Циннамидное соединение

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где Аr₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями; Аr₂ представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями; X₁ представляет собой (1) -С≡С- или (2) двойную связь и т.д., которая может быть замещена; R¹ и R² представляют собой, например, C1-6-алкильную группу или С3-8-циклоалкильную группу, которая может быть замещена), или его фармакологически приемлемой соли и фармацевтическим средствам для снижения продуцирования Аβ42, включающим в качестве активного ингридиента соединение, представленное общей формулой (I). 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 31 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности к средству снижения продуцирования амилоида бета (далее указан как Aβ), которое является эффективным для лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных Aβ, таких как болезни Альцгеймера и синдрома Дауна.

Предпосылки изобретения

Болезнь Альцгеймера представляет собой заболевание, характеризующееся дегенерацией и утратой нейронов, а также образованием сенильных бляшек и нейрофибриллярными изменениями. В настоящее время лечение болезни Альцгеймера ограничено терапией, направленной на уменьшение симптомов при помощи уменьшающего симптомы средства, представленного ингибитором ацетилхолинэстеразы, и базовое лекарственное средство, препятствующее развитию этого заболевания, до сих пор не разработано. Для создания базового лекарственного средства от болезни Альцгеймера необходимо разработать способ контроля начала развития патологических состояний.

Считают, что Aβ белок, который является метаболитом амилоидного белка-предшественника (далее указан как APP), в значительной степени связан с дегенерацией и утратой нейронов, а также с началом развития состояний деменции (например, см. Непатентный Документ 1 и Непатентный Документ 2). Основными компонентами Aβ белка являются Aβ40, состоящий из 40 аминокислот, и Aβ42, содержащий две дополнительных аминокислоты в C-концевой части. Aβ40 и Aβ42 имеют тенденцию к агрегации (например, см. Непатентный Документ 3) и составляют основные компоненты сенильных бляшек (например, Непатентный Документ 3, Непатентный Документ 4 и Непатентный Документ 5), и более того, известно, что мутации APP и генов пресенелина, которые наблюдают при семейной болезни Альцгеймера, повышают продуцирование Aβ40 и Aβ42 (например, см. Непатентный Документ 6, Непатентный Документ 7 и Непатентный Документ 8). Поэтому соединения, которые снижают продуцирование Aβ40 и Aβ42, как ожидают, будут представлять собой средство для контроля развития болезни Альцгеймера или для профилактики этого заболевания.

Указанные Aβ продуцируются, когда происходит расщепление APP под действием бета-секретазы, с последующим их отделением под действием гамма-секретазы. Принимая это во внимание, были предприняты попытки создания ингибиторов γ-секретазы и β-секретазы в целях снижения продуцирования Aβ. Многие из таких уже известных ингибиторов секретаз представляют собой пептиды или пептидомиметики, такие как L-685,458 (например, см. Непатентный Документ 9) и LY-411575 (например, см. Непатентный Документ 10, Непатентный Документ 11 и Непатентный Документ 12).

Непатентный Документ 1: Klein WL и 7 др., связанные с этим документом статьи, связывает поражение мозга при болезни Альцгеймера со следующим: присутствие лигандов олигомерного Aβ (ADDL) предполагает молекулярную основу для обратимой потери памяти, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422;

Непатентный Документ 2: Nitsch RM, и 16 др., Антитела против β-амилоида постепенно замедляют снижение когнитивной способности при болезни Альцгеймера, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554;

Непатентный Документ 3: Jarrett JT, и 2 др., Карбоксильное окончание β-амилоидного белка является критическим для зарождения амилоидной формации: вовлечение в патогенез болезни Альцгеймера, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697;

Непатентный Документ 4: Glenner GG, и др., Болезнь Альцгеймера: первоначальный отчет об очистке и идентификации нового цереброваскулярного амилоидного белка, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, May 16, 120(3), p. 885-890;

Непатентный Документ 5: Masters CL, и 6 др., белок сердцевины амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249;

Непатентный Документ 6: Gouras GK, и 11 др., Внутринейронная аккумуляция Aβ42 в мозге человека, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p. 15-20;

Непатентный Документ 7: Scheuner D, и 20 др., Уровни секретируемого амилоидного β-белка, аналогичного белку, присутствующему в сенильных бляшках при болезни Альцгеймера, повышаются in vivo в результате мутаций пресенилина 1 и 2 и APP, связанных с семейной болезнью Альцгеймера, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p. 864-870;

Непатентный Документ 8: Forman MS, и 4 др., Дифференциальные эффекты содержащего шведскую мутацию амилоидного белка-предшественника на β-амилоидную аккумуляцию и секрецию в нейронах и не-нейронных клетках, Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253;

Непатентный Документ 9: Shearman MS, и 9 др., L-685458, мимик переходного состояния аспартилпротеазы, является сильным ингибитором активности γ-секретазы предшественника амилоидного β-белка, Biochemistry, 2000, Aug 1,39(30), p. 8698-8704;

Непатентный Документ 10: Shearman MS, и 6 др., Комплексные ингибиторы каталитической сайт-направленной γ-секретазы, не имеющие фармакологических различий между Notch S3 и β-APP расщеплениями, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p. 7580-7586;

Непатентный Документ 11: Lanz TA, и 3 др., Исследования фармакодинамики Aβ в головном мозге, цереброспинальной жидкости и плазме молодых (не имеющих бляшек) мышей Tg2576 с использованием ингибитора γ-секретазы N2-[(2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтаноил]-N1-[(7S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-L-аланинамида (LY-411575), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p. 49-55;

Непатентный Документ 12: Wong GT, и 12 др., Длительное лечение при помощи ингибитора γ-секретазы LY-411575 ингибирует продуцирование β-амилоидного пептида и изменяет лимфопоэз и дифференциацию клеток кишечника, Journal of Biological Chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p. 12876-12882.

Раскрытие изобретения

Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение

Как указано выше, соединения, которые предотвращают продуцирование Aβ40 и Aβ42 из APP, предполагаются в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Aβ, представленных болезнью Альцгеймера. Однако непептидые соединения, препятствующие продуцированию Aβ40 и Aβ42 и обладающие превосходным медицинским действием, до настоящего времени не были известны. Поэтому необходимо новое низкомолекулярное соединение, которое ингибирует продуцирование Aβ40 и Aβ42.

Средства для решения задач

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования и сначала обнаружили непептидные циннамидные соединения, которые ингибируют продуцирование Aβ40 и Aβ42 из APP, и обнаружили средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Aβ, представленных болезнью Альцгеймера, в результате чего и было создано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к объектам, перечисленным ниже:

1) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, представленное формулой (I):

Формула 1

(где Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A1, представленной ниже; Ar₂ представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A2, представленной ниже; X₁ представляет собой (1) -C≡C- или (2) -CR³=CR⁴- (где R³ и R⁴ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже); и

(1) R¹ и R² представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют одну из следующих групп:

(2-1) 5-11-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (II):

Формула 2

(где Y₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵=CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже), (11) простую связь или (12) >C=CR¹³R¹⁴ (где R¹³ и R¹⁴ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже); и

m_a и m_b представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(2-2) 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III):

Формула 3

(где Y₂ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵= CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу), или (11) простую связь; и

m_a, m_b, m_c и m_d представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(2-3) 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV):

Формула 4

(где Y₃ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; и

m_a и m_b имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(2-4) группу, представленную следующей формулой:

Формула 5

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже;

(2-5) группу, представленную следующей формулой:

Формула 6

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже;

или

R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N- образуют одну из следующих кольцевых структур:

(3-1) циклическую группу, представленную формулой (V):

Формула 7

(где Z₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; Z₂ представляет собой (1) метиновую группу или (2) атом азота; R⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже; и n_a, n_b и n_c представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(3-2) циклическую группу, представленную формулой (VI):

Формула 8

(где Z₃ представляет собой (1) простую связь, (2) -CO-, (3) -(CH₂)n_d- (где n_d представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3) или (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже;

Z₄ представляет собой (1) простую связь, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR- (6)-NRCS-(где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже) или (7) -S-;

Z₅ представляет собой (1) простую связь, (2) иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A4, представленной ниже, (3) -(CH₂)n_e- (где n_e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3), (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ имеют значение, определенное выше) или (5) -O-; и

R¹ и R⁷ имеют значение, определенное выше); или

(3-3) циклическую группу, представленную следующей формулой:

Формула 9

(где R¹ и R⁷ имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.

Группа заместителей A1: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппа, (4) нитрогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C2-6-алкенильная группа, (7) C2-6-алкинильная группа, (8) C1-6-алкоксигруппа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) формильная группа, (11) C1-6-алкилкарбонильная группа и (12) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкилкарбонильной группы).

Группа заместителей A2: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C2-6-алкенилоксигруппа и (8) C2-6-алкинилоксигруппа.

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксильная группа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

2) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C3-8-циклоалкильной группы, (4) C2-6-алкенильной группы, (5) C2-6-алкинильной группы, (6) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена).

3) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где Ar₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) цианогруппы, (6) C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (7) C2-6-алкенилоксигруппы и (8) C2-6-алкинилоксигруппы.

4) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 2), где Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C3-8-циклоалкильной группы и (4) C1-6-алкильной группы.

5) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 3), где Ar₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) цианогруппы и (4) C1-6-алкоксигруппы.

6) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где X₁ представляет собой -C≡C-.

7) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где X₁ представляет собой -CR³=CR⁴- (где R³ и R⁴ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A3, представленной ниже).

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксигруппа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

8) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 7), где X₁ представляет собой -CR³¹=CR⁴¹- (где R³¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C1-6-алкильной группы и (4) C1-6-алкоксигруппы; и R⁴¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и (5) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и -O-A¹ (где A¹ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5))).

Группа заместителей A5: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена), (8) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена) и (9) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена).

9) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 8), где X₁ представляет собой -CR³²=CR⁴²- (где R³² представляет собой атом водорода или атом галогена, и R⁴² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена C3-8-циклоалкильной группой или фенильной группой) и фенильной группы).

10) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² представляют собой группы, выбранные из заместителей, выбранных из группы заместителей A4.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

11) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 10), где R¹ представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A8, представленной ниже, и R² представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A6, представленной ниже.

Группа заместителей A6: (1) атом водорода, (2) C3-8-циклоалкильная группа, (3) C3-8-циклоалкоксигруппа, (4) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A² (где A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже)) и (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A² (где A² имеет значение, определенное выше)).

Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

Группа заместителей A8: (1) атом водорода, (2) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -X-A² (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7)), (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (5) -X-A² (где X и A² имеют значение, определенное выше).

12) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 11), где R¹ представляет собой C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа представляет собой атом водорода, C3-8-циклоалкоксигруппу, C1-6-алкильную группу (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппу, 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и -O-A⁴ (где A⁴ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9)), и R² представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещены С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9).

Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.

13) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II):

Формула 10

(где Y₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵=CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже), (11) простую связь или (12) >C=CR¹³R¹⁴ (где R¹³ и R¹⁴ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже); и; m_a и m_b представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

14) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 13), где 5-11-членная гетероциклическая группа представляет собой пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу.

15) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 14), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) формильной группы, (5) гидроксииминогруппы, (6) C1-6-алкоксииминогруппы, (7) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 гидроксильными группами или 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), (8) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, (9) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, (10) -O-A² (где A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), (11) -CO-A² (где A² имеет значение, определенное выше) и (12) =CH-A² (где A² имеет значение, определенное выше).

Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атом галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

16) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 15), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 гидроксильными группами или 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже), (5) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже, (6) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже, (7) -O-A⁶ (где A⁶ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже), (8) =CH-A⁶ (где A⁶ имеет значение, определенное выше).

Группа заместителей A10: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена), (4) C1-6-алкоксигруппа и (5) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа.

17) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III):

Формула 11

(где Y₂ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵= CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу) или (11) простую связь; и m_a, m_b, m_c и m_d представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

18) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV):

Формула 12

(где Y₃ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; и m_a и m_b представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

19) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:

Формула 13

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

20) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:

Формула 14

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

21) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 20), где R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:

Формула 15

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

22) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 21), где группа, образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, может быть замещена 1-4 атомами фтора.

23) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N- могут образовывать циклическую группу, представленную формулой (V):

Формула 16

(где Z₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; Z₂ представляет собой (1) метиновую группу или (2) атом азота; R⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже; и n_a, n_b и n_c представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1 - 5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) и (6) C1-6-алкоксигруппа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

24) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N- могут образовывать циклическую группу, представленную формулой (VI):

Формула 17

(где Z₃ представляет собой (1) простую связь, (2) -CO-, (3) -(CH₂)n_d- (где n_d представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3) или (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже;

Z₄ представляет собой (1) простую связь, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR-, (6)-NRCS- (где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже) или (7) -S-;

Z₅ представляет собой (1) простую связь, (2) иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A4, представленной ниже, (3) -(CH₂)n_e- (где n_e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3), (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ имеют значение, определенное выше) или (5) -O-; и R¹ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) и (6) C1-6-алкоксигруппа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

25) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 24), где Формула (VI) представляет собой циклическую группу:

Формула 18

(где R¹ и R₅₁ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A7.

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4 и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) и (6) C1-6-алкоксигруппа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

26) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N-, могут образовывать циклическую группу, представленную следующей формулой:

Формула 19

(где R¹ и R⁷ имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

27) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанными выше пп. 24) и 26), где R¹ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A8.

Группа заместителей A8: (1) атом водорода, (2) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп могут замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -X-A² (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7)), (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (5) -X-A² (где X и A² имеют значение, определенное выше).

Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

28) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 27), где R¹ представляет собой C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и -X-A⁴ (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и A⁴ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9)).

Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.

29) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанными выше пп. 10), 24) и 26), где R¹ представляет собой -X₂₁-X₂₂-Ar₃ (где X₂₁ представляет собой 1), C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7) или 2) простую связь, и X₂₂ представляет собой простую связь, иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A7, -O- или -S-, и Ar₃ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7).

Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

30) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 29), где R¹ представляет собой -X_21a-X_22a-Ar_3a (где X_21a представляет собой C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп могут замещать один и тот же атома углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода))), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9), и X_22a представляет собой простую связь или атом кислорода и Ar_3a представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9).

Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.

31) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 30), где Ar_3a представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, нафтильной группы и флуоренильной группы, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из тиенильной группы, пиридильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, индолильной группы, бензотиазолильной группы, бензоксазолильной группы и фурильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.

Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9 и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.

32) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ представляет собой 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (VII):

Формула 20

(где R⁸ - R¹² представляют собой 1) простую связь, 2) -CO-, 3) метиленовую группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 4) -O-, 5) иминогруппу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы заместителей A4, или 6) -S-, и Ar₄ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже).

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

33) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 32), где Ar₄ представляет собой фенильную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинильной группы, пиримидинильной группы, пиразинильной группы, тиенильной группы, оксазолильной группы, пирролильной группы, тиазолильной группы и фурильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -CO-A² (где A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже).

Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

34) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 33), где R¹ представляет собой инданильную группу, азаинданильную группу, тетрагидронафтильную группу, азатетрагидронафтильную группу, хроманильную группу, азахроманильную группу, тетрагидробензофуранильную группу или тетрагидробензотиенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) гидроксильной группы, (3) цианогруппы, (4) C3-8-циклоалкильной группы, (5) C3-8-циклоалкоксигруппы, (6) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группы может быть замещены 1-3 атомами галогена или C1-6-алкильными группами), (7) C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), (8) аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), и (9) 5-14-членной неароматической гетероциклической группы.

35) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), выбранное из следующей группы:

1) (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,

2) (E)-N-((1S)-индан-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриламид,

3) (E)-N-(хроман-4-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриламид,

4) (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

5) (E)-1-индан-2-ил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

6) (E)-1-(хроман-4-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

7) (E)-1-((1S)-1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

8) (E)-1-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

9) (E)-1-(4-трет-бутилбензил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

10) (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-((5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил) метилен)пиперидин-2-он,

11) (E)-1-((1H-индол-3-ил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

12) (E)-1-(5-фториндан-2-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

13) (E)-1-(7-фторхроман-4-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,

14) (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперидин-2-он и

15) (E)-1-((2,4-дифторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он.

36) Средство для профилактики или лечения заболевания, вызванного бета-амилоидами, включающее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.

37) Средство для профилактики или лечения в соответствии с указанным выше п. 36), где заболевание, вызванное бета-амилоидами, представляет собой болезнь Альцгеймера, старческую деменцию, синдром Дауна или амилоидоз.

Соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль и средство для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ, являются новыми изобретениями, которые не описаны в документах.

Ниже приводится объяснение символов, терминов и т.п., используемых в настоящем описании, и подробное описание настоящего изобретения.

Хотя структурная формула соединения может представлять определенный изомер, как это удобно для представления в настоящем описании, настоящее изобретение охватывает все изомеры, такие как геометрические изомеры, которые могут быть образованы из структуры соединения, оптические изомеры, основанные на хиральном углероде (углеродах), стереоизомеры и таутомеры и смесь изомеров, и настоящее изобретение не ограничено формулой, описываемой в целях удобства, и может представлять либо один из изомеров, либо смесь изомеров. Поэтому, хотя некоторые молекулы могут содержать хиральный атом углерода в своей структуре и могут существовать оптически-активное вещество и рацемат, настоящее изобретение не ограничивается одним таким определенным соединением и включает любое из таких соединений. Более того, кристаллические полиморфы, которые могут существовать, не ограничены, могут представлять либо один тип кристаллов, либо их смесь и могут быть в форме гидрата или могут представлять собой ангидрид.

