), 7,53-7,56 (м, 2H), 7,83-7,85 (м, 1H), 8,02-8,07 (м, 2H).

LC/MS (ES⁺) 383 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 45

Синтез 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофена

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-этоксикарбонилтиофена (1,2 г, 3,4 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 19, в виде бледно-желтого масла (1,0 г, выход 95%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,50 (с, 3H), 4,57 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,91 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,80-7,82 (м, 1H), 7,96 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 341 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 46

Синтез 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-гидроксиметилтиофена (1,0 г, 3,2 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 24, в виде коричневого масла (0,97 г, выход 96%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,29 (с, 3H), 5,03 (с, 2H), 7,53-7,62 (м, 2H), 7,83-8,06 (м, 3H), 9,91 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 339 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 47

Синтез 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофена

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена (0,97 г, 3,1 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 27, в виде коричневого масла (0,97 г, выход 96%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,59-1,62 (м, 3H), 3,47 (с, 3H), 4,82-4,94 (м, 3H), 7,19 (с, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,79-7,81 (м, 1H), 7,94 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 355 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 48

Синтез 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиэтил)тиофена (0,99 г, 2,3 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 30, в виде коричневого масла (0,76 г, выход 77%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 2,57 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 4,97 (с, 2H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,83-8,01 (м, 3H).

LC/MS (ES⁺) 353 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 49

Синтез 2-(3-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-метоксиметилокси-4-метилкарбонилтиофена (0,76 г, 2,3 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 25, в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,59 г, выход 90%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 2,58 (с, 3H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,94-8,05 (м, 3H), 10,52 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 287.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 50

Синтез метил 2-ацетамино-4-гидразинокарбонилбензоата

1) Синтез 3-ацетамино-4-метоксикарбонилбензойной кислоты

Уксусный ангидрид (1,89 мл, 20 ммоль) добавляли к суспензии 3-амино-4-метоксикарбонилбензойной кислоты (1,95 г, 10 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения осажденное твердое вещество фильтровали с получением 2,12 г желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 89%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 2,13 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 7,71 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,68 (с, 1H), 10,51 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 237 (M⁺).

2) Синтез метил 2-ацетамино-4-гидразинокарбонилбензоата

1-Гидроксибензотриазол (HOBt) (270 мг, 2 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-(диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (WSC) (498 мг, 2,6 ммоль) добавляли к раствору 3-ацетамино-4-метоксикарбонилбензойной кислоты (474 мг, 2 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли гидразинмоногидрат (485 мкл, 10 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество фильтровали и затем промывали водой с получением 400 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 80%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 2,12 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 4,55 (шир.с, 2H), 7,55 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,90 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,49 (с, 1H), 9,92 (шир.с, 1H), 10,48 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 251 (M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 51

Синтез метил 2-фтор-4-гидразинокарбонилбензоата

1) Синтез метил 4-бром-2-фторбензоата

Метилиодид (1,49 мл, 24 ммоль) добавляли к суспензии 4-бром-2-фторбензойной кислоты (4,38 г, 20 ммоль) и карбоната натрия (6,36 г, 60 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли этилацетат и смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. После сушки над сульфатом магния раствор концентрировали с получением 4,50 г желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 97%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,93 (с, 3H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,80-7,85 (м, 1H).

2) Синтез метил 4-бензилоксикарбонил-2-фторбензоата

Диацетат палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль), 1,4-(бисдифенилфосфино)бутан (8,5 мг, 0,02 ммоль), триэтиламин (55,8 мкл, 0,4 ммоль) и бензиловый спирт (1 мл) добавляли к раствору метил 4-бром-2-фторбензоата (46,6 мг, 0,2 ммоль) в диметилформамиде (1 мл). В течение нескольких минут осуществляли барботирование этого раствора оксидом углерода и затем раствор нагревали при 120°С в течение 12 часов в атмосфере оксида углерода. После завершения реакции добавляли этилацетат и полученный продукт промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=19/1) с получением 35,4 мг желаемого продукта в виде желтой вязкой жидкости (выход 61%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,95 (с, 3H), 5,38 (с, 2H), 7,35-7,46 (м, 5H), 7,79-8,02 (м, 3H).

3) Синтез 3-фтор-4-метоксикарбонилбензойной кислоты

К раствору метил 4-бензилоксикарбонил-2-фторбензоата (35,4 мг, 0,123 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли каталитическое количество 10 мас.% палладия на углероде и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением 26,0 мг желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 100%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 3,97 (с, 3H), 7,83-8,06 (м, 3H).

LC/MS (ESI) 198 (M⁺).

4) Синтез метил 2-фтор-4-гидразинокарбонилбензоата

Исходя из 3-фтор-4-метоксикарбонилбензойной кислоты (198 мг, 1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (135 мг, 1 ммоль), гидрохлорида 1-(3-(диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (WSC) (249 мг, 1,3 ммоль) и гидразинмоногидрата (73 мкл, 1,5 ммоль), 45,6 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 50, в виде белого твердого вещества (выход 22%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,87 (с, 3H), 4,60 (шир.с, 2H), 7,71-7,77 (м, 2H), 7,94-7,99 (м, 1H), 10,06 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 212 (M⁺).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 52

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиизобутил)тиофена

К раствору 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-формилтиофена (3,0 г, 10 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом 2,0 M раствор изопропилмагнийбромида в этиловом эфире (6,0 мл, 12 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2,5 часов при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой концентрировали и затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=3/1) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого масла (1,18 г, выход 34%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 0,91 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,34 (с, 9H), 2,15-2,25 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 4,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2H).

LC/MS (ES^-) 303.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 53

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-изопропилкарбонилтиофена

Используя 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(1-гидроксиизобутил)тиофен (1,07 г, 3,07 ммоль) в качестве исходного вещества, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 30, в виде коричневого масла (0,85 г, выход 80%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,20 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,34 (с, 9H), 3,21 (с, 3H), 3,39-3,45 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,83 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 369 (Na⁺ аддукт).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 54

Синтез 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-изопропилкарбонилтиофена

Используя 2-(4-трет-бутилфенил)-3-метоксиметилокси-4-(изопропилкарбонил)тиофен (0,85 г, 2,5 ммоль) в качестве исходного вещества, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 25, в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,42 г, выход 56%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,26 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,34 (с, 9H), 3,36-3,41 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 10,50 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 303.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 55

Синтез 2-бром-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-метилкарбонилтиофена

2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (2,66 г, 9,7 ммоль), н-бромсукцинимид (1,73 г, 9,7 ммоль) и бензоилпероксид (153 мг, 0,63 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов в 65 мл хлороформа. Добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали три раза хлороформом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/хлороформ=3/2) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (2,93 г, выход 86%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 1,33 (с, 9H), 2,79 (с, 3H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,62-7,66 (м, 2H), 10,91 (с, 1H).

LC/MS (ES^-) 351, 353.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 56

Синтез метил 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-нитробензоата

1) Синтез метил 4-амино-2-нитробензоата

К суспензии 4-амино-2-нитробензойной кислоты (200 мг, 1,10 ммоль), синтезированной в соответствии с методом синтеза, описанным в WO96/35666, и карбоната натрия (349 мг, 3,29 ммоль) в диметилформамиде (5,5 мл) добавляли метилиодид (0,21 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и осуществляли экстракцию этилацетатом, объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В результате концентрирования полученного органического слоя получали 216 мг желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (выход 100%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 4,31 (шир.с, 2H), 3,84 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 196.

2) Синтез 4-метоксикарбонил-3-нитрофенилизотиоцианата

Раствор метил 4-амино-2-нитробензоата (50 мг, 0,25 ммоль), синтезированного, как описано выше, и 1,1'-тиокарбонилди-2(1H)-пиридона (59 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (4,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали, затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле с получением 42 мг желаемого продукта в виде бесцветного масла (выход 69%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=2,1, 8,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H).

LC/MS (ES^-) 224 (M⁺-CH₂).

3) Синтез метил 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-нитробензоата

Раствор 4-метоксикарбонил-3-нитрофенилизотиоцианата (149 мг, 0,62 ммоль), синтезированного, как описано выше, в тетрагидрофуране (2,2 мл) добавляли по каплям к раствору гидразинмоногидрата (94 мг, 1,87 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) при 0°С в течение 20 минут. После перемешивания при 0°С в течение еще 40 минут добавляли воду и осажденное твердое вещество фильтровали с получением 142 мг желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход 85%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 9,67 (шир.с, 1H), 8,71 (шир.с, 1H), 8,18-8,21 (м, 1H), 7,76-7,83 (м, 2H), 3,82 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 270.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 57

Синтез метил 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоксилата

1) Синтез метил 5-нитро-2-тиофенкарбоксилата

Исходя из 5-нитротиофен-2-карбоновой кислоты (3 г, 17,3 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 56, в виде бледно-розового твердого вещества (2,97 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 7,88 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=4,3 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H).

2) Синтез 5-метоксикарбонил-2-тиофенизотиоцианата

К раствору метил 5-нитро-2-тиофенкарбоксилата (2,67 г, 14,3 ммоль), синтезированного, как описано выше, и железа (2,63 г, 47,1 ммоль) в этаноле (50 мл) и воде (9,9 мл) добавляли при 90°C концентрированную хлористоводородную кислоту (0,12 мл, 1,43 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 30 минут. После завершения реакции к смеси добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,43 мл, 1,43 ммоль). Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и экстрагировали этилацетатом, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой концентрировали и сушили при помощи вакуумного насоса. Из полученного неочищенного твердого продукта получали желаемый продукт таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 56, в виде бледно-желтого масла (904 мг, выход 32%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 7,56 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H).

LC/MS (ES⁺) 199.

3) Синтез метил 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоксилата

Исходя из метил 5-метоксикарбонил-2-тиофенизотиоцианата (484 мг, 2,43 ммоль), синтезированного, как описано выше, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 56, в виде бесцветного твердого вещества (435 мг, выход 77%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 9,63 (шир.с, 1H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,12 (шир.с, 1H), 6,95 (шир.с, 1H), 3,76 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 231.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР СИНТЕЗА 58

Синтез метил 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензоата

1) Синтез метил 4-амино-2-хлорбензоата

Исходя из 4-амино-2-хлорбензойной кислоты (500 мг, 2,91 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 56, в виде бледно-коричневого твердого вещества (535 мг, выход 99%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=2,2 Гц, 8,5 Гц, 1H), 4,07 (шир.с, 2H), 3,86 (с, 3H).

LC/MS (ES⁺) 185.

2) Синтез 4-метоксикарбонил-3-хлорфенилизотиоцианата

Исходя из метил 4-амино-2-хлорбензоата (505 мг, 2,72 ммоль), синтезированного, как описано выше, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 56 в виде бесцветного твердого вещества (424 мг, выход 69%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 7,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,0 Гц, 8,3 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H).

LC/MS (ES⁺) 227.

3) Синтез метил 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензоата

Исходя 4-метоксикарбонил-3-хлорфенилизотиоцианата (420 мг, 1,85 ммоль), синтезированного, как описано выше, желаемый продукт получали таким же способом, как в ссылочном примере синтеза 56, в виде бесцветного твердого вещества (364 мг, выход 76%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 9,54 (шир.с, 1H), 8,24 (шир.с, 1H), 7,77-7,84 (м, 3H), 3,83 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 259.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 1

Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (1,525 ммоль, 152,7 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 1, и (3,4-дихлорфенил)(оксо)ацетальдегид (1,525 ммоль, 310 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 3, растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали при 110°С в течение 1,5 часа. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса, продукт выделяли тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 3/2) и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 2/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (57,8 мг, выход 13%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,25 (с, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,55 (шир.с, 1H), 7,33 (шир.дд, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).

¹³C-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 198,1, 143,8, 135,6, 133,2, 132,7, 130,9, 130,4, 127,8, 127,6, 125,8, 39,3, 25,6.

LC-MS (ESI) 284 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]метилбензоата

1-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,1336 ммоль, 38 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,1336 ммоль, 26 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 6,9 мг) растворяли в изопропиловом спирте (2,5 мл) и перемешивали при 100°С в течение 3,5 часов. Затем реактор охлаждали до 0°C и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (30,5 мг, выход 50%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 11,46 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 8,10 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 8,04 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=2,0, 8,3 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,45 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 460 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]метилбензоату (0,0518 ммоль, 23,9 мг) добавляли метанол (3 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,259 ммоль, 0,259 мл). После 20 минут перемешивания при комнатной температуре и 2 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,259 ммоль, 0,259 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (8,7 мг, выход 37%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 11,43 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 8,13-7,98 (мульти, 4H), 7,86-7,78 (мульти, 2H), 7,62-7,51 (мульти, 1H), 3,90-3,87 (мульти, 3H), 2,46-2,45 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 446 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 2

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,139 ммоль, 39,7 мг), синтезированный в примере синтеза 1, и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,139 ммоль, 29,4 мг) перемешивали с диметилформамидом (4 мл) и двумя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 22 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество в течение некоторого времени перемешивали с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (39,5 мг, выход 59%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 10,36 (с, 1H), 10,33 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 7,93 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,85-7,83 (мульти, 2H), 7,79 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 477 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 3

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (46,375 ммоль, 4,64 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 1, и (4-трет-бутилфенил)(оксо)ацетальдегид, синтезированный в ссылочном примере синтеза 4 (46,375 ммоль, 8,82 г), растворяли в уксусной кислоте (140 мл) и перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реактор охлаждали до комнатной температуры и после добавления воды (100 мл) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (50 мл) смесь три раза экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили и фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (5,79 г, выход 46%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,16 (с, 1H, способный к обмену с D₂O), 7,51 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 1,35 (с, 9H).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 8,50 (с, 1H), 7,53 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,44 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).

