Твердая фармацевтическая композиция с содержанием солей левотироксина и/или лиотиронина

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердой фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества водорастворимые соли левотироксина и/или лиотиронина, у которой водная активность задается равной менее 0,4 при измерении при комнатной температуре. Композиция с водной активностью 0,4 или менее обладает высокой стабильностью при хранении. 2 н. и 16 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества водорастворимые соли левотироксина и/или лиотиронина.

Уровень техники

Тироидные гормоны упомянутого выше типа выпускаются для продажи в разной форме. Для производства традиционных таблеток с гормонами щитовидной железы необходимо проведение ряда мероприятий, обеспечивающих равномерное распределение активного вещества по всем таблеткам одной партии и поддержание его одинакового содержания в течение определенного времени. Такие проблемы в отношении обеспечения так называемого “одинакового содержания” (content uniformity) включают в себя также вопросы, связанные со стойкостью активного вещества. Так, например, известно, что натриевые соли левотироксина или лиотиронина в случае их присутствия в виде калийных солей являются нерастворимыми в воде и более того не эффективными для организма. Кроме того, установлено, что в зависимости от влажности, температуры и освещенности они являются нестойкими, в частности, при хранении. В связи с этим предпринимались многочисленные попытки по улучшению стойкости таблеток с гормонами щитовидной железы, причем до настоящего времени предпринималась в принципе попытка улучшить стойкость внесением добавок из положительно влияющих вспомогательных веществ. В US 5225204 для этой цели предложено применять наряду с соответствующими солями натрия водорастворимый поливнилпирролидон и адсорбировать смесь на целлюлозный носитель для изготовления в последующем таблеток, порошков или капсул.

В US 5635209 описано применение наряду с натриевой солью левотироксина натрия также йодида натрия, средства для разрушения таблетки и замасливателя.

В US 5958979 предложен тиосульфат натрия в качестве стабилизирующих компонентов.

Из US 6399101 следует, что применение силицированной микрокристаллической целлюлозы обеспечивает определенные преимущества.

Все эти известные попытки хотя и способствовали повышению стойкости, однако, по-прежнему достаточная стойкость при необходимом времени хранения не достигалась, при этом не обеспечивалась и труднособлюдаемая однородность при относительно незначительной дозировке гормонов щитовидной железы.

Левотироксин натрия имеет, как правило, вид стойкого при комнатной температуре пентагидрата. Такой пентагидрат обнаруживает при комнатной температуре определенную водную активность, составляющую около 0,4-0,6. Под водной активностью здесь понимается равновесная влажность, причем 50% относительной влажности при определенной температуре соответствуют водной активности 0,5.