Термин "заболевание (заболевания), вызванное Aβ" охватывает широкий ряд заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (например, см. Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422;

Nitsch RM, and 16 others, Antibodies against β-amiloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554;

Jarrett JT, and 2 others, The carboxy terminus of the β amiloid protein is critical for seeding of amiloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697;

Glenner GG, and another, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of novel cerebrovascular amiloid protein, Biochem Biophys Res Commun, 1984, May 16, 120(3), p. 885-890;

Masters CL, and six others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249;

Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p. 15-20;

Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p. 864-870; and

Forman MS, and 4 others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253.), senile dementia (например, see Blass JP, Brain metabolism and brain disease: is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1, 66(5), p. 851-6.), frontotemporal dementia (например, см. Evin G, and eleven others, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16, 13(5), p. 719-723.), Pick disease (например, см. Yasuhara O, and three others, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994, Apr 25, 171(1-2), p. 63-66.), Down syndrome (например, см. Teller JK, and ten others, Presence of soluble amyloid β-peptide precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan, 2(1), p. 93-95; and

Tokuda T, and six others, Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1-40 and Aβ1-42(43) are elevated in Down's syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41(2), p. 271-273.), cerebral amyloid angiopathy (например, см. Hayashi Y, and nine others, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease-affected brain, Brain Research, 1998, Apr 13, 789(2), p. 307-314;

Barelli H, and fifteen others, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid β peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy cases, Molecular Medicine, 1997, Oct, 3(10), p. 695-707;

Calhoun ME, and ten others, Neuronal в overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid, Proceeding National Academy of Science USA, 1999, Nov 23, 96(24), p. 14088-14093; and

Dermaut B, and ten others, Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer's disease due to a novel presenilin 1 mutation, Brain, 2001, Dec, 124(Pt 12), p. 2383-2392.), hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type (например, см. Cras p. and nine others, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala-->Gly mutation, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Sep, 96(3), p. 253-260;

Herzig MC, and fourteen others, Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, 2004, Sep, 7(9), p. 954-960;

Van Duinen SG, and five others, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceeding National Academy of Science USA, 1987, Aug, 84(16), p. 5991-5994; и

Levy E, and eight others, Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun 1, 248(4959), p. 1124-1126.), cognitive impairment (например, см. Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p. 55-58.), memory disorder/ learning disorder (например, см. Vaucher E, and five others, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes, Experimental Neurology, 2002, Jun, 175(2), p. 398-406;

Morgan D, and fourteen others, Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease, Nature, 2000, Dec 21-28, 408(6815), p. 982-985; and

Moran PM, and three others, Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein, Proceeding National Academy of Science USA, 1995, Jun 6, 92(12), p. 5341-5345.), amyloidosis, cerebral ischemia (например, см. Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p. 55-58;

Koistinaho M, and ten others, β-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: role of inflammation, Proceeding National Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99(3), p. 1610-1615; and

Zhang F, and four others, Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein, Journal of Neuroscience, 1997, Oct 15, 17(20), p. 7655-7661.), vascular dementia (например, see Sadowski M, and six others, Links between the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia, Neurochemical Research, 2004, Jun, 29(6), p. 1257-1266.), ophthalmoplegia(eye muscle paralysis) (например, см. O'Riordan S, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p. 1108-1110.), multiple sclerosis (например, см. Gehrmann J, and four others, Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct, 15(2), p. 141-151; and

Reynolds, WF, and six others, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer's disease, Experimental Neurology, 1999, Jan, 155(1), p. 31-41.), head trauma, cranial damage (например, см. Smith DH, and four others, Protein accumulation in traumatic brain injury, Neuromolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p. 59-72.), apraxia (например, см. Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American Journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p. 292-298.), prion disease, familial amyloid neuropathy, triplet repeat disease (например, см. Kirkitadze MD, and two others, Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies, Journal of Neuroscience Research, 2002, Sep 1, 69(5), p. 567-577;

Evert BO, and eight others, Inflammatory genes are upregulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains, Journal of Neuroscience, 2001, Aug 1, 21(15), p. 5389-5396; and

Mann DM, and another, Deposition of amyloid (A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer's disease and Down's syndrome, Neuroscience Letters, 1990, Feb 5, 109(1-2), p. 68-75.), Parkinson's disease (например, см. Primavera J, and four others, Brain Accumulation of Amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p. 183-193.), Dementia with Lewy bodies (например, см. Giasson BI, and two others, Interactions of amyloidogenic proteins, Neuromolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p. 49-58;

Masliah E, and six others, β-amyloid peptides enhance alpha-synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease, Proceeding National Academy of Science USA, 2001, Oct 9, 98(21), p. 12245-12250;

Barrachina M, and six others, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p. 253-260; and

Primavera J, and four others, Brain Accumulation of Amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p. 183-193.), Parkinsonism-dementia complex (PDC) (например, см. Schmidt ML, and six others, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex contain species of Aβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer's disease and pathological aging, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Feb, 95(2), p. 117-122; and

Ito H, and three others, Demonstration of β amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam, Neuropathology and Applied Neurobiology, 1991, Oct, 17(5), p. 365-373.), frontotemporal dementia-parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (например, см. Rosso SM, and three others, Coexistent tau and amyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations, Annals of the New York Academy of Science, 2000, 920, p. 115-119.), dementia with argyrophilic grains (например, см. Tolnay M, and four others, Low amyloid (Aβ) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer's disease, Neuropathology and Applied Neurobiology, 1999, Aug, 25(4), p. 295-305.), Niemann-Pick disease (например, см. Jin LW, and three others, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-β precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 2004, Mar, 164(3), p. 975-985.), amyotrophic lateral scleraosis (например, см. Sasaki S, and another, Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl), 1999, May, 97(5), p. 463-468;

Tamaoka A, and four others, Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of Neurology, 2000, Aug, 247(8), p. 633-635;

Hamilton RL, and another, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl), 2004, Jun, 107(6), p. 515-522; and

Turner BJ, and six others, Brain β-amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1, Neurochemical Research, 2004, Dec, 29(12), p. 2281-2286.), hydrocephalus (например, см. Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct, 57(10), p. 885-894;

Silverberg GD, and four others, Alzheimer's disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Lancet Neurology, 2003, Aug, 2(8), p. 506-511;

Weller RO, and three others, Cerebral amyloid angiopathy: accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer's disease, Annals of the New York Academy of Sciences, 2000, Apr, 903, p. 110-117;

Yow HY, and another, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β-amyloid deposition in Alzheimer's disease, Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p. 149; and

Weller RO, and four others, Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of elimination of A from the aging human brain, Annals of the New York Academy of Sciences, 2002, Nov, 977, p.162-168.), incomplete parapalegia (например, see O'Riordan S, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p. 1108-10;

Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American Journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p. 292-8;

Smith MJ, and eleven others, Variable phenotype of Alzheimer's disease with spastic paraparesis, Ann Neurol. 2001 Jan, 49(1), p. 125-129; and

Crook R, and seventeen others, A variant of Alzheimer's disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1, Nature Medicine, 1998, Apr, 4(4), p.452-455.), progressive supranuclear palsy (PSP) (например, см. Masliah E, and six others, β-amyloid peptides enhance alpha-synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease, Proceeding National Academy of Science USA, 2001,Oct 9, 98(21), p. 12245-12250; and

Primavera J, and four others, Brain Accumulation of Amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p. 183-193.), cerebral hemorrhage (например, см. Atwood CS, and three others, Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Review, 2003 Sep, 43(1), p. 164-178; and

Lowenson JD, and 2 others, Protein Aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in Cirdiovascular medicine, 1994, 4(1), p. 3-8.), spasm (например, см. Singleton AB, and thirteen others, Pathology of early-onset Alzheimer's disease cases bearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123 Pt 12, p. 2467-2474.), mild cognitive impairment (например, см. Gattaz WF, and four others, Platelet phospholipase A(2) activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, 111(5), p. 591-601; and

Assini A, and four others, Plasma levels of amyloid β-protein 42 are increased in women with mild cognitive impairment, Neurology, 2004, Sep 14, 63(5), p. 828-831.), atherosclerosis (например, см. De Meyer GR, and eight others, Platelet phagocytosis and processing of β-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Research, 2002, Jun 14, 90(11), p. 1197-1204.), и т.д.

"6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа," "5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа," "6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа" и "5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа" в указанной выше формуле (I), которые содержатся в средстве для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ, по настоящему изобретению, имеют следующие значения.

"6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа" означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, и предпочтительные группы включают моноциклическую, бициклическую или трициклическую 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, например, фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу, бифенильную группу, флуоренильную группу, феналенильную группу, фенантренильную группу, антраценильную группу и т.д.

"5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа" относится к моноциклической, бициклической или трициклической ароматической гетероциклической группе, содержащей 5-14 атомов, и предпочтительные группы включают, например, (1) азотсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиразолинильная группа, имидазолилгрупп, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, пуринильная группа, индазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизинильная группа, фталазинильная группа, нафтилизинильная группа, хиноксалинильная группа, хинназолинильная группа, циннолинильная группа, птеридинильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, акридинильная группа, фенантолизинильная группа, карбазолильная группа, перимидинидная групп, фенантролинильная группа и фенацильная группа; (2) серусодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как тиенильная группа и бензотиенильная группа; (3) кислородсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофуранильная группа и изобензофуранильная группа; (4) ароматические гетероциклические группы, содержащие два или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, такие как тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа, фенотиазинильная группа, изоксазолильная группа, фуразанильная группа, феноксазинильная группа, пиразолоксазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофурильная группа, фуропирролильная группа, пиридоксазинильная группа и т.д.

"6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа" относится к циклической, алифатической углеводородной группе, содержащей 6-14 атомов углерода, и означает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, спиро[3.4]октанильную группу, деканильную группу, инданильную группу, 1-аценафтенильную группу, циклопентациклооктенильную группу, бензоциклооктенильную группу, инденильную группу, тетрагидронафтильную группу, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильную группу, 1,4-дигидронафталинильную группу и другие циклические алифатические углеводородные группы, содержащие 6-14 атомов углерода.

"5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа" означает не только 5-14-членную неароматическую гетеромоноциклическую группу, но также и насыщенную гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическими углеводородными кольцевыми группами, или насыщенную углеводородную кольцевую группу или насыщенную гетероциклическую группу, конденсированную с ароматической гетероциклической группой(группами), которая 1) содержит 5-14 образующих кольцо атомов, 2) содержит 1-5 гетероатомов, таких как атом азота, -O- или -S-, из числа образующих кольцо атомов, и 3) может содержать одну или несколько карбонильных групп, двойных связей, или тройных связей в кольце. Конкретные примеры 5-14-членной неароматической гетероциклической группы включают азетидинильное кольцо, пирролидинильное кольцо, пиперидинильное кольцо, азепанильное кольцо, азоканильное кольцо, тетрагидрофуранильное кольцо, тетрагидропиранильное кольцо, морфолинильное кольцо, тиоморфолинильное кольцо, пиперазинильное кольцо, тиадиазолидинильное кольцо, диоксанильное кольцо, имидазолинильное кольцо, тиадиазолинильное кольцо, 1,2-бензопиранильное кольцо, изохроманильное кольцо, хроманильное кольцо, индолинильное кольцо, изоиндолинильное кольцо, азаинданильную группу, азатетрагидронафтильную группу, азахроманильную группу, тетрагидробензофуранильную группу, тетрагидробензотиенильную группу, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]тиенильную группу, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепинильную группу, индан-1-онильную группу, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиразинильную группу, 6,7-дигидро-5H-[1]-пиридинильную группу, 6,7-дигидро-5H-[1]-пиридинильную группу, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиенильную группу, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиенильную группу, 3,4-дигидро-2H-нафтале-1-онильную группу, 2,3-дигидроизоиндол-1-онильную группу, 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-онильную группу, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксапинильную группу и т.д.

Группа заместителей A1, группа заместителей A2, группа заместителей A3, группа заместителей A4, группа заместителей A5, группа заместителей A6, группа заместителей A7, группа заместителей A8, группа заместителей A9 и группа заместителей A10 представляют собой следующие группы.

Группа заместителей A1 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппа, (4) нитрогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C2-6-алкенильная группа, (7) C2-6-алкинильная группа, (8) C1-6-алкоксигруппа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) формильная группа, (11) C1-6-алкилкарбонильная группа или (12) C1-6-алкильная группа (где указанная выше C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкилкарбонильной группы).

Группа заместителей A2 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C2-6-алкенилоксигруппа или (8) C2-6-алкинилоксигруппа.

Группа заместителей A3 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) или (6) C1-6-алкоксигруппа.

Группа заместителей A4 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) или (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

Группа заместителей A5 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена) (8) C1-6-алкоксигруппа (где указанная алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена) или (9) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена).

Группа заместителей A6 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) C3-8-циклоалкильная группа, (3) C3-8-циклоалкоксигруппа, (4) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогрупп, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогрупп, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A² (где A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже)) или (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленными ниже, и -O-A² (где A² имеет значение, определенное выше)).

Группа заместителей A7 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

Группа заместителей A8 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -X-A² (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7)), (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или (5) -X-A² (где X и A² имеют значение, определенное выше).

Группа заместителей A9 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.

Группа заместителей A10 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена), (4) C1-6-алкоксигруппа и (5) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа.

Термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, брома, иода и т.д., и предпочтительно к атому фтора, хлора и брома.

Термин "C1-6-алкильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкильные группы, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, 1-метилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1-этилпропильную группу, 1-метил-2-этилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу и т.д.

Термин "C1-6-алкоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, втор-пентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 2-этилпропоксигруппу, 1-метил-2-этилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу, гексилоксигруппу и т.д.

Термин "C1-6-алкилсульфонильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен сульфонильной группой, и предпочтительные группы включают, например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу и т.д.

Термин "аминогруппа, которая может быть замещена С1-6-алкильными группами" относится к аминогруппе, которая может быть замещена алкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают, например, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу и т.д.

Термин "C2-6-алкенильная группа" относится к алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, например винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу и т.д.

Термин "C2-6-алкинильная группа" относится к алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкинильные группы, например этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу и т.д.

Термин "C3-8-циклоалкильная группа" относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, и предпочтительные группы включают, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.д.

Термин "C1-6-алкилтиогруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен атомом серы, и предпочтительные группы включают, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, 1-метилпропилтиогруппу и т.д.

Термин "C1-6-алкилсульфинильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен сульфинильной группой, и предпочтительные группы включают, например, метилсульфинильную группу, этилметилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, н-пентилсульфинильную группу, изопентилсульфинильную группу, неопентилсульфинильную группу, n-гексилсульфинильную группу, 1-метилпропил сульфинильную группу и т.д.

Термин "C1-6-алкилкарбонильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен карбонильной группой, и предпочтительные группы включают, например, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и т.д.

Термин "C3-8-циклоалкоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают, например, циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентоксигруппу, циклогексоксигруппу, циклогептилоксигруппу, циклооктилоксигруппу и т.д.

Термин "C3-8-циклоалкилтиогруппа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен атомом серы, и предпочтительные группы включают, например, циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу, циклогептилтиогруппу, циклооктилтиогруппу и т.д.

Термин "C1-6-алкоксииминогруппа" относится к группе, в которой атом водорода в иминогруппе был замещен C1-6-алкоксигруппой, и предпочтительные группы включают, например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу и т.д.

Термин "C2-6-алкенилоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкенилоксигруппы, например винилоксигруппу, аллилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, изопропенилоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу.

Термин "C2-6-алкинилоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкинилоксигруппы, например этинилоксигруппу, 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, бутинилоксигруппу, пентинилоксигруппу, гексинилоксигруппу и т.д.

Термин "C3-8-циклоалкилсульфинильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен сульфинильной группой, и предпочтительные группы включают, например, циклопропилсульфинильную группу, циклобутилсульфинильную группу, циклопентилсульфинильную группу, циклогексилсульфинильную группу, циклогептилсульфинильную группу, циклооктилсульфинильную группу и т.д.

Термин "C3-8-циклоалкилсульфонильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен сульфонильной группой, и предпочтительные группы включают, например, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу, циклогексилсульфонильную группу, циклогептилсульфонильную группу, циклооктилсульфонильную группу и т.д.

Предпочтительные примеры "гидроксильной группы, содержащей защитную группу" включают метоксиметилэфирную группу, тетрагидропиранилэфирную группу, трет-бутилэфирную группу, аллилэфирную группу, бензоатную группу, ацетатную группу, формиатную группу, кротонатную группу, п-фенилбензоатную группу или пивалоатную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, тритильную группу, бензильную группу и т.д.

Предпочтительные примеры C1-6-алкоксигруппы в "C1-6-алкоксигруппе (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу)" включают C1-6-алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, или циклическая группа может быть образована вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы. Выражение "циклическая группа может быть образована вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы" означает, например, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и т.д., и может быть конкретно проиллюстрировано, например, формулой:

Формула 21

и т.п.

Заместитель в "C1-6-алкильной группе (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода))" может быть конкретно проиллюстрирован, например, формулой:

Формула 22

и т.п.

Ниже описано соединение формулы (I) по настоящему изобретению.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A1;

более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из атома водорода, атома галогена, C3-8-циклоалкильной группы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена); и

наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкильной группы.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar₂ представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A2;

более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar₂ представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), C2-6-алкенилоксигруппы и C2-6-алкинилоксигруппы; и

наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar₂ представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) цианогруппы и (4) C1-6-алкоксигруппы.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором X₁ представляет собой (1) -C≡C- или (2) -CR³=CR⁴- (где R³ и R⁴ представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3;

более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором X₁ представляет собой -CR³¹=CR⁴¹- (где R³¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C1-6-алкильной группы и (4) C1-6-алкоксильной группы; и R⁴¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и (5) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и -O-A¹ (где A¹ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5))); и

наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором X₁ представляет собой -CR³²=CR⁴²- (где R³² представляет собой атом водорода или атом галогена и R⁴² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена С3-8-циклоалкильной группой или фенильной группой) и фенильной группы).

Из соединений, представленных формулой (I), соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, или группа, образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, представляет собой 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4; 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, группу, представленную следующей формулой:

Формула 23

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, группу, представленную следующей формулой:

Формула 24

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, циклическую группу, представленную формулой (V), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, циклическую группу, представленную формулой (VI), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и циклическую группу, представленную следующей формулой:

Формула 25

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, можно привести в качестве примера предпочтительного соединения.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4;

более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A8, и R² представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A6; и

наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа представляет собой атом водорода, C3-8-циклоалкоксигруппу, C1-6-алкильную группу (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппу, 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9,и -O-A⁴ (где A⁴ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9)), и R² представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9).

В соединениях, представленных формулой (I), 5-11-членная гетероциклическая группа, представленная формулой (II), образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, относится к гетероатом-содержащей циклической группе, содержащей в целом 5-11 членов, и предпочтительные примеры включают пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, формильной группы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, -O-A² (где A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), -CO-A² (где A² имеет значение, определенное выше) и =CH-A² (где A² имеет значение, определенное выше); и

наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы или 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, -O-A⁶ (где A⁶ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленными ниже) и =CH-A⁶ (где A⁶ имеет значение, определенное выше).

В соединениях, представленных формулой (I), "6-20-членная неароматическая гетероциклическая группа", представленная формулой (III), образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, относится к гетероатом-содержащей спироциклической группе, содержащей в целом 6-20 членов, и предпочтительные примеры включают

Формула 26

и т.п.

Кроме того, из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляет собой 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, или его фармацевтически приемлемая соль.

"9-16-членная неароматическая гетероциклическая группа", представленная формулой (IV), относится к гетероатом-содержащей циклической группе, содержащей в целом 9-16 членов.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляет собой группу, представленную следующей формулой:

Формула 27

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляет собой группу, представленную следующей формулой:

Формула 28

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:

Формула 29

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, может быть замещена 1-4 атомами фтора и т.п., или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N, представляет собой циклическую группу (где R⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3), представленную формулой (V), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N, представляет собой циклическую группу, представленную формулой (VI), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4 (где R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R⁷ представляет собой заместитель, выбранными из группы заместителей A3), или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N, представляет собой циклическую группу, представленную следующей формулой:

Формула 30

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7 (где R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R7 представляет собой группу заместителей A3) или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R¹ в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R¹ в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A8, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), наиболее предпочтительным является соединение, в котором R¹ в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6-алкилой группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, и -X-A⁴ (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A⁴ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9)), или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N, представляет собой циклическую группу, представленную следующей формулой:

Формула 31

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R¹ в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R¹ в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A8, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), наиболее предпочтительным является соединение, в котором R¹ в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, и -X-A⁴ (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A⁴ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9)), или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R¹ в Формуле (I), R¹ в Формуле (VI) и R¹ в циклической группе, представленной следующей формулой:

Формула 32

представляет собой -X₂₁-X₂₂-Ar₃

где X₂₁ представляет собой C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7), или простую связь, и X₂₂ представляет собой простую связь, иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A7, -O- или -S-, и Ar₃ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R¹ представляет собой -X_21a-X_22a-Ar_3a, где X_21a представляет собой C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом, содержащим 1-5 атомов галогена), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9), и X_22a представляет собой простую связь или атом кислорода, и Ar_3a представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или его фармацевтически приемлемая соль.

Более того, Ar_3a в "-X_21a-X_22a-Ar_3a" представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу и предпочтительно группу, выбранную из фенильной группы, нафтильной группы и флуоренильной группы, или группу, выбранную из тиенильной группы, пиридинильной группы, хинолинильной группы, изохинолинильной группы, индолильной группы, бензотиазолильной группы, бензоксазолильной группы и фурильной группы.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R¹ представляет собой 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (VII), или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R¹ представлен формулой (VII), где Ar₄ представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, пирролильную группу, тиазолильную группу и фурильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, и -CO-A² (где A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7), или его фармацевтически приемлемая соль.

Из соединений, представленных формулой (I), наиболее предпочтительным является соединение, в котором R¹ представлен формулой (VII), где R¹ представляет собой инданильную группу, азаинданильную группу, тетрагидронафтильную группу, азатетрагидронафтильную группу, хроманильную группу, азахроманильную группу, тетрагидробензофуранильную группу или тетрагидробензотиенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из, например, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена или C1-6-алкильными группами), C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом, содержащим 1-5 атомов галогена) и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, или его фармацевтически приемлемая соль.

Особенно предпочтительными являются соединения, выбранные, например, из следующей группы, или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных бета-амилоидами, например, болезни Альцгеймера, старческой деменции, синдрома Дауна, амилоидоза и т.д.

1) (E)-N-Бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,

2) (E)-N-((1S)-Индан-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,

3) (E)-N-(Хроман-4-ил)-3[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,

4) (E)-1-(3,4-Дифторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

5) (E)-1-Индан-2-ил-3[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

6) (E)-1-(Хроман-4-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

7) (E)-1-[(1S)-1-(4-Фторфенил)этил]-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

8) (E)-1-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

9) (E)-1-(4-Трет-бутилбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

10) (E)-1-(3,4-Дифторбензил)-3-{[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]метилен}пиперидин-2-он,

11) (E)-1-[(1H-Индол-3-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

12) (E)-1-(5-Фториндан-2-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

13) (E)-1-(7-Фторхроман-4-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,

14) (E)-3-[3-Метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперидин-2-он и,

15) (E)-1-[(2,4-Дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он.

Хотя выше представлены предпочтительные варианты воплощения соединения указанной выше общей формулы (I), активный ингредиент фармацевтического средства по настоящему изобретению не ограничен конкретным соединением, описанным в настоящем описании, и может быть выбран любой вариант воплощения из полного объема в рамках соединения общей формулы (I).

