Фармацевтическая композиция для местного и наружного применения при климактерических расстройствах на основе сигетина

Композиция содержит сигетин и в качестве основы - гидрофильные и гиперосмолярные вещества или их смесь в сочетании с компонентами, обеспечивающими заданные требования к основе в зависимости от лекарственной формы композиции. Композиция может быть выполнена в виде жидкой лекарственной формы - раствора, суспензии, эмульсии, линимента, или в виде мягкой лекарственной формы - крема, мази, геля, или в виде формуемой мягкой лекарственной формы - суппозиториев или капсул для ректального или вагинального применения. Изобретение обеспечивает расширение области применения сигетина и эффективное снижение климактерических расстройств при его использовании. 1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при профилактике и лечении климактерических расстройств, в частности к жидким и мягким лекарственным формам препарата Сигетин.

Окончание репродуктивного периода у женщин связано со значительным снижением, а затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. При дефиците половых гормонов могут возникать менопаузальные нарушения, которые делятся на три группы:

Первая группа - ранние симптомы. Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия. Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

Вторая группа - средневременные симптомы. Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли, уретральный синдром, цистальгии, недержание мочи. Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

Третья группа - поздние симптомы. Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопорз, болезнь Альцгеймера.

Лечением и профилактикой менопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одним из наиболее перспективных в настоящее время является парентеральное введение гормональных препаратов при ЗГТ. Так, например, известен гидроалкогольный гель Эстрожель, который применяется для чрескожного введения 17β-эстрадиола при ЗГТ в различных возрастных периодах женщин.

Эстрадиол, нанесенный на поверхность кожи в спиртовом растворе, в течение нескольких минут диффундирует в эпидермис, дерму и сосудистую сеть. Важно, что часть эстрадиола в течение нескольких часов проникает в сеть капилляров, а часть гормона депонируется в подкожной жировой клетчатке и, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности эстрадиола в плазме крови. Преимуществом при использовании препарата Эстрожель является большая вариабельность возможностей нанесения лекарственного средства без ущерба для биодоступности, что создает для женщин возможность не фиксировать свое внимание на площади нанесения лекарственного средства (//medi.ru/doc/181802.htm).

В ряде случаев при лечении климактерических расстройств к ЗГТ имеются абсолютные противопоказания, например сахарный диабет в тяжелой форме, маточные кровотечения неясного генеза, острый гепатит и др. Относительные противопоказания для ЗГТ - миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, мигрень, желчно-каменная болезнь и др. К побочным эффектам ЗГТ относятся нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела, пастозность, задержка жидкости, головные боли.

В этом случае может применяться сигетин, который используется в терапии климактерических расстройств, а также при постовариэктомическом синдроме (после оперативного удаления яичников, лучевой терапии), особенно при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к ЗГТ, а также при отказе женщин применять ЗГТ (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

Сигетин (дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен) дибензосульфокислоты дигидрат) - синтетический аналог синестрола (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, т.2, стр.47. г.Харьков: Торгсин, 1998 г.), являющегося синтетическим лекарственным препаратом, обладающим свойствами женского полового гормона эстрона (фолликулина) (http://deb.telenet.m/know/Drug929.shtml). Дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен) дибензосульфокислоты дигидрат трудно растворима в воде (1:50), легко растворима в горячей воде, нерастворима в спирте, имеет молекулярную массу 510,7 г/моль (ФСП 42-0416279602). Сигетин обладает утеротонезирующим действием («Регистр лекарственных средств России», Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Выпуск 9. 2002 г., стр.763).

Сигетин эффективно применяется в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести (92,59% случаев положительных эффектов при климактерическом синдроме средней тяжести и 86,79% - при тяжелом его течении) (М.В.Андреева и др. Эффективность препарата Сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести. Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php).