¹³C-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 198,2, 151,6, 143,4, 135,6, 128,5, 128,3, 125,8, 124,7, 39,1, 34,7, 31,2, 25,6.

LC-MS (ESI) 272 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-метилбензоата

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,441 ммоль, 120,0 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,441 ммоль, 85,6 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 22,8 мг) растворяли в изопропиловом спирте (10 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 3 часов и затем при 50°C в течение ночи. Реактор охлаждали до 0°C и реакционный раствор фильтровали и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (145,1 мг, выход 73%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,98 (с, 1H), 8,78 (шир.с, 1H), 8,16-8,13 (мульти, 2H), 7,92-7,80 (мульти, 2H), 7,51-7,32 (мульти, 4H), 3,95-3,88 (мульти, 6H), 2,54 и 2,44 (сx2, 3H), 1,35 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 448 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]метилбензоату (0,0816 ммоль, 36,6 мг) добавляли метанол (2,5 мл), а затем добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,408 ммоль, 0,408 мл). После 22 часов перемешивания при комнатной температуре добавляли раствор 1 M хлористоводородной кислоты (0,408 ммоль, 0,408 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при помощи вакуумного насоса и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол =5/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (35,0 мг, выход 99%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 8,13-7,98 (мульти, 4H), 7,59-7,43 (мульти, 4H), 3,88 и 3,84 (сx2, 3H), 2,46 и 2,45 (сx2, 3H), 1,34 и 1,32 (сx2, 9H).

LC-MS (ESI) 434 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 4

Синтез 3-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)-карбонил]метилбензоата

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,192 ммоль, 52,2 мг), синтезированный в примере синтеза 3, 3-гидразинокарбонилметилбензоат (0,192 ммоль, 37,2 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 9,9 мг) растворяли в изопропиловом спирте (7 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 15 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и реакционный раствор фильтровали и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (65,3 мг, выход 76%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 11,42 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,19 (шир.т, 2H), 7,71 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,34 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 448 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 5

Синтез 3-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К 3-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]метилбензоату (0,119 ммоль, 53,4 мг) добавляли метанол (2,5 мл), а затем добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,595 ммоль, 0,595 мл). После 1 часа перемешивания при комнатной температуре и 1 часа перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 1 M хлористоводородной кислоты (0,595 ммоль, 0,595 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученную смесь выделяли тонкослойной хроматографией на силикагеле (CHCl₃/MeOH=10/1) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (34 мг, выход 66%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 11,41 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,55 и 8,46 (сx2, 1H), 8,16-8,14 (мульти, 2H), 7,71-7,63 (мульти, 1H), 7,58-7,50 (мульти, 4H), 3,94 и 3,85 (сx2, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,34 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 434 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 6

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,163 ммоль, 44,4 мг), синтезированный в примере синтеза 3, и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,163 ммоль, 34,4 мг) перемешивали с диметилформамидом (3 мл) и двумя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 20 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество в течение некоторого времени перемешивали с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (37 мг, выход 48%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 10,88 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,95-7,84 (мульти, 4H), 7,59-7,47 (мульти, 4H), 3,83 и 3,81 (сx2, 3H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 1,34 и 1,33 (сx2, 9H).

LC-MS (ESI) 465 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 7

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальэтилгидразон (4,736 ммоль, 540,6 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 2, и (4-трет-бутилфенил)(оксо)ацетальдегид (4,736 ммоль, 901,0 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 4, растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 3,5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 1/2, 3/1 и 4/1) с получением желаемого продукта в виде оранжевой жидкости (212 мг, выход 16%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,12 (с, 1H), 7,50 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,36 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,36 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 286 (M⁺).

2) Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)-карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,1718 ммоль, 49,2 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,1718 ммоль, 36,3 мг) перемешивали с диметилформамидом (3 мл) и двумя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 21 часа. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (59 мг, выход 72%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 10,89 (с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,94-7,84 (мульти, 4H), 7,60-7,41 (мульти, 4H), 4,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,47 и 2,41 (сx2, 3H), 1,34 и 1,33 (сx2, 9H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).

LC-MS (ESI) 479 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 8

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-бензил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)-карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-бензил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропаналь бензилгидразон (2,314 ммоль, 408 мг), синтезированный таким же способом, как в ссылочных примерах синтеза 1 и 2, и (4-трет-бутилфенил)(оксо)ацетальдегид (1,929 ммоль, 366,9 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 4, растворяли в уксусной кислоте (9 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 3/1 и 4/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (74,1 мг, выход 11%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,15 (с, 1H), 7,43-7,40 (мульти, 2H), 7,30-7,25 (мульти, 5H), 7,06-7,03 (мульти, 2H), 5,34 (с, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 348 (M⁺).

2) Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-бензил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]-амино}бензойной кислоты

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-1-бензил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,218 ммоль, 76 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,218 ммоль, 46 мг) перемешивали с диметилформамидом (3,5 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 22 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали с хлороформом/н-гексаном в течение некоторого времени, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (83 мг, выход 70%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 10,94 (шир.с, 1H), 10,36-10,34 (шир.с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,94-7,85 (мульти, 4H), 7,56-7,47 (мульти, 2H), 7,39-7,21 (мульти, 5H), 7,09-6,95 (мульти, 2H), 5,34 и 5,29 (сx2, 2H), 2,47 и 2,40 (сx2, 3H), 1,33 и 1,30 (сx2, 9H).

LC-MS (ESI) 541 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 9

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-диметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(3,4-диметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (8,18 ммоль, 819 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 1, и (3,4-диметилфенил)(оксо)ацетальдегид (7,57 ммоль, 1,227 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 5, растворяли в уксусной кислоте (30 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 2/1 и 4/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт в течение некоторого времени перемешивали с CHCl₃/н-гексаном и затем выделяли фильтрованием. Полученное в результате фильтрования твердое вещество объединяли с твердым веществом, полученным в результате очистки фильтрата тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 4/1), с получением желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества (237,5 мг, выход 13%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,13 (шир.с, 1H), 7,23-7,15 (мульти, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 2,34-2,31 (мульти, 6H).

LC-MS (ESI) 244 (M⁺).

2) Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-диметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]-амино}бензойной кислоты

1-[5-(3,4-Диметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,2423 ммоль, чистота согласно ВЭЖХ 84,3%, 70,2 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,2423 ммоль, 51,2 мг) перемешивали с диметилформамидом (3 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 8,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (72,3 мг, выход 68%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 10,84 (шир.с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,82 и 8,32 (сx2, 1H), 7,94-7,83 (мульти, 4H), 7,32-7,23 (мульти, 3H), 3,81 и 3,79 (сx2, 3H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 2,30-2,29 (мульти, 6H).

LC-MS (ESI) 437 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 10

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-н-пентилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-н-пентилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (8,6 ммоль, 861 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 1, и (4-н-пентилфенил)(оксо)ацетальдегид (8,6 ммоль, 1,757 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 6, растворяли в уксусной кислоте (30 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 2/1 и 4/1) с получением желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества (252,5 мг, выход 10,3%, неочищенный продукт).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,16 (шир.с, 1H), 7,37 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,29 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,70-2,62 (мульти, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,70-1,60 (мульти, 2H), 1,39-1,32 (мульти, 4H), 0,93-0,87 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 286 (M⁺).

2) Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-н-пентилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]-амино}бензойной кислоты

1-[5-(4-н-Пентилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,2381 ммоль, чистота согласно ВЭЖХ 86,3%, 79,0 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,2381 ммоль, 50,3 мг) перемешивали с диметилформамидом (3 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 8,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (86,4 мг, выход 76%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 10,90 (шир.с, 1H), 10,34 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,94-7,84 (мульти, 4H), 7,48-7,32 (мульти, 4H), 3,82 и 3,80 (сx2, 3H), 2,65-2,60 (мульти, 2H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 1,64-1,57 (мульти, 2H), 1,34-1,30 (мульти, 4H), 0,90-0,86 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 479 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 11

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]-амино}бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-трифторметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (8,540 ммоль, 855 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 1, и (4-трифторметилфенил)(оксо)ацетальдегид (6,432 ммоль, 1,3 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 7, растворяли в уксусной кислоте (30 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 2/1 и 4/1) с получением желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества (157,3 мг, выход 8,6%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,28 (с, 1H), 7,75 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,62 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,59 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 284 (M⁺).

2) Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]-амино}бензойной кислоты

1-[5-(4-Трифторметилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,1694 ммоль, чистота согласно ВЭЖХ 80%, 60,2 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,1694 ммоль, 35,8 мг) перемешивали с диметилформамидом (3 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 8,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. К полученному твердому веществу добавляли хлороформ/н-гексан и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (72,2 мг, выход 89%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 10,93 (шир.с, 1H), 10,36 и 10,35 (шир.сx2, 1H), 9,14 (с, 1H), 7,95-7,80 (мульти, 8H), 3,88 (с, 3H), 2,47 и 2,41 (сx2, 3H).

LC-MS (ESI) 477 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 12

Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(3,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[5-(3,4-Диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,365 ммоль, 105,8 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,365 ммоль, 70,9 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 18,9 мг) растворяли в изопропиловом спирте (12 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 19 часов. Реактор охлаждали до комнатной температуры, и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, сушили при помощи вакуумного насоса и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (21,7 мг, выход 14%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,39 (шир.с, 1H), 9,66 (шир.с, 1H), 8,10 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 8,04 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,34 (шир.с, 1H), 7,28 (шир.с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 420 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(3,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,051 ммоль, 21,6 мг) добавляли при комнатной температуре метанол (2,0 мл) и 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,257 мл). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,257 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (17,5 мг, выход 84%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,35 (шир.с, 1H), 9,69 (шир.с, 1H), 8,07-7,96 (мульти, 4H), 7,88-7,26 (мульти, 3H), 3,82 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 406 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 13

Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пентилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пентилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[4-Гидрокси-1-метил-5-(4-н-пентилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,309 ммоль, 102,4 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,309 ммоль, 59,9 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 15,9 мг) растворяли в изопропиловом спирте (12 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 20 часов. Реактор охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (87,9 мг, выход 62%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,27 (шир.с, 1H), 9,94 (шир.с, 1H), 8,10-8,05 (мульти, 4H), 7,48 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,34 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,63 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,62 (мульти, 2H), 1,33-1,32 (мульти, 4H), 0,88 (т, J=7,1 Гц, 3H).

LC-MS (ESI) 462 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пентилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пентилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,121 ммоль, 66,5 мг) добавляли метанол (3,5 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,605 мл). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,605 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (40,4 мг, выход 74%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,36 (шир.с, 1H), 9,69 (шир.с, 1H), 8,07 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 8,01 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,48 (АВкв, J=8,0 Гц, 2H), 7,34 (АВкв, J=8,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,63 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,62 (мульти, 2H), 1,33-1,32 (мульти, 4H), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H).

LC-MS (ESI) 448 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 14

Синтез 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензойной кислоты

1) Синтез метил 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензоата

1-[4-Гидрокси-1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,231 ммоль, 82,1 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,231 ммоль, 44,9 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 11,9 мг) растворяли в изопропиловом спирте (12 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 20 часов. Реактор охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (66,5 мг, выход 63%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,46 (шир.с, 1H), 9,97 (шир.с, 1H), 8,11 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 8,04 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,89 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,84 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 460 (M⁺).

2) Синтез 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензойной кислоты

К метил 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензоату (0,116 ммоль, 53,4 мг) добавляли метанол (2 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,580 мл). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре и 1 часа перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,580 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (37,7 мг, выход 73%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,43 (шир.с, 1H), 9,98 (шир.с, 1H), 8,07 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,89 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,84 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,47 и 2,42 (сx2, 3H).

LC-MS (ESI) 446 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 15

Синтез 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензойной кислоты

1) Синтез 1-[4-гидрокси-1-метил-5-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (7,49 ммоль, 750 мг) и (оксо)[3-трифторметилфенил]ацетальдегид (7,0 ммоль, 1,42 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 8, растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и перемешивали при 100°С в течение 4 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1), а затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1) с получением желаемого продукта в виде красновато-желтой жидкости (221 мг, выход 11%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,26 (с, 1H), 7,70-7,60 (мульти, 4H), 3,93 (с, 3H), 2,59 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 284 (M⁺).

2) Синтез метил 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензоата

1-[4-Гидрокси-1-метил-5-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,502 ммоль, 142,7 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,502 ммоль, 97,5 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 26,0 мг) растворяли в изопропиловом спирте (13 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 11 часов. Реактор охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, сушили при помощи вакуумного насоса и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), а затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (36,7 мг, выход 16%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,46 (шир.с, 1H), 9,94 (шир.с, 1H), 8,10 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 8,05 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,95-7,90 (мульти, 2H), 7,81-7,77 (мульти, 2H), 3,91 (шир.с, 6H), 2,47 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 460 (M⁺).