Способ получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению описан ниже.

Соединение, представленное общей формулой (I)

Формула 33

(где Ar₁, Ar₂, X₁, R¹ и R² имеют определенные выше значения, и если это необходимо, Ar₁ и Ar₂ могут содержать защитную группу(группы) для функциональных групп, таких как гидроксигруппа(группы), аминогруппа(группы) или карбоновокислотная группа(группы)), может быть синтезировано в соответствии со следующими общими Способами Получения 1-5.

Общий способ получения 1

Типичный способ получения (Общий способ получения 1) соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению описан ниже.

Формула 34

(где Ar₁, Ar₂ и X₁ имеют значение, определенное выше; V представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, такую как метильная группа, этильная группа, бензильная группа, аллильная группа, трифенилметильная группа, трет-бутильная группа, метоксиметильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа, и

(1) R¹ и R² представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют одну из следующих групп:

(2-1) 5-11-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (II):

Формула 35

(где Y₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵=CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже), (11) простую связь или (12) >C=CR¹³R¹⁴ (где R¹³ и R¹⁴ представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже); и

m_a и m_b представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;

(2-2) 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III):

Формула 36

(где Y₂ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵= CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу) или (11) простую связь; и

m_a, m_b, m_c и m_d представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;

(2-3) 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV):

Формула 37

(где Y₃ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4)-SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; и

m_a и m_b представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;

(2-4) группу, представленную следующей формулой:

Формула 38

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;

(2-5) группу, представленную следующей формулой:

Формула 39

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

Описанный выше "Общий способ получения 1" является примером способа получения соединения общей формулы (I), в котором сложноэфирное производное (1a) подвергают реакции удаления защиты на «стадии 1-1" для преобразования в карбоновокислотное соединение (2) и затем карбоновокислотное соединение (2) подвергают реакции амидирования вместе с аминовым соединением (3).

Получение соединения карбоновой кислоты (2)

Соединение карбоновой кислоты (2) можно получить, например, подвергая сложный эфир (1a) "стадии 1-1". То есть хотя реакция удаления защиты на “стадии 1-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют для этой реакции в способах, известных из уровня техники (например, способах, описанных в T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons. Inc., 1981, p154-186). Предпочтительно это реакция гидролиза сложноэфирного соединения, и можно использовать методы, описанные во многих известных ссылочных документах (например, можно использовать такие методы, которые описаны в "Composition and Reaction of Organic Compound [II]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.930-943). Предпочтительно желаемое соединение карбоновой кислоты (2) можно получить путем взаимодействия сложного эфира (1a) с использованием водосодержащего растворителя (смесь растворителей, состоящая из воды, например, с метанолом, этанолом и/или тетрагидрофураном и т.д.) при температуре от комнатной температуры до 100ºC в присутствии 1,0 до 5,0 эквивалентов гидроксида металла (предпочтительно, например, гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития и т.д.). Более того, в зависимости от соответствующего сложного эфира (1a) соединение карбоновой кислоты (2) также может быть подходящим образом получено в кислотных условиях (предпочтительно с использованием трифторуксусной кислоты). В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить методами, известными из уровня техники, такими как традиционно используемые методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.

Получение соединения общей формулы (I)

Соединение общей формулы (I) можно получить, например, подвергая соединение карбоновой кислоты (2) "стадии 1-2". То есть хотя реакция амидирования "стадии 1-2" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют для этой реакции в способах, известных из уровня техники, описанных во многих ссылочных документах (например, такие способы описаны в "Composition and Reaction of Organic Compound [II]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1136-1162). Предпочтительные примеры включают i) способ, включающий преобразование карбоновой кислоты (2) в галогенангидрид кислоты с последующим взаимодействием галогенангидрида кислоты с аминовым соединением в щелочных условиях (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [II]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1142-1145), ii) способ, включающий взаимодействие карбоновокислотного соединения (2) и аминового соединения с использованием агента конденсации (например, такой способ описан в "Guide to Organic Chemistry Experiment (4)," KagakuDojin, September, 1990, p.27-52) и т.д.

В случае, описанном выше в i), используемые основание, растворитель и температура реакции могут варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничены, и можно использовать (i) способ с использованием, например, пиридина, лутидина, хинолина, изохинолина и т.д. в качестве основного растворителя; (ii) способ с использованием, например, пиридина, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина и т.д. в качестве основания, и предпочтительны, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д. в качестве растворителя, который растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, или смесь таких растворителей; или (iii) способ с использованием двухслойной системы распределения, состоящей из щелочного раствора, предпочтительно, например, водного раствора основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д., и галогенированного растворителя, предпочтительно, например, метиленхлорида, 1,2-дихлорэтана и т.д. Температура реакции должна представлять собой температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелаемых побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от температуры охлаждения льдом до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Хотя процедуры, используемые для преобразования карбоновой кислоты (2) в галогенангидрид кислоты могут варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют для этой реакции в способах, известных из уровня техники. Предпочтительно можно использовать хлорирующий агент, такой как тионилхлорид и оксалилхлорид, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, толуол и тетрагидрофуран. Для более эффективного осуществления реакции является подходящим добавление каталитического количества N,N-диметилформамида и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от температуры охлаждения льдом до 100ºC.

В случае, описанном выше в ii), используемый агент конденсации может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, и предпочтительно подходящим образом использовать, например, от 1,0 эквивалента до 2,0 эквивалентов 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфония и т.д. в расчете на карбоновокислотное соединение (2). Для более эффективного осуществления реакции можно добавлять, например, от 1,0 эквивалента до 2,0 эквивалентов N-гидроксисукцинимида, N-гидроксибензотриазола и т.д. Это предпочтительно с точки зрения оперативности работы и эффективности перемешивания для осуществления этой реакции в присутствии растворителя, и хотя используемый растворитель может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого агента конденсации и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, галогеновый растворитель, такой как метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан, или полярный растворитель, такой как тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, являются предпочтительными. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от температуры охлаждения льдом до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционный хроматографический метод и/или кристаллизация. Возможно также получение желаемого соединения общей формулы (I) путем образования амидной связи с последующим преобразованием R¹ и R² обычным способом с использованием известных приемов, и также возможно получение желаемого соединения общей формулы (I) путем подходящей модификации групп заместителей Ar₁, Ar₂ и X₁.

Получение аминового соединения (3)

Аминовое соединение (3) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительные примеры такого способа включают i) способ преобразования соответствующего спиртового соединения или алкилгалогенидного соединения в аминовое соединение известным методом; ii) способ преобразования соответствующего нитросоединения, нитрильного соединения, оксимного соединения, азидного соединения или амида кислоты с использованием известной реакции восстановления, iii) способ преобразования соответствующего карбонильного соединения с использованием известной реакции восстановительного амидирования, iv) способ получения аминового соединения путем реакции удаления защиты у атома азота защищенного защитной группой и т.д.

В случае, описанном выше в i), преобразование можно осуществить способами, описанными во многих известных ссылочных документах, и, например, предпочтительными являются способы получения аминового соединения из соответствующего спирта методом Мицунобу (см., например, O. Mitsunobu, "Synthesis," p.1, 1981) или из алкилгалогенидного соединения методом Габриэля (Gabriel) (см., например, M.M.S. Gibson et al., "Angew. Chem.," vol. 80, p.986, 1968). В случае использования метода Мицунобу эффективное получение желаемого аминового соединения можно осуществить предпочтительно посредством двухстадийной реакции, включающей конденсацию соответствующего спиртового соединения с имидным соединением с использованием 1,0-3,0 эквивалентов диэтилазодикарбоксилата при одновременном присутствии 1,0-3,0 эквивалентов трифенилфосфина и обработку продукта, полученного на первой стадии, например, 1,0-3,0 эквивалентами гидразина. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно составляет от температуры охлаждения льдом до 100°C для реакции конденсации с имидным соединением на первой стадии и 50ºC-100ºC для обработки гидразином на второй стадии. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого агента конденсации и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д., например, являются предпочтительными для реакции первой стадии, а метанол, этанол и т.д., например, являются предпочтительными для реакции второй стадии. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизация. В случае использования способа Габриэля эффективное получение желаемого аминового соединения можно осуществить предпочтительно путем двухстадийной реакции, включающей конденсацию соответствующего алкилгалогенидного соединения с имидом любым способом, известным из уровня техники, и обработку продукта, полученного на первой стадии, например, 1,0-3,0 эквивалентами гидразина. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно составляет от температуры охлаждения льдом до 100ºC для реакции конденсации с имидным соединением на первой стадии и 50ºC-100ºC для обработки гидразином на второй стадии. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого агента конденсации и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.д., например, являются предпочтительными для реакции первой стадии, а метанол, этанол и т.д., например, являются предпочтительными для реакции второй стадии. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

В случае, описанном выше в ii), можно использовать способы восстановления, описанные во многих известных ссылочных документах (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1333-1341), и эффективное получение желаемого аминового соединения можно осуществить способом каталитического гидрирования, в котором предпочтительно используют, например, катализатор на основе металла, способом восстановления с использованием гидрид металла и т.д. Способ каталитического гидрирования предпочтительно осуществляют при давлении от нормального до 100 атмосфер в атмосфере водорода. Катализаторы на основе металла, используемые в этой реакции, предпочтительно представляют собой, например, платину, оксид платины, платиновую чернь, никель Ренея, палладий на углероде и т.д. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат и т.д., например, являются предпочтительными. Для более эффективного осуществления реакции можно добавить кислотные вещества, такие как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Что касается способа восстановления с использованием гидрида металла, эффективное получение желаемого аминового соединения (3) осуществляют предпочтительно с использованием литийалюминийгидрида или диборана. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, например, предпочтительными являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. Температура для реакции восстановления, описанной в в ii), должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно составляет от температуры охлаждения льдом до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

В случае, описанном выше в iii), можно использовать реакцию восстановительного аминирования, известную из уровня техники (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1380-1384), и предпочтительный способ включает получение иминового соединения путем реакции дегидратации из соответствующего карбонильного соединения и аминового соединения путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в присутствии кислотного катализатора (предпочтительно, например, неогранической кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота, органической кислоты, так как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота, или соли органической кислоты, такой как п-толуолсульфонат пиридиния), и восстановления иминового соединения при помощи гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид, борогидрид натрия и т.д., с получением желаемого аминового соединения. Альтернативно способ, включающий обработку иминового соединения в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса (предпочтительно изопропоксида титана (IV)) и восстановление иминового соединения при помощи гидрида металла, такого как борогидрид натрия, также является предпочтительным. Альтернативно, например, способ восстановления карбонильного соединения и 0,5-5,0 эквивалентов аминового соединения при помощи гидрида металла, такого как ацетоксиборогидрид натрия и цианоборогидрид натрия, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, метанол и этанол, с получением желаемого аминового соединения также является предпочтительным. Для более эффективного осуществления реакции предпочтительно соответственное добавление кислотного вещества, такого как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Развитие реакции восстановительного аминирования iii) можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

В случае, описанном выше в iv), можно использовать реакции удаления защиты, описанные во многих известных ссылочных документах (см., например, T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons. Inc., 1981), и предпочтительными являются способ получения желаемого аминового соединения из соответствующего карбаматного соединения (предпочтительно, например, трет-бутилкарбаматного соединения, бензилкарбаматного соединения, 9-флуоренилметилкарбаматного соединения и т.д.), или способ получения такого желаемого аминового соединения из соответствующего амидного соединения (предпочтительно, например, формамидного соединения, ацетамидного соединения, трифторацетамидного соединения и т.д.). Альтернативно способ удаления защиты у соответствующего имидного соединения в соответствии с описанным выше способом Габриэля с получением желаемого аминового соединения также является предпочтительным. Хотя условия реакции удаления защиты могут варьировать в зависимости от исходного вещества и не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, можно использовать любой известный способ. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

Получение-1 сложноэфирного соединения (1a)

Формула 40

(где Ar₁, Ar₂, X₁ и V имеют значение, определенное выше;

V, V₁ и V₂ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой защитные группы для карбоксильной группы, такие как метильная группа, этильная группа, бензильная группа, аллильная группа, трифенилметильная группа, трет-бутильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа;

L₁, L₂, L₃ и L₄ представляют собой удаляемые группы, такие как атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, сульфонат, такой как трифлат, группа триалкилолова, бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты (B(OV₁)₂);

L₇ представляет собой сложноэфирные группы, такие как сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир или сложный бензиловый эфир, или цианогруппу;

W представляет собой диэтилфосфонильную группу, дифенилфосфонильную группу или бис(2,2,2-трифторэтил)фосфонильную группу;

R¹³ и R¹⁴ представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A1, представленной ниже; и

R¹¹ и R¹² представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A3, представленной ниже.

Группа заместителей A1: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппа, (4) нитрогруппа, (5) C3-8-циклоалкил групп, (6) C2-6-алкенильная групп, (7) C2-6-алкинильная группа, (8) C1-6-алкоксигруппа (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) формильная группа, (11) C1-6-алкилкарбонильная группа и (12) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкилкарбонильной группы).

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкил группой(группами), необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 замещаемыми группами, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксильная группа.

Хотя сложноэфирное соединение (1a) может варьировать в зависимости от исходного вещества, его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно, например, сложноэфирное соединение (1a) можно получить, как показано на схеме, реакцией, приведенной выше, но получение этим не ограничено. А именно, сложноэфирное соединение (1a) можно получить, например, путем взаимодействия соединения (4a) и соединения (5a) на "Стадии 2-1" с получением карбонильного соединения (6a) и подвергая карбонильное соединение реакции Хорнера-Эммонса на "Стадии 2-2" с получением сложноэфирного соединения (1a). Альтернативно исходя из карбонильного соединения (6a) через "стадию 2-9" получают соединение (6c) и подвергают соединение (6c) реакции Хорнера-Эммонса с соединением (7a') на "Стадии 2-2" с получением сложноэфирного соединения (1a). Альтернативно сложноэфирное соединение (1a) может быть также получено через трехстадийную реакцию "стадии 2-4" с использованием аминосоединения (5b) в качестве исходного вещества для образования группы Ar₁ соединения (6b) с последующей реакцией сочетания с соединением (7b) или (7b') в соответствии со "стадией 2-5". Сложноэфирное соединение (1a) может быть также получено путем использования соединения (5d) в качестве исходного вещества и преобразования его в соединение (6b) в соответствии со "Стадией 2-1" с получением сложноэфирного соединения (1a) на "Стадии 2-5".

Получение карбонильного соединения (6a)

Карбонильное соединение (6a) является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, карбонильное соединение (6a) можно получить в соответствии со "Стадией 2-1" с использованием, например, соединения (5a) в качестве исходного вещества. А именно, реакция "Стадии 2-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества, и не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать любой способ, известный из уровня техники. Например, предпочтительно, когда реакцию сочетания соединения (4a) и соединения (5a) осуществляют в нейтральных или щелочных условиях (см., например, D.D. Davey et al., "J. Med. Chem.," vol. 39, p.2671-2677, 1991). А именно, предпочтительно, когда используют 1,0-5,0 эквивалентов соединения (4a) в расчете на соединение (5a). Для эффективного осуществления реакции предпочтительно, когда основание используют в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов, и предпочтительные примеры включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат бария и т.д. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются ацетoнитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от 50ºC до 200ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

Карбонильное соединение (6a) можно получить в соответствии со "Стадией 2-8" с использованием соединения (6b) в качестве исходного вещества. А именно, реакция "Стадии 2-8" может варьировать в зависимости от исходного вещества, и не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать любой способ, известный из уровня техники. Например, также можно использовать двухстадийный способ, в котором соединение (6b) (где L₂ предпочтительно представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода и сульфонат, такой как трифлат) и соединение винилолова подвергают реакции сочетания Stille для преобразования первого в винильное соединение и полученное винильное соединение подвергают реакции окисления озоном (см., например, S.S. Chandran et al., "Bioorg. Med. Chem. Lett.," vol. 11, p.1493-1496, 2001). Альтернативно также можно использовать реакцию введения оксида углерода (см., например, T. Okano et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn.," vol. 67, p.2329-2332, 1994) с использованием катализатора на основе переходного металла.

Также, например, в случае когда карбонильное соединение (6b) содержит L7 группу, соединение 6a можно получить при помощи восстановительной реакции способами, известными из уровня техники.

Получение соединения (5a)

Соединение (5a), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, предпочтительное соединение (5a) (где, L₁ представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома) может быть получено в виде соответствующего спирта путем реакции окисления, известной из уровня техники, и можно подвергнуть сложный эфир известной реакции восстановления с получением карбонильного соединения.

Получение соединения (4a)

Соединение (4a), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники (см., например, M. Komoto et al., "Agr. Biol. Chem.," vol. 32, p.983-987, 1968, или J.M. Kokosa et al., "J. Org. Chem.," vol. 48, p.3605-3607, 1983).

Преобразование карбонильного соединения (6a) в сложноэфирное соединение (1a)

Хотя преобразование карбонильного соединения (6a) в сложноэфирное соединение (1a) может варьировать в зависимости от исходного вещества, можно использовать известные методы, описанные во многих ссылочных документах (такой способ описан, например, в H.O. House, "Modern synthetic reactions," W.A. Benjamin Inc., p629-733, 1972, или W. Carrthers, "Some modern methods of organic synthesis," Cambridge University press, p.125-144, 1986). Например, сложноэфирное соединение (1a) можно получить путем преобразования карбонильного соединения (6a) в соответствии со "Стадией 2-2". А именно, хотя реакция Хорнера-Эммонса "Стадии 2-2" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники (см., например, W.S. Wadsworth, Jr. "Org. Reactions.," vol. 25, p.73, 1997). А именно, карбонильное соединение (6a) и эфир алкилфосфиновой кислоты (7a) можно подвергнуть реакции конденсации с преобразованием в соответствующее сложноэфирное соединение (1a) в щелочных условиях. Основание предпочтительно используют в количестве от 1,0 до 2,0 эквивалентов в расчете на карбонильное соединение (6a), и предпочтительные примеры включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, толуол, бензол, этанол, метанол и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от -78ºC до 100ºC и более предпочтительно от -78ºC до комнатной температуры. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Что касается геометрических изомеров, образуемых в процессе этой реакции, желаемый геометрический изомер может быть селективно получен путем подходящего выбора соединения сложного эфира алкилфосфиновой кислоты (7a), основания, температуры реакции и/или растворителя, и нежелательные побочные продукты и геометрические изомеры можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

Например, преобразование карбонильного соединения (6a) в сложноэфирное соединение (1a) можно осуществить через соединение (6c), подвергая соединение (7a') реакции Хорнера-Эммонса "Стадии 2-2" с получением сложноэфирного соединения (1a). Например, для получения соединения (6c) на "Стадии 2-9" можно использовать хорошо известные приемы, описанные во многих ссылочных документах (например, описанные в O. Pamies et al., J. Org. Chem., p.4815-4818, 2003, и т.д.). А именно, предпочтительно использование карбонильного соединения (6a) и фосфатного соединения, такого как диэтилфосфит и т.д., в щелочных условиях. Что касается основания, предпочтительно использование от 1,0 до 2,0 эквивалентов в расчете на карбонильное соединение (6a), предпочтительные примеры такого основания включают 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, триэтиламин, пиридин, метоксид натрия и т.д. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, толуол, бензол, этанол, метанол и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелаемых побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от -78ºC до 100ºC и более предпочтительно от -78ºC до комнатной температуры. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты, образуемые в этой реакции, можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации. Более того, полученное соединение (6c) может быть модифицировано способом, хорошо известным специалистам в данной области, в желаемое соединение (например, как описано в T.-J.Tsai. Tetrahedron Letters, vol. 37, No. 5, p.629-632, 1996).

Получение соединения (7a')

Соединение (7a'), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, предпочтительное соединение (7a') можно получить, подвергая соответствующий спирт реакции окисления, хорошо известной специалистам в данной области, или подвергая соответствующий сложный эфир хорошо известной реакции окисления с получением α-кетоэфирного соединения.