Сигетин структурно близок к синестролу, но замена у фенольных колец гидроксильных радикалов на сульфокалиевые или натриевые группы обеспечивает весьма значительные изменения свойств сигетина в сравнении с синестролом: нет канцерогенного влияния на миометрий и молочные железы. Прием препарата снижает уровень холестерина и триглицеридов (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml), повышает в крови концентрацию бета-липопротеидов, улучшает утилизацию глюкозы, чувствительность к действию инсулина, стимулирует процессы тканевого обмена, оказывает гиполипидемическое действие (Справочник лекарственных средств. www.recipe.m/docs/ls/mdex.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch&filter_param=сигетин&drugid=11166).

Применение сигетина в пероральной форме приводит к значительному ослаблению климактерических расстройств (потливости, приливов, расстройств сна, раздражительности, депрессии, ослаблению памяти, головной боли, снижению либидо и др.) (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml). Кроме того, сигетин существенно снижает трофические изменения кожи, такие как сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос, а также уменьшает урогенитальные нарушения, такие как сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии и др., характерные при климактерическом синдроме.

Известный пероральный препарат с непатентованным названием «Сигетин» (торговое название «Сагенит) выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,1 г (ФС 42-1805-88). Данный препарат имеет следующие свойства.

Фармацевтическое действие: противоклимактерическое, снижающее гонадотропную функцию гипофиза, стимулирующее родовую деятельность, увеличивающее плацентарный кровоток, утеротонезирующее.

Показания: менопаузное и климактерическое состояние у женщин; нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде, проявляющиеся приливами, потливостью, нарушением сна, раздражительностью, депрессией, забывчивостью, дегенеративными изменениями кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполового тракта) и др. (Инструкция по применению таблеток сигетина, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Фармакодинамика: Угнетает образование гонадотропных гормонов. Участвует в положительной и отрицательной обратной связи в гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системе, влияя на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр, регулирует функцию надпочечников. Улучшает плацентарное кровообращение, усиливает сокращение матки, повышает содержание в крови бета-липопротеидов, чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, оказывает гиполипидемическое действие.

Взаимодействие: потенцирует действие гипохолестеринемических средств, диуретиков, антиаритмических гипотензивных препаратов, антикоагулянтов; ослабляет эффекты мужских половых гормонов; фолиевая кислота, препараты щитовидной железы усиливают действие сигетина (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru/docs/ls/mdex.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch&fllter_param=сигетин&drugid=11166).).

Дозировка: При климактерических расстройствах у женщин назначают внутрь по 0,05-0,1 г (независимо от времени приема пищи), суточная доза 0,1-0,2 г, курс лечения 30-40 дней. (Инструкция по применению таблеток сигетина, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Препарат усиливает сокращение матки при родах, улучшает плацентарное кровообращение. Применяют сигетин в виде 1%-ного раствора для ускорения родов, профилактики и лечении внутриутробной асфиксии плода. В виде 1%-ного водного раствора сигетин вводят по 1-2 мл внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней и в последнюю неделю беременности по 3-4 мл для профилактики внутриутробной угрожающей асфиксии плода. При признаках угрожающей или начавшейся внутри утробной асфиксии плода роженице вводят внутривенно 2-4 мл 1%-ного раствора сигетина (лучше в 20-40 мл 20%-ного раствора глюкозы). Инъекции можно повторять через 30-60 мин не более 5 раз (www.medicum.nnov.m/home/drugs/932.php). Сигетин 1% раствор по 4 мл внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы №5 применяется в лечебных мероприятиях при иммуноконфликтной беременности (//med-stud.narod.ru/nature/akush/rh-cobflict.html). При невынашивание беременности в случае гормональных нарушений совместно с другими препаратами назначается сигетин с глюкозой //bobych.ru/referat/50/10401/1.html). В случае фетоплацентарной недостаточности для улучшения метаболизма в плаценте назначается сигетин совместно с другими препаратами (www.provisor.com.ua/archive/2005/N3/art_29.htm).

В медицинской практике не практикуется применение инъекционного раствора сигетина для лечения и профилактики климактерических расстройств из-за необходимости ежедневных внутримышечных или внутривенных болезненных инъекций.