3) Синтез 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензойной кислоты

К метил 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}бензоату (0,072 ммоль, 33,1 мг) добавляли метанол (2 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,360 мл). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до 0°C и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,360 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (17,6 мг, выход 55%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,40 (шир.с, 1H), 9,99 (шир.с, 1H), 8,06-7,69 (мульти, 8H), 3,91 и 3,89 (шир.сx2, 3H), 2,47 и 2,39 (шир.сx2, 3H).

LC-MS (ESI) 446 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 16

Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,5-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(3,5-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (7,29 ммоль, 730 мг) и (3,5-диметилфенил)(оксо)ацетальдегид (7,29 ммоль, 1,18 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 10, растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и перемешивали при 100°С в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), а затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением желаемого продукта в виде оранжевой жидкости (93 мг, выход 5%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,15 (с, 1H), 7,05 (шир.с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 2,37 (с, 6H).

LC-MS (ESI) 244 (M⁺).

2) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(3,5-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[5-(3,5-Диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,120 ммоль, 29,3 мг) и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,120 ммоль, 23,3 мг) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и перемешивали при 110°С в течение 23 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при помощи центрифужного испарителя. Остаток сушили и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (23,4 мг, выход 46%).

LC-MS (ESI) 420 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,5-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(3,5-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,015 ммоль, 6,5 мг) добавляли метанол (1 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,077 мл). После 20 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 1 M хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,077 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса и остаток затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). После добавления хлороформа/н-гексана осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (1,7 мг, выход 27%).

LC-MS (MSI) 406 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 17

Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-изопропилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (10,44 ммоль, 1,05 г) и (4-изопропилфенил)(оксо)ацетальдегид (10,44 ммоль, 1,84 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 12, растворяли в уксусной кислоте (37 мл) и перемешивали при 100°С в течение 4,5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), а затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества (113 мг, выход 4%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,15 (с, 1H), 7,39 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,34 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,96 (септ, J=6,9 Гц, 1H), 2,58 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H).

LC-MS (ESI) 258 (M⁺).

2) Синтез метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[5-(4-Изопропилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,170 ммоль, 44,0 мг) и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,170 ммоль, 33,1 мг) растворяли в диметилформамиде (5,5 мл) и перемешивали при 110°С в течение 23 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при помощи центрифужного испарителя. Остаток сушили и добавляли хлороформ. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (39,1 мг, выход 53%).

LC-MS (ESI) 434 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,037 ммоль, 16,0 мг) добавляли метанол (3 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,184 мл). После 15 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,184 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса и остаток затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). После добавления хлороформа/н-гексана осажденное твердое вещество сушили с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (6,8 мг, выход 44%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,33 (шир.с, 1H), 9,70 (шир.с, 1H), 8,09-7,93 (мульти, 4H), 7,51-7,38 (мульти, 4H), 3,86 и 3,84 (сx2, 3H), 2,99-2,94 (мульти, 1H), 2,45 и 2,43 (сx2, 3H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H).

LC-MS (ESI) 420 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 18

Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[4-гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (11,60 ммоль, 1,16 г) и (4-изобутилфенил)(оксо)ацетальдегид (11,60 ммоль, 2,21 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 15, растворяли в уксусной кислоте (38 мл) и перемешивали при 100°С в течение 4,5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ) и тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (154 мг, выход 5%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,17 (с, 1H), 7,37 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,26 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 2,52 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,91 (септ, J=6,9 Гц, 1H), 0,94 (д, J=6,9 Гц, 6H).

LC-MS (ESI) 272 (M⁺).

2) Синтез метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)-карбонил]бензоата

1-[4-Гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,353 ммоль, 96,0 мг) и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,353 ммоль, 68,5 мг) растворяли в диметилформамиде (7 мл) и перемешивали при 110°С в течение 23 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при помощи центрифужного испарителя. Остаток сушили и добавляли хлороформ. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (93,2 мг, выход 59%).

LC-MS (ESI) 448 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,129 ммоль, 57,7 мг) добавляли метанол (2,5 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,643 мл). После 15 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,643 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса, и остаток затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). После добавления хлороформа/н-гексана осажденное твердое вещество сушили с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (25,6 мг, выход 46%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,34 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,10-7,95 (мульти, 4H), 7,50-7,46 (мульти, 2H), 7,34-7,30 (мульти, 2H), 3,87 и 3,84 (сx2, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,90 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H).

LC-MS (ESI) 434 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 19

Синтез 4-[(2-{1-[5-(3-бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(3-бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (10,56 ммоль, 1,06 г) и (3-бром-4-фторфенил)(оксо)ацетальдегид (10,56 ммоль, 2,44 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 9, растворяли в уксусной кислоте (37 мл) и перемешивали при 100°С в течение 4,5 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ) и тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (160 мг, выход 5%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,21 (с, 1H), 7,69-7,66 (мульти, 1H), 7,41-7,37 (мульти, 1H), 7,27-7,22 (мульти, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 312, 314 (M⁺).

2) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(3-бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-бензоата

1-[5-(3-Бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,269 ммоль, 84,1 мг) и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,269 ммоль, 52,2 мг) растворяли в диметилформамиде (7 мл) и перемешивали при 110°С в течение 23 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при помощи центрифужного испарителя. Остаток сушили и добавляли хлороформ. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (60,1 мг, выход 46%).

LC-MS (ESI) 488 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[5-(3-бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(3-бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,051 ммоль, 24,9 мг) добавляли метанол (2,5 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,255 мл). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,255 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при помощи вакуумного насоса и остаток затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). После добавления хлороформа/н-гексана осажденное твердое вещество сушили с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (9,0 мг, выход 37%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,40 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,12-7,91 (мульти, 5H), 7,62-7,52 (мульти, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,45 и 2,43 (сx2, 3H).

LC-MS (ESI) 474 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 20

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-этилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-этилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (13,7 ммоль, 1,37 г) и (4-этилфенил)(оксо)ацетальдегид (13,5 ммоль, 2,19 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 11, растворяли в уксусной кислоте (30 мл) и перемешивали при 100°С в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ) и тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 7/2) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (255 мг, выход 8%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,15 (с, 1H), 7,38 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,70 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,28 (т, J=7,8 Гц, 3H).

LC-MS (ESI) 244 (M⁺).

2) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-этилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[5-(4-Этилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,459 ммоль, 112,1 мг) и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,459 ммоль, 89,1 мг) растворяли в диметилформамиде (9 мл) и перемешивали при 110°С в течение 23 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при помощи центрифужного испарителя. Остаток сушили и добавляли хлороформ. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (130,5 мг, выход 68%).

LC-MS (ESI) 420 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-этилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(4-этилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,172 ммоль, 72,4 мг) добавляли метанол (4 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,861 мл). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре и 2 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,861 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при помощи вакуумного насоса и остаток затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). После добавления хлороформа/н-гексана осажденное твердое вещество сушили с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (29,1 мг, выход 42%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,36 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,13-7,96 (мульти, 4H), 7,50-7,35 (мульти, 4H), 3,87 и 3,84 (сx2, 3H), 2,72-2,64 (мульти, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,26-1,21 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 406 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 21

Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пропилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-н-пропилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (19,36 ммоль, 1,94 г) и оксо(4-н-пропилфенил)ацетальдегид (19,0 ммоль, 3,35 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 13, растворяли в уксусной кислоте (42 мл) и перемешивали при 100°С в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ) и тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 7/2) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (304 мг, выход 6%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,15 (с, 1H), 7,37 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,29 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,64 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,68 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H).

LC-MS (ESI) 258 (M⁺).

2) Синтез метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пропилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-бензоата

1-[4-Гидрокси-1-метил-5-(4-н-пропилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,445 ммоль, 115,0 мг) и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,445 ммоль, 86,5 мг) растворяли в диметилформамиде (9 мл) и перемешивали при 110°С в течение 23 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при помощи центрифужного испарителя. Остаток сушили и добавляли хлороформ. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (143,3 мг, выход 74%).

LC-MS (ESI) 434 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пропилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пропилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,166 ммоль, 72,2 мг) добавляли метанол и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,831 мл). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре и 2 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,831 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при помощи вакуумного насоса и остаток затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). После добавления хлороформа/н-гексана осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (47,1 мг, выход 67%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,36 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,12-7,96 (мульти, 4H), 7,50-7,45 (мульти, 2H), 7,39-7,33 (мульти, 2H), 3,87 и 3,84 (сx2, 3H), 2,66-2,59 (мульти, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,71-1,58 (мульти, 2H), 0,96-0,91 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 420 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 22

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-н-гексилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез 1-[5-(4-н-гексилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона

2-Оксопропанальметилгидразон (16,1 ммоль, 1,62 г) и (4-н-гексилфенил)(оксо)ацетальдегид (16 ммоль, 4,57 г), синтезированный в ссылочном примере синтеза 14, растворяли в уксусной кислоте (35 мл) и перемешивали при 100°С в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток сушили при помощи вакуумного насоса и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), затем тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ) и тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 7/2) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (308 мг, выход 6%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 8,16 (с, 1H), 7,37 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,29 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,65 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,64-1,62 (мульти, 2H), 1,41-1,28 (мульти, 6H), 0,92-0,87 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 300 (M⁺).

2) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-н-гексилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[5-(4-н-гексилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,431 ммоль, 129,6 мг) и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,431 ммоль, 83,8 мг) растворяли в диметилформамиде (8 мл) и перемешивали при 110°С в течение 23 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при помощи центрифужного испарителя. Остаток сушили и добавляли хлороформ. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (125,1 мг, выход 61%).

LC-MS (ESI) 476 (M⁺).

3) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-н-гексилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(4-н-гексилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,158 ммоль, 75,2 мг) добавляли метанол и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5 экв., 0,789 мл). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре и 2 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (5 экв., 0,789 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при помощи вакуумного насоса и остаток затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). После добавления хлороформа/н-гексана осажденное твердое вещество сушили с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (29,4 мг, выход 40%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,36 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,13-7,95 (мульти, 4H), 7,49-7,45 (мульти, 2H), 7,38-7,33 (мульти, 2H), 3,87 и 3,84 (сx2, 3H), 2,67-2,61 (мульти, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,66-1,56 (мульти, 2H), 1,36-1,24 (мульти, 6H), 0,89-0,85 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 462 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 23

Синтез 4-({[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонотиоил}амино)бензойной кислоты

1-[4-Гидрокси-1-метил-5-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,229 ммоль, 65,0 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,229 ммоль, 48,3 мг) перемешивали с диметилформамидом (2,5 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 24 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. К полученному твердому веществу добавляли хлороформ/н-гексан и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (74,7 мг, выход 68%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,36 и 10,33 (шир.сx2, 1H), 9,12 (с, 1H), 7,95-7,77 (мульти, 8H), 3,86 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 477 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 24

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,5-диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[5-(3,5-Диметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,122 ммоль, 29,9 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,122 ммоль, 25,9 мг) перемешивали с диметилформамидом (2 мл) и двумя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 24 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (34,7 мг, выход 65%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,87 (шир.с, 1H), 10,33 и 10,32 (шир.сx2, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,93 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,84 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,16-7,14 (мульти, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 3,81 и 3,79 (сx2, 3H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 2,35-2,31 (мульти, 6H).

LC-MS (ESI) 437 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 25

Синтез 4-{[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[4-Гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,116 ммоль, 29,9 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,116 ммоль, 24,5 мг) перемешивали с диметилформамидом (2 мл) и двумя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 24 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали с хлороформом/н-гексаном в течение некоторого времени, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (37,7 мг, выход 72%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,90 (шир.с, 1H), 10,35 и 10,33 (шир.сx2, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,93 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,85 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,39 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 3,83 и 3,81 (сx2, 3H), 2,95 (септ, J=6,9 Гц, 1H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 1,27-1,24 (мульти, 6H).

LC-MS (ESI) 451 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 26

Синтез 4-{[(2-{1-[4-гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[4-Гидрокси-5-(4-изобутилфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,179 ммоль, 48,8 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,179 ммоль, 37,9 мг) перемешивали с диметилформамидом (2,5 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 24,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (62,6 мг, выход 75%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,87 (шир.с, 1H), 10,34 (шир.с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,93 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,85 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,46 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,30 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 3,83 и 3,81 (сx2, 3H), 2,54-2,51 (мульти, 2H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 1,89 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 0,92-0,89 (мульти, 6H).

LC-MS (ESI) 465 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 27

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3-бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-бензойной кислоты

1-[5-(3-Бром-4-фторфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,139 ммоль, 43,6 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,139 ммоль, 29,4 мг) перемешивали с диметилформамидом (2,5 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 24,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали с хлороформом/н-гексаном в течение некоторого времени, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (51,8 мг, выход 74%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,35 и 10,32 (шир.сx2, 1H), 9,08 (с, 1H), 7,98-7,79 (мульти, 5H), 7,65-7,51 (мульти, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H).