Получение аминового соединения (5b)

Аминовое соединение (5b) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его можно получить в соответствии со "Стадией 2-3" с использованием нитросоединения (5c) в качестве исходного вещества. А именно, хотя реакция восстановления "Стадии 2-3" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1333-1341). Предпочтительно такие способы представляют собой способ каталитического гидрирования, в котором предпочтительно используют, например, катализатор на основе металла, или способ восстановления с использованием металла и т.д. Способ каталитического гидрирования предпочтительно осуществляют при давлении от нормального до 100 атм в атмосфере водорода. Катализаторы на основе металлов, используемые в этой реакции, предпочтительно представляют собой, например, платину, оксид платины, платиновую чернь, никель Ренея, палладий на углероде и т.д. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат и т.д., например, являются предпочтительными. Для более эффективного осуществления реакции можно добавить кислотные вещества, такие как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Что касается способа восстановления с использованием металла, то предпочтительно использование цинка, железа, олова и т.д. и предпочтительно осуществление способа в кислотных условиях с использованием, например, хлористоводородной кислоты, уксусной кислоты и хлорида аммония. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температур до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

Предпочтительное аминовое соединение (5b) также может быть получено при помощи реакции сочетания на “стадии 2-6" с использованием в качестве исходного вещества соединения (5d), которое является коммерчески доступным или его можно получить способом, известным из уровня техники. А именно, хотя реакция сочетания "Стадии 2-6" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники. Предпочтительно можно использовать двухстадийный способ осуществления известной реакции удаления группы бензофенона (реакция удаления бензофенона) после реакции сочетания бензофенона-имина с использованием катализатора на основе переходного металла (см., например, S.L. Buchwald et al., "Tetrahedron Lett.," vol. 38, p.6367-6370, 1997, или J.F. Hartwig et al., "J. Am. Chem. Soc.," vol. 120, p.827-828, 1998). В реакции сочетания бензофенона-имина в качестве катализатора предпочтительно можно использовать каталитическое количество (0,01-0,2 эквивалентов в расчете на соединение (5d)) традиционного палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), или традиционного никелевого катализатора, такого как (1,5-циклооктадиен) никель (0) и т.д. Кроме того, в целях более эффективного осуществления реакции также является предпочтительным соответственное добавление фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина, три-трет-бутилфосфина, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.д. Более того, реакция может дать предпочтительный результат в присутствии основания, и хотя используемое основание конкретно не ограничено, при условии что его можно использовать в реакциях сочетания, аналогичных указанной реакции, предпочтительные примеры включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, трет-бутоксид натрия и т.д. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя с точки зрения оперативности работы и эффективности перемешивания, и хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого катализатора на основе переходного металла и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол , 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для полного завершения реакции сочетания, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Предпочтительно осуществлять эту реакцию в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. После обработки на второй стадии можно использовать способ, известный из уровня техники (см., например, T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons. Inc., 1981). Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

Что касается предпочтительного аминового соединения (5b), L₂ можно модифицировать способом, известным из уровня техники, и предпочтительно преобразование из атома водорода в группу галогенового заместителя возможно по L₂ (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November, 1977, p. 354-360).

Получение нитросоединения(5c)

Нитросоединение (5c), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, эффективное получение предпочтительного соединения (5c) (где L₂ представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода) можно осуществить, подвергая соответствующее соединение-предшественник нитрованию, как это известно специалистам в данной области (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p. 1261-1300).

Получение соединения (6b)

Соединение (6b) можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его получают через указанную выше "Стадию 2-1" с использованием соединения (5d) в качестве исходного вещества, или его также можно получить в соответствии со "стадией 2-4" с использованием аминового соединения (5b) в качестве исходного вещества. Например, для эффективного преобразования в соединение (6b) "стадию 2-4" можно осуществить обработкой соединения (5b) смесью растворителей, состоящей из уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, в первой фазе осуществлением конденсации с α-галогенкетоном (в котором L₄ представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода) в щелочных условиях во второй фазе и термообработкой с использованием ацетата аммония и уксусной кислоты в третьей фазе. Предпочтительно, когда в первой фазе осуществляют обработку смесью растворителей, состоящей из 2,0-10,0 эквивалентов уксусного ангидрида и 10,0-20,0 эквивалентов муравьиной кислоты в расчете на соединение (5b) при температуре от температуры охлаждения льдом до 50ºC. Основание, используемое во второй фазе, предпочтительно используют в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов в расчете на соединение (5b), и предпочтительными, например, являются гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и т.д. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и т.д. Для более эффективного осуществления реакции предпочтительно соответственное добавление, например, иодид калия, иодид натрия и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Предпочтительно, когда в третьей фазе осуществляют обработку смесью растворителей, состоящей из 5,0-10,0 эквивалентов ацетата аммония и 10,0-20,0 эквивалентов уксусной кислоты в расчете на соединение (5b) при температуре 50ºC-150ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

α-Галогенкетон, используемый во второй фазе этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получен способом, известным из уровня техники. Если он не поставляется на рынок, эффективное получение предпочтительного α-галогенкетона (в котором L₄ представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода) можно осуществить, подвергая соответствующее соединение-предшественник реакции галогенирования, известной специалистам в данной области (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1977, p. 307-450).

Что касается соединения (6b), L₂ можно модифицировать способом, известным из уровня техники, и предпочтительно является возможным преобразование в группу иода (см., например, S.L. Buchwald et al. "J. Am. Chem. Soc.," vol. 124, p.14844-14845, 2002), в группу (низший алкил)олова (см., например, J. Marti et al., "Synth. Commun.," vol. 30, p.3023-3030, 2000) и в группу бора (см., например, N. Miyaura et al., " J. Org. Chem.," vol. 60, p.7508-7510, 1995) и т.д.

Преобразование из соединения (6b) в сложноэфирное соединение (1a)

Преобразование из соединения (6b) в сложноэфирное соединение (1a) можно осуществить с использованием способов, известных из уровня техники. Например, сложноэфирное соединение (1a) можно получить, подвергая соединение (6b) "Стадии 2-5" вместе с соединением (7b) или соединением (7b'). А именно, хотя реакция сочетания "Стадии 2-5" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники, и предпочтительными являются реакция Мизороки-Хека (см., например, R.F. Heck, "Org. Reactions.," vol. 27, p.345, 1982), реакция Suzuki-Miyaura (см., например, A. Suzuki, "Chem. Rev.," vol. 95, p.2457, 1995), реакция Sonogashira (см., например, K. Sonogashira, "Comprehensive Organic Synthesis," vol. 3, p.521, 1991), реакция сочетания Stille (J.K. Stille, "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.," vol. 25, p.508,1986) и т.д.

Предпочтительная осуществляемая реакция Мизороки-Хека включает реакцию сочетания галогенида, соединения трифлата (6b) (где L₂ представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода, или трифлат) с алкеновым соединением (7b; L₃ представляет собой атом водорода), которое используют в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов в расчете на соединение (6b), в присутствии, например, 0,01-0,2 эквивалентов катализатора на основе переходного металла. С точки зрения оперативности работы и эффективности перемешивания эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, и хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого катализатора на основе переходного металла и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для полного завершения реакции сочетания, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150ºC. Предпочтительно, когда эту реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой, например, комплекс палладия и более предпочтительно включает традиционный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Кроме того, для более эффективного осуществления реакции также является предпочтительным соответственное добавление фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина, три-трет-бутилфосфина, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила и т.д.). Более того, реакция может дать предпочтительный результат в присутствии основания и, хотя используемое основание конкретно не ограничено, при условии что его можно использовать в реакциях сочетания, аналогичных этой реакции, предпочтительные примеры включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-дициклогексилметиламин, тетрабутилхлорид аммония и т.д. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами.

Реакцию Сузуки-Миаура предпочтительно осуществляют путем сочетания, например, галогенида или соединения трифлата (6b), где L₂ представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифлат, с, например, соединением бороновой кислоты или сложноэфирным производным бороновой кислоты (7b), где L₃ представляет собой B(OH)₂ или B(OV₁)₂, в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла в расчете на трифлатное соединение. Для того чтобы процесс реакции и перемешивание можно было легко осуществить, эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Используемый растворитель варьирует в зависимости от исходного вещества и используемого катализатора на основе переходного металла и конкретно не ограничен, при условии что растворитель не ингибирует реакцию и обеспечивает возможность растворения в нем исходного вещества в определенной степени. Предпочтительные примеры включают ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон и N,N-диметилформамид и смеси воды с такими растворителями. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая может обеспечить завершение реакции сочетания и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 200ºC. Предпочтительно реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой известный палладиевый катализатор и более предпочтительно известный палладиевый катализатор, такой как, например, ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Для эффективного осуществления процесса реакции возможно соответствующее добавление фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина, трициклогексилфосфина или три-трет-бутилфосфина) или т.п. Кроме того, для эффективного осуществления процесса реакции возможно соответствующее добавление соли четвертичного аммония, предпочтительно, например, тетрабутилхлорида аммония или бромида тетрабутиламмония. Эта реакция может дать предпочтительные результаты в присутствии основания. Используемое в этом случае основание варьирует в зависимости от исходного вещества, используемого растворителя и т.п. и конкретно не ограничено. Предпочтительные примеры включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов. В этой реакции, даже если соединение (7b) представляет собой, например, галогенид или трифлатное соединение (7b), где L₃ представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифлат, и соединение (6b) представляет собой, например, соединение бороновой кислоты или сложноэфирное производное бороновой кислоты (6b), где L₂ представляет собой B(OH)₂ или B(OV₁)₂, может быть эффективно получен желаемый продукт сочетания (1a).

Реакционные условия для реакции Соногашира различаются в зависимости от исходного вещества, растворителя и катализатора на основе переходного металла, но конкретно не ограничены, при условии что реакционные условия являются такими, которые используют в реакции, подобной этой реакции. Для осуществления этой реакции можно использовать технологические приемы, известные специалистам в данной области. В качестве исходного вещества предпочтительно используют алкиновое соединение (7b'). Примеры предпочтительных растворителей включают ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Примеры более предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1-метил-2-пирролидон и N,N-диметилформамид. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая может обеспечить полное завершение реакции сочетания и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Предпочтительно реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой, например, известный палладиевый катализатор и более предпочтительно, например, такой известный палладиевй катализатор, как ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Для эффективного осуществления процесса реакции возможно соответствующее добавление, например, фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина или три-трет-бутилфосфина). В этой реакции можно добавлять галогенид металла, соль четвертичного аммония, или т.п., предпочтительно, например, иодид меди (I), хлорид лития, фторид тетрабутиламмония или оксид серебра (I). Реакция может дать предпочтительные результаты в присутствии основания. Основание, используемое в этом случае, конкретно не ограничено, при условии что основание можно использовать в реакции сочетания, подобной этой реакции. Предпочтительные примеры включают основные растворители, такие как диэтиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиперидин и пиридин.

Реакцию сочетания Стилле предпочтительно осуществляют путем взаимодействия 1,0 эквивалента или более соединения триалкилолова (6b), где L₂ представляет собой (V₁)Sn, с галогенидом или соединением трифлата (7b), где L₃ представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифлат, в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла. Для эффективного осуществления процесса реакции предпочтительно, когда соответственно используют 0,1-5,0 эквивалентов галогенида меди(I) и/или хлорида лития. Примеры предпочтительных растворителей, используемых в этой реакции, включают толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон и диметилсульфоксид. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая может обеспечить полное завершение реакции сочетания и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой палладиевый катализатор, более предпочтительно такой известный палладиевый катализатор, как, например, ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и еще более предпочтительно, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов.

Получение соединения (7b) и соединения (7b')

Соединение (7b) и соединение (7b'), используемые на этой стадии, являются коммерчески доступными, или их можно получить способом, известным специалистам в данной области. Когда такое соединение не является коммерчески доступным, предпочтительное соединение (7b), где L₃ представляет собой B(OH)₂ или B(OV₁)₂, и V₁ имеет значение, определенное выше, может быть эффективно получено, например, из соответствующего предшественника путем реакции сочетания, известной специалистам в данной области (например, как описано в C.R. Deloge et al., "Bull. Soc. Chim. Fr.", 1992, vol.129, pp,285-290). Альтернативно эффективное получение предпочтительного соединения (7b), где L₃ представляет собой трифлат, можно осуществить, например исходя из соответствующего предшественника способом, известным специалистам в данной области (например, как описано в B. Dupre et al., "J. Org. Chem.", 1991, vol.56, pp,3197-3198.

Получение сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a)

Формула 41

(9d)

(где V₂ и R¹² имеет значение, определенное выше, W представляет собой (EtO)₂PO, (PhO)₂PO или (CF₃CH₂O)₂PO, и L₃ представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода.)

Приведенная выше формула представляет пример способа получения сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a). А именно, сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным специалистам в данной области, представленным выше как "Стадия 3-1" - "Стадия 3-3" (см., например, C.Patois et al., Synth.Commun., vol. 22, p.2391, 1991, или J.A.Jackson et al., J.Org.Chem., vol. 20, p.5556, 1989). Например, "Стадия 3-1" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (9a) соединением алкилгалогенида (8a), которое используют в количестве 1,0-2,0 эквивалентов в расчете на сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (9a), в щелочных условиях и введения R¹². "Стадия 3-2" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (8b) галогенированным сложноэфирным производным муравьиной кислоты (9b), которое используют в количестве 1,0-2,0 эквивалентов в расчете на сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (8b), в щелочных условия. "Стади 3-3" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки галогенангидрида алкилфосфиновой кислоты (8c) сложным эфиром (9c), который используют в количестве 1,0-2,0 эквивалентов в расчете на галогенангидрид алкилфосфиновой кислоты (8c), в щелочных условиях. "Стадия 3-4" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки α-галогенированного сложного эфира (9d) триалкилфосфитом, которое используют в количестве 1,0-10,0 эквивалентов в расчете на α-галогенированный сложный эфир (9d). Хотя основные соединения, используемые на этой стадии, варьируют в зависимости от исходных веществ, предпочтительно, когда используют гидрид натрия, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и т.д., в количестве, например, от 1,0 до 1,5 эквивалентов. Хотя триалкилфосфиты, используемые на этой стадии, варьируют в зависимости от исходных веществ, предпочтительно, когда используют триметилфосфит, триэтилфосфит и т.д. в количестве, например, от 1,0 до 10,0 эквивалентов. Растворитель, используемый для этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают гексан, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты или смесь таких растворителей. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от -78ºC до 150ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты, образуемые в этой реакции, можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации. Более того, что касается сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a), можно осуществить эффективную модификацию R¹² способом, хорошо известным специалистам в данной области, в желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a).

Соединение алкилгалогенида (8a), сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (8b), галогенангидрид алкилфосфиновой кислоты (8c), сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (9a), галогенированное сложноэфирное производное муравьиной кислоты (9b), сложноэфирное соединение (9c) и α-галогензамещенное сложноэфирное производное (9d), используемые на этой стадии, является коммерчески доступными или их можно получить способом, известным из уровня техники.

Получение-2 сложноэфирного соединения (1a)

Формула 42

(где Ar₂, X₁, V и L₁ имеют такие же значения, как в Формуле (I);

V представляет собой метильную группу, этильную группу, бензильную группу, аллильную группу, трифенилметильную группу, трет-бутильную группу или защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, метоксиметильная группа;

L₁ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, и трифлат, такой как сульфонат, группу триалкилолова, бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты (B(OV₁)₂.)

Описанная выше формула представляет пример способа получения сложноэфирного соединения (1a) как альтернативный способ. А именно, он представляет собой (i) способ, в котором описанное выше соединение (5a) используют в качестве исходного вещества, которое преобразовывают в сложноэфирное соединение (1b), следуя описанной выше "Стадии 2-2", с получением сложноэфирного соединения (1a) на вышеуказанной "Стадии 2-1"; (ii) способ, в котором сложноэфирное соединение (1b) преобразовывают в аминовое производное (1d) на "Стадии 2-6", из которого получают сложноэфирное производное (1a) в соответствии с описанной выше "Стадией 2-4", или (iii) способ, в котором описанное выше нитросоединение (5c) используют в качестве исходного вещества, которое подвергают трем указанным выше стадиям: "Стадии 2-5", "Стадии 2-3" и "Стадии 2-4" для получения сложноэфирного соединения (1a). Кроме того, показано, что аминовое соединение (1d) может быть также преобразовано в сложноэфирное производное (1b) в реакции Зандмейера "Стадии 2-7", а затем преобразовано в сложноэфирное соединение (1a) в соответствии с указанной выше "Стадией 2-1".

Преобразование из соединения сложного эфира (1b) в амин (1d)

Преобразование в аминовое соединение (1d) из сложного эфира (1b) можно осуществить с использованием способа, известного из уровня техники. Предпочтительно, можно использовать такой же способ, как описано выше для "Стадии 2-6".

Преобразование из амина (1d) в сложноэфирное производное (1b)

Преобразование из амина (1d) в сложноэфирное производное (1b) может различаться в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничено, при условии что его можно осуществить в условиях, аналогичных условиям данного способа, и можно использовать способы, известные из уровня техники. Предпочтительно, можно использовать реакцию Зандмейера "Стадии 2-7" и т.д., и эффективное получение сложноэфирного производного (1b), предпочтительно, можно осуществить с использованием способов, известных из уровня техники (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]", New Experiment Chemistry Series, vol.14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November, 1977, p. 383-388)

Общий способ получения 2

"Общий способ получения 2" для получения типичного соединения общей формулы (I) описан ниже.

Формула 43

(где Ar₁, Ar₂, X₁, R¹, R², R¹¹, R¹² и L₃ имеет значение, определенное выше;

W₁ имеет такое же значение, как указано для W, и L₅ представляет собой гидроксильную группу, атом хлора и атом брома).

Соединение общей формулы (I) можно получить, например, путем преобразования соединения (7c) в соединение (7d) в соответствии с описанной выше "Стадией 1-2" с последующим осуществлением "Стадии 2-2" с использованием карбонильного соединения (6a), как описано выше, или путем преобразования соединения (7e) в соединение (7f) в соответствии с описанной выше "Стадией 1-2" с последующим осуществлением "Стадии 2-5" с использованием карбонильного соединения (6b), как описано выше.

Получение соединения (7d)

Соединение (7d) является коммерчески доступным, или его можно получить, подвергая соединение (7c) стадии, аналогичной описанной выше "Стадии 1-2", с использованием аминового соединения (3), как описано выше.

Получение соединения (7c)

Соединение (7c) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно эффективное получение соединения (7c) можно осуществить, используя в качестве исходного вещества описанный выше сложный эфир алкилфосфиновой кислоты (7a) и подвергая его реакции удаления защиты, аналогичной описанной выше для "стадии 1-1".

Получение соединения (7f)

Соединение (7f) является коммерчески доступным, или его можно получить, подвергая соединение (7e) стадии, аналогичной описанной выше "Стадии 1-2", вместе с аминовым соединением (3), как описано выше.

Получение соединения (7e)

Соединение (7e) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно эффективное получение соединения (7e) можно осуществить, используя в качестве исходного вещества описанного выше соединения (7b) и подвергая его реакции удаления защиты, аналогичной описанной выше для "стадии 1-1".

Общий способ получения 3

Типичное получение (общий способ получения 3) соединения общей формулы (I) описано ниже.

Формула 44

(где, Ar₁, Ar2 и X₁ имеет значение, определенное выше;

R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N- образуют одну из следующих кольцевых структур:

(3-1) циклическую группу, представленную формулой (V):

Формула 45

(где Z₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; Z₂ представляет собой (1) метиновую группу или (2) атом азота; R⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже; и n_a, n_b и n_c представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;

(3-2) циклическую группу, представленную формулой (VI):

Формула 46

(где Z₃ представляет собой (1) простую связь, (2) -CO-, (3) -(CH₂)n_d- (где n_d представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3) или (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже;

Z₄ представляет собой (1) простую связь, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR- или (6)-NRCS- (где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже) или (7) -S-;

Z₅ представляет собой (1) простую связь, (2) иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A4, представленной ниже, (3) -(CH₂)n_e- (где n_e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3), (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ имеет значение, определенное выше) или (5) -O-; и

R¹ - R⁷ имеют значение, определенное выше); или

(3-3) циклическую группу, представленную следующей формулой:

Формула 47

(где R¹ и R⁷ имеют значение, определенное выше)

которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4), и (6) C1-6-алкоксильная группа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

Указанная выше формула представлена для иллюстрации примера способа с использованием соединения (10a), соединения (10b), соединения (10c) или соединения (10d) в качестве исходных веществ, в котором их подвергают реакции дегидратации "Стадии 4-1", используя карбонильное соединение (6a'), для получения соединения общей формулы (I). А именно, хотя реакция дегидратации "Стадии 4-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничена, при условии что ее можно осуществлять в условиях, аналогичных условиям данного способа, можно использовать способы, известные из уровня техники (например, как описано в H.O. House."Modern synthetic reactions" W.A. Benjamin, Inc., p.629-653, 1972). Предпочтительно эффективное получение соединения формулы (I) можно осуществить путем осуществления дегидрирующей реакции конденсации водорода кислотной группы соединения (10a), соединения (10b), соединения (10c) или соединения (10d) и атома кислорода карбонильного соединения (6a') в щелочных условиях. Предпочтительные примеры основания, используемого в этой реакции, включают пиперидин, пирролидин, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и т.д. Эквивалент основания может варьировать в зависимости от используемого основания, исходного вещества и используемого растворителя и не ограничен. Растворитель, используемый для этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и основания и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол, метанол, этанол или трет-бутиловый спирт. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно находится в пределах от -78ºC до 150ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами.