После перорального приема сигетин всасывается в желудочно-кишечном тракте, поступает в портальный кровоток с максимальной концентрацией приблизительно 16 мкг/мл и после прохождения через печень - в систему общего кровообращения, которой разносится по органам и тканям организма, в том числе имеющим клетки мишени с рецепторами эстрогенов.

Сигетин связывается в организме с эстрогенчувствительными клеточными рецепторами, расположенными в клетках гипофиза, гипоталамуса, миометрия и других органов, и блокирует (замещает) их соединение с натуральными эстрогенами. Взаимодействие сигетина с рецепторами дает информацию в регуляторные центры гипоталамуса, соответствующую высокому периферическому уровню эстрогенов. По принципу отрицательной обратной связи это приводит к снижению избыточной продукции фолликулостимулирующих гормонов, уменьшению вазомоторных эмоционально-вегетативных и других расстройств (к.м.н. В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

При этом происходят положительные изменения гормонального профиля, в частности достоверно увеличивается содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (М.В.Андреева и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести», Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php). Увеличение содержания эстрадиола (а также прогестерона) в крови, в свою очередь, воздействуя на эстрогенчувствительные рецепторы клеток органов и тканей, снижает климактерические расстройства (http://www.consilium.com.ua/stuff/doctor/obstetrics-gynaecology-pub/estrogeny-starye-priyateli-i-novye-nakomye/).

Вышеприведенные лечебные свойства сигетина, а именно повышение в крови концентрации бета-липопротеидов, улучшение утилизации глюкозы, чувствительности к действию инсулина, ослабление эффектов мужских половых гормонов, стимулирование процессов тканевого обмена, гиполипидемическое действие, значительное ослабление климактерических расстройств, таких как потливость; приливы; расстройства сна; раздражительность; депрессия; ослабление памяти; головная боль; снижение либидо; трофические изменения кожи - ее сухость, морщины; ломкость ногтей; сухость и выпадение волос; урогенитальные нарушения - сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии; и др., указывают на то, что сигетин подобно эстрогенам взаимодействует прямо или опосредовано с клетками-мишенями различных органов и тканей: мозга, гипоталамуса, гипофиза, сосудов, миометрия, эндометрия, молочных желез, урогенетальных органов, слизистой, кожи, волос, ногтей, печени, надпочечников, щитовидной железы и пр.

Поскольку сигетин ослабляет эффекты мужских половых гормонов, он может применяться для снижения андрогенизации (вирилизации) женского организма, в том числе наступающей из-за возрастного снижения уровня эстрогенов.

Взаимодействие сигетина с клетками-мишенями происходит на конкурентной основе с эстрогенами, то есть при снижении концентрации эстрогенов в тканях увеличивается доля сигетина, воздействующая на эстрогенчувствительные рецепторы клеток-мишеней. Сигетин, поступая в организм, связывается в организме с эстрогенчувствительными рецепторами, замещая их соединение с натуральными эстрогенами и возмещая пониженное содержание эстрогенов, которые вместе с сигетином также воздействуют на эстрогенные рецепторы органов-мишеней. При этом их совместное воздействие за счет отрицательной обратной связи уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства. Указанные воздействия сигетина на органы и ткани обеспечивают выраженный терапевтический эффект, значительно снижающий вышеуказанные менопаузные нарушения, связанные с дефицитом эстрогенов.

Биодоступность низкомолекулярных препаратов при чрескожном введении выше, чем при пероральном приеме. Кроме того, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта нарушается всасывание и метаболизм препарата при его пероральном применении. Это отражается на эффективности его применения, ведет к увеличению побочных реакций, обострению хронических заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. При местном и наружном применении часть препарата депонируется в эпидермисе, подкожном жировом слое, слизистой оболочке, непосредственно воздействуя на их клетки-мишени, содержащие эстрогенчувствительные рецепторы. Причем часть препарата из эпидермиса, подкожного жирового слоя и слизистой оболочки, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности концентрации препарата в плазме крови.

Известно, что у суппозиториев для ректального применения фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью лекарственного средства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозитории приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова.

Однако в настоящее время не известны фармацевтические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество сигетин.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических препаратов для местного и наружного применения на основе активного вещества сигетина, применяемых при профилактике и лечении климактерических нарушений у женщин.