LC-MS (ESI) 505, 507 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 28

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-этилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[5-(4-Этилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,159 ммоль, 38,8 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,159 ммоль, 33,6 мг) перемешивали с диметилформамидом (2,3 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 23,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (50,6 мг, выход 73%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,87 (шир.с, 1H), 10,33 (шир.с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,93 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,85 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,46 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,36 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 3,82 и 3,80 (сx2, 3H), 2,67 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 1,26-1,20 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 437 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 29

Синтез 4-{[(2-{1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-н-пропилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[4-Гидрокси-1-метил-5-(4-н-пропилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,157 ммоль, 40,5 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,157 ммоль, 33,1 мг) перемешивали с диметилформамидом (2,3 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 23,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (56,2 мг, выход 79%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,32 (шир.с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,93 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,85 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,46 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,34 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 3,82 и 3,80 (сx2, 3H), 2,62 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 1,70-1,57 (мульти, 2H), 0,97-0,91 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 451 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 30

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-н-гексилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

1-[5-(4-н-Гексилфенил)-1-метил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,117 ммоль, 35,1 мг) и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (0,117 ммоль, 24,7 мг) перемешивали с диметилформамидом (2,3 мл) и тремя каплями концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 23,5 часов. После добавления воды осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное твердое вещество перемешивали в течение некоторого времени с хлороформом/н-гексаном, затем выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (46,3 мг, выход 80%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 10,87 (шир.с, 1H), 10,33 (шир.с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,93 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,84 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,45 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,33 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 3,82 и 3,80 (сx2, 3H), 2,63 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,46 и 2,39 (сx2, 3H), 1,61 (мульти, 2H), 1,30 (мульти, 6H), 0,86 (мульти, 3H).

LC-MS (ESI) 493 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 31

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,313 ммоль, 89,5 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,313 ммоль, 60,7 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 16,1 мг) растворяли в изопропиловом спирте (16 мл) и перемешивали при 100°С в течение 19 часов. Реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), затем колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (16,8 мг, выход 12%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,39 (шир.с, 1H), 9,60 (шир.с, 1H), 8,10 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 8,04 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,34 (с, 9H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H).

LC-MS (ESI) 462 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-1-этил-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,032 ммоль, 15,0 мг) при комнатной температуре добавляли метанол (1,5 мл) и добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,162 ммоль, 0,162 мл). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,25 часа перемешивания при 60°C реактор охлаждали до 0°C и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,162 ммоль, 0,162 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при помощи вакуумного насоса и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (6,4 мг, выход 44%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,33 (шир.с, 1H), 9,64 (шир.с, 1H), 8,06-7,94 (мульти, 4H), 7,58-7,43 (мульти, 4H), 4,12 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,46 и 2,44 (сx2, 3H), 1,34 (с, 9H), 1,27 (т, J=7,5 Гц, 3H).

LC-MS (ESI) 448 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 32

Синтез 4-[(2-{1-[1-бензил-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез метил 4-[(2-{1-[1-бензил-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[1-Бензил-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,610 ммоль, 212,6 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,610 ммоль, 118,5 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 31,5 мг) растворяли в изопропиловом спирте (20 мл) и перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), затем колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (56,6 мг, выход 18%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,44 (шир.с, 1H), 9,72 (шир.с, 1H), 8,11 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 8,05 (АВкв, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,37 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,32-7,22 (мульти, 3H), 6,99-6,97 (мульти, 2H), 5,38 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,30 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 524 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[1-бензил-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[1-бензил-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,045 ммоль, 23,5 мг) добавляли метанол и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,224 ммоль, 0,224 мл). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре и 1,5 часов перемешивания при 60°C реактор охлаждали до 0°C и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,224 ммоль, 0,224 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при помощи вакуумного насоса и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (15,8 мг, выход 69%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,41 (шир.с, 1H), 9,74 (шир.с, 1H), 8,06-6,97 (мульти, 13H), 5,38 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,30 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 510 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 33

Синтез метил 5-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата

1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (38,0 мг, 0,14 ммоль) и метил 5-гидразинокарбонил-2-тиофенкарбоксилат (27,9 мг, 0,14 ммоль) растворяли в диметилформамиде (2,0 мл) и перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После охлаждения растворитель выпаривали и к полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 20,0 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 31%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 7,78 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,42-7,52 (мульти, 5H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,36 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 454 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 34

Синтез 5-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоновой кислоты

Метил 5-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилат (16,0 мг, 0,035 ммоль) в метаноле (1,5 мл) перемешивали с 1 M водным раствором гидроксида натрия (176 мкл, 0,176 ммоль) при комнатной температуре в течение 17 часов. После перемешивания добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (176 мкл, 0,176 ммоль) и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 6,2 мг желаемого продукта в виде желтых кристаллов (выход 40%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,36 (шир.с, 1H), 9,50 (шир.с, 1H), 8,02 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,48-7,56 (мульти, 4H), 3,84 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 440 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 35

Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

2-(4-трет-Бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (100 мг, 0,36 ммоль), синтезированный в ссылочном примере синтеза 33, и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (70 мг, 0,36 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (3,6 мл) при 120°C в течение ночи. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом-насыщенным водным раствором хлорида аммония и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Осажденное твердое вещество выделяли из раствора фильтрованием с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (58 мг, выход 36%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,99-8,13 (м, 5H), 11,48 (с, 1H), 12,23 (с, 1H).

¹H-ЯМР (м.д. в MeOH-d₄)

δ 1,34 (с, 9H), 2,48 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 7,39-8,16 (м, 9H).

LC/MS (ES⁺) 451.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 36

Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

2-(3,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (100 мг, 0,35 ммоль), синтезированный в ссылочном примере синтеза 34, и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (68 мг, 0,35 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (3,6 мл) при 120°C при нагревании в течение ночи. Полученный реакционный раствор концентрировали и добавляли этилацетат/н-гексан. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (141 мг, выход 87%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,91 (с, 3H), 7,64-7,73 (м, 2H), 8,05-8,13 (м, 6H), 11,55 (шир.с, 1H).

LC/MS (ES^-) 461, 462, 464.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 37

Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (100 мг, 0,35 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 35, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 36, в виде бледно-желтого твердого вещества (132 мг, выход 82%).

¹H-ЯМР (м.д. в MeOH-d₄)

δ 2,49 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 7,64-7,67 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 8,03-8,04 (м, 4H), 8,15-8,18 (м, 2H).

LC/MS (ES⁺) 463.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 38

Синтез метил 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

2-(4-трет-Бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (80 мг, 0,29 ммоль) и метил 2-нитро-4-гидразинокарбонилбензоат (69 мг, 0,29 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (2,9 мл) при 120°C при нагревании в течение ночи. Полученный реакционный раствор концентрировали и добавляли этилацетат/н-гексан. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (92 мг, выход 64%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 3,90 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,02-8,07 (м, 2H), 8,36 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 496.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 39

Синтез метил 5-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата

2-(4-трет-Бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (80 мг, 0,29 ммоль) и метил 5-гидразинокарбонил-2-тиофенкарбоксилат (58 мг, 0,29 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (2,9 мл) при 120°C при нагревании в течение ночи. Полученный реакционный раствор концентрировали и добавляли хлороформ/н-гексан. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (79 мг, выход 60%).

¹H-ЯМР (м.д. в MeOH-d₄)

δ 1,34 (с, 9H), 2,48 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 7,38-7,81 (м, 7H).

LC/MS (ES⁺) 457.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 40

Синтез метил 4-[(2-{[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонил]бензоата

2-(4-трет-Бутилфенил)-3-гидрокси-4-формилтиофен (100 мг, 0,38 ммоль), синтезированный в ссылочном примере синтеза 25, и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (74 мг, 0,38 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (3,8 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом-водой и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Образовавшийся органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением желаемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (74 мг, выход 46%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,93-7,95 (м, 2H), 8,06-8,15 (м, 4H), 8,57 (с, 1H), 10,87 (с, 1H), 12,40 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 437.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 41

Синтез метил 4-[(2-{[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонил]бензоата

2-(3,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-4-формилтиофен (104 мг, 0,38 ммоль), синтезированный в ссылочном примере синтеза 26, и 4-гидразинокарбонилметилбензоат (74 мг, 0,38 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (3,8 мл) при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (175 мг, выход 100%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,91 (с, 3H), 7,65-7,72 (м, 2H), 7,96-8,14 (м, 7H), 8,62 (с, 1H), 11,37 (шир.с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 451, 452, 453.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 42

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоат (50 мг, 0,11 ммоль), синтезированный в примере синтеза 35, растворяли в метаноле (1,1 мл) и перемешивали с 1 M водным раствором гидроксида натрия (0,55 мл, 0,55 ммоль) при 45°С в течение 1,5 часов. После перемешивания добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,55 мл, 0,55 ммоль) и осажденное бледно-желтого твердое вещество выделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 9:1). Полученное твердое вещество перемешивали с хлороформом при комнатной температуре и выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (11 мг, выход 23%).

¹H-ЯМР (м.д. в MeOH-d₄)

δ 1,34 (с, 9H), 2,48 (с, 3H), 7,39-8,08 (м, 9H).

LC/MS （ES⁺）437.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 43

Синтез 4-[(2-{[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 4-[(2-{[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонил]бензоата (62 мг, 0,14 ммоль), синтезированного в примере синтеза 40, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 42, в виде бледно-желтого твердого вещества (34 мг, выход 57%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,03-8,09 (м, 4H), 8,58 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 12,38 (шир.с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 423.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 44

Синтез 4-[(2-{[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 4-[(2-{[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонил]бензоата (120 мг, 0,27 ммоль), синтезированного в примере синтеза 41, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 42, в виде бледно-желтого твердого вещества (44 мг, выход 37%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,66-7,72 (м, 2H), 8,03-8,21 (м, 6H), 8,58 (с, 1H), 11,37 (шир.с, 1H).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 45

Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата (100 мг, 0,22 ммоль), синтезированного в примере синтеза 36, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 42, в виде бледно-желтого твердого вещества (9 мг, выход 9%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,64-7,73 (м, 2H), 8,01-8,12 (м, 6H).

¹H-ЯМР (м.д. в MeOH-d₄)

δ 2,47 (с, 3H), 7,47-8,16 (м, 8H).

LC/MS (ES⁺) 449, 450, 451.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 46

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 4-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата (100 мг, 0,22 ммоль), синтезированного в примере синтеза 37, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 42, в виде бесцветного твердого вещества (34 мг, выход 34%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,75-7,78 (м, 2H), 8,00-8,15 (м, 7H), 11,51 (шир.с, 1H).

LC/MS (ES^-) 447.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 47

Синтез 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата (60 мг, 0,12 ммоль), синтезированного в примере синтеза 38, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 42, в виде желтого твердого вещества (10 мг, выход 17%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,95-8,03 (м, 2H), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H).

¹H-ЯМР (м.д. в MeOH-d₄)

δ 1,34 (с, 9H), 2,49 (с, 3H), 7,39-8,46 (м, 8H).

LC/MS (ES⁺) 482.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 48

Синтез 5-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоновой кислота

Исходя из метил 5-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата (72 мг, 0,16 ммоль), синтезированного в примере синтеза 39, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 42, в виде желтого твердого вещества (12 мг, выход 17%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,81 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,04 (д, J=4,1 Гц, 1H).

LC/MS (ES^-) 442.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 49

Синтез 4-{[(2-{[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

2-(4-трет-Бутилфенил)-3-гидрокси-4-формилтиофен (50 мг, 0,19 ммоль), синтезированный в ссылочном примере синтеза 25, и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (40 мг, 0,19 ммоль) перемешивали с диметилформамидом (1,9 мл) и концентрированной хлористоводородной кислотой (0,1 мл) при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Образовавшийся органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ). К полученному неочищенному продукту добавляли метанол/хлороформ и осажденное желтое твердое вещество выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, выход 23%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,93-7,99 (м, 3H), 8,24 (с, 1H), 10,32 (с, 1H), 11,93 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 454.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 50

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

2-(4-трет-Бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (31 мг, 0,11 ммоль), синтезированный в ссылочном примере синтеза 33, и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (23 мг, 0,11 ммоль) перемешивали с диметилформамидом (1,1 мл) и концентрированной хлористоводородной кислотой (0,05 мл) при комнатной температуре в течение 30 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Образовавшийся органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением желаемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (27 мг, выход 52%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 2,39 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,86-7,95 (м, 5H), 10,40 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 468.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 51

Синтез 4-{[(2-{[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]метилен}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

2-(3,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-4-формилтиофен (52 мг, 0,19 ммоль), синтезированный в ссылочном примере синтеза 26, и 4-гидразинокарбонотиоиламинобензойную кислоту (40 мг, 0,19 ммоль) перемешивали с диметилформамидом (1,9 мл) и концентрированной хлористоводородной кислотой (0,1 мл) при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили. Неочищенный продукт перемешивали с хлороформом при комнатной температуре и выделяли фильтрованием с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (58 мг, выход 65%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,67-8,10 (м, 8H), 8,25 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 11,95 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 465, 467, 469.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 52

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (50 мг, 0,17 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 34, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 51, в виде бледно-желтого твердого вещества (23 мг, выход 28%).