Кроме того, соединение общей формулы (I) также может быть получено двухстадийным способом, где соединение (10a), (10b), (10c) или (10d), которое было обработано в щелочных условиях, и карбонильное соединение (6a') образуют спирт через альдольную реакцию, а затем гидроксильную группу этого соединения удаляют известным способом. В качестве основания, используемого на первой стадии этого способа, гидрид натрия, n-бутил лития, лития диизопропил амид, лития бис(триметилсилил)амид, натрия бис(триметилсилил)амид, этоксид натрия, трет-бутоксид и т.д. указан предпочтительно. Эквивалент таких оснований может варьировать в зависимости от исходного вещества, и хотя он не ограничен, от 1,0 до 2,0 эквивалентов являются предпочтительными. Для более эффективного осуществления реакции можно добавить, например, изопропоксид титана (IV) или трифторид бора. Растворитель, используемый на первой стадии, может варьировать в зависимости от исходного вещества и основания и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно находится в пределах от -78ºC до комнатной температуры. В качестве второй стадии этой реакции можно использовать любой способ, известный из уровня техники (например, описанный в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]", New Experiment Chemistry Series, vol.14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November, 1977, p. 115-127). Развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты, образуемые в этой реакции, можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.

Получение карбонильного соединения (6a')

Карбонильное соединение (6a') можно получить таким же способом, как, например, описано выше для карбонильного соединения (6a).

Получение соединения (10a), соединения (10b), соединения (11c) и соединения (11d)

Соединение (10a), соединение (10b), соединение (11c) и соединение (11d) являются коммерчески доступными, или их можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно эффективное получение этих соединений можно осуществить путем введения R¹ группы по азоту вторичного амида в щелочных условиях (см. J.A. Campbell et al., J. Org. Chem., vol. 60, p.4602-4616, 1995).

Общий способ получения 4

Типичное получение (общий способ получения 4) соединения общей формулы (I) описано ниже.

Формула 48

(где, Ar₁, Ar₂, X₁, R¹, R², R⁷, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, n_a, n_b, n_c и W₁ имеют значение, определенное выше).

Представленная выше формула иллюстрирует пример способа с использованием соединения (11a), соединения (11b), соединения (11c) или соединения (11d) в качестве исходных веществ, в котором их подвергают реакции "Стадии 2-2" с карбонильным соединением (6a') с получением соединения общей формулы (I).

Получение соединения (11a), соединения (11b), соединения (11c) и соединения (11d)

Соединение (11a), соединение (11b), соединение (11c) и соединение (11d) являются коммерчески доступными, или их можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно в соответствии со "Стадией 3-3", описанной выше (Получение сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a)), эффективное получение этих соединений можно осуществить с использованием соответствующего амидного соединения в качестве исходного вещества.

Общий способ получения 5

Типичное получение (общий способ получения 5) соединения общей формулы (I) описано ниже.

Формула 49

(где, Ar₁, Ar₂, X₁, R¹, R², R⁷, Z₃, Z₄, Z₅, W₁ и V₂ имеют значение, определенное выше, и

L₆ выбран из указанной выше группы заместителей A4).

Представленная выше формула иллюстрирует пример способа с использованием соединения сложного эфира (12a) в качестве исходного вещества, в котором его подвергают реакции "Стадии 4-1" с карбонильным соединением (6a') для преобразования в соединение (13), которое затем преобразовывают в соединение общей формулы (I) при помощи реакции циклизации "Стадии 5-1", или способа с использованием соединения (12b) в качестве исходного вещества, в котором его подвергают реакции "Стадии 2-2" с карбонильным соединением (6a') для преобразования в соединение (13), которое затем подвергают "Стадии 5-1". Например, циклизация "Стадии 5-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничена, при условии что ее можно осуществить в условиях, аналогичных условиям данного способа, и можно использовать способы, известные из уровня техники. Например, циклизацию можно осуществить путем (i) взаимодействия соединения (13) с амином (3b) через две из указанных выше "стадии 1-1" и "Стадии 1-2" с образованием амидной связи и осуществлением циклизации в процессе удаления группы заместителя L₆, или (ii) введения аминового соединения (3b) в группу заместителя L₆, где образованный продукт затем подвергают указанной выше "стадии 1-1" и 2 "Стадии 1-2" с образованием внутримолекулярной амидной связи для осуществления циклизации. Предпочтительно в целях эффективного осуществления реакции на каждой стадии группы заместителей L₆ или V₂ можно подходящим образом модифицировать с использованием способа, известного специалистам в данной области.

Получение соединения (12a)

Соединение (12a) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Если карбоновокислотное соединение не поставляется на рынок, соответствующее соединение, например, можно получить, подвергая соответствующую карбоновую кислоту реакции введения защитной группы, известной из уровня техники (см. T.W. Green."Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons. Inc., 1981).

Получение аминового соединения (3b)

Аминовое соединение (3b) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его можно получить таким же способом, как указано выше (Получение аминового соединения (3)).

Получение соединения (12b)

Соединение (12b) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его можно получить таким же способом, как указано выше (сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a)).

Эффект изобретения

Чтобы продемонстрировать полезность соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, авторами настоящего изобретения были осуществлены следующие испытания.

Пример испытания 1 [Количественное определение Aβ пептида в культуре нейронов из мозга плода крысы]

(1)

Первичная культура нейронов крысы

Первичную культуру нейронов получали из коры головного мозга 18-дневных эмбрионов крыс линии Wistar (Charles River Japan, Yokohama, Japan). Эмбрионы в асептических условиях извлекали у беременных крыс под эфирной анестезией. Мозг эмбрионов отделяли и погружали в охлажденную льдом среду L-15 (например, Invitrogen Corp. Cat #11415-064, Carlsbad, CA, USA, или SIGMA L1518, St. Louis. MO, USA). Кору головного мозга собирали из мозга под стереоскопическим микроскопом. Собранные фрагменты коры головного мозга подвергали ферментной обработке в ферментном растворе, содержащем 0,25% трипсина (например, Invitrogen Corp., Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) и 0,01% ДНКазы (например, Sigma D5025, St. Louis. MO, USA), при 37ºC в течение 30 минут для получения дисперсии клеток. Ферментную реакцию останавливали добавлением такого же объема инактивированной нагреванием лошадиной сыворотки. После центрифугирования при 1500 об/мин в течение 5 минут надосадочную жидкость удаляли и 5-10 мл среды добавляли к клеточному осадку. Среду Neurobasal medium^TM (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA), дополненную 2% B-27 дополнительным питательным веществом (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA), 25 мкМ 2-меркаптоэтанола (2-ME, WAKO, 139-06861, Osaka, Japan), 0,5 мМ L-глутамина (например, Invitrogen Corp., Cat # 25030-081, Carlsbad, CA, USA) и 1% антибиотиков-антимикотических средств (Invitrogen Corp., Cat # 15240-062, Carlsbad, CA, USA) использовали в качестве культуральной среды (Neurobasal/B27/2-ME). При оценке соединения использовали среду такого же состава, только без добавления 2-ME (Neurobasal/B27). Клеточный осадок растирали в порошок путем осторожного пипетирования. Оставшийся клеточный осадок удаляли фильтрованием через 40-мкм найлоновое сито (Cell Strainer, Cat # 35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) и получали клеточную суспензию нейронов. Клеточную суспензию нейронов разбавляли средой Neurobasal/B27/2-ME и затем высевали в планшет при плотности 100 мл/лунка с получением начальной плотности клеток 5×10⁵ клеток/см² в 96-луночном полистирольном планшете с предварительно нанесенным покрытием из поли-L или D-лизина (например, культуральный планшет Falcon MICROTEST^TM, 96-луночный, плоскодонный, с крышкой для низкого испарения (Cat # 35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA), покрытый поли-L-лизином с использованием способа, представленного ниже, или 96-луночный культуральный планшет BIOCOAT^TM с покрытием из поли-D-лизина, Cat # 35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA). Покрытие поли-L-лизином осуществляли следующим образом. Раствор поли-L-лизина (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) с концентрацией 100 мг/мл получали в асептических условиях с использованием 0,15M боратного буфера (pH 8,5). Раствор добавляли в 96-луночный полистирольный инкубатор при плотности 50-100 мл/лунка и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа или более, или при 4ºC в течение ночи или дольше. Промывали 4 или более раз стерильной водой и затем сушили или промывали, например, стерильным PBS или средой и использовали для высевания клеток. Клетки культивировали в течение одного дня в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ - 95% воздуха при 37ºC, все количество среды заменяли свежей средой Neurobasal/B27/2-ME и клетки затем культивировали еще в течение 3 дней.

Добавление соединений

Лекарственные средства добавляли в день 4 культивирования следующим образом. Все количество среды удаляли из содержащей культуру лунки, и добавляли среду Neurobasal/B27 при 180 мкл/лунка. Раствор испытываемого соединения в диметилсульфоксиде (далее указан как ДМСО) разбавляли Neurobasal/B27 таким образом, чтобы получить 10-кратное разведение от желаемой конечной концентрации. Разбавитель добавляли при 20 мкл/лунка и тщательно смешивали. Конечная концентрация ДМСО составляла 1% или меньше. К контрольной группе добавляли только ДМСО.

Отбор проб

После инкубации в течение 3 дней все количество среды собирали как пробу для ELISA. Эту среду использовали без какого-либо разбавления для количественного определения Aβx-42 до ее использования в соответствующих анализах ELISA.

Оценка выживаемости клеток

Выживаемость клеток оценивали при помощи анализа МТТ. Анализ МТТ осуществляли в соответствии со следующими протоколами. Предварительно нагретую среду при 100 мл/лунка добавляли в лунки после сбора среды. Раствор 8 мг/мл МТТ (SIGMA M2128, St. Louis, МО, USA), растворенный в D-PBS(-) (забуференный фосфатом физиологический солевой раствор Дульбекко, SIGMA D8537, ST. Louis, МО, USA), добавляли при 8 мкл/лунка и инкубировали в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ - 95% воздуха при 37°С в течение 20 минут. Добавляли МТТ солюбилизирующий буфер при 100 мл/лунка, МТТ формазановые кристаллы тщательно растворяли в инкубаторе с атмосферой 5% СO₂ - 95% воздуха при 37°С и измеряли спектральную поглощательную способность при 550 нм. МТТ солюбилизирующий буфер получали следующим образом. N,N'-диметилформамид (например, WAKO 045-02916, Osaka, Japan) и дистиллированную воду, по 250 мл каждого, смешивали вместе. В полученной смеси растворяли 100 г SDS (додецилсульфат натрия (например, лаурилсульфат натрия, WAKO 191-07145, Osaka, Japan)). Добавляли концентрированную НСl и концентрированную уксусную кислоту, по 350 мкл каждой, для достижения конечного значения рН около 4,7.

При измерении лунки, в которые не высевали какие-либо клетки, содержащие только среду и МТТ раствор, считали фоном (bkg). Каждое измеренное значение использовали для расчета по указанной ниже формуле для определения относительного содержания против контрольной группы (группы без обработки лекарственными средствами, CTRL) (% от CTRL) для сравнения и оценки выживаемости клеток.

% от CTRL=(A550_образец-A550_bkg)/(A550_CTRL-A550_bkg)×100

(A550_образец: спектральная поглощательная способность при 550 нм лунки, содержащей образец, A550_bkg: спектральная поглощательная способность при 550 нм фоновой лунки, A550_CTRL: спектральная поглощательная способность при 550 нм лунки контрольной группы)

Анализ Aβ методом ELISA

Для анализа Аβ методом ELISA использовали наборы Human Amyloid beta (1-42) Assay Kit (#17711 или #27711) от Immuno-Biological Laboratories, Co., Ltd. (IBL Co., Ltd.). Использовали методы, описанные в протоколах, рекомендованных изготовителем (методы описаны в прилагаемом документе), за исключением того, что калибровочную кривую Aβ строили с использованием бета-амилоидного пептида 1-42 крысы (Calbiochem, #171596 [Aβ42]). Результаты представлены в виде процента от концентрации Aβ в среде контрольной группы (% от CTRL). Результаты представлены в Таблице 1.

(2) Таким образом, доказано, что соединение по настоящему изобретению обладает эффектом снижения продуцирования Aβ42.

Соответственно поскольку соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладают эффектом снижения продуцирования Aβ42, в соответствии с настоящим изобретением они могут обеспечивать средство для профилактики или лечения в частности, нейродегенеративных заболеваний, вызванных Aβ, таких как болезнь Альцгеймера и синдром Дауна.

Таблица 1-1
Испытываемое соединение	Эффект снижения продуцирования Aβ42 ИК50(нМ)
Пример 153	190
Пример 121	70
Пример 173	190
Пример 175	60
Пример 186	190
Пример 86	320
Пример 122	190
Пример 139	200
Пример 398	220
Пример 96	220
Пример 338	330
Пример 90	240
Пример 402	70
Пример 403	90
Пример 366	330
Пример 353	220

Таблица 1-2
Испытываемое соединение	Эффект снижения продуцирования Aβ42 ИК50(нМ)
Пример 414	130
Пример 416	100
Пример 418	109
Пример 420	120
Пример 425	80

Таблица 1-3
Испытываемое соединение	Эффект снижения продуцирования Aβ42 ИК50(нМ)
Пример 427	780
Пример 430	119
Пример 611	265
Пример 639	56
Пример 908	68
Пример 976	80
Пример 1014	60
Пример 1027	71
Пример 965	87
Пример 991	60
Пример 1025	70
Пример 621	100

"Соль" означает фармацевтически приемлемую соль и конкретно не ограничена, при условии что образует фармацевтически приемлемую соль с соединением общей формулы (I), которая может представлять собой средство для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ. Конкретные примеры, которые можно указать, включают, например, предпочтительно соли галогенводородных кислот (такие как, например, гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидроиодиды), соли неогранических кислот (такие как, например, сульфаты, нитраты, перхлораты, фосфаты, карбонаты и бикарбонаты), органические карбоксилаты (такие как, например, ацетаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты и цитраты), органические сульфонаты (такие как, например, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и камфорсульфонаты), соли аминокислот (такие как, например, аспартаты и глутаматы), соли четвертичного амина, соли щелочных металлов (такие как, например, соли натрия и соли калия), соли щелочноземельных металлов (такие как, например, соли магния и соли кальция) и т.д.

Средство для профилактики заболеваний, вызванных Aβ, по настоящему изобретению можно формулировать в композицию обычными способами. Предпочтительными лекарственными формами являются, например, таблетки, порошки, мелкодисперсные гранулы, гранулы, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, драже, лекарственные формы для ингаляции, суппозитории, препараты для инъекций, мази, глазные растворы, глазные мази, назальные капли, ушные капли, припарки, лосьоны и т.д. Для формулирования композиции можно использовать традиционно используемые эксципиенты, такие как, например, связующие, смазывающие вещества, красители и корригенты и, если это необходимо, стабилизаторы, эмульгаторы, абсорбирующие средства, поверхностно-активные вещества, средства для регуляции pH, консерванты и антиоксиданты, и компоненты, традиционно используемые в качестве ингредиентов для фармацевтических препаратов, можно смешивать для получения композиции традиционными способами. Такие компоненты, которые могут быть указаны, представляют собой животные жиры и растительные масла, такие как, например, соевое масло, говяжий жир и синтетические глицериды; углеводороды, такие как, например, жидкий парафин, сквален, твердый парафин; синтетические сложноэфирные масла, такие как, например, октилдодецилмиристат, изопропилмиристат; высшие спирты, такие как, например, цетостеариловый спирт, бегениловый спирт; силиконовая смола; например, силиконовое масло; поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, сложный эфир жирных кислот сорбитана, сложные эфиры жирных кислот глицерина, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена и сорбитана, гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый блок-сополимер; водорастворимые полимеры, такие как, например, гидроксиэтилцеллюлоза, полиакрилат, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как, например, этанол, изопропанол; полиолы, такие как, например, глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, сорбит; сахара, такие как глюкоза, сахароза; неорганические порошки, такие как, например, кремневый ангидрид, силикат алюминия-магния, силикат алюминия; и дистиллированная вода и т.д. Используемые эксципиенты представляют собой, например, лактозу, кукурузный крахмал, белый мягкий сахар, декстрозу, манит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния и т.д. Используемые связующие представляют собой, например, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимер полипропиленгликоля/полиоксиэтилена и меглумин и т.д. Используемые разрыхлители представляют собой, например, крахмал, агар, желатиновые порошки, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы и т.д. Используемые смазывающие вещества представляют собой, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и гидрогенизированные растительные масла и т.д. В качестве красителей используют красители, одобренные для использования в качестве добавок для фармацевтических препаратов. Используемые корригенты представляют собой, например, какао-порошок, перечную мяту, камфору, эмпазм (empasm), ментоловое масло, борнеол и коричный порошок и т.д.

Композиции для перорального введения формулируют, например, путем добавления соединения, которое является активным ингредиентом, или его соли или его гидрата и эксципиентов, а затем например, связующих, разрыхлителей, смазывающих веществ, красителей и корригентов и т.д., как это необходимо, затем традиционными способами формулируют, например, в порошки, тонкодисперсные гранулы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием и капсулы и т.д. В случае таблеток/гранул, нет необходимости упоминать о том, что является приемлемым нанесение на них соответствующего покрытия, если это необходимо, например сахарного покрытия. В случае сиропов или препаратов для инъекций добавляют, например, средства, регулирующие pH, солюбилизирующие средства и средства регулирования тоничности и т.д., и, если это необходимо, средства для облегчения солюбилизации и стабилизаторы и т.д. и формулируют в композицию традиционными способами. В случае препаратов для наружного применения способы формулирования конкретно не ограничены, и их можно получать традиционными способами. В качестве основных используемых материалов можно использовать различные традиционно используемые вещества, такие как вещества, используемые для фармацевтических препаратов, квазилекарственные средства и косметические средства. Примеры таких веществ, которые могут быть указаны, включают животные и растительные масла, минеральные масла, синтетические сложноэфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, полиолы, водорастворимые полимеры, минеральные глины и дистиллированную воду и т.д., и также, если это необходимо, можно добавлять средство для регулирования pH, антиосиданты, хелатирующие агенты, консерванты и фунгициды, красители и отдушки и т.д. Кроме того, если это необходимо, можно включать в композицию ингредиенты, обладающие дифферениально-индуцирующим эффектом, такие как, например, средства для улучшения кровотока, бактерицидные средства, противовоспалительные средства, стимуляторы клеток, витамины, аминокислоты, увлажнители и кератолитические средства. Количество вводимого терапевтического/профилактического средства по настоящему изобретению варьирует в зависимости, например, от тяжести симптомов, возраста, пола, веса, пути введения, типа соли и конкретного типа заболевания и т.д. Типичное количество для взрослого составляет от около 30 мкг до 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 5 г, более предпочтительно от 100 мкг до 3 г в день для перорального введения, и от около 30 мкг до 1 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг, более предпочтительно от 100 мкг до 30 мг для введения путем инъекции, которое водят либо разово, либо несколькими дозами.

Наиболее предпочтительный способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Эти примеры являются иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ, по настоящему изобретению конкретными примерами, приведенными ниже. Специалисты в данной области, обладающие средней квалификацией, могут использовать различные варианты ссылочных примеров и примеров, описанных ниже, а также формулы изобретения в соответствии с настоящим изобретением для осуществления изобретения во всей его полноте. Так варианты охватываются формулой изобретения в соответствии с настоящим изобретением.

В представленных ниже примерах использованы следующие обозначения.