Технические результаты, в том числе синергические, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:

- расширение области применения известного препарата сигетина;

- повышение биодоступности препарата без нарушения целостности кожного покрова;

- усиление терапевтического эффекта сигетина;

- замедление менопаузы и ослабление ее симптомов;

- более эффективное снижение климактерических расстройств;

- уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, снижение кардиологического риска и риска инсульта, а также снижение риска развития высокого кровяного давления;

- уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек;

- снижение вероятности заболевания сахарным диабетом;

- снижение возрастной андрогенизации (вирилизации) женского организма.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат для местного и наружного применения, содержащий активное вещество - сигетин и основу, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

сигетин 0,001-2,000
основа остальное

В соответствии с предлагаемым изобретением фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе сигетина выполнен в виде жидкости, например раствора, суспензии или эмульсии, или мазеобразной мягкой лекарственной формы, например мази, геля или крема, или формируемой мягкой лекарственной формы, например суппозиториев или желатиновых капсул, для ректального или вагинального применения.

В качестве основы в препарате для местного применения, содержащем сигетин, предлагаются гиперосмолярные вещества или физиологически приемлемая смесь гиперосмолярных веществ в сочетании с компонентами, обеспечивающими заданные, например реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы препарата

Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.

Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее, вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу. При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи.

Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры, являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои.

При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и в соответствии с этим воздействуют на все ткани организма (А.Н.Децина. Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология. - Новосибирск: Наука. 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Таким образом, основным требованием к препаратам для местного и наружного применения с сигетином является эффективный транспорт активного вещества через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему, а также депонирования части активного вещества во фрагменты эпидермиса, слизистой оболочки и подкожной жировой клетчатки.

При чрескожном введении активных веществ их эффективный транспорт через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему наиболее полно обеспечивают гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами. Осмолярные гидрофильные растворители, например водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др., легко проникают через транэпидермальный барьер, транспортируя растворенные в них активные вещества в кровеносную систему. При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиповидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса.

Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемости эпидермиса. Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na+) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина. Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология. - Новосибирск: Наука, 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Сигетин, являясь низкомолекулярным веществом, растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко и быстро проникает через трансэпидермальный барьер и слизистые оболочки в кровеносную систему. Причем при чрескожном введении активное вещество частично депонируется во фрагментах эпидермиса и подкожной жировой клетчатки. Постепенная диффузия оттуда активных веществ в кровоток обеспечивает их достаточно стабильный уровень в плазме крови в течение продолжительного времени.

На жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основе и сигетина изготавливаются жидкости для местного и наружного применения: растворы, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанол-268), поливинилпирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или других, позволяет получить мягкие формы препарата с активным веществом сигетин: мазей, кремов, гелей, суппозиториев, обеспечивающих высокую проницаемость активных веществ в систему кровообращения.

Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения.

Микроциркуляция является одним из основных факторов эффективной транспортировки активного вещества при чрескожном введении или через слизистые оболочки. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение гиперосмолярной основы улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены с сигетином в предлагаемом препарате, разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268, поливинилпирролидон, например 8000±200 или 12600±2700;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества:

высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды (ПЭО) - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. Высокими гиперосмолярными свойствами обладают гидрофильные неводные растворители - ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид - и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268, поливинилпирролидон. Они легко наносятся на поверхность кожи и равномерно по ней распределяются, сохраняя при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

Способность полиэтиленоксидов обеспечивать препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ.

ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-15 00 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы.

1,2-Пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых лекарственных формах («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. - Киев: Здоровье, 1995 г., стр.174; 227-235).

На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, не токсичен. Имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20%-ной водной суспензии 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО-1500 - 3,5%; вода дистиллированная 96%; консервант (бензоат натрия) 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?Item=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, 6 А61К 7/48).

Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libram/doc.aspx?item=38053).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки.

Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом.

В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 27.12.2002).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,50%.

Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение.