LC/MS (ES⁺) 480, 481, 482, 484.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 53

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (50 мг, 0,17 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 35, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 51, в виде бледно-желтого твердого вещества (48 мг, 59%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 2,41 (с, 3H), 7,74-8,11 (м, 9H), 10,49 (с, 1H), 11,18 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 480.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 54

Синтез 4-({2-[[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метилен]гидразино}карбонил)бензойной кислоты

1) Синтез [5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метанона

Оксо(фенил)ацетальдегид метилгидразон (5,46 ммоль, 886 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 36, и (4-трет-бутилфенил)(оксо)ацетальдегид (5 ммоль, 951 мг) растворяли в уксусной кислоте (26 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 2 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из хлороформа/н-гексана с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (993 мг, выход 59%).

¹H-ЯМР (м.д. в CDCl₃)

δ 9,04 (с, 1H), 8,51-8,48 (мульти, 2H), 7,61-7,59 (мульти, 1H), 7,55-7,44 (мульти, 6H), 3,98 (с, 3H), 1,37 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 334 (M⁺).

2) Синтез метил 4-({2-[[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метилен]гидразино}карбонил)бензоата

[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метанон (0,299 ммоль, 99,9 мг), 4-гидразинокарбонилметилбензоат (0,299 ммоль, 58,0 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 15,4 мг) растворяли в изопропиловом спирте (12 мл) и перемешивали при 100°C примерно в течение 24 часов. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (119 мг, выход 78%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,29 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,03 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,84 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,62-7,55 (мульти, 9H), 3,90 и 3,87 (сx2, 3H), 3,77 и 3,73 (сx2, 3H), 1,34 и 1,32 (сx2, 9H).

LC-MS (ESI) 510 (M⁺).

3) Синтез 4-({2-[[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метилен]гидразино}карбонил)бензойной кислоты

К метил 4-({2-[[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метилен]гидразино}карбонил)бензоату (0,196 ммоль, 100 мг) добавляли метанол (4 мл) и при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,981 ммоль, 0,981 мл). После 15 минут перемешивания при комнатной температуре и 1 часа перемешивания при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,981 ммоль, 0,981 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (93 мг, выход 95%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,25 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,00 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,81 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,62-7,55 (мульти, 9H), 3,77 и 3,73 (сx2, 3H), 1,34 и 1,32 (сx2, 9H).

LC-MS (ESI) 496 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 55

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден]гидразино}карбонил)-N-метилбензолсульфонамида

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,228 ммоль, 62 мг), 4-(гидразинокарбонил)-N-метилбензолсульфонамид (0,228 ммоль, 52 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 11,8 мг) растворяли в изопропиловом спирте (6 мл) и перемешивали при 100°С в течение 19 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (30,3 мг, выход 28%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,40 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,10 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,57-7,49 (мульти, 4H), 3,89 и 3,85 (сx2, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,34 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 483 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 56

Синтез 4-({2-[[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метилен]гидразино}карбонил)-N-метилбензолсульфонамида

[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил](фенил)метанон (0,254 ммоль, 85 мг), 4-(гидразинокарбонил)-N-метилбензолсульфонамид (0,254 ммоль, 58 мг) и моногидрат п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 13 мг) растворяли в изопропиловом спирте (8,5 мл) и перемешивали при 100°С в течение 19 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (30,3 мг, выход 22 %).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,69 и 11,32 (сx2, 1H), 9,84 и 8,64 (сx2, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,09-7,82 (мульти, 4H), 7,69-7,44 (мульти, 9H), 3,91-3,73 (мульти, 3H), 2,47 и 2,38 (мульти, 3H), 1,34-1,33 (сx2, 9H).

LC-MS (ESI) 545 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 57

Синтез N'-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}-4-(1H-тетразол-5-ил)бензгидразида

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,404 ммоль, 110 мг) и 4-(1-H-тетразол-5-ил)бензгидразид (0,404 ммоль, 83 мг), синтезированный в соответствии с WO03/037328, растворяли в диметилформамиде (5 мл) и перемешивали при 100°С в течение 26 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали метанолом, фильтрат концентрировали и разделяли тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/MeOH = 4/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (25 мг, выход 13%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,22 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,13 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,99 (АВкв, J=8,3 Гц, 2H), 7,57-7,50 (мульти, 4H), 3,91 и 3,85 (сx2, 3H), 2,46 и 2,42 (сx2, 3H), 1,34 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 458 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 58

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензойной кислоты

1) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензоата

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (1,149 ммоль, 312,9 мг), синтезированный в примере синтеза 3, метил 2-нитро-4-гидразинокарбонилбензоат (1,149 ммоль, 274,8 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 40, и моногидрид п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 59,4 мг) растворяли в изопропиловом спирте (30 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов и реактор охлаждали до 0°C. Реакционный раствор фильтровали и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (470 мг, выход 83%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,54 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,33 (с, 9H)

LC-MS (ESI) 493 (M⁺)

2) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензоату (0,945 ммоль, 466,2 мг) добавляли метанол (33 мл) и затем добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (4,7 ммоль, 4,7 мл). После примерно 26 часов перемешивания при комнатной температуре и 3 часов перемешивания при 40°C добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (4,7 ммоль, 4,7 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. Полученное желтое твердое вещество (359,5 мг) растворяли в ТГФ (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и сушили при помощи вакуумного насоса. После добавления хлороформа осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (260,7 мг, выход 58%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 11,50 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 479 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 59

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-хлорбензойной кислоты

1) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-хлорбензоата

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,568 ммоль, 154,8 мг), синтезированный в примере синтеза 3, метил 2-хлор-4-гидразинокарбонилбензоат (0,568 ммоль, 130,0 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 41, и моногидрид п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 29,4 мг) растворяли в изопропиловом спирте (15 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов и реактор охлаждали до 0°C. Реакционный раствор фильтровали и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (233,7 мг, выход 85%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,42 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,55 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 7,50 (АВкв, J=8,6 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 482 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-хлорбензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-хлорбензоату (0,465 ммоль, 224,8 мг) добавляли метанол (20 мл) и затем добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,3 ммоль, 2,3 мл). После 5 часов перемешивания при 50°C, 14 часов перемешивания при комнатной температуре и 4 часов перемешивания при 50°C добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (2,3 ммоль, 2,3 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением неочищенного желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (193,3 мг). Затем 169 мг неочищенного желаемого продукта растворяли в ТГФ (35 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и сушили при помощи вакуумного насоса. После добавления хлороформа осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (142,3 мг, выход 75%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,40 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 468 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 60

Синтез 2-бром-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

1) Синтез метил 2-бром-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,554 ммоль, 150,9 мг), синтезированный в примере синтеза 3, метил 2-бром-4-гидразинокарбонилбензоат (0,554 ммоль, 150,8 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 42, и моногидрид п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 28,6 мг) растворяли в изопропиловом спирте (15 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов и реактор охлаждали до 0°C. Реакционный раствор фильтровали и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (252,3 мг, выход 86%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,42 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=2,7, 8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (АВкв, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 526 и 528 (M⁺).

2) Синтез 2-бром-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К метил 2-бром-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоату (0,455 ммоль, 239,8 мг) добавляли метанол (20 мл) и затем добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,3 ммоль, 2,3 мл). После 5 часов перемешивания при 50°C, 14 часов перемешивания при комнатной температуре и 4 часов перемешивания при 50°C добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (2,3 ммоль, 2,3 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением неочищенного желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (203,8 мг). Затем 178 мг неочищенного желаемого продукта растворяли в ТГФ (35 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и сушили при помощи вакуумного насоса. После добавления хлороформа осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (150,9 мг, выход 74%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,39 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 512 и 514 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 61

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-гидроксибензойной кислоты

1) Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-гидроксибензоата

1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанон (0,578 ммоль, 157,5 мг), синтезированный в примере синтеза 3, метил 4-гидразинокарбонил-2-гидроксибензоат (0,578 ммоль, 121,6 мг), синтезированный в ссылочном примере синтеза 43, и моногидрид п-толилсульфокислоты (30 мол.%, 30 мг) растворяли в изопропиловом спирте (15 мл), перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов и реактор охлаждали до 0°C. Реакционный раствор фильтровали и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (216,6 мг, выход 81%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,33 (с, 1H), 10,61 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56-7,43 (мульти, 6H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,45 и 2,44 (сx2, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 464 (M⁺).

2) Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-гидроксибензойной кислоты

К метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-гидроксибензоату (0,438 ммоль, 203,3 мг) добавляли метанол (20 мл) и затем добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,2 ммоль, 2,2 мл). После 5 часов перемешивания при 50°C, 14 часов перемешивания при комнатной температуре и 4 часов перемешивания при 50°C добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (2,2 ммоль, 2,2 мл) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса с получением неочищенного желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (175,0 мг). Это вещество затем растворяли в ТГФ (35 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и сушили при помощи вакуумного насоса. После добавления хлороформа осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили при помощи вакуумного насоса с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (151,6 мг, выход 77%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d ₆)

δ 11,30 (с, 1H), 10,61 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56-7,38 (мульти, 6H), 3,85 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC-MS (ESI) 450 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 62

Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(3-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (100 мг, 0,35 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 49, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 36, в виде светло-коричневого твердого вещества (143 мг, выход 91%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,91 (с, 3H), 7,57-7,66 (м, 2H), 7,97-8,20 (м, 7H).

LC/MS (ES⁺) 463.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 63

Синтез 4-[(2-{1-[5-(3-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 4-[(2-{1-[5-(3-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата (120 мг, 0,26 ммоль), синтезированного в примере синтеза 62, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 42, в виде бледно-желтого твердого вещества (50 мг, выход 43%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,58-7,68 (м, 2H), 7,97-8,60 (м, 7H).

LC/MS (ES^-) 447.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 64

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты

Исходя из 2-(3-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (50 мг, 0,17 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 49, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 51, в виде светло-коричневого твердого вещества (38 мг, 47%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 2,41 (с, 3H), 7,57-8,44 (м, 9H).

LC/MS (ES⁺) 480.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 65

Синтез метил 2-ацетамино-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

К суспензии 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (54,8 мг, 0,2 ммоль) и метил 2-ацетамино-4-гидразинокарбонилбензоата (50,2 мг, 0,2 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли моногидрат толилсульфокислоты (11,4 мг, 0,06 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 84 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 83%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,29 (с, 9H), 2,13 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 7,42 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,68-7,71 (м, 3H), 7,96-7,98 (м, 2H), 8,53 (с, 1H), 10,54 (шир.с, 1H), 11,48 (шир.с, 1H), 12,21 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 507 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 66

Синтез 2-ацетамино-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

К суспензии метил 2-ацетамино-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата (50,8 мг, 0,1 ммоль) в изопропиловом спирте (1,0 мл) добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения перемешивания добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (220 мкл) и осажденное твердое вещество фильтровали и затем промывали метанолом с получением 17,5 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 35%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,29 (с, 9H), 2,16 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 7,42 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,98 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,87 (с, 1H), 11,05 (шир.с, 1H), 11,47 (шир.с, 1H), 12,22 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 493 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 67

Синтез метил 5-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (57,4 мг, 0,2 ммоль), метил 5-гидразинокарбонил-2-тиофенкарбоксилата (40,0 мг, 0,2 ммоль) и моногидрата толилсульфокислоты (11,4 мг, 0,06 ммоль), 81,2 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 65, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 87%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,88 (с, 3H), 7,64-7,71 (м, 2H), 7,91 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,05-8,13 (м, 3H), 11,57 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 468, 470 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 68

Синтез 5-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из метил 5-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата (56,3 мг, 0,12 ммоль) и 0,2 M водного раствора гидроксида натрия (1,89 мл, 0,38 ммоль), 7,5 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 66, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 14%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ= 7,64-7,72 (м, 2H), 7,91 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,06-8,14 (м, 3H), 11,54 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 454, 456 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 69

Синтез метил 5-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (57,3 мг, 0,2 ммоль), метил 5-гидразинокарбонил-2-тиофенкарбоксилата (40,0 мг, 0,2 ммоль) и моногидрата толилсульфокислоты (11,4 мг, 0,06 ммоль), 68,0 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 65, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 73%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,86 (с, 3H), 7,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,90 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,98 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,08 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,15 (с, 1H), 11,56 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 468 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 70

Синтез 5-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоновой кислоты

К суспензии метил 5-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата (56,2 мг, 0,12 ммоль) в трет-бутаноле (1,2 мл) добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (1,26 мл, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. По завершении перемешивания добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (252 мкл) и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали метанолом с получением 14,9 мг желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества (выход 27%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,76 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,81 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,00 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,06 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,16 (с, 1H), 11,53 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 454 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 71

Синтез метил 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (57,3 мг, 0,2 ммоль), метил 4-гидразинокарбонил-2-нитробензоата (47,8 мг, 0,2 ммоль) и моногидрата толилсульфокислоты (11,4 мг, 0,06 ммоль), 81,7 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 65, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 81%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ= 3,89 (с, 3H), 7,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,00 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,04 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,17 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (с, 1H), 11,69 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 507 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 72

Синтез 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата (60,9 мг, 0,12 ммоль) и 0,2 M водного раствора гидроксида натрия (1,26 мл, 0,25 ммоль), 38,2 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 70, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 65%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 7,76 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,00-8,05 (м, 3H), 8,18 (с, 1H), 8,31 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,52 (с, 1H), 11,68 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 493 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 73

Синтез метил 2-фтор-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

Исходя из 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (59,0 мг, 0,215 ммоль), метил 2-фтор-4-гидразинокарбонилбензоата (45,6 мг, 0,215 ммоль) и моногидрата толилсульфокислоты (12,3 мг, 0,0645 ммоль), 94,9 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 65, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 94%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,29 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 7,43 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,71 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,85-7,94 (м, 2H), 8,01-8,08 (м, 2H), 11,50 (шир.с, 1H), 12,17 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 468 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 74

Синтез 2-фтор-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из метил 2-фтор-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата (56,2 мг, 0,12 ммоль) и 0,2 M водного раствора гидроксида натрия (1,26 мл, 0,25 ммоль), 46,3 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 70, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 85%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,29 (с, 9H), 7,43 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,71 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,83-7,94 (м, 2H), 7,99-8,04 (м, 2H), 11,48 (шир.с, 1H), 12,18 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 452 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 75

Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил](изопропил)метилен}гидразино)карбонил]бензоата

Суспензию 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-изопропилкарбонилтиофена (100 мг, 0,33 ммоль), 4-гидразинокарбонилметилбензоата (70 мг, 0,36 ммоль) и моногидрата п-толилсульфокислоты в изопропиловом спирте подвергали дегидратации при кипячении с обратным холодильником в течение 2 дней. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (92 мг, выход 58%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 1,38 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,02-8,13 (м, 5H).