ДМФА: N,N'-диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

LAH: литийалюминийгидрид

EDC: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида

HOBT: 1-гидроксибензотриазол

IPEA: диизопропилэтиламин

TEA: триэтиламин

DPPF: 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен

CDI: N,N'-карбонилдиимидазол

TBAF: фторид тетрабутиламмония

PYBOP: эфир бензотриазол-1-илокситрис(пиридинo)фосфониягексафторалкилфосфиновой кислоты

DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен

DAST: трифторид диэтиламиносеры

BOP: бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониягексафторфосфат

DIBAL-H: диизобутилалюминийгидрид

Реагент Dess-Martin: периодинан Dess-Martin

Хроматографию осуществляли с использованием BW-300 (продукт от Fuji Silysia Chemical Ltd.) в качестве носителя, если не указано иное.

ЖХ-МС: Высокоэффективная жидкостная хроматография для препаративного выделения целевого соединения с использованием масс-спектрометрии. В качестве элюирующего растворителя использовали систему линейного градиента 10-99%, состоящую из воды, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты, и ацетoнитрила, содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты.

Пример 1

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 50

Синтез 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида и 3-метокси-4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида

К раствору в ДМФА (50 мл) 4-фтор-3-метоксибензальдегида (3,00 г) и 4-метилимидазола (3,307 г) добавляли карбонат калия (4,05 г) и реакционную смесь перемешивали при 100ºC в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид (856 мг) и 3-метокси-4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид (44 мг).

Физические свойства 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (шир.с, 1H), 10,00 (с, 1H).

Физические свойства 3-метокси-4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,10 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 6,91 (шир.с, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,57-7,59 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 10,05 (с, 1H).

Кроме того, 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид может быть также синтезирован следующим альтернативным способом.

Синтез метилового эфира 3-метокси-4-нитробензойной кислоты

Метилиодид (463 г) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты (199 г) и карбоната калия (450 г) в ДМФА (1 л). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционной смеси добавляли метилиодид (230 г) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду и осажденные твердые частицы собирали фильтрованием. При помощи сушки полученного твердого вещества при 50ºC в течение ночи получали 178 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения соответствовали значениям, о которых сообщалось ранее (CAS#5081-37-8).

Синтез метилового эфира 4-амино-3-метоксибензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (150 г) в метаноле (600 мл) и ТГФ (300 мл) добавляли 10% палладий на углероде (15 г) и реакционную смесь перемешивали при 50ºC-64ºC при давлении водорода 0,9 МПа в течение 6,5 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, получали 134 г указанного в заголовке соединения путем фильтрования реакционного раствора через целит и конденсации полученного фильтрата при пониженном давлении. Физические свойства этого соединения соответствовали значениям, о которых сообщалось ранее (CAS#41608-64-4).

Синтез метилового эфира 4-формиламино-3-метоксибензойной кислоты

Безводную уксусную кислоту (268 мл) добавляли по каплям к муравьиной кислоте (401 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. К этому реакционному раствору добавляли по каплям при комнатной температуре раствор метилового эфира 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (134 г) в ТГФ (600 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 3,8 л ледяной воды и осажденные твердые частицы отделяли путем фильтрования и затем промывали водой (2 л). При помощи сушки полученного твердого вещества при 50ºC в течение ночи получали 111 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения соответствовали значениям, о которых сообщалось ранее (CAS#700834-18-0).

Синтез метилового эфира 4-[формил-(2-оксопропил)амино]-3-метоксибензойной кислоты

Хлорацетон (84,5 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси метилового эфира 4-формиламино-3-метоксибензойной кислоты (111 г), карбоната цезия (346 г) и иодида калия (8,78 г) в ДМФА (497 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли карбонат цезия (173 г) и хлорацетон (42,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и этилацетат и органический слой отделяли. К водному слою добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли толуолом и раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир и гептан и осажденные твердые частицы отделяли путем фильтрования и промывали 50% раствором трет-бутилметилового эфира в гептане. При помощи сушки на воздухе полученного твердого вещества в течение ночи получали 118 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,19 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H).

Синтез метилового эфира 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты

Раствор метилового эфира 4-(формил-(2-оксопропил)амино)-3-метоксибензойной кислоты (118 г) и ацетата аммония (172 г) в уксусной кислоте (255 мл) нагревали при перемешивании при 140ºC в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали при помощи раствора аммиака при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой отделяли. После сушки над безводным сульфатом магния полученный органический слой фильтровали через слой силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир и гептан и осажденные твердые частицы отделяли фильтрованием и промывали 50% раствором трет-бутилметилового эфира в гептане. После помощи сушки на воздухе полученного твердого вещества в течение ночи получали 68,4 г указанного в заголовке соединения. Кроме того, кристаллизующийся маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 22,3 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 6,98 (шир.с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71-7,73 (м, 2H), 7,79 (шир.с, 1H).

Синтез 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид

К раствору в ТГФ (60 мл) натрий бис(2-метоксиэтокси) алюминийгидрида (65% раствор в толуоле, 56 мл) добавляли по каплям раствор пирролидина (18 мл) в ТГФ (45 мл) в течение 15 минут при -5ºC или ниже. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционному раствору добавляли по каплям суспензию трет-бутоксида (2,10 г) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору метилового эфира 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (20 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и к реакционному раствору добавляли по каплям 5н. раствор гидроксида натрия (150 мл). К реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и после фильтрации через слой силикагеля фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и осажденные твердые частицы отделяли путем фильтрования. После сушки на воздухе полученного твердого вещества в течение ночи получали 7,10 г указанного в заголовке соединения. Кроме того, кристаллизующийся маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат-2-пропанол) и получали 2,65 г указанного в заголовке соединения.

Синтез диэтилового эфира индан-1-илкарбамоилметилалкилфосфиновой кислоты

После добавления тионилхлорида (6,07 г) к раствору диэтоксифосфорилуксусной кислоты (5,00 г) в метиленхлориде (20 мл) полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (80 мл) 1-аминоиндана (3,40 г) и TEA (3,5 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали при указанной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 4,2 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,31-1,36 (м, 6H), 1,79-1,89 (м, 1H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,83-3,03 (м, 4H), 4,09-4,18 (м, 4H), 5,47 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,83-6,89 (шир.д, 1H), 7,19-7,32 (м, 4H).

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Моногидрат гидроксида лития (9 мг) добавляли к раствору в ТГФ (2 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (21 мг) и диэтилового эфира индан-1-илкарбамоилметилалкилфосфиновой кислоты (30 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex^TM NH, элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 13 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,88-3,06 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,13-7,35 (м, 7H), 7,67 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Пример 1-1

Синтез (E)-3-[4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(9H-флуорен-9-ил)акриламида

Формула 51

Синтез 4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида

Карбонат калия (1,74 г) добавляли к раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (1,94 г) и 4-бромимидазола (1,85 г) в ДМФА и реакционный раствор перемешивали при 100ºC в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан:этилацетат) и получали 1,21 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,93 (с, 3H), 7,24 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).

Синтез (E)-3-[4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(9H-флуорен-9-ил)акриламида

Таким же способом, как описано в примере 121, указанное в заголовке соединение синтезировали из 3-(4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)акриловой кислоты (100 мг), полученной из гидрохлорида 4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегид и 9-флуорен-9-иламина (81 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,83-1,97 (м, 1H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,08 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,10-7,30 (м, 7H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=15,6 Гц, 1H).

Пример 2

Синтез (E)-3-[3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 52

Синтез 4-фтор-3-гидроксибензальдегида

Трибромид бора (раствор 1M в метиленхлориде, 100 мл) постепенно добавляли по каплям при охлаждении льдом к раствору 3-метокси-4-фторбензальдегида (4,4 г) в метиленхлориде (100 мл). После завершения добавления по каплям реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор снова охлаждали льдом, к реакционному раствору постепенно добавляли ледяную воду для остановки реакции и затем добавляли 5н. раствор гидрохлорида до достижения значения pH 1. После конденсации реакционного раствора при пониженном давлении к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 4:1) и получали 3,18 г (79%) 4-фтор-3-гидроксибензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 5,70 (с, 1H), 7,24 (дд, J=8,4, 10,0 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,55 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H).

Синтез 3-этокси-4-фторбензальдегида

Гидрид натрия (171 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору в ДМФА (10 мл) 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (300 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли по каплям иодэтан (0,26 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 5:1) и получали 250 мг (70%) 3-этокси-4-фторбензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,49 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,19 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=8,0, 10,4 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,50 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H).

Синтез 3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида

4-метилимидазол (244 мг) добавляли к раствору в ДМФА (3 мл) 3-этокси-4-фторбензальдегида (250 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали при 150ºC в течение 4 часов. После завершения реакции полученный реакционный раствор концентрировали, к полученному реакционному остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:4) и получали 60 мг (18%) 3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (т, J=8,4 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,20 (кв, J=8,4 Гц, 2H), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,99 (с, 1H).

Синтез (E)-3-[3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

К раствору в ТГФ (8 мл) 3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (60 мг) добавляли диэтиловый эфир (индан-1-илкарбамоилметил)алкилфосфиновой кислоты (81 мг) и моногидрат гидроксида лития (22 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:4) и получали 23 мг (23%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 388 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,82-1,97 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,10 (м, 2H), 4,10 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,10-7,19 (м, 2H), 7,20-7,31 (м, 4H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Пример 3

Синтез (E)-3-[3-циклопропил метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 53

Таким же способом, как описано в примере 2, 22 мг (3,6%) указанного в заголовке соединения получали из 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (200 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 414 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,24-0,38 (м, 2H), 0,56-0,70 (м, 2H), 1,16-1,32 (м, 1H), 1,82-1,98 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,10 (м, 2H),3,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,63 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,11 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=1,7, 8,4 Гц, 1H), 7,19-7,30 (м, 4H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,84 (м, 1H).

Пример 4

Синтез (E)-3-[3-(2-бутинилокси)-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 54

Таким же способом, как описано в примере 2, 58 мг (7,8%) указанного в заголовке соединения получали из 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (250 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 412 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,85 (т, J=3,0 Гц, 3H), 1,82-1,98 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,62-2,74 (м, 1H), 2,86-3,10 (м, 2H), 4,71 (д, J=3,0 Гц, 2H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,92-6,97 (м, 1H), 7,18-7,32 (м, 6H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Пример 5

Синтез (E)-N-индан-2-ил-3-[4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(2-пропинилокси)фенил]акриламида

Формула 55

Таким же способом, как в примере 2, 96 мг (9,5%) указанного в заголовке соединения получали из 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (350 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 398 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,29 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,55 (т, J=2,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,0, 16,4 Гц, 2H), 3,39 (дд, J=6,8, 16,4 Гц, 2H), 4,73 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,85-4,95 (м, 1H), 5,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,33 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,16-7,32 (м, 7H), 7,63 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Пример 6

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксифенил]акриламида

Формула 56

Синтез 3-(2-бромэтокси)-4-фторбензальдегида

Гидрид натрия (1,14 г) добавляли к раствору 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (2,00 г) в ДМФА (30 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли по каплям дибромэтан (2,46 мл) и после завершения добавления по каплям реакционный раствор нагревали при 140ºC в течение 3 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 6:1) и получали 606 мг (20%) 3-(2-бромэтокси)-4-фторбензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,42 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,27 (дд, J=8,4, 9,6 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 2H), 9,92 (с, 1H).

Синтез 4-фтор-3-винилоксибензальдегида

50% Раствор гидроксида натрия (5 мл) и бисульфат тетрабутиламмония (859 мг) добавляли к раствору в толуоле (8 мл) 3-(2-бромэтокси)-4-фторбензальдегидного производного (606 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору после завершения реакции добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 6:1) и получали 200 мг (49%) 4-фтор-3-винилоксибензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,60 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H), 4,84 (дд, J=2,0, 13,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=6,0, 13,6 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,4, 10,0 Гц, 1H), 7,50-7,70 (м, 2H), 9,93 (с, 1H).

Синтез 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксибензальдегида

Таким же способом, как описано в примере 2, 66 мг (24%) 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксибензальдегида получали из 4-фтор-3-винилоксибензальдегида (200 мг), полученного выше. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 4,64 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H), 4,87 (дд, J=2,0, 13,6 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=6,0, 13,6 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,74 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксифенил]акриламида

Таким же способом, как описано в Примере 2, 60 мг (54%) (E)-N-индан-1-ил-3-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксифенил)акриламида получали из 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксибензальдегида (66 мг), полученного выше. Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 386 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,89-1,98 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,10 (м, 2H), 4,53 (дд, J=2,8, 5,6 Гц, 1H), 4,76 (дд, J=2,8, 14,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 5,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=6,4, 14,0 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,20-7,37 (м, 6H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Пример 7

Синтез (E)-3-[3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(4-индол-1-ил-пиперидин-1-ил)пропенона

Формула 57

Таким же способом, как описано в примере 121, 60 мг (26%) указанного в заголовке соединения получали из (E)-(3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (140 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 477 [M⁺+Na]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-3,06 (м, 1H), 3,25-3,50 (м, 1H), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,24-4,40 (м, 1H), 4,46-4,60 (м, 1H), 4,90-5,08 (м, 1H), 6,54 (дд, J=0,8, 3,2 Гц, 1H), 6,92-6,97 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 7H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Пример 8

Синтез (E)-3-[3-аллилокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-2-илакриламида

Формула 58

Таким же способом, как описано в примере 121, 48 мг (17%) указанного в заголовке соединения получали из (E)-(3-аллилокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (512 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,29 (с, 3H), 2,89 (дд, J=4,0, 16,0 Гц, 2H), 3,38 (дд, J=6,8, 16,0 Гц, 2H), 4,58 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,82-4,98 (м, 1H), 5,27 (дд, J=1,2, 10,8 Гц, 1H), 5,35 (дд, J=1,2, 15,6 Гц, 1H), 5,90-6,10 (м, 1H), 6,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,07-7,17 (м, 2H), 7,18-7,30 (м, 5H), 7,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H).

Пример 9

Синтез (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 59

Синтез 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрил и 5-бром-2-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила

Карбонат калия (2,07 г) добавляли к раствору в ДМФА (20 мл) 5-бром-2-фторбензонитрила (2,00 г) и 4-метилимидазола (1,23 г) и реакционный раствор перемешивали при 100ºC в течение 4,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрил (962 мг) и 5-бром-2-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрил (60 мг).

Физические свойства 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (с, 3H), 7,05 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=2 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,2 Гц, 1H).

Физические свойства 5-бром-2-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 6,97 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Синтез N-индан-1-илакриламида

Раствор хлоридангидрида акриловой кислоты (2,04 г) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (30 мл) 1-аминоиндана (3,00 г) и TEA (2,28 г) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут при указанной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем добавления к остатку простого эфира и отфильтровывания нерастворимого вещества получали 2,23 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,81-1,90 (м, 1H), 2,61-2,69 (м, 1H), 2,86-3,05 (м, 2H), 5,58 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=1,6 Гц, 10,4 Гц, 1H), 5,70-5,78 (шир.с, 1H), 6,10 (дд, J=10,4 Гц, 17,2 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=1,6 Гц, 17,2 Гц, 1H), 7,20-7,32 (м, 4H).

Синтез (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

К раствору в ДМФА (2 мл) 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (50 мг) и N-индан-1-илакриламида (43 мг), полученного выше, добавляли ацетат палладия (2,2 мг), орто-тритолилфосфин (6 мг) и TEA (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 70ºC в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex®NH, элюирующий растворитель:система гексан-этилацетат) и получали 31 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,89-3,08 (м, 2H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (д, J=16 Гц, 1H), 7,10 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 3H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=16 Гц, 1H), 7,78-7,80 (м, 2H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H).

Пример 10

Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 60

Синтез (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

К раствору в ДМФА (10 мл) 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (700 мг) и этилового эфира акриловой кислоты (362 мг) добавляли ацетат палладия (31 мг), три-орто-толилфосфин (85 мг) и TEA (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат), фракции целевого вещества объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли при помощи 5н. раствора гидроксида натрия (5 мл) и этанола (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и нейтрализовали при помощи 5н. раствора хлористоводородной кислоты. Нерастворимые вещества, которые затем осаждались, отделяли путем фильтрования, промывали простым эфиром и получали 498 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MС; m/z 254 [M⁺+H].

Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

К раствору в ДМФА (0,2 мл) (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15 мг) и моногидрохлорида 3-фенилбензиламина (16 мг) поочередно добавляли TEA (0,007 мл), HOBT (10 мг) и EDC (14 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex®NH, элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 5 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (с, 3H), 4,67 (д, J=6 Гц, 2H), 6,04-6,08 (м, 1H), 6,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,32-7,60 (м, 10H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1H).

Пример 11

Синтез (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-илфенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 61

Синтез 3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида

К раствору ДМФА (20 мл) 3-хлор-4-фторбензальдегида (500 мг) поочередно добавляли карбонат калия (1,20 г) и имидазол (275 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=10:1) и получали 548 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 10,0 (с, 1H), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H).

Синтез (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-илфенил]акриловой кислоты

К раствору в ТГФ (13 мл) 3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (545 мг) поочередно добавляли метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (513 мл) и моногидрат гидроксида лития (133 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 442 мг неочищенного продукта сложного эфира. К реакционному раствору, полученному растворением полученного продукта сложного эфира в ТГФ (5,0 мл), добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты и образовавшийся осадок отделяли путем фильтрования с использованием воронки Кирияма. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 218 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,82 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,70 (д, J=16 Гц, 1H).

Синтез (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

17,0 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-аминоиндана (15,0 мкл) таким же способом, как описано в примере 324. Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 364[M⁺+H].

Пример 12

Синтез (E)-3-[4(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 62

Синтез (E)-3-[4(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

К раствору в ТГФ (3,0 мл) 4-имидазол-1-илбензальдегида (100 мг) добавляли поочередно метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (103 мл) и моногидрат гидроксида лития (27,0 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 143 мг неочищенного продукта сложного эфира. К раствору в ТГФ (2,0 мл) полученного продукта сложного эфира добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты и образовавшийся осадок отделяли путем фильтрования при помощи воронки Кирияма. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 98,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8,35 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,58 (д, J=16 Гц, 1H).

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

11,0 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-аминоиндана (17,0 мкл) таким же способом, как описано в примере 324. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,91 (с, 1H), 7,70 (д, J=16 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22-7,37 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 6,43 (д, J=16 Гц, 1H), 5,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,03 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,92 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H).

Пример 12-1

Синтез (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 63

Таким же способом, как описано в примере 12, 3,6 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-илфенил)акриловой кислоты (13 мг) и гидрохлорида 9-аминофлуорена (20 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 378 [M⁺+H].

Пример 13

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-трифторметилфенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 64

К раствору 4-фтор-3-трифторметилбензальдегида (400 мг) в ДМФА (2,0 мл) поочередно добавляли карбонат калия (414 мг) и имидазол (136 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат 3:1→ этилацетат) и получали 13,7 мг 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-трифторметилбензальдегид. Затем к этанольному (1,0 мл) раствору полученного альдегидного соединения (13,0 мг) добавляли малоновую кислоту (11,0 мг) и пиперидин (53,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли пиридин (2,0 мл) и малоновую кислоту (11,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение полутора часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и получали путем конденсации при пониженном давлении 15,0 мг неочищенной карбоновой кислоты. Таким же способом, как описано в примере 324, 10,7 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из полученной карбоновой кислоты и 1-аминоиндана. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,94 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=16 Гц, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H),7,64 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,31 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,53 (д, J=16 Гц, 1H), 5,97 (шир.с, 1H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,04 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,69 (дтд, 4,4, 8,0, 13 Гц, 1H), 1,87-1,96 (м, 1H)

Пример 14

Синтез амида (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-гидрокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Формула 65

К раствору в метиленхлориде (3 мл) амида (E)-N-бифенил-3-илметил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (100 мг), полученного в примере 121, добавляли по каплям при -78ºC трибромид бора (раствор 1M в пентане, 1,18 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и органический слой отделяли. После сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система хлороформ-метанол) и получали 16,5 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MС; m/z 410 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 4,49 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,63 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19-7,20 (м, 2H), 7,30-7,66 (м, 11H), 7,86 (с, 1H), 8,72 (т, J=6,0 Гц, 1H), 10,43 (с, 1H).

Пример 15

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-2-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 66

Синтез метилового эфира 4-(1H-имидазол-1-ил)-2-метоксибензойной кислоты

К раствору в ацетоне (10 мл) метилового эфира 4-фтор-2-оксибензойной кислоты (1,0 г) поочередно добавляли карбонат калия (1,2 г) и иодметан (732 мкл) и после кипячения с обратным холодильником в течение 4 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (1,08 г) в ДМФА (10 мл) добавляли поочередно карбонат калия (1,20 г) и имидазол (479 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=3:1→ этилацетат:метанол=10:1) и получали 370 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,92-7,96 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,91 (с, 3H).