Благодаря тому, что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.m/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_р3_11_042007.htm). С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности. Автореферат диссертации, www.vita.chel.su/flles/docs/diss/bojakovskii.doc).

При необходимости в препарат может быть добавлен консервант, например нипогин.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармацевтического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармацевтического препарата. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата для местного и наружного применения может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

С использованием сигетина и гидрофильных основ с гиперосмолярными свойствами предложены композиции гидрофильных жидкостей для наружного и местного применения, гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые могут быть также использованы для изготовления суппозиториев и желатиновых или других капсул для ректального и вагинально применения.

Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии в виде линиментов), увеличивают проницаемость кожи, эффективно транспортируя активное вещество сигетин в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении обеспечивают эффективную транспортировку активного вещества сигетина в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток в течение длительного времени до высыхания мази.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновсий тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают через трансэпидермальный барьер. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество, содержащееся в слое гидрофильного геля на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют через трансэпидермальный барьер.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном или вагинальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.

Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (рН 7,3-7,6) слизистых оболочек желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабое воздействие на них достаточно для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.

Таким образом, производство ректальных и вагинальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармацевтическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для ректального ввода активного вещества, а вагинальные капсулы - для лечения заболеваний мочеполовой системы у женщин.

В предлагаемом фармацевтическом препарате сигетин, обладающий рядом вышеуказанных свойств, уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства у женщин при менопаузе.

Использование гидрофильной и гиперосмолярной основы в предлагаемом фармацевтическом препарате обеспечивает быструю доставку активного вещества к клеткам ткани и в кровоток, минуя печень, что снижает побочные действия предложенного препарата, кроме того, гиперосмолярная основа является консервантом для предлагаемого препарата.

Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в месте нанесения препарата за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей. Она легко наносится на поверхность кожи, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.

Растворение активного вещества в полиэтиленоксидной основе повышает его дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Препарат получают путем смешивания компонентов известными методами.

Возможность реализации предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Раствор для наружного и местного применения №1.

В 100 г 1,0%-ного раствора содержится, г:

сигетин 1,0
поливинилпирролидон 8000±2000 6,0
вода очищенная до 100

Пример 2. Раствор для наружного и местного применения №2.

В 100 г 0,5%-ного раствора содержится, г:

сигетин 0,5
полиэтиленоксид 400-10,0
вода очищенная до 100

Пример 3. Раствор для наружного и местного применения №3.

В 100 г 0,25%-ного раствора содержится, г:

сигетин 0,25
полиэтиленоксид 400-20,00
вода очищенная до 100

Пример 4. Линимент №1.

В 100 г 2,0%-ного линимента содержится, г:

сигетин 2,0
1,2-пропиленгликоль 60,0
вода очищенная до 100

Пример №5. Линимент №2

В 100 г 1,0%-ного линимента содержится, г:

сигетин 1,0
1,2-пропиленгликоль 50,0
проксанол-268 5,0
вода очищенная до 100

Пример 6. Линимент №3.

В 100 г 0,5%-ной эмульсии содержится, г:

сигетин 0,5
ПЭО-400 60,0
вода очищенная до 100

Пример 7. Крем №1.

В 100 г 1,0%-ного крема содержится, г:

сигетин 1,00
вазелин 22,00
глицерин 17,00
1,2-пропиленгликоль 12,00
эмульгатор №1 10,00
фосфатный буферный раствор 14,00
вода очищенная до 100

Пример 8. Крем №2.

В 100 г 0,5%-ного крема содержится, г:

сигетин 0,5
вазелин 22,00
глицерин 17,00
1,2-пропиленгликоль 12,00
эмульгатор №1 10,00
фосфатный буферный раствор 14,00
вода очищенная до 100

Пример 9. Крем №3.

В 100 г 0,25%-ного крема содержится, г:

сигетин 0,25
1,2-пропиленгликоль 35,00
ПЭО-400 25,00
проксанол-268 18,00
вода очищенная до 100

Пример 10. Мазь №1.

В 100 г 1,0%-ной мази содержится, г:

сигетин 1,0
полиэтиленоксид ПЭО-400 28,00
проксанол-268 20,00
вода очищенная до 100

Пример 11. Мазь №2.