Раскрытие изобретения

Целью изобретения является обеспечить, в значительной степени независимо от добавок вспомогательных веществ и, в частности, без применения добавки специфичных, якобы повышающих стойкость вспомогательных веществ, повышенную стойкость фармацевтической композиции, ее быстрое и простое приготовление, улучшенную равномерность распределения активного вещества и его быстрое растворение (оптимальная биологическая доступность). Для достижения этой цели твердую фармацевтическую композицию согласно изобретению приводят в основном в состояние, в котором водная активность этой композиции задается равной показателю менее 0,4, преимущественно 0,1-0,3, при комнатной температуре. Неожиданно было установлено, что в том случае, когда из активного вещества, присутствующего, как правило, в виде пентагидрата, удаляется, по меньшей мере, один моль воды, стойкость существенно возрастает, при этом необходимо только следить за тем, чтобы впоследствии при выборе возможно необходимых для применения вспомогательных веществ не применялись гигроскопические вспомогательные вещества в целях предупреждения повторного водонасыщения. Такой неожиданный эффект объясняется тем, что один моль воды, обычно присутствующий в пентагидрате - в противоположность остальным 4 молям воды - является не классическим гидратом, а кластером. Именно эта часть воды образует избыток воды, способна легко перейти в газовую фазу и также легко снова вернуться в виде кластера в кристаллы левотироксина. Таким образом, этот присутствующий в виде кластера моль воды является относительно легко подвижным и слабосвязанным с кристаллом, что и проявляется в виде повышенной активности воды при комнатной температуре. Если активное вещество само по себе является достаточно стойким, несмотря на присутствие этого пятого, относительно легко подвижного моля воды, то летучая и легко подвижная, не связанная с кристаллом вода приводит вместе с обычными, необходимыми для изготовления таблеток вспомогательными веществами к тому, что этот кластерный моль воды вызывает взаимодействие, в частности растворение вспомогательных веществ, причем растворенные вспомогательные вещества в сочетании со свободной водой в виде кластера в недопустимой степени ухудшают стойкость левотироксина натрия. Лиотиронин натрия также содержит до 4% воды и характеризуется одинаковой стойкостью с левотироксином натрия. Неожиданно было найдено, что в том случае, когда эта относительно подвижная вода удаляется вследствие снижения водной активности при комнатной температуре до показателя менее 0,4 и, в частности, до показателя от 0,1 до 0,3, то достигается соответствующая стойкость при длительном хранении без применения специальных стабилизирующих добавок вспомогательных веществ. При неконтролируемой сушке и снижении водной активности ниже показателя 0,1 левотироксин натрия переходит в аморфное состояние и в результате этого становится еще более нестойким. При этом также ухудшается растворимость. Указанная оптимальная водная активность может быть достигнута либо в результате соответствующей сухой переработки при изготовлении таблеток, с применением соответствующих сухих исходных веществ с контролируемой водной активностью, причем активное вещество также примешивается в соответствующей сухой форме (водная активность) и затем непосредственно таблетируется, либо путем сушки таблетируемой смеси до необходимой водной активности, либо путем целевой дополнительной сушки готовых таблеток. Изготовление таблеток с такой низкой водной активностью на практике не является простым делом, так как при этом необходимо тщательно следить за равномерным нанесением активного вещества на носитель по возможности с большой площадью поверхности. В результате добавки соответствующих количеств вещества для разрушения таблетки можно обеспечить точную адаптацию к низкой водной активности в диапазоне 0,1. Если такую таблетку, например, с водной активностью 0,1-0,3 затем плотно упаковать, то может быть обеспечена стойкость и сохранность. Наряду с возможностью применения соответственно плотной упаковки можно также обеспечить оптимальную водную активность за счет того, что применяются большей частью или исключительно не гигроскопические вспомогательные вещества, известные своей низкой водной активностью при комнатной температуре, как, например, маннитол и др., при изготовлении таблеток и затем таблетки упаковываются в обычные прозрачные материалы.

Проблема, связанная с отсутствием постоянной быстрой растворимости активного вещества в известных композициях и, следовательно, с быстрой и полной биологической доступностью, особенно легко решается в результате того, что активное вещество равномерно наносят на водорастворимый носитель. Такой водорастворимый носитель имеет впоследствии, после приема таблетки, тот эффект, что активное вещество растворяется быстро и надежно, без необходимости применения разрушающего вещества, так как труднорастворимое в воде активное вещество нанесено на водорастворимый носитель, тонко на нем распределено и вместе с ним быстро переходит в раствор. При этом оптимально применять маннитол в качестве водорастворимого носителя.

Целесообразно для предупреждения проблемы снижения активности вследствие образования нерастворимых в воде солей учитывать соответствующее содержание кальция при использовании веществ-носителей, вспомогательных веществ и растворителей. При этом оптимальным вариантом выполнения является такой, при котором носитель обрабатывается с помощью ЭДТА-натрия, количество которого соответствует в основном содержанию Са⁺⁺ в носителе, при необходимости с добавкой лимонной кислоты с целью предупреждения вредного воздействия ионов Са⁺⁺, неизбежно присутствующих, в частности, в водорастворимых носителях. Обработка проводится водным раствором, причем необходимо постоянно следить за удалением воды для поддержания заданной водной активности. В целом требуемые однородность, растворимость и, в частности, растворимость с образованием прозрачного раствора, возможность быстрого изготовления и обусловленная безводной технологией повышенная стойкость могут быть гарантированы за счет того, что композицию получают в виде таблеток и при ее приготовлении не используются гигроскопические вспомогательные вещества и/или применяется упаковка с незначительной или полностью отсутствующей проницаемостью для водяных паров.