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил-2-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

DIBAL-H (раствор 1,0M в толуоле, 3,27 мл) добавляли к раствору метилового эфира 4-(1H-имидазол-1-ил)-2-метоксибензойной кислоты (253 мг) в метиленхлориде (5,0 мл) при -78ºC и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор соли Рочелле и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и получали путем конденсации при пониженном давлении 216 мг неочищенного спиртового соединения.

К раствору оксалилхлорида (277 мкл) в метиленхлориде (4,0 мл) добавляли при -78ºC диметилсульфоксид (451 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. Затем к указанному выше реакционному раствору при -78ºC добавляли раствор в метиленхлориде (3,0 мл) спиртового соединения (216 мг), полученного на предыдущей стадии, и перемешивали еще в течение 25 минут. Затем к реакционному раствору добавляли TEA (1,0 мл), нагревали до 0ºC и перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 214 мг неочищенных альдегидных соединений. К раствору полученного альдегида (25,5 мг) в ТГФ (2,0 мл) добавляли при 0ºC гидрид натрия (8,0 мг) и диэтиловый эфир (индан-1-илкарбамоилметил)алкилфосфиновой кислоты (63,0 мг), полученный в примере 1, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 40 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат→этилацетат:метанол=10:1) и получали 28,4 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,89 (д, J=16 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,20-7,30 (м, 5H), 6,98 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=16 Гц, 1H), 5,93 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,65 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,02 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,87-2,96 (м, 1H), 2,67 (дтд, J=4,4, 8,0, 16 Гц, 1H), 1,85-1,95 (м, 1H).

Пример 16

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)-5-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 67

Синтез 1-(4-бром-2-фтор-6-метоксифенил)-1H-имидазола

К раствору 5-бром-2,3-дифторфенола (600 мкл) в ацетоне (10 мл) поочередно добавляли карбонат калия (1,10 г) и иодметан (654 мкл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное бромсодержащее соединение. К раствору в ДМФА (10 мл) полученного бромсодержащего соединения (1,17 г) добавляли поочередно карбонат калия (1,10 г) и имидазол (429 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=3:1→этилацетат:этанол=10:1) и получали 510 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 3,98 (с, 3H).

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)-5-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 9, получали 3,80 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-2-фтор-6-метоксифенил)-1H-имидазола (86,0 мг) и N-индан-1-илакриламида (90,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,84 (с, 1H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 5H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,40 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,04 (ддд, J=4,4, 8,8, 16,0 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16,0 Гц, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H).

Пример 17

Синтез (E)-3-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 68

Синтез 3-(1H-имидазол-1-ил-4-метоксибензальдегид

К водному раствору (15 мл) имидазола (5,69 г) добавляли 3-бром-4-метоксибензальдегид (3,00 г) и порошок меди (86 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение трех дней при 100°C в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор аммиака и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 321 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,98 (с, 3H), 7,11-7,28 (м, 3H), 7,84-7,93 (м, 3H), 9,94 (с, 1H).

Синтез (E)-3-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 1, получали 44 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-имидазол-1-ил-4-метоксибензальдегида (33 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,84-1,93 (м, 1H), 2,60-2,68 (м, 1H), 2,85-3,04 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,61 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,37 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13-7,34 (м, 6H), 7,41 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H).

Пример 18

Синтез (E)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 69

Синтез 4-бром-5-фтор-2-метоксианилин

К раствору в ТГФ (20 мл) 5-фтор-2-метоксианилина (1,76 г) добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор пербромида бромида пиридиния (4,36 г) в ТГФ (30 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердое вещество, которое осаждалось из реакционной смеси, выделяли путем фильтрования и твердое вещество промывали ТГФ. После того как полученное твердое вещество растворяли водой и этилацетатом водный слой нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 1,83 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,82 (с, 3H), 3,91 (шир.с, 2H), 6,50 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,0 Гц, 1H).

Синтез 1-(4-бром-5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола

Таким же способом, как описано в примере 23, получали 326 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-бром-5-фтор-2-метоксианилина (500 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 6,89 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H).

Синтез (E)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 9, получали 31 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (44 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,88-3,07 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,05 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,34 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H).

Пример 19

Синтез (E)-3-[2-фтор-3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 70

Синтез 2,4-дифтор-3-метоксибензальдегида

Диизопропиламид лития (раствор 1,5M в циклогексане, 5,6 мл) добавляли по каплям к раствору 2,6-дифторанизола (1,00 г) в ТГФ (10 мл) при -72ºC в атмосфере азота и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли ДМФА (2,7 мл), реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при -78ºC и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 433 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,05 (с, 3H), 6,99-7,05 (м, 1H), 7,54-7,60 (м, 1H), 10,27 (с, 1H).

Синтез (E)-3-[2-фтор-3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 1, получали 5 мг указанного в заголовке соединения исходя из 2,4-дифтор-2-метоксибензальдегида (443 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,89-3,07 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,08 (дд, J=2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 4H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).

Пример 20

Синтез (E)-3-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 71

Синтез 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида и 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида

К раствору в хлороформе (3 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (50 мг), полученного в примере 111, добавляли N-хлорсукцинимид (35 мг) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегид (13 мг) и 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегид (14 мг).

Физические свойства 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,92 (с, 3H), 7,04 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57-7,59 (м, 2H), 10,6 (с, 1H).

Физические свойства 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,92 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 7,47 (д, J=8 Гц, 1H), 7,58-7,60 (м, 3H), 10,6 (с, 1H).

Синтез (E)-3-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 1, получали 18 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (13 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,88-3,07 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,14-7,36 (м, 7H), 7,70 (д, J=15,4 Гц, 1H).

Пример 21

Синтез (E)-3-[4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 72

Таким же способом, как описано в примере 1, получали 19 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (14 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,86-3,07 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,15-7,36 (м, 7H), 7,53 (с, 1H), 7,70 (д, J=15,4 Гц, 1H).

Пример 22

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриламида

Формула 73

Синтез этилового эфира (E)-3-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)акриловой кислоты

К раствору в ДМФА (20 мл) 5-бром-3-метокси-2-нитропиридина (726 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Acta Chemica Scandinavica vol.47, p.805, 1993, добавляли этилакрилат (0,44 мл), ацетат палладия (35 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (93 мг) и TEA (0,87 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 3 часов. После этого реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония для отделения органического слоя. После того как полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 787 мг (69%) этилового эфира (E)-3-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35 (т, J=7,6 Гц, 3H), 4,01 (с, 3H), 4,28 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,58 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=16,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Синтез этилового эфира (E)-3-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты

Железо (1,6 г) и хлорид аммония (3 г) добавляли к суспензии этилового эфира (E)-3-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)акриловой кислоты (787 мг), полученного выше, в этаноле (40 мл) и воде (8 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, осажденные вещества отфильтровывали через целит. К фильтрату добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 506 мг (66%) этилового эфира (E)-3-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,02 (шир.с, 2H), 6,23 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Синтез этилового эфира (E)-3-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты

Нитрит натрия (124 мг) добавляли к раствору этилового эфира (E)-3-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты (200 мг), полученного выше, в концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) при 0ºC. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и 30 минут при 0ºC, а затем в течение 1 часа и 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционный раствор нейтрализовали при помощи 8н. раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 57 мг (26%) этилового эфира (E)-3-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,96 (с, 3H), 4,28 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,48 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=16,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Синтез этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты

4-метилимидазол (39 мг) и карбонат калия (65 мг) добавляли к раствору в ДМФА (5 мл) этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты (57 мг), полученного выше, и перемешивали при 120ºC в течение 32 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 12 мг (18%) этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,48 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,67 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H).

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриламида

1н. раствор гидроксида натрия (0,2 мл) добавляли к раствору этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты (12 мг), полученного выше, в метаноле (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления к реакционному раствору 1н. водного раствора хлористоводородной кислоты (0,2 мл) для нейтрализации реакционного раствора раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и получали 11 мг (100%) (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. 4 мг (23%) указанного в заголовке соединения получали путем конденсации 1-аминоиндана (7,5 мг) с соединением акриловой кислоты, полученным таким же способом, как описано в примере 121. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,97 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,63-2,74 (м, 1H), 2,88-3,09 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,87 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,20-7,35 (м, 4H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H).

Пример 23

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида

Формула 74

Синтез 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина

Метоксид натрия (1,40 г) постепенно добавляли к раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (5,00 г) в ТГФ (50 мл) в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 12 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 2,90 г (58%) 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,16 (с, 3H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)акриловой кислоты

К раствору 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (440 мг), полученного выше, в ДМФА (10 мл) добавляли трет-бутиловый эфир акриловой кислоты (0,44 мл), ацетат палладия (26 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (70 мг) и TEA (0,65 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120ºC в течение 3 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор разделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 491 мг (75%) трет-бутилового эфира (E)-3-(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,55 (с, 9H), 4,16 (с, 3H), 6,93 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты

Железо (780 мг) и хлорид аммония (1,5 г) добавляли к суспензии трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (491 мг), полученного выше, в этаноле (40 мл) и воде (8 мл) и нагревание реакционного раствора при температуре кипения с обратным холодильником осуществляли в течение 7 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, осажденное вещество фильтровали через целит. К фильтрату добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 340 мг (78%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,56 (с, 9H), 4,01 (с, 3H), 4,03 (шир.с, 2H), 6,63 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=15,6 Гц, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-формиламино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира (E)-3-(5-формиламино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (136 мг), полученного выше, в метиленхлориде (3 мл) добавляли по каплям к смешанному раствору уксусного ангидрида (0,2 мл) и муравьиной кислоты (0,4 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в течение 10 минут. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 20 минут к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:1) и получали 151 мг (69%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-формиламино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,54 (с, 9H), 4,06 (с, 3H), 6,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,79 (шир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-{5-[формил(2-оксопропил)амино]-6-метоксипиридин-2-ил}акриловой кислоты

Карбонат цезия (490 мг), иодид калия (13 мг) и хлорацетон (0,12 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (E)-3-{5-формил(2-оксопропил)амино]-6-метоксипиридин-2-ил}акриловой кислоты (104 мг), полученного выше, в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяли и после сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:1) и получали 116 мг (93%) трет-бутилового эфира (E)-3-{5-[формил(2-оксопропил)амино]-6-метоксипиридин-2-ил}акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,53 (с, 9H), 2,16 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 6,81 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты

Ацетат аммония (130 мг) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (E)-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты (116 мг), полученного выше, в уксусной кислоте (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120ºC в течение 3 часов. Затем после того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, реакционный раствор разбавляли этилацетатом и полученную смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После отделения и сушки органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 40 мг (37%) трет-бутилового эфира (E)-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,55 (с, 9H), 2,30 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,86 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H).

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида

Раствор 4н. хлористоводородной кислоты в этилацетате (3 мл) добавляли к (E)-N-индан-1-ил-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламиду (20 мг), полученному выше, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. 20 мг (69%) указанного в заголовке соединения получали путем конденсации полученного неочищенного соединения акриловой кислоты с 1-аминоинданом (0,015 мл) таким же способом, как описано в примере 121. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86-1,97 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,64-2,74 (м, 1H), 2,88-3,09 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,95 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,98 (шир.с, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20-7,39 (м, 4H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,81 (шир.с, 1H).

Пример 24

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида

Формула 75

Синтез 5-бром-4-метоксипиридин-2-карбальдегида

Реагент Десс-Мартина (1,14 г) добавляли при 0ºC к раствору в метиленхлориде (5 мл) (5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)метанола (450 мг), синтезированного способом, описанным в Organic Process Research & Development 2000 4,473. Реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1н. раствор гидроксида натрия, органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:1) и получали 300 мг (67%) 5-бром-4-метоксипиридин-2-карбальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,04 (с, 3H), 7,48 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 10,1 (с, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты

трет-Бутиловый эфир диэтилфосфоноуксусной кислоты (0,26 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (45 мг) в ТГФ (4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционный раствор охлаждали до 0ºC и добавляли по каплям к реакционному раствору раствор в ТГФ (1 мл) 5-бром-4-метоксипиридин-2-карбальдегида (200 мг), полученного выше. Реакционный раствор перемешивали в течение 1часа при 0ºC и затем перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом для отделения органического слоя. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 116 мг (40%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,53 (с, 9H), 3,98 (с, 3H), 6,82 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты

Бензофенонимин (0,04 мл), трет-бутоксид натрия (26 мг) и DPPF (13 мг) и бис(1,5-циклооктадиен) никель (0) добавляли к раствору в толуоле (3 мл) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (70 мг), полученного выше, и нагревание при кипячении с обратным холодильником этого раствора осуществляли в течение 14 часов. После того, как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 3:1) и получали 45 мг (49%) иминового соединения. Гидрохлорид гидроксиламина (15 мг) и ацетат натрия (30 мг) добавляли к раствору полученного иминового соединения в метаноле (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После сушки органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:2) и получали 20 мг (73%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,52 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 3,93 (шир.с, 2H), 6,54 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H).

Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты

Таким же способом, как описано в примере 23, получали 15 мг (60%) трет-бутилового эфира (E)-3-(4-метокси-5-(4-метилимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)акриловой кислоты исходя из трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (20 мг), полученного выше. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,54 (с, 9H), 2,31 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,83 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,55 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,45 (с, 1H).

Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-метокси-5-[4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида

Таким же способом, как описано в примере 23, получали 4 мг (27%) (E)-N-индан-1-ил-3-[4-метокси-5-(4-метилимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)акриламида исходя из трет-бутилового эфира (E)-3-(4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)акриловой кислоты (15 мг), полученного выше, и 1-аминоиндана. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,84-1,96 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,88-3,08 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,00 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,01 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,21-7,37 (м, 4H), 7,66 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,43 (с, 1H).

Пример 24-1

Синтез (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-(3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 76

Таким же способом, как описано в примере 12, получали 7,6 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (14 мг) и гидрохлорида 9-аминофлуорена (20 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 396 [M⁺+H]

В соответствии с примером 1 меняли комбинацию имидазольного производного и бензальдегидного производного и синтезировали соединения, представленные в таблице 2. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 2 соответственно.

Таблица 2-1
Пример	Е1	Е2	Е3	Е4	Данные: MС m/z
25	Me	H	H	H	M++H: 344 (ESI)
26	F	Me	H	H	M++H: 362 (ESI)
27	F	H	Me	H	M++H: 362 (ESI)
28	F	H		H	M++H: 424 (ESI)
29	F	H	NO2	H	M++H: 393 (ESI)
30	F	H	HOCH2-	H	M++H: 378 (ESI)
31	MeO	H	H	Me	M++H: 374 (ESI)
32	F	H	Br	H	M++H: 426 (ESI)
33	F	H	Me	Me	M++H: 376 (ESI)
34	MeO	H	Br	H	M++H: 438 (ESI)
35	MeO	Me	H	H	M++H: 374 (ESI)
36	MeO	H	Et	H	M++H: 388 (ESI)
37	MeO	H	CF3	H	M++H: 428 (ESI)
38	MeO	H	NC-	H	M++H: 385 (ESI)
39		H	H	H	M++H: 436 (ESI)
40		H	H	H	M++H: 422 (ESI)

Таблица 2-2
Пример	Е1	Е2	Е3	Е4	Данные: MС m/z
41		H	H	H	M++H: 450 (ESI)
42	Br	H	H	H	M++H: 408 (ESI)
43	Cl	H	Me	H	M++H: 378 (ESI)
44	Br	H	Me	H	M++H: 422 (ESI)
45	MeO	H	HOCH2-	H	M++H: 390 (ESI)
46	MeO	H		H	M++H: 450 (ESI)
47	MeO	H	F	H	M++H: 378 (ESI)
48	MeO	H		H	M++H:400 (ESI)
49	MeO	H	i-Pr	H	M++H: 402 (ESI)
50	MeO	H		H	M++H: 402 (ESI)
51	H	Me	Me	H	M++H: 358 (ESI)
52	H	H	Me	H	M++H: 344 (ESI)
53	MeO	H	Cl	H	M++H: 394 (ESI)

Таблица 2-3
Пример	Е1	Е2	Е3	Е4	Данные: MC m/z
54		H	H	H	M++H: 400 (ESI)
55	SMe	H	H	H	M++H: 376 (ESI)
56	SO2Me	H	H	H	M++H: 408 (ESI)
57		H	Me	H	M++H: 398 (ESI)
58		H	Me	H	M++H: 418 (ESI)
59		H	Me	H	M++H: 428 (ESI)
60		H	Me	H	M++H: 428 (ESI)
61		H	M e	H	M++H: 400 (ESI)
62		H	Me	H	M++H: 402 (ESI)
63	MeO	H		H	M++H: 416 (ESI)
64	MeO	H		H	M++H: 400 (ESI)
65	MeO	H		H	M++H: 486 (ESI)

Соединения, представленные в таблице 3, синтезировали, как описано в примере 10. Их структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 3 соответственно.

Таблица 3
Пример	Е5	Данные: MС m/z
66		M++H: 417 (ESI)
67		M++H: 393 (ESI)
68		M++H: 357 (ESI)
69		M++H: 371 (ESI)
70		M++H: 373 (ESI)
71		M++H: 387 (ESI)
72		M++H: 407 (ESI)
73		M++H: 436 (ESI)
74		M++H: 434 (ESI)

Пример 75

Синтез амида N-(9H-флуорен-9-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пропиоловой кислоты

Формула 77

Синтез N-(4-бром-2-метоксифенил)-2,2,2-трифторацетамида

Трифторуксусный ангидрид (24 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом к раствору 4-бром-2-метоксианилина (23,4 г) в пиридине (48 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение часа и добавляли к нему ледяную воду. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 32,4 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,93 (с, 3H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,47 (шир.с, 1H).

Синтез 1-(4-бром-2-метоксифенил)аминопропан-2-он

Хлорацетон (20 г) добавляли по каплям к суспензии N-(4-бром-2-метоксифенил)-2,2,2-трифторацетамида (32,4 г), карбоната цезия (71 г) и иодида калия (1,8 г) в ДМФА (160 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и добавляли к нему ледяную воду. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования. Полученные кристаллы суспендировали в метаноле (360 мл) и 2н. растворе гидроксида натрия (55 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. К суспензии добавляли ледяную воду. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 25,2 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,25 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,97 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,05 (шир.с, 1H), 6,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H).

Синтез N-(4-бром-2-метоксифенил)-N-(2-оксопропил)ацетамида

Смесь уксусного ангидрида (40 г) и муравьиной кислоты (90 г) перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли по каплям раствор 1-(4-бром-2-метоксифенил)пропан-2-она (25,2 г) в метиленхлориде (65 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. После нейтрализации при помощи раствора гидроксида натрия реакционный раствор экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток фильтровали, промывали простым эфиром и сушили на воздухе и получали 23,4 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,17 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,43 (с, 2H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H).

Синтез 1-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола

Смесь N-(4-бром-2-метоксифенил)-N-(2-оксопропил)ацетамида (23,4 г), ацетата аммония (31,5 г) и уксусной кислоты (49 г) перемешивали при нагревании при 120ºC в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали при помощи гидроксида натрия при охлаждении льдом, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 19,4 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 6,87 (с, 1H), 7,10-7,18 (м, 3H), 7,65 (с, 1H).

Синтез 1-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола

Суспензию в 1,4-диоксане (50 мл) 1-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (10,0 г) и иодида меди(I) (I) (7,13 г), иодид натрия (11,2 г) и N,N'-диметилэтилендиамин (6,59 г) перемешивали при 110ºC в течение 9 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. После фильтрования через целит органический слой фильтрата промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 4,07 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,82 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).

Синтез трет-бутиловый эфир (3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты

Суспензию в ДМФА (17 мл) 1-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (2,67 г) и трет-бутилпропиолата (2,14 г), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (300 мг), карбонат калия (2,35 г) и иодата меди (I) (162 мг) перемешивали при нагревании при 100ºC в течение 20 минут. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. После промывки насыщенным солевым раствором реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния и отделенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (система гептан-этилацетат) и получали 2,45 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,56 (с, 9H), 2,29 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 6,93 (с, 1H), 7,21-7,24 (м, 3H), 7,78 (с, 1H).