LC/MS (ES⁺) 479.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 76

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил](изопропил)метилен}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Используя метил 4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил](изопропил)метилен}гидразино)карбонил]бензоат (80 мг, 0,17 ммоль) в качестве исходного вещества, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 70, в виде бледно-желтого твердого вещества (19 мг, выход 24%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 1,39-1,41 (м, 6H), 7,42-7,44 (м, 2H), 7,70-7,73 (м, 2H), 8,00-8,10 (м, 6H).

LC/MS (ES⁺) 465.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 77

Синтез метил 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

Используя 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (100 мг, 0,35 ммоль) и метил 2-нитро-4-гидразинокарбонилбензоат (93 мг, 0,39 ммоль) в качестве исходных веществ, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 65, в виде желтого твердого вещества (147 мг, выход 83%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 3,91 (с, 3H), 7,55-7,75 (м, 2H), 8,05-8,20 (м, 3H), 8,30-8,40 (м, 1H), 8,50-8,65 (м, 1H).

LC/MS (ES^-) 507.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 78

Синтез 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Используя метил 2-нитро-4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоат (137 мг, 0,27 ммоль) в качестве исходного вещества, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 66, в виде желтого твердого вещества (68 мг, выход 51%).

LC/MS (ES⁺) 494, 495.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 79

Синтез метил 2-бром-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

Используя 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (55 мг, 0,20 ммоль) и метил 2-бром-4-гидразинокарбонилбензоат (60 мг, 0,22 ммоль) в качестве исходных веществ, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 65, в виде желтого твердого вещества (92 мг, выход 87%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,01-8,03 (м, 2H), 8,27 (с, 1H).

LC/MS (ES^-) 528.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 80

Синтез 2-бром-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Используя метил 2-бром-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоат (82 мг, 0,15 ммоль) в качестве исходного вещества, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 66, в виде желтого твердого вещества (67 мг, выход 87%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,31 (с, 9H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,87-7,89 (м, 1H), 7,97-8,01 (м, 2H), 8,24 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 517, 519.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 81

Синтез метил 2-хлор-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

Используя 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофен (55 мг, 0,20 ммоль) и метил 2-хлор-4-гидразинокарбонилбензоат (50 мг, 0,22 ммоль) в качестве исходных веществ, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 65, в виде бледно-желтого твердого вещества (86 мг, выход 89%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,30 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,97-8,01 (м, 3H), 8,12 (с, 1H).

LC/MS (ES^-) 483, 485.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 82

Синтез 2-хлор-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Используя метил 2-хлор-4-[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоат (76 мг, 0,16 ммоль) в качестве исходного вещества, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 66, в виде бледно-желтого твердого вещества (60 мг, выход 80%).

LC/MS (ES⁺) 471, 473.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 83

Синтез метил 4-[(2-{1-[2-бром-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонил]бензоата

К суспензии 2-бром-5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-метилкарбонилтиофена (1,00 г, 2,83 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 55, и 4-гидразинокарбонилметилбензоата (550 мг, 2,83 ммоль) в изопропиловом спирте (28,3 мл) добавляли моногидрат толилсульфокислоты (146 мг, 0,85 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником примерно в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ и затем хлороформ/этилацетат=95/5) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (935 мг, выход 62%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 1,29 (с, 9H), 2,61 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,06-8,14 (м, 4H), 11,69 (с, 1H), 12,29 (с, 1H).

LC/MS (ES⁺) 529, 531.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 84

Синтез метил 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензоата

Исходя из 1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (0,70 ммоль, 200 мг), синтезированного в примере синтеза 1, метил 2-нитро-4-гидразинокарбонилбензоата (0,70 ммоль, 167,8 мг) ссылочного примера синтеза 40 и моногидрата толилсульфокислоты (36,2 мг, 0,21 ммоль), 311,1 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде желтого твердого вещества (выход 88%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,61 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,58 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=1,4, 8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=1,9, 8,4 Гц, 1H), 3,90 (с, 6H), 2,46 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 505 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 85

Синтез 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензойной кислоты

Исходя из метил 4-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензоата (0,40 ммоль, 200 мг) и 1 M водного раствора гидроксида натрия (1,98 мл, 1,98 ммоль), 130,5 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде желтого твердого вещества (выход 67%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,58 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,27-8,32 (м, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,86 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,46 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 491 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 86

Синтез метил 4-{[2-(1-[4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]этилиден)гидразино]карбонил}-2-нитробензоата

Исходя из 1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанона (0,70 ммоль, 200 мг), синтезированного в примере синтеза 11, метил 2-нитро-4-гидразинокарбонилбензоата (0,70 ммоль, 168,3 мг) ссылочного примера синтеза 40 и моногидрата толилсульфокислоты (36,4 мг, 0,21 ммоль), 214,7 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде желтого твердого вещества (выход 60%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,62 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=1,5, 8,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,84 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,48 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 505 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 87

Синтез 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)-фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}-2-нитробензойной кислоты

Исходя из метил 4-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}-2-нитробензоата (0,30 ммоль, 150 мг) и 1 M водного раствора гидроксида натрия (1,48 мл, 1,48 ммоль), 106,0 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 73%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,59 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 7,84 (АВкв, J=8,7 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 491 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 88

Синтез метил 5-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата

Исходя из 1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (200 мг, 0,70 ммоль), синтезированного в примере синтеза 1, метил 5-гидразинокарбонил-2-тиофенкарбоксилата (0,70 ммоль, 140,4 мг) ссылочного примера синтеза 39 и моногидрата толилсульфокислоты (36,2 мг, 0,21 ммоль), 314,1 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде желтого твердого вещества (выход 96%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,47 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,04-8,07 (м, 1H), 7,79-7,91 (м, 3H), 7,56-7,61 (с, 1H), 3,87 (с, 6H), 2,46 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 466 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 89

Синтез 5-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из метил 5-[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоксилата (200 мг, 0,43 ммоль) и 1 M водного раствора гидроксида натрия (2,13 мл, 2,13 ммоль), 153,3 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде желтого твердого вещества (выход 84%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,43 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,03-8,32 (м, 1H), 7,79-7,85 (м, 3H), 7,58-7,61 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,46 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 452 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 90

Синтез метил 5-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}-2-тиофенкарбоксилата

Исходя из 1-[4-гидрокси-1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-ил]этанона (200 мг, 0,70 ммоль), синтезированного в примере синтеза 11, метил 5-гидразинокарбонил-2-тиофенкарбоксилата (0,70 ммоль, 140,9 мг) ссылочного примера синтеза 39 и моногидрата толилсульфокислоты (36,4 мг, 0,21 ммоль), 188,2 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 57%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,48 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,06-8,08 (м, 1H), 7,82-7,91 (м, 5H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 466 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 91

Синтез 5-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]карбонил}-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из метил 5-{[2-(1-{4-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}этилиден)гидразино]-карбонил}-2-тиофенкарбоксилата (150 мг, 0,32 ммоль) и 1 M водного раствора гидроксида натрия (1,60 мл, 1,60 ммоль), 89,0 мг желаемого продукта получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 61%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,44 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,03-8,04 (м, 1H), 7,80-7,91 (м, 5H), 3,92 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).

LC-MS (ESI) 452 (M⁺).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 92

Синтез метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата

Диметилформамид (1,3 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1 капля) добавляли к 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофену (71 мг, 0,26 ммоль), синтезированному в ссылочном примере синтеза 33, и метил 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-нитробензоату (70 мг, 0,26 ммоль), синтезированному в ссылочном примере синтеза 56, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 110 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 81%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,29 (шир.с, 1H), 10,67 (шир.с, 1H), 8,57 (шир.с, 1H), 7,87-8,03 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,28 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 526.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 93

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоат (95 мг, 0,18 ммоль), синтезированный в примере синтеза 92, растворяли в изопропиловом спирте (1,8 мл) и к смеси добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл, 0,40 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. По завершении перемешивания к смеси добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,40 мл, 0,40 ммоль) и воду и осажденное твердое вещество фильтровали с получением 57 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 61%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆)

δ 11,29 (шир.с, 1H), 10,64 (шир.с, 1H), 8,50 (шир.с, 1H), 7,87-8,00 (м, 3H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 512.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 94

Синтез метил 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (60 мг, 0,21 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 34, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 92, в виде желтого твердого вещества (88 мг, выход 78%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,35 (шир.с, 1H), 10,70 (шир.с, 1H), 8,57 (шир.с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,01-8,04 (м, 2H), 7,89-7,91 (м, 1H), 7,65-7,74 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 538.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 95

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Исходя из метил 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата (70 мг, 0,13 ммоль), синтезированного в примере синтеза 94, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 93, в виде бледно-желтого твердого вещества (43 мг, выход 63%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,32 (шир.с, 1H), 10,66 (шир.с, 1H), 8,48 (шир.с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,87-8,02 (м, 3H), 7,64-7,74 (м, 2H), 2,41 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 524.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 96

Синтез метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил] этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (60 мг, 0,21 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 35, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 92, в виде желтого твердого вещества (103 мг, выход 91%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,36 (шир.с, 1H), 10,72 (шир.с, 1H), 8,58 (шир.с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,89-8,04 (м, 4H), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 538.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 97

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Исходя из метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата (90 мг, 0,17 ммоль), синтезированного в примере синтеза 96, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 93, в виде бледно-желтого твердого вещества (69 мг, выход 79%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,34 (шир.с, 1H), 10,65-10,67 (м, 1H), 8,49 (шир.с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,88-8,01 (м, 4H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 524.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 98

Синтез метил 5-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоксилата

Диметилформамид (1,3 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1 капля) добавляли к 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофену (70 мг, 0,26 ммоль), синтезированному в ссылочном примере синтеза 33, и метил 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоксилату (59 мг, 0,26 ммоль), синтезированному в ссылочном примере синтеза 57, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Полученное твердое вещество экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=95/5) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (112 мг, выход 90%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,63 (шир.с, 1H), 11,18 (шир.с, 1H), 8,01 (шир.с, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,67 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,92 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 487.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 99

Синтез 5-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоновой кислоты

Метил 5-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоксилат (85 мг, 0,18 ммоль), синтезированный в примере синтеза 98, растворяли в изопропиловом спирте (1,8 мл) и к смеси добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (1,95 мл, 0,39 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (0,96 мл, 0,19 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи при 45°C. По завершении перемешивания добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,58 мл, 0,58 ммоль). Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 2,7 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 3%).

LC/MS (ESI) 473.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 100

Синтез метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензоата

Исходя из 2-(4-трет-бутилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (60 мг, 0,22 ммоль), синтезированного в ссылочном примере синтеза 33, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 92, в виде желтого твердого вещества (118 мг, выход 100%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,21 (шир.с, 1H), 10,50 (шир.с, 1H), 8,21 (шир.с, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68-7,71 (м, 3H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 515.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 101

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензоат (100 мг, 0,19 ммоль), синтезированный в примере синтеза 100, растворяли в изопропиловом спирте (1,9 мл) и к смеси добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (2,1 мл, 0,42 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре, затем при 45°С в течение 1 дня. Затем к смеси добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл, 0,22 ммоль) с последующим перемешиванием при 45°С в течение 5,5 часов. По завершении перемешивания добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,64 мл, 0,64 ммоль). Осажденное твердое вещество фильтровали и очищали на пластинах с силикагелем (хлороформ/метанол=9/1) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (24 мг, выход 25%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 10,48 (шир.с, 1H), 8,18 (шир.с, 1H), 7,84-7,94 (м, 2H), 7,65-7,68 (м, 3H), 7,40-7,43 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 501.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 102

Синтез метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата

Исходя из 1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (63 мг, 0,23 ммоль), синтезированного в примере синтеза 3, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 92, в виде желтого твердого вещества (121 мг, выход 100%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 10,53 (шир.с, 1H), 8,60-8,61 (м, 1H), 7,87-8,06 (м, 2H), 7,47-7,60 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 524.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 103

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоат (100 мг, 0,19 ммоль), синтезированный в примере синтеза 102, растворяли в метаноле (6,7 мл) и к смеси добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,96 мл, 0,96 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. По завершении перемешивания реакционный раствор промывали этилацетатом и к водному слою добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 27 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 28%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,10 (шир.с, 1H), 10,50 (шир.с, 1H), 8,49 (шир.с, 1H), 7,86-7,97 (м, 2H), 7,47-7,59 (м, 4H), 3,82-3,83 (м, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,33-1,34 (м, 9H).