Способ простого и быстрого приготовления фармацевтической композиции упомянутого выше типа отличается в основном тем, что носитель из маннитола наполняется или на него напыляется метанольный или спиртовой раствор активного вещества, после чего спиртовой растворитель выпаривают до получения водного фактора менее 0,4, в частности, менее 0,3, и таблетируют при необходимости с добавкой стеарата магния в качестве замасливателя. В результате применения спиртовых растворителей, в частности, метанольных или этанольных растворов натриевых солей, достигается соответствующее равномерное распределение активного вещества на носителе. Таким образом решаются проблемы, связанные с равномерным распределением активного вещества в таблетках (content uniformity). После выпаривания растворителя обеспечивается соответствующее равномерное распределение водорастворимой соли на носителе, и в результате контроля за соблюдением необходимого водного фактора можно получать непосредственно стойкий продукт. Выпаривание остаточной влаги вместе с процессом сушки для выпаривания растворителя, а именно метанола и/или этанола, проводимое для водорастворимой соли левотироксин натрия или лиотиронин натрия обеспечивает немедленное соблюдение требуемого водного фактора, причем при использовании метанольных или этанольных растворов может отмечаться во время выпаривания некоторое подобие эффекта захвата при отводе избыточной воды, в результате чего происходит быстрая сушка.

Если во время процесса таблетирования необходимо отказаться от других вспомогательных веществ, таких, как, например, гигроскопические средства разрушения таблетки, то в качестве носителя может использоваться непосредственно таблетируемый маннитол, в частности, пеарлитон. Во всяком случае, при выборе необходимых вспомогательных веществ для таблетирования необходимо отказаться от применения гигроскопических веществ для исключения повторного увлажнения. Для этого оптимально применять таблетирующие вспомогательные вещества, в частности, замасливатели, гидрофобные вспомогательные вещества, такие, например, как стеарат магния.

Для исключения образования нерастворимых в воде солей гормонов, как уже упоминалось выше, вызываемого возможно содержащимися в веществах-носителях ионами Са⁺⁺, перед нанесением или напылением раствора активного вещества к носителю примешивают ЭДТА-натрий, при необходимости также с добавкой лимонной кислоты, в количестве, достаточном для связывания двухвалентных ионов носителя. После промежуточной сушки, в т.ч. и при повышенной температуре, наносят спиртовой раствор активного вещества. Сразу после этого добавляют дополнительное количество водного комплексообразующего раствора, как описано выше, для связывания присутствующих дополнительных ионов, поступивших из растворителя или производственной аппаратуры. Количество ЭДТА-натрия, предназначенное для связывания ионов Са⁺⁺, в любом случае не должно быть избыточным, так как ЭДТА-Nа/лимонная кислота сами по себе не повышают стойкости натриевых солей левотироксина и лиотиронина.

В качестве альтернативы носитель, состоящий из маннитола, после смешивания при необходимости с крахмалом, гуаром или другими вспомогательными гранулирующими веществами может быть наполнен метанольным или спиртовым раствором активного вещества и сразу после этого подвергнут влажному гранулированию с применением водного раствора с содержанием при необходимости ЭДТА-натрия и/или лимонной кислоты. Воду выпаривают до достижения соответствующей водной активности, при необходимости с последующей добавкой разрушающего таблетку вещества. После примешивания замасливателя таблетки получают с низкой водной активностью. Применяемая предпочтительная упаковка должна быть непроницаемой для водяных паров. Изготовленные таким образом и сохраняемые при 25°С таблетки отличаются необыкновенной стойкостью.

Ниже изобретение подробнее поясняется с помощью примеров своего осуществления и сравнительных опытов.

Пример 1.

Водорастворимые соли активных веществ растворяют в органическом, безводном растворителе, таком, как, например, метанол и этанол. Небольшое количество гигроскопического вещества-носителя в виде маннитола (Пеарлитол 400 DC) увлажняют раствором активного вещества нанесением жидкого слоя или напылением. Затем растворитель удаляют сушкой в кипящем слое или вакуумированием, при этом в процессе сушки водный фактор задают равным 0,3. При таблетировании полностью отказались от применения веществ для разрушения таблетки. В качестве замасливателя при таблетировании использовался стеарат магния.