Синтез [3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты

Трифторуксусную кислоту (6,0 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору в метиленхлориде (30 мл) трет-бутилового эфира (3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пропиоловой кислоты (2,45 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 1,45 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,32 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 7,44 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 9,18 (с, 1H).

Синтез амида N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты

Раствор в ДМФА (2 мл) [3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты (74 мг) и 9-аминофлуорена (65 мг) и BOP (133 мг) и N,N'-IPEA (77 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и хлороформ, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 45 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MС; m/z 420 [M⁺+H].

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,14 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,26 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,34-7,47 (м, 6H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 2H), 9,47 (д, J=8,0 Гц, 1H).

ESI-MС; m/z 420 [M⁺+H].

Соединения, представленные в таблице 4, синтезировали, как описано в примере 75. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 4 соответственно.

Таблица 4
Пример	D1	Данные: MС m/z
76		M++H: 372 (ESI)
77		M++H: 364 (ESI)
78		M++H: 390 (ESI)
79		M++H: 388 (ESI)
79-1		M++H: 388 (ESI)
80		M++H: 372 (ESI)
81		M++H: 372 (ESI)
82		M++H: 386 (ESI)
83		M++H: 360 (ESI)
84		M++H: 381 (ESI)

Пример 85

Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R)-гидроксиметил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 78

Синтез этилового эфира (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

К раствору гидрида натрия (814 мг) в ТГФ (15 мл) добавляли при 0ºC триэтилфосфоноуксусную кислоту (4,1 мл) и реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора при 0ºC к реакционному раствору добавляли по каплям раствор 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (4,0 г), синтезированного в примере 1, в ТГФ (5 мл). Реакционный раствор затем перемешивали при 0ºC в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида аммония. После сушки при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Путем перекристаллизации полученного твердого вещества с использованием смешанного раствора гексана и этилацетата получали 4,55 г (86%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,71 (т, J=7,8 Гц, 3H), 2,60 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,58 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 6,45 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,17 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц､1H), 7,68 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H).

Синтез этилового эфира (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Диэтиловый эфир 2-фтормалоновой кислоты (670 мкл) добавляли при охлаждении льдом к суспензии гидрида натрия (170 мг) в ТГФ (8 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления по каплям раствора этилового эфира (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (1 г), полученного выше, в ТГФ (2 мл) к реакционному раствору в течение 10 минут реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex^TM NH, элюирующий растворитель: гексан→гексан:этилацетат=1:1) и получали 593 мг (56%) этилового эфира (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 305 [M⁺+H], 1H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,42 (т, J=7,8 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 4,38 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 6,92 (д, J=36 Гц, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (шир.с, 1H), 7,76 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Синтез (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

К раствору диэтилового эфира (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (593 мг) в ТГФ (1 мл) и этаноле (4 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, нейтрализовали при помощи 2н. раствора хлористоводородной кислоты (2 мл). Твердое вещество, осажденное из реакционного раствора, выделяли путем фильтрования и при помощи промывки твердого вещества этанолом получали 512 мг (95%) (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 7,06 (д, J=36,0 Гц, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,38 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,4, 1H), 7,51 (шир.с, 1H), 7,84 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R)-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

71 мг (74%) указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (65 мг) и D-фенилаланилола (43 мг), которые получали таким же способом, как описано в примере 121. Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 410 [M⁺+H], 1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,30 (с, 3H), 2,98 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,69 (дд, J=6,8, 4,8 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=6,8, 4,8 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,30-4,39 (м, 1H), 6,64 (шир.д, 1H), 6,90 (д, J=36,0 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,38 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 8H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H).

Пример 86

Синтез N-(9H-флуорен-9-ил)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 79

Таким же способом, как описано в Примере 86, получали 46 мг (36%) указанного в заголовке соединения исходя из 2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (80 мг), полученной в примере 85, и 9-аминофлуоренгидрохлорида (64 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 6,17 (шир.д, 1H), 7,10 (д, J=38,0 Гц, 1H), 7,18 (шир.с, 1H), 7,28-7,55 (м, 9H), 7,83 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,6, 2H), 9,30 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 87

Синтез (E)-2-фтор-N-(4-фтор-3-морфолин-4-илбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 80

Таким же способом, как описано в Примере 85, получали 43,8 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (40,0 мг) и 4-фтор-3-морфолин-4-илбензиламина (32,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,27-7,29 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 3H), 6,61-6,67 (шир., 1H), 4,54 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,86-3,89 (м, 4H), 3,09-3,11 (м, 4H), 2,30 (с, 3H).

Пример 88

Синтез (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-1-фенилэтил)акриламида

Формула 81

Таким же способом, как описано в примере 85, получали 51,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (45,0 мг) и метил-(2-морфолин-4-илфенилэтил)амина (раствор 1M в ДМФА, 245 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,74 (с, 1H), 7,30-7,42 (м, 4H), 7,21-7,28 (м, 4H), 6,94 (с, 1H), 6,62 (д, J=38 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,64-3,74 (м, 4H), 2,94-3,20 (м, 1H), 2,80-2,90 (м, 4H), 2,62-2,74 (шир., 2H), 2,43-2,50 (м, 3H), 2,30 (с, 3H)

Пример 89

Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриламида

Формула 82

Таким же способом, как описано в примере 85, получали 76,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (60,0 мг) и (1R,2S)1-метиламино-индан-2-ола (42,5 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,74 (с, 1H), 7,24-7,34 (м, 7H), 6,95 (с, 1H), 6,73 (д, J=37 Гц, 1H), 5,66-5,74 (м, 1H), 4,90-4,96 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,35 (дд, J=7,2, 17 Гц, 1H), 2,94-3,02 (м, 1H), 2,86-2,90 (м, 3H), 2,30 (с, 3H).

Пример 90

Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид

Формула 83

Таким же способом, как описано в примере 85, получали указанные в заголовке соединения (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловую кислоту (60,0 мг) и 76,0 мг (1R,2S)1-амино-2-инданола (38,8 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,72 (с, 1H), 7,25-7,35 (м, 7H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=38 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,54 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,77 (дт, J=2,0, 5,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,26 (дд, J=5,2, 16 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=2,0, 16 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H).

Пример 91

Синтез (E)-3-(4-имидазол-ил-3-метоксифенил)-N-индан-ил-2-метилакриламида

Формула 84

Сложный эфир триэтил-2-фосфонопропионовой кислоты (116 мкл) и гидрид натрия (43,0 мг) добавляли поочередно при 0ºC к раствору в ДМФА (5,0 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (100 мг), полученного в примере 111. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и получали путем конденсации при пониженном давлении 68,0 мг неочищенной карбоновой кислоты. Затем таким же способом, как описано в примере 324, получали 25,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из полученной карбоновой кислоты (30,5 мг) и 1-аминоиндана (24,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,247,30 (м, 4H), 7,23 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,94 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,71 (дтд, J=4,0, 8,0, 12 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H), 1,86-1,96 (м, 1H)

Пример 92

Синтез (E)-2-циано-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)-N-индан-1-илакриламида

Формула 85

Цианоэтилацетат (76,0 мкл) и пиперидин поочередно добавляли к этанольному раствору (5,0 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил-3-метоксибензальдегида (144 мг), полученного в примере 111 (35,0 мкл). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 часов, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта сложного эфира. К раствору в ТГФ (2 мл) полученного продукта сложного эфира добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Затем реакционный раствор нагревали до 50ºC и перемешивали еще в течение 9 часов. Неочищенную натриевую соль карбоновой кислоты получали путем конденсации полученного реакционного раствора при пониженном давлении. Таким же способом, как описано в примере 324 исходя из полученной натриевой соли карбоновой кислоты и 1-аминоиндана (41,0 мкл) получали 1,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,11 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,24-7,38 (м, 9H), 6,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,73 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,08 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,88-3,00 (м, 1H), 2,75 (тдт, J=4,0, 8,0, 13 Гц, 1H), 1,93-2,02 (м, 1H).

Пример 93

Синтез индан-1-иламида (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-бутеноновой кислоты

Формула 86

Синтез 1-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]этанон

К раствору в ДМФА (15 мл) 3,4-дифторацетoфенона (1,0 мл) добавляли имидазол (543 мг) и карбонат калия (1,80 г). После перемешивания реакционного раствора при 80ºC в течение 4 часов к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=5:1→этилацетат) и получали 1,40 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,95 (с, 1H), 7,86-7,92 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 2,65 (с, 3H).

Синтез индан-1-иламида (E)-3-(3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]кротоновой кислоты

К раствору в ТГФ (5,0 мл) 1-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]этанона (390 мг) добавляли метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (308 мкл) и гидрид натрия (44,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционному раствору снова добавляли гидрид натрия (40,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 525 мг неочищенного продукта сложного эфира в виде смеси изомеров (E:Z=2,4:1). К раствору в ТГФ (3,0 мл) полученного продукта сложного эфира (260 мг) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл). Реакционный раствор нагревали до 50ºC и перемешивали в течение 1 часа и 40 минут. Путем конденсации реакционного раствора при пониженном давлении получали 235 мг неочищенной натриевой соли карбоновой кислоты получали в виде смеси изомеров. Таким же способом, как описано в примере 324, получали 22,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из полученной натриевой соли карбоновой кислоты и 1-аминоиндана (234 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,80 (с, 1H), 7,31-7,38 (м, 4H), 7,20-7,28 (м, 5H), 6,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 5,58 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,01 (ддд, J=4,8, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,60-2,69 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 1,85-1,94 (м, 1H)

Пример 94

Синтез (E)-N-[(1R,1S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 87

Синтез (E)-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриловой кислоты

Получали 250 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг), полученного в примере 1, и этилового эфира диэтил-2-фосфонопропионовой кислоты (238 мкл), таким же способом, как описано в примере 111. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=1,6 Гц, 7,4 Гц, 1H), 7,14-7,15 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).

Синтез (E)-N-[(1R, 2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриламида, соль трифторуксусной кислоты

К раствору (E)-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриловой кислоты (60,0 мг) в ДМФА (3 мл) поочередно добавляли (1R,2S)-1-амино-2-инданол (39,4 мг), IPEA (0,05 мл), EDC (58 мг) и HOBT (41 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Путем очистки полученного реакционного раствора методом ЖХ-МС получали 55,5 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,66 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,24-7,39 (м, 5H), 7,02-7,15 (м, 3H), 6,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,53-5,57 (м, 1H), 4,76 (шир.с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,27 (дд, J=4,8, 16 Гц, 1H), 3,02 (д, J=16 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

Пример 95

Синтез (E)-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]бутиламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 88

Синтез (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты

Таким же способом, как описано в примере 111, из (348 мг) получали 269 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг) и этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)масляной кислоты, полученного в примере 1. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,81 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,11-1,19 (м, 5H)

Синтез (E)-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]бутиламида, соль трифторуксусной кислоты

Получали 26,0 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в примере 111 исходя из (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)бутиловой кислоты (20,0 мг) и (1R,2S)-1-амино-2-инданола (15,6 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 6H), 7,04-7,06 (м, 3H), 6,68 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=4,8, 7,6 Гц, 1H), 4,76 (дт, J=2,0, 4,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,28 (дд, J=4,8, 16 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=2,0, 16 Гц, 1H), 2,56-2,65 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H).

Пример 96

Синтез (E)-2-бензил-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 89

Синтез (E)-2-бензил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Получали 315 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в примере 111 исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг) и этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)-3-фенилпропионовой кислоты (434 мг), полученного в примере 1. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,92 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 3H), 7,16-7,23 (м, 5H), 3,92 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

Синтез (E)-2-бензил-N[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Получали 19,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-бензил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (25,0 мг) и (1R,2S)1-амино-2-инданола (16,1 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,64 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,22-7,37 (м, 8H), 7,15 (тд, J=3,6, 7,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02-7,06 (м, 2H), 6,93 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,49 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=5,2, 8,0 Гц, 1H), 4,59 (дт, J=1,6, 5,2 Гц, 1H), 4,00 (д, J=17 Гц, 1H), 3,99 (д, J=17 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,16 (дд, J=5,2, 16 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=1,6, 16 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H).

Пример 97

Синтез (E)-2-циклопропилметил-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 90

Синтез (E)-2-циклопропилметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Получали 102 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в примере 111 исходя из 3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг), полученного в примере 1, и этилового эфира 3-циклопропил-2-(диэтоксифосфорил)пропионовой кислоты (384 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,17-7,18 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,45-2,50 (м, 2H), 0,90-0,98 (м, 1H), 0,39-0,43 (м, 2H), 0,12-0,16 (м, 2H).

Синтез (E)-2-циклопропилметил-N-[(1R,2S)-2-гидроксииндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Получали 11,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-циклопропилметил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (20,0 мг) и (1R,2S)1-амино-2-инданола (11,5 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,72 (с, 1H), 7,28-7,40 (м, 6H), 7,07-7,10 (м, 3H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,77 (дт, J=2,4, 5,2 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,28 (дд, J=5,2, 16 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=2,4, 16 Гц, 1H), 2,54 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 0,88-0,96 (м, 1H), 0,50-0,60 (м, 2H), 0,18-0,26 (м, 2H).

Пример 98

Синтез (E)-2-бензил-N-(2-гидроксиэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 91

Получали 15,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-бензил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (25,0 мг) и этаноламина (8,8 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 392 [M⁺+H].

Пример 99

Синтез (E)-1-(4-индол-1-ил-пиперидин-1-ил)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]бутан-1-она

Формула 92

Получали 76,8 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)масляной кислоты (60,0 мг) и гидрохлорида 4-(1-индол)пиперидина (74,6 мг), таким же способом, как описано в примере 111. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,69 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 3H), 7,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,92-6,96 (м, 3H), 6,53 (д, J=10 Гц, 2H), 4,65-4,95 (шир.с, 1H), 4,49-4,55 (м, 1H), 4,20-4,50 (шир., 1H), 3,85 (с, 3H), 2,80-3,40 (шир., 2H), 2,62-2,67 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,22-2,25 (м, 2H), 1,80-2,10 (шир., 2H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 100

Синтез (E)-N-индан-1-ил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]бензилиден)бутиламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 93

Получали 6,95 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)масляной кислоты (13,8 мг) и 1-аминоиндана (9,6 мг), таким же способом, как описано в примере 111. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,63 (с, 1H), 7,22-7,35 (м, 5H), 7,17 (с, 1H), 7,00-7,02 (м, 3H), 6,08 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,63 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,94 (дт, J=7,6, 16 Гц, 1H), 2,71 (дтд, J=4,0, 7,6, 16 Гц, 1H), 2,51-2,59 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 1,86-1,95 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H).

Пример 101

Синтез (E)-2-циклопропилметил-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 94

Получали 6,23 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-циклопропилметил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (15,0 мг) и 1-аминоиндана (9,6 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,67 (с, 1H), 7,22-7,36 (м, 5H), 7,18 (с, 1H), 7,04-7,05 (м, 3H), 6,24 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,62 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,0, 8,4, 16 Гц, 1H), 2,93 (дт, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,71 (дтд, J=4,0, 7,6, 16 Гц, 1H), 2,50 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 1,88-1,97 (м, 1H), 0,82-0,91 (м, 1H), 0,52-0,56 (м, 2H), 0,18-0,22 (м, 2H).

Пример 102

Синтез (E)-2-бензил-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 95

Получали 6,76 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-бензил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (17,0 мг) и 1-аминоиндана (9,6 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,20-7,37 (м, 7H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,99-7,01 (м, 2H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,95 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,50 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,98 (д, J=16 Гц, 1H), 3,88 (д, J=16 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,80-2,94 (м, 2H), 2,59 (дтд, J=4,0, 7,2, 13 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,62-1,71 (м, 1H).

Соединения, представленные в таблице 5, были синтезированы, как описано в примере 85.

Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 5 соответственно.

Таблица 5
Пример	D2	Данные: MС m/z
103		M++H: 406 (ESI)
104		M++H: 410 (ESI)
105		M++H: 436 (ESI)

Соединения, представленные в таблице 6, были синтезированы, как описано в примере 474. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 6 соответственно.

Таблица 6
Пример	D2	Данные: MС m/z
106		М++Н: 415 (ESI)
107		М++Н: 457 (ESI)
108		М++Н: 457 (ESI)
109		М++Н: 457 (ESI)
110		М++Н: 431 (ESI)

Пример 111

Синтез (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида

Формула 96

Синтез 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида

Карбонат калия (6,70 г) и имидазол (2,60 г) поочередно добавляли к раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (5,00 г) в ДМФА (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при 130ºC в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 4,76 г неочищенного альдегидного соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 10,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,57-7,60 (м, 2H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,98 (с, 3H).

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)акриловой кислоты

Метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (3,80 мл) и моногидрат гидроксида лития (1,20 г) поочередно добавляли к раствору в ТГФ (20 мл) неочищенного альдегидного соединения (4,76 г), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при 50ºC в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (20 мл) и осажденное вещество отделяли фильтрованием при помощи воронки Кирияма. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 4,2 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,96 (с, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,68 (д, J=16 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).

Амид (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты

К раствору (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)акриловой кислот (3,50 г) в ДМФА (70 мл) поочередно добавляли 9-аминофлуорен (2,40 г), IPEA (7,5 мл), EDC (3,00 г) и HOBT (2,10 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 2,20 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,80 (с, 1H), 7,76 (д, J=16 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,32 (дт, J=1,2 Гц, 7,2 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,16-7,17 (м, 2H), 6,47 (д, J=16 Гц, 1H), 6,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H).

Пример 112

Синтез трет-бутилового эфира (E)-{3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акрилоиламино}-(S)фенилуксусной кислоты, соль трифторуксусной кислоты

Формула 97

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 14,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и трет-бутилового эфира (S)-2-фенилглицина (25,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,19 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,79 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=16 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,26-7,36 (м, 6H), 7,32 (д, J=16 Гц, 1H), 5,38 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).

Пример 113

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(3-иодбензил)акриламида

Формула 98

Таким же способом, как описано в примере 111, получали 1,40 г указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(4-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (1,00 г) и 3-иодбензиламина (550 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,76 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,64 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,11-7,16 (м, 3H), 7,04 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 6,54 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H).

Пример 114

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(3-фенэтилбензил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 99

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 2,30 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (10,0 мг) и гидрохлорида 3-фенетилбензиламина (14,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,29 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,89 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,08-7,25 (м, 9H), 6,78 (д, J=16 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 2,90 (с, 4H).

Пример 115

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 100

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 2,7 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(4-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (6,20 мг) и 7-амино-5-метил-5H,7H-дибензо[b,d]азепин-6-она (6,00 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,31 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,90 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=3,6, 5,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,55-7,58 (м, 3H), 7,40-7,50 (м, 5H), 7,20 (д, J=16 Гц, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,37 (с, 3H).

Пример 116

Синтез (E)-N-(2-бензилбензил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 101

Таким же способом, как описано в Примере 94, получали 7,2 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (10,0 мг) и 2-бензилбензиламина (12,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,29 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,32-7,34 (м, 1H), 7,19-7,27 (м, 5H), 7,12-7,15 (м, 3H), 6,65 (д, J=16 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,97 (с, 3H).

Пример 117

Синтез (E)-N-(9H-флуорен-1-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 102

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 14,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-аминофлуорена (22 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,29 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,72-7,80 (м, 3H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,53-7,54 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=16 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,92 (с, 2H).

Пример 118

Синтез (E)-N-(1H-бензоимидазол-2-илметил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида, соль нитрилофторуксусной кислоты

Формула 103

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 3,00 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и дигидрохлорида 2-(аминометил)бензимидазола (26,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,89 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=16 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73-7,78 (м, 2H), 7,53 (д, J=1,6, 1H), 7,44 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=16 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,99 (с, 3H).

Пример 119

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-нафталин-1-илметилакриламида

Формула 104

Таким же способом, как описано в примере 111, получали 1,90 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-нафталинметиламина (19,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=12,4 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,42-7,58 (м, 4H), 7,11-7,30 (м, 5H), 6,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,86 (шир.с, 1H), 5,05 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H).

Пример 120

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(1H-имидазол-2-илметил)акриламида, соль нитрилофторуксусной кислоты

Формула 105

Получали 15,7 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и дигидрохлорида (1H-имидазол-2-ил)метиламина (15,3 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,29 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=16 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,42 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=16 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,99 (с, 3H)

Пример 121

Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 106

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

К раствору в ТГФ (40 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (4,00 г), полученного в примере 1, поочередно добавляли этиловый эфир диэтилфосфоноуксусной кислоты (4,00 мл) и моногидрат гидроксида лития (932 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (30 мл) и этанол (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (30 мл) и образовавшийся