В 100 г 0,5%-ной мази содержится, г:

сигетин 0,5
проксанол-268 24,0
1,2-пропиленгликоль 50,0
вода очищенная до 100

Пример 12. Мазь №3.

В 100 г 0,25%-ной мази содержится, г:

сигетин 0,25
ПЭО -400 70,0
проксанол - 268 - 20,0
вода очищенная до 100

Пример 13. Гель №1.

В 100 г 1,0%-ного геля содержится, г:

сигетин 1,0
гиалуронт натрия 0,30
очищенная вода до 100

Пример 14. Гель №2.

В 100 г 0,5%-ного геля содержится, г:

сигетин 0,5
гель полиэтиленоксида 1500 до 100

Пример 15. Гель №3.

В 100 г 0,25%-ного геля содержится, г:

сигетин 0,25
глицерогидрогель на основе
глицератов кремния 60,0
очищенная вода до 100

Пример 16. Смесь для приготовления суппозиториев №1.

В 100 г 1%-ной смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин 1,0
проксанол-268 60,0
полиэтиленоксид-400 15,0
вода очищенная до 100

Из данной смеси изготовлено 300 шт ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием сигетина 0,025 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).

Пример №17. Смесь для приготовления суппозиториев №2.

В 100 г 0,5%-ной смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин 0,5
проксанол-268 64,0
полиэтиленоксид-400 6,0
вода очищенная до 100

Из данной смеси изготовлено 300 шт ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г с содержанием сигетина 0,01 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).

Пример №18. Смесь для приготовления суппозиториев №3.

В 100 г 0,25%-ной смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин 0,25
проксанол-268 66,0
полиэтиленоксид-400 8,0
вода очищенная до 100

Из данной смеси изготовлено 300 шт ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г с содержанием сигетина 0,005 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).

Пример 19. Желатиновые капсулы.

Мазью из примера 10 заполнено 500 шт желатиновых капсул №00 объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст.Капсулы, стр.143).

На базе предложенного решения создан ряд новых фармацевтических препаратов в виде жидких и мягких лекарственных форм, содержащих активное вещество сигетин и гидрофильную осмолярную основу.

Пример 20. Композиция для изготовления суппозиториев.

В 100 г 0,5%-ной смеси для приготовления суппозиториев содержится, г
Компоненты г %
сигетин 0,5 0,5
желатин 12.5 12,5
глицерин 61,5 61,5
вода очищенная 25,5 25,5

Пример 21.

Сравнительные испытания сигетина проводились на модели поствариэктомического синдрома после оперативного удаления яичников у подопытных животных (мышей).

Для ректального введения мышам использовалась фармацевтическая композиция, содержащая на 1 г смеси: 0,005 г сигетина, остальное - гидрофильная основа (желатин 0,125 г; глицерин 0,615 г, вода очищенная - до 1 г).

Использовалась также смесь для перорального введения, содержащая в 1 г: сигетин 0,005 г, глюкоз 0,2 г, крахмал - остальное.

При среднем весе мыши 0,025 кг ректально вводимая суточная доза смеси составляла 0,04 г, в которой сигетина содержалось 0,0002 г.

В контрольной группе животным перорально вводилась смесь, содержащая сигетин в том же количестве (в суточной дозе 0,04 г смеси содержалось 0,0002 г сигетина).

Через заданные периоды времени методом радиоиммунологического анализа определялось содержание фолликулостимулирующих гормонов в плазме крови овариэктомированных мышей.

В случае ректального применения фармацевтической композиции, содержащей сигетин, наблюдалось более значительное снижение содержания фолликулостимулирующих гормонов (на 32% больше) в сравнении со снижением содержания фолликулостимулирующих гормонов при пероральном введении смеси, содержащей сигетин. Это доказывает более значительный терапевтический эффект фармацевтической композиции в виде суппозиториев, содержащей сигетин, в сравнении с пероральной формой сигетина. После эвантазии подопытных животных проводился гистологический анализ органов, который не выявил статистически достоверных изменений в них по сравнению с контрольной группой.