В данном примере осуществления применялся следующий состав:

Пеарлитол 400 DC	2749 г
метанол	60 г
левотироксин натрия	1632 г
стеарат магния	32 г

Приготовленная таким образом смесь легко подвергалась непосредственному таблетированию, причем получались таблетки с безупречным внешним видом, твердостью, рыхлостью и другими фармацевтическими свойствами. Разложение таблетки происходило в течение одной минуты, при этом образовывался раствор, сохранявшийся прозрачным за исключением плавающего на поверхности воды стеарата магния. При этом следует иметь в виду, что достигается оптимальная биологическая доступность активных веществ, так как за исключением небольших количеств нерастворимого стеарата магния в растворе не содержится никаких других нерастворимых веществ.

При комнатной температуре 25°С водный фактор таблеток составил 0,2. Водопоглощение проверяли в ходе опыта по хранению при 25°С, 60% относительной влажности и длительности 24 часа и сравнивали с таблетками традиционной рецептуры (например, с содержанием средств для разрушения таблетки и других фармацевтических вспомогательных веществ), которые также предварительно сушили до достижения водного фактора 0,2. В варианте осуществления изобретения составили: водопоглощение только 0,11% и водный фактор 0,3, в то время как таблетки обычной рецептуры имели водопоглощение 0,75% (почти в 7 раз больше) и водный фактор 0,5.

Пример 2.

В примере 2 перед нанесением раствора из метанола и левотироксина натрия, как это было описано в примере 1, такое же количество пеарлитола, 2749 г, сначала увлажняют 60 г метанола и затем предварительно обрабатывают раствором, состоявшим из 40 г воды, 0,12 г безводной лимонной кислоты и 4,0 г ЭДТА-динатрия. Полученную смесь сушат до достижения водного фактора 0,2-0,25 и затем таблетируют, при этом отмечено хорошее таблитирование, распад таблетки происходил в течение около 1 минуты. Результаты примера 1 подтвердились и в данном случае. Активное вещество, как и в примере 1, равномерно наносят на носитель, при этом отсутствовала опасность расслоения (content uniformity). Дополнительная защита от двухвалентных ионов, обеспеченная нанесением комплексообразующего раствора, предохраняла активное вещество от соответствующей потери активности.

Пример 3.

В примере 3 сушка проводилась в два этапа, причем первая сушка происходила после обработки пеарлитола описанным выше раствором ЭДТА и метанола, после которой активное вещество наносят с помощью описанного выше метанольного раствора и одновременно дополнительного частичного количества раствора ЭДТА-динатрия, после чего сушку проводят повторно.

Пример 4.

Этот пример свидетельствует о том, что и при изготовлении обычными способами водного гранулирования с применением традиционных таблетирующих вспомогательных веществ, таких, как носители (маннит), гранулирующие средства (гуар), средства для разрушения таблетки (натрийкарбоксиметиловый крахмал), замасливатели (стеарат магния, тальк) и обычных комплексообразующих средств (ЭДТА-натрий, лимонная кислота) можно получить таблетку с необычной стойкостью активного вещества при условии, что водная активность будет соответствовать заданным значениям (0,3) и будет обеспечена герметичность упаковки.

В этом примере осуществления применяют следующий состав:

маннит	11,78944 кг
гуар	0,44 кг
метанол	0,3 кг
левотироксин натрия	0,00816 кг
вода	2,5 кг
ЭДТА-натрий	0,08 кг
лимонная кислота	0,0024 кг
натрийкарбоксиметиловый крахмал	1,2 кг
тальк	0,32 кг
стеарат магния	0,16 кг

Смешанный с гуаром носитель наполнили раствором активного вещества, затем примешивают водный раствор ЭДТА-натрия и лимонной кислоты и проводят влажную грануляцию, после чего сушат до показателя водной активности менее 0,3. Таблетки изготовляют при водной активности 0,45, упаковывают в ПВХ при 25°С и 60% относительной влажности и хранят в течение 12 месяцев, при этом содержание активного вещества составило более 88,6% от заявленного показателя (100% на выходе), следовательно, таблетки оказались для применения не пригодными. Аналогичные таблетки, которые сушат до достижения водной активности 0,3, упаковывают в ПВХ и в непроницаемые для водяного пара пакетики, хранят в аналогичных условиях в течение 12 месяцев, имеют, с учетом обычного колебания состава, начальное содержание (99,6%), то есть эти таблетки обладают необычайной стойкостью.