LC/MS (ESI) 510.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 104

Синтез метил 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата

Диметилформамид (1 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1 капля) добавляли к 1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанону (60 мг, 0,21 ммоль), синтезированному в примере синтеза 1, и метил 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-нитробензоату (57 мг, 0,21 ммоль), синтезированному в ссылочном примере синтеза 56, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Добавляли воду и осажденное твердое вещество фильтровали, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1, затем хлороформ/метанол=95/5). Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (104 мг, выход 92%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 8,57 (шир.с, 1H), 8,03-8,05 (м, 1H), 7,78-7,90 (м, 3H), 7,56-7,59 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 536.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 105

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Метил 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоат (100 мг, 0,19 ммоль), синтезированный в примере синтеза 104, растворяли в метаноле (3 мл) и к смеси добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,74 мл, 0,74 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. По завершении перемешивания к смеси добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (0,74 мл, 0,74 ммоль) и воду. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, изопропиловым спиртом и хлороформом. Полученное твердое вещество перемешивали в хлороформе и затем фильтровали с получением 37 мг желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (выход 48%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 8,47 (шир.с, 1H), 7,77-7,93 (м, 4H), 7,56-7,59 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 522.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 106

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Исходя из 1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона, синтезированного таким же способом, как в примере синтеза 1, желаемый продукт получали таким же способом, как в примерах синтеза 102 и 103, в виде желтого твердого вещества (22,6 мг).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 8,48 (шир.с, 1H), 7,50-8,00 (м, 6H), 3,88 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 488.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 107

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-нитробензойной кислоты

Исходя из 1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона, синтезированного таким же способом, как в примере синтеза 1, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 58, в виде бледно-желтого твердого вещества (19,1 мг).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,5 (1H, с), 9,73 (1H, с), 8,49 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8 Гц), 7,65-7,55 (4H, м), 3,87 (3H, с), 2,46 (3H, с).

LC/MS (ESI) 457.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 108

Синтез 5-[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из 1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона, синтезированного таким же способом, как в примере синтеза 1, желаемый продукт получали таким же способом, как в примерах синтеза 33 и 34, в виде желтого твердого вещества (20,2 мг).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,4 (1H, с), 9,64 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=3 Гц), 7,80 (1H, д, J=3 Гц), 7,5-7,7 (4H, м), 3,86 (3H, с), 2,45 (3H, с).

LC/MS (ESI) 418.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 109

Синтез 4-[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонил]бензойной кислоты

Исходя из 1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона, синтезированного таким же способом, как в примере синтеза 1, желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 3, в виде желтого твердого вещества (47,4 мг).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,4 (1H, с), 9,83 (1H, с), 7,90-8,20 (4H, м), 7,50-7,70 (4H, м), 3,86 (3H, с), 2,45 (3H, с).

LC/MS (ESI) 412.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 110

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Исходя из метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензоата (70 мг, 0,13 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примерах синтеза 104 и 105, в виде желтого твердого вещества (42 мг, выход 62%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 8,48 (шир.с, 1H), 7,80-8,00 (м, 6H), 3,88 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 522.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 111

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Исходя из метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензоата (82 мг, 0,16 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примерах синтеза 104 и 105, в виде коричневого твердого вещества (40 мг, выход 50%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 8,12-8,26 (м, 1H), 7,50-7,81 (м, 6H), 3,82 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 499.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 112

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Исходя из метил 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензоата (105 мг, 0,20 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примерах синтеза 104 и 105, в виде бледно-желтого твердого вещества (54 мг, выход 52%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 8,09 (шир.с, 1H), 7,77-7,85 (м, 3H), 7,65-7,68 (м, 1H), 7,55-7,58 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 511.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 113

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Исходя из метил 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)-карбонотиоил]амино}-2-хлорбензоата (60 мг, 0,11 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примерах синтеза 104 и 105, в виде бледно-желтого твердого вещества (25 мг, выход 42%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 8,11 (шир.с, 1H), 7,80-7,94 (м, 5H), 7,67-7,70 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 511.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 114

Синтез 5-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоновой кислоты

1) Синтез 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоновой кислоты

К метил 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоксилату (1,21 ммоль, 280 мг), полученному в ссылочном примере синтеза 57, добавляли метанол (2,4 мл) и при комнатной температуре добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (3 экв., 18,2 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (3 экв, 3,63 мл). Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и хлороформом и сушили при помощи вакуумного насоса. Желаемый продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества (230 мг, выход 87,6% (чистота согласно ЖХ 90%)).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 9,56 (шир.с, 1H), 7,47 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,07 (шир.с, 1H), 6,91 (шир.с, 1H).

LC/MS (ESI) 217.

2) Синтез 5-{[(2-{1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)-карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из 1-[5-(4-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (40,0 мг, 0,15 ммоль) и 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоновой кислоты (35,5 мг, 0,15 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 2, в виде желтого твердого вещества (57,3 мг, выход 83%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 7,47-7,56 (м, 5H), 6,90 (шир.с, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 1,34 (с, 9H).

LC/MS (ESI) 471.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 115

Синтез 5-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из 1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (40,0 мг, 0,14 ммоль) и 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоновой кислоты (33,9 мг, 0,14 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 114, в виде бледно-желтого твердого вещества (62,2 мг, выход 92%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 7,84 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 6,90 (шир.с, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 483.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 116

Синтез 5-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из 1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (40,0 мг, 0,14 ммоль) и 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоновой кислоты (34,0 мг, 0,14 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 114, в виде бледно-желтого твердого вещества (55,8 мг, выход 82%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 7,81-7,91 (м, 4H), 7,55 (д, J=4,1 Гц, 1H), 6,90 (шир.с, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 483.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 117

Синтез 5-{[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из 1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (37,5 мг, 0,15 ммоль) и 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоновой кислоты (33 мг, 0,14 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 114, в виде бледно-желтого твердого вещества (62,0 мг, выход 83%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 7,45-7,56 (м, 5H), 6,94 (шир.с, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 449.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 118

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

1) Синтез 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензойной кислоты

К метил 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензоату (1,16 ммоль, 300 мг), полученному в ссылочном примере синтеза 58, добавляли метанол (2,3 мл) и при комнатной температуре добавляли 0,2 M водный раствор гидроксида натрия (2,1 экв., 12,1 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов при 60°C реактор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (2,1 экв, 2,43 мл). Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи вакуумного насоса. 4-Гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензойную кислоту получали в виде бесцветного твердого вещества (262,8 мг, выход 92,6%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 9,48 (шир.с, 1H), 8,22 (шир.с, 1H), 7,75-7,77 (м, 3H).

LC/MS(ESI) 245.

2) Синтез 4-{[(2-{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Исходя из 2-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (50 мг, 0,17 ммоль) и 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензойной кислоты (42,8 мг, 0,17 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 50, в виде бледно-желтого твердого вещества (61,1 мг, выход 68%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,20 (шир.с, 1H), 10,46 (шир.с, 1H), 8,14 (шир.с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64-7,74 (м, 3H), 2,40 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 513.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 119

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Исходя из 2-(4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (50,0 мг, 0,17 ммоль) и 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензойной кислоты (42,9 мг, 0,17 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 118, в виде бледно-желтого твердого вещества (58,3 мг, выход 65%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,22 (шир.с, 1H), 10,47 (шир.с, 1H), 8,13-8,15 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65-7,68 (м, 1H), 2,41 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 513.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 120

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Исходя из 1-[5-(4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-ил]этанона (37,5 мг, 0,15 ммоль) и 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензойной кислоты (36,9 мг, 0,15 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 114, в виде желтого твердого вещества (59,5 мг, выход 92%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 7,40-8,40 (м, 7H), 3,78-3,84 (м, 3H), 2,40 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 477.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 121

Синтез 5-{[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-тиофенкарбоновой кислоты

Исходя из 2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (25,3 мг, 0,10 ммоль) и 5-гидразинокарбонотиоиламино-2-тиофенкарбоновой кислоты (21,8 мг, 0,10 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 50, в виде бледно-желтого твердого вещества (37,1 мг, выход 82%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,54 (шир.с, 1H), 11,13 (шир.с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,80-7,82 (м, 2H), 7,87 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H), 6,86-6,87 (м, 1H), 2,39 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 451.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 122

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-хлорбензойной кислоты

Исходя из 2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (25,2 мг, 0,1 ммоль) и 4-гидразинокарбонотиоиламино-2-хлорбензойной кислоты (24,5 мг, 0,1 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примере синтеза 50, в виде бледно-желтого твердого вещества (41,9 мг, выход 88%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,21 (шир.с, 1H), 10,47 (шир.с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,77-7,81 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,46-7,48 (м, 2H), 2,40 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 479.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 123

Синтез 4-{[(2-{1-[5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}-2-нитробензойной кислоты

Исходя из 2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-4-метилкарбонилтиофена (21 мг, 0,083 ммоль), желаемый продукт получали таким же способом, как в примерах синтеза 92 и 93, в виде бледно-желтого твердого вещества (35,2 мг, выход 86%).

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО)

δ 11,32 (шир.с, 1H), 10,67 (шир.с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H).

LC/MS (ESI) 490.

Структурные формулы соединений, полученных в примерах синтеза, представлены ниже.

ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЙ 1

Стимуляция пролиферации тромбопоэтин(TPO)-зависимой клеточной линии (1)

Способность соединения примера синтеза 3 по настоящему изобретению к взаимодействию с рецептором тромбопоэтина (TPO) исследовали, используя клеточную линию лейкоза человека, UT7/EPO-mpl.

(1) Клетки и культура клеток

UT7/EPO-mpl представляет собой стабильную трансформированную клеточную линию, полученную путем введения в клеточную линию лейкоза человека UT7/EPO вектора, индуцирующего экспрессию рецептора TPO человека (c-mpl) под контролем цитомегаловирусного промотора, способом Takatoku et al. (J. Biol. Chem., 272:7259-7263 (1997)). Пролиферацию этой клеточной линии стимулировали при помощи TPO, тогда как материнская клеточная линия UT7/EPO не проявляет никакой ответной реакции на TPO. Эти две клеточные линии субкультивировали в модифицированной Исков (Iscove) среде Дульбекко (IMDM; GIBCO), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS; TRACE SCIENTIFIC), используя CO₂ инкубатор (5% CO₂, 37°C).

(2) Анализ пролиферации клеток

Субкультивированные клетки, описанные выше, дважды промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) и суспендировали в IMDM, содержащей 10% FBS при плотности клеток 6×10⁴ клеток/мл. Клеточную суспензию переносили в 96-луночный планшет для культуры ткани (CORNING) в 100-мкл аликвотах. Затем как TPO (PeproTech EC), так и соединение примера синтеза 3, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), разводили 83-кратно с использованием IMDM, содержащей 10% FBS, и добавляли к указанной выше клеточной суспензии в 20-мкл аликвотах. Суспензию инкубировали в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C) в течение 4 дней. Пролиферацию клеток определяли, используя реагент WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.), в соответствии с инструкциями изготовителя. К каждой лунке планшета для культуры ткани добавляли 10-мкл аликвоту 5 мМ раствора реагента WST-8 и планшет инкубировали при 37°С в течение 4 часов. Образованный формазановый пигмент определяли путем измерения абсорбции при 450 нм при помощи планшет-ридера для 96-луночных микропланшетов (Nihon Molecular Devices, Spectramax 190).

На Фиг.1 представлены результаты, полученные при использовании клеток UT7/EPO-mpl, тогда как на Фиг.2 представлены результаты, полученные при использовании клеток UT7/EPO, в которых отсутствовала экспрессия рецептора TPO.

ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЙ 2

Активность сигнальной трансдукции, опосредованная рецептором TPO

Опосредованную рецептором TPO активность соединения примера синтеза 3 по настоящему изобретению, связанную с сигнальной трансдукцией, определяли способом Komatsu et al. (Blood, 87:4552-4560 (1996)). Клеточную линию лейкоза человека UT7/EPO-mpl три раза промывали PBS и суспендировали в IMDM, содержащей 10% FBS, при плотности клеток 9×10⁵ клеток/мл. Клеточную суспензию инкубировали в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C) в течение 18 часов. К 2 мл этой клеточной суспензии (7×10⁶ клеток/мл) добавляли либо TPO (конечная концентрация 30 нг/мл), либо раствор в ДМСО соединения примера синтеза 3 (конечная концентрация 1 мкг/мл). После инкубирования смеси при 37°С в течение 1-15 мин клетки лизировали в 1,4 мл буфера TNE (20 мМ Трис-HCl буфер (pH 7,4), содержащий 150 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 1% Triton X-100, 1 мМ PMSF, 1 мМ Na₃VO₄ и 1/400-разведенный коктейль ингибитора протеазы (SIGMA)). Клеточный лизат центрифугировали для сбора надосадочной жидкости для иммунопреципитации с использованием антител против белков, участвующих в сигнальной трансдукции (анти-STAT3 (SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY) и анти-STAT5A (UPSTATE BIOTECHNOLOGY)), и протеин G сефарозы (PHARMACIA). Полученную иммунопреципитацией фракцию белка собирали и денатурировали в буфере для анализа для разделения методом элекрофореза в SDS-полиакриламидном геле (7,5%). Отделенные белки переносили на мембрану из поливинилидендифторида (PVDF) (Atto Corporation, размер пор 0,2 мкм) при 100 В в течение 1 часа для детекции фосфорилирования тирозина, используя меченное щелочной фосфатазой антитело против фосфорилированного тирозина (RC20, TRANSDUCTION LABORATORIES). Комплекс антиген-антитело, образованный на PVDF мембране, визуально определяли с использованием 150 мкг/мл NBT (BIO-RAD) и 300 мкг/мл BCIP (BIO-RAD). Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

	ДМСО	ПРИМЕР СИНТЕЗА 3	TPO
STAT 3	-	+	+
STAT 5A	-	+	+

На Фиг.1 показано, что пролиферация TPO-респонсивных клеток UT7/EPO-mpl стимулируется соединением примера синтеза 3 зависимым от концентрации образом, тогда как, как показано на Фиг.2, в случае UT7/EPO, материнской клеточной линии, не наблюдали никакого эффекта этого соединения на пролиферацию. Эти результаты показывают, что соединение примера синтеза 3 по настоящему изобретению как активатор оказывает селективное действие на рецептор TPO.

Таблица 7 показывает, что соединение примера синтеза 3 стимулирует фосфорилирование STAT3 и STAT5A таким же образом, как и TPO. Результаты показывают, что соединение по настоящему изобретению проявляет агонистическое действие через сигнальную трансдукцию, аналогичную вызываемой TPO.

ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЙ 3

Соединения указанных ниже примеров синтеза были испытаны в соответствии со способом примера исследований 1 для определения максимальной скорости роста (эффективности), которую выражали, исходя из величины, полученной для клеточной линии лейкоза человека UT7/EPO-mpl, наблюдаемой в присутствии 10 нг/мл TPO, которую брали за 100% контроля, и концентрации каждого соединения, обеспечивающей скорость роста, соответствующую 50% от максимального роста клеток, наблюдаемого при использовании этого же соединения (EC₅₀). Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8
ПРИМЕР СИНТЕЗА №	ЕС50 (нг/мл)
1	3,5
2	4,5
3	2,7
4	10,5
5	45,0
6	3,5
7	3,8
8	3,7
9	5,9
10	21,3
11	2,9

ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЙ 4

Активность, связанная со стимуляцией колонии мегакариоцитов

Действие соединения примера синтеза 2 по настоящему изобретению на пролиферацию, дифференциацию и созревание мегакариоцитов измеряли методом формирования колонии мегакариоцитов, используя клетки костного мозга человека. Клетки костного мозга человека CD34⁺ (Cambrex Bio Science Walkersville) инкубировали на 2-луночном предметном стекле в течение 11 дней в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C), используя MegaCult^TM-C (StemCell Technologies), содержащую 0,1% (об./об.) соединения примера синтеза 2, растворенного в ДМСО. После дегидратации и фиксации клетки окрашивали анти-гликопротеин IIb/IIIa антителом в соответствии с инструкциями изготовителя. Колонии, состоящие из, по меньшей мере, 8 окрашенных мегакариоцитов в каждой лунке, подсчитывали при помощи микроскопа. Полученные при подсчете колоний мегакариоцитов значения усредняли, исходя из двух или более повторов опытов.

Результаты показывают, что соединение по настоящему изобретению обладает отличной колониестимулирующей активностью в отношении мегакариоцитов и повышает уровень тромбоцитов через такую активность.

Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9
ПРИМЕР СИНТЕЗА 2	Концентрация (мкг/мл)	0,3	1
	Подсчет колонии мегакариоцитов	25	48

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 1

Получали препарат в форме гранул, содержащих следующие ингредиенты.

Ингредиенты
Соединение формулы (1)	10 мг
Лактоза	700 мг
Кукурузный крахмал	274 мг
HPC-L	16 мг
	1000 мг

Соединение формулы (1) и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Их смешивали в смесителе V-типа. Порошкообразную смесь перемешивали с имеющим низкую вязкость водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), гранулировали (гранулирование при помощи экструдера, размер отверстия головки 0,5-1 мм) и сушили. Полученные сухие гранулы просеивали через качающееся сито (12/60 меш) с получением препарата в форме гранул.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 2

Получали порошкообразный препарат для инкапсулирования, содержащий следующие ингредиенты.

Ингредиенты
Соединение формулы (1)	10 мг
Лактоза	79 мг
Кукурузный крахмал	10 мг
Стеарат магния	1 мг
	100 мг

Соединение формулы (1) и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Их смешивали со стеаратом магния в смесителе V-типа. 10% порошок помещали в твердые капсулы № 5 по 100 мг в каждую.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 3

Получали препарат в форме гранул, содержащих следующие ингредиенты.

Ингредиенты
Соединение формулы (1)	15 мг
Лактоза	90 мг
Кукурузный крахмал	42 мг
HPC-L	3 мг
	150 мг

Соединение формулы (1) и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Их смешивали в смесителе V-типа. Порошкообразную смесь перемешивали с имеющим низкую вязкость водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), гранулировали и сушили. Полученные сухие гранулы просеивали через качающееся сито (12/60 меш). Гранулы помещали в твердые капсулы № 4 по 150 мг в каждую.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 4

Получали препарат в форме таблеток, содержащих следующие ингредиенты.

Ингредиенты
Соединение формулы (1)	10 мг
Лактоза	90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	30 мг
Стеарат магния	5 мг
CMC-Na	15 мг
	150 мг

Соединение формулы (1), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и CMC-Na (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) просеивали через сито 60 меш и смешивали. Порошкообразную смесь смешивали со стеаратом магния с получением объемной порошкообразной смеси. Порошкообразную смесь непосредственно подвергали прессованию в таблетки по 150 мг каждая.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 5

Препарат для внутривенного введения получали, как описано ниже.

Соединение формулы (1)	100 мг
Глицерид насыщенной жирной кислоты	1000 мл

Растворы, имеющие указанную выше композицию, обычно вводят пациентам внутривенно при скорости 1 мл в минуту.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения по настоящему изобретению, обладающие сродством к рецептору тромбопоэтина и действующие как агонисты рецептора тромбопоэтина, являются полезными в качестве средств для профилактики, лечения и улучшения состояния при заболеваниях, в отношении которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина, в частности, в качестве средств для лечения гематологических расстройств, сопровождающихся аномальным числом тромбоцитов, и в качестве средств для лечения заболеваний, которые можно лечить или предотвратить путем стимуляции дифференциации и пролиферации эндотелиальных клеток сосудов и эндотелиальных клеток-предшественников, и являются полезными в качестве лекарственных средств.

Соединения, синтезированные в следующих примерах, были испытаны в соответствии со способом примера исследований 1 для определения концентрации каждого соединения, обеспечивающей скорость роста, соответствующую 50% от роста клеточной линии лейкоза человека UT-7/EPO-mpl, наблюдаемого в присутствии 10 нг/мл ТРО. Результаты представлены в таблице А.

ПРИМЕР СИНТЕЗА №	ЕС50 (нг/мл)
42	0.46
43	3.9
49	14
50	2.8
67	14
68	0.4
76	5.8
78	0.26
80	2.1
82	1.8
93	3.7
97	4.7
118	3.2
119	3.6

1. Соединение, представленное формулой (1)

где А представляет собой атом азота или CR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена;
В представляет собой атом серы или NR⁹, где R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, С_1-6 алкильную группу, при условии, что когда А представляет собой атом азота, В не является NH;
R¹ представляет фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена,
C_1-10алкильную группу, где C_1-10 алкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена;
L¹ представляет собой связь;
Х представляет собой OR¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода;
R² представляет собой атом водорода, C_1-10алкильную группу, фенильную группу;
L² представляет собой связь, CR³⁴R³⁵, где каждый из R³⁴ и R³⁵, независимо, представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;
L³ представляет собой связь NR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой атом водорода;
L⁴ представляет собой связь или NR²², где R²² представляет собой атом водорода;
Y представляет собой атом кислорода, атом серы; и
R³ представляет собой арильную группу, выбранную из фенила или тиенила, где арильная группа замещена заместителем, выбранным из карбоксильной группы, сульфамидной группы, С_1-4алкоксикарбонильной группы, тетразольной группы и возможно дополнительно замещена заместителем, выбранным из атомов галогена, нитро, гидроксигруппы, C_1-10алкилкарбониламиногруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

2. Соединение по п.1, где
А представляет собой атом азота, и В представляет собой NR⁹, где R⁹ представляет собой C_1-6алкильную группу;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

3. Соединение по п.1, где
А представляет собой CR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода;
В представляет собой атом серы; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

4. Соединение по п.2, где
L⁴ представляет собой NR²², где R²² представляет собой атом водорода;
Y представляет собой атом серы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

5. Соединение по п.3, где
L⁴ представляет собой NR²², где R²² представляет собой атом водорода;
Y представляет собой атом серы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

6. Соединение по п.2, где L⁴ представляет собой связь;
Y представляет собой атом кислорода;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

7. Соединение по п.3, где L⁴ представляет собой связь;
Y представляет собой атом кислорода;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

8. Соединение по п.4, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы, С_1-4алкоксикарбонильной группы и тетразольной группы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

9. Соединение по п.8, где
R³ представляет собой фенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

10. Соединение по п.8, где
R³ представляет собой 2-тиенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

11. Соединение по п.5, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы, С_1-4алкоксикарбонильной группы и тетразольной группы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

12. Соединение по п.11, где
R³ представляет собой фенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

13. Соединение по п.11, где
R³ представляет собой 2-тиенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

14. Соединение по п.6, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы, С_1-4алкоксикарбонильной группы и тетразольной группы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

15. Соединение по п.14, где
R³ представляет собой фенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

16. Соединение по п.14, где
R³ представляет собой 2-тиенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

17. Соединение по п.7, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы, С_1-4алкоксикарбонильной группы и тетразольной группы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

18. Соединение по п.17, где
R³ представляет собой фенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

19. Соединение по п.17, где
R³ представляет собой 2-тиенильную группу, замещенную карбоксильной группой;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

20. Соединение по п.4, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы
являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
карбоксильной группы и
С_1-4алкоксикарбонильной группы, и заместителя, выбранного из группы, состоящей из:
атома галогена, нитро, гидроксигруппы и С_1-10алкилкарбониламиногруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

21. Соединение по п.20, где
R³ представляет собой фенильную группу, которая является замещенной карбоксильной группой, и
заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена, нитрогруппы и гидроксигруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

22. Соединение по п.5, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из: карбоксильной группы и С_1-4алкоксикарбонильной группы, и заместителя, выбранного из группы, состоящей из: атома галогена, нитро, гидроксигруппы и C_1-10алкилкарбониламиногруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

23. Соединение по п.22, где
R³ представляет собой фенильную группу, которая является замещенной карбоксильной группой, и
заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена, нитрогруппы и гидроксигруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

24. Соединение по п.6, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
карбоксильной группы и С_1-4алкоксикарбонильной группы, и заместителя, выбранного из группы, состоящей из: атома галогена, нитро, гидроксигруппы и C_1-4алкилкарбониламиногруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

25. Соединение по п.24, где
R³ представляет собой фенильную группу, которая является замещенной карбоксильной группой, и
заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена, нитрогруппы и гидроксигруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

26. Соединение по п.7, где
R³ представляет собой фенильную или 2-тиенильную группу, где указанные группы являются замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из: карбоксильной группы и С_1-4алкоксикарбонильной группы, и заместителя, выбранного из группы, состоящей из: атома галогена, нитро, гидроксигруппы и C_1-4алкилкарбониламиногруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

27. Соединение по п.26, где
R³ представляет собой фенильную группу, которая является
замещенной карбоксильной группой, и
заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена, нитрогруппы и гидроксигруппы;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

28. Соединение по пп.1-27, где Р¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, 4-трет-бутилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-п-пентилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-диметилфенил,3-трифторметилфенил, 4-изопропилфенил, 4-изобутилфенил, 4-этилфенил, 3-бром-4-фторфенил, 4-пропилфенил, 4-п-гексилфенил или 4-хлорфенил, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

29. Соединение по п.28, где
R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, 4-трет-бутилфенил или 4-трифторметилфенил,
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

30. Активатор рецептора тромбопоэтина, представляющий собой соединение по любому из пп.1-29.

31. Лекарственное средство, обладающее свойствами стимулирования клеточной пролифирации, которое включает в качестве активного ингредиента активатор рецептора тромбопоэтина по п.30, или фармацевтически приемлемую соль такого активатора в эффективном количестве.

32. Лекарственное средство, повышающее уровень тромбоцитов, включающее в качестве активного ингредиента активатор рецептора тромбопоэтина по п.30, или фармацевтически приемлемую соль такого активатора в эффективном количестве.

33. Лекарственное средство, обладающее свойствами активатора рецептора тромбопоэтина, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-29, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения в эффективном количестве.