Пример 22. Эффективность сигетина в ректальной форме (на старых мышах с климактерическими расстройствами).

Средняя продолжительность жизни мышей составляет 750-810 дней (25-27 месяцев). В начале испытаний возраст мышей составлял 610 дней (около 20 месяцев) и все они были здоровы.

Для испытаний на мышах использовалась фармацевтическая композиция, содержащая на 1 г смеси: 0,01 г сигетина, остальное - гидрофильная основа (проксанол-268 0,6 г; полиэтиленоксид-400 0,15 г; вода очищенная - до 1 г) (по примеру 16 описания изобретения).

Для контрольной группы использовалась смесь для перорального введения, содержащая в 1 г: сигетин 0,01 г, глюкоза 0,2 г, крахмал - остальное.

При среднем весе мыши 0,025 кг ректально вводимая суточная доза смеси составляла 0,04 г, в которой сигетина содержалось 0,0004 г. В контрольной группе животным перорально вводилась смесь, содержащая сигетин в том же количестве (в суточной дозе 0,04 г смеси содержалось 0,0004 г сигетина).

Каждому животному суточная доза сигетина 0,0004 г вводилась ректально (экспериментальная группа) и перорально (контрольная группа) в течение 30 суток. Затем делался перерыв на 30 суток и цикл введения еще раз повторялся в течение 30 суток.

В конце эксперимента у экспериментальной группы животных двигательная активность была достоверно выше, чем в контрольной группе, вес мышей в экспериментальной группе был достоверно выше, чем в контрольной группе (в среднем на 5-6%), степень облысения в экспериментальной группе была достоверно ниже, чем в контрольной группе.

Кроме того, измерялся уровень эстрогенов в сыворотке крови мышей в течение эксперимента. При одинаковом уровне эстрогенов у животных экспериментальной и контрольной группы в начале эксперимента, в конце эксперимента уровень эстрогенов у экспериментальной группы животных был достоверно выше (на 16%), чем у животных контрольной группы.

Это доказывает более высокую активность сигетина в ректальной форме в сравнении с сигетином в пероральной форме.

Пример 23. Эффективность сигетина при накожном применении.

Использовалась мазь, следующего состава на 100 г: сигетин 0,25 г, вода очищенная 25 г, 1,2-полиэтиленгликоль 28,5 г, полиэтиленоксид-400 18,5 г, проксанол-268 - остальное до 100 г (по примеру 9 описания).

При накожном применении мазь наносилась мышам экспериментальной группы на освобожденные от шерсти участки кожи в области спины. Аппликация на один и тот же участок кожи наносилась 2 раза в день в течение 30 суток. Мазь наносилась на участок кожи в количестве до 0,1-0,2 г и втиралась в кожу в течение 10-15 с.

Затем делался перерыв на 30 суток и цикл мазевых аппликаций с сигетином еще раз повторялся в течение 30 суток. Контрольной группе животных мазь не наносилась. В течение эксперимента следили за состоянием кожных покровов животных в месте нанесения препарата - наличие или отсутствие воспалительной реакций на месте аппликации мази, зуда (расчесов), изъязвлений, пигментации, аллопеции. толщины кожной складки, сухость кожи, ломкость волос (шерсти).

В результате эксперимента получены достоверные данные об отсутствии в месте аппликации мази воспалительных и аллергических реакций, зуда (расчесов), изъязвлений, пигментации, аллопеции. При этом по сравнению с контрольной группой в экспериментальной группе степень возрастной аллопеции была достоверно ниже, чем в контрольной группе, сухость кожного покрова и ломкость волос (шерсти) были менее выражены.

Пример 24. Композиция, при которой еще достоверно (р<0,05) обнаруживается снижение содержания фолликулостимулирующих гормонов при ректальном введении.

В 100 г 0,05%-ной смеси для приготовления суппозиториев содержится, г
Компоненты г %
сигетин 0,05 0,05
желатин 12.5 12,5
глицерин 61,5 61,5
вода очищенная 25,95 25,95

Предлагаемый препарат на базе сигетина и гидрофильной осмолярной основы в первую очередь обеспечивает расширение области применения сигетина и более эффективное снижение климактерических расстройств, в том числе дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей, слизистых оболочек.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемого фармацевтического препарата (состав препарата, количественные соотношения компонентов и его лекарственная форма) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения.

Совокупность существенных признаков заявляемого фармацевтического препарата для наружного применения на основе сигетина не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов. До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат сигетин известен с 1963 г. (Инструкция по применению сигетина, утвержденная Фармакологическим комитетом МЗ СССР 12 октября 1963 г.).

Поэтому заявитель считает, что заявляемый фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе сигетина имеет изобретательский уровень. Заявляемый фармацевтический препарат может быть рекомендован для профилактики и лечения климактерических расстройств у женщин, особенно урогенитальных и дерматропных.

Предлагаемый фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе сигетина может быть использован для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и капсул для ректального и вагинального применения.

1. Фармацевтическая композиция для местного и наружного применения при климактерических расстройствах, характеризующаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит сигетин, а в качестве основы - гидрофильные и гиперсмолярные вещества или их физиологически приемлемую смесь в сочетании с компонентами, обеспечивающими заданные требования к основе в зависимости от лекарственной формы препарата, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сигетин 0,05-2,000
указанная основа остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы - раствора, суспензии, эмульсии, линимента, или в виде мягкой лекарственной формы - крема, мази, геля, или в виде формируемой мягкой лекарственной формы - суппозиториев или капсул для растительного или вагинального применения.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для профилактики и лечения климактерических расстройств, а именно к жидким и мягким лекарственным формам препарата сигетин.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при профилактике и лечении климактерических расстройств, в частности к жидким и мягким лекарственным формам препарата сигетин.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства для лечения расстройств функции терморегуляции. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным лекарственным препаратам, в частности к твердой лекарственной форме препарата сигетин, который применяется для профилактики и лечения климактерического синдрома.
Изобретение относится к медицине, к эндокринологии, гинекологии. .

Изобретение относится к медицине, а именно - к фармакологии. .

Изобретение относится к медицине, гинекологии и касается применения соединения формулы (I) или его изомеров, фармацевтически приемлемой соли, или его метаболита из группы: TORE VI (4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE VII (4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE XVIII ((деаминокарбокси)торемифена), TORE VIII (4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена), TORE XIII (торемифен монофенола), для изготовления фармкомпозиции для ингибирования мочеполовой атрофии у женщин или лечения или предупреждения симптомов, связанных с ней.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к лекарственному средству для инъекционного введения, содержащему 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон или убинон), в организм при профилактике и лечении различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности и к способу ее получения.
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается микроэмульсии для трансназального введения диазепама, включающей носитель, содержащий воду, эфир жирной кислоты, гидрофильное поверхностно-активное вещество, полярный растворитель и спирт, при этом жирная кислота и вода содержатся в носителе в примерно равных количествах, а спирт содержится в количестве, превышающем количество каждого из поверхностно-активного вещества и полярного растворителя.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для производства препарата, относящегося к хондропротективным средствам, предназначенным для лечения дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника.
Изобретение относится к технологии получения неорганических материалов, а именно к способу получения наноразмерного высокочистого гидроксилапатита (ГАП) в виде спиртового коллоида (геля), который может быть использован для производства медицинских материалов, стимулирующих восстановление дефектов костной ткани, в том числе в стоматологии.

Изобретение относится к новым токоферол-модифицированным терапевтическим лекарственным соединениям формулы 1 T-L-D, в которой Т представляет собой токоферол, L представляет собой сукцинат, и D представляет собой камптотецин или его производное, где все три фрагмента ковалентно соединены.

Изобретение относится к косметологии и дерматологии, а именно к созданию средства для ухода за ногами при хронической венозной недостаточности (ХВН) нижних конечностей.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при профилактике и лечении климактерических расстройств, в частности к жидким и мягким лекарственным формам препарата Сигетин

Наверх