Стойкость препаратов, приведенных в примерах 1-3, повысилась следующим образом, причем это повышение было установлено при разных концентрациях активного вещества: 100 мкг левотироксина натрия, относительная влажность 40-50% (водный фактор: 0,4-0,5). Через три месяца содержание левотироксина натрия снизилось до 87 вес.%, причем в целях ускорения получения результатов хранение проводили при 40°С и 75% относительной влажности. Соответственно препараты с содержанием 100 мкг левотироксина натрия с водным фактором 0,3 через три месяца обладали все еще активностью 92,9%. Для препаратов с содержанием 160 мкг левотироксина натрия при одинаковых условиях хранения и измерения получили при водном факторе 0,4-0,5 через три месяца остаточную активность 90,7%, в то время как при водном факторе 0,3 активность составила 95,2 вес.% от исходного количества. В отношении комбинированных препаратов, содержавших левотироксин натрия и лиотиронин натрия, отмечены сопоставимые показатели улучшения, причем в препарате с содержанием чистого лиотиронина натрия в количестве 25 мкг через месяц при водном факторе 0,4-0,5 его содержание снизилось до 87,2%, в то же время при водном факторе 0,25 по истечении одного месяца соответствующий анализ показал активное содержание 97,7 вес.% от использованного количества.

В целом было установлено, что непосредственное таблетирование в сухих условиях является особо быстрым и простым способом изготовления однородной и сохраняющейся длительное время стойкой композиции.

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества водорастворимые соли левотироксина и/или лиотиронина, отличающаяся тем, что водная активность фармацевтической композиции задается равной менее 0,4 при измерении при комнатной температуре.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что водная активность фармацевтической композиции задается равной 0,1-0,3 при измерении при комнатной температуре.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество, содержащееся в метанольном/этанольном растворе, равномерно наносится на носитель, смешанный при необходимости с крахмалом, гуаром или гранулирующими вспомогательными веществами.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что активное вещество, содержащееся в метанольном/этанольном растворе, равномерно наносится на носитель, смешанный при необходимости с крахмалом, гуаром или гранулирующими вспомогательными веществами.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество наносят на водорастворимый носитель.

6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что активное вещество наносят на водорастворимый носитель.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого носителя используется маннитол.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого носителя используется маннитол.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что носитель обрабатывается ЭДТА-Na и при необходимости лимонной кислотой, количество которых в основном соответствует содержанию Са⁺⁺ в носителе.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что композиция имеет вид таблеток и приготовлена с использованием не гигроскопичных вспомогательных веществ и/или упакована в материал, являющийся незначительно или полностью непроницаемым для водяных паров.

11. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что на носитель из маннитола наносится или напыляется спиртовой раствор активного вещества, после чего спиртовой растворитель выпаривают до получения водного фактора менее 0,4, в частности менее 0,3, и затем таблетируют.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что перед выпариванием растворителя наносят воду или водный раствор с содержанием ЭДТА-Na и/или лимонной кислоты.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве носителя применяется непосредственно таблетируемый маннитол, в частности пеарлитол.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве таблетирующих вспомогательных средств применяются, в частности, замасливатели, гидрофобные вспомогательные вещества, такие, как, например, стеарат магния.

15. Способ по п.11, отличающийся тем, что перед нанесением или напылением раствора активного вещества на носитель к нему примешивают ЭДТА-Na и при необходимости лимонную кислоту в количестве, достаточном для связывания двухвалентных ионов из носителя и других источников, таких, как растворитель.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что перед примешиванием ЭДТА-Na и при необходимости лимонной кислоты носитель увлажняют метанолом.

17. Способ по любому из пп.11-16, отличающийся тем, что композиция не содержит гигроскопические вспомогательные вещества.

18. Способ по любому из пп.11-16, отличающийся тем, что композиция содержит гигроскопические вспомогательные вещества, но упакована в непроницаемый для водяного пара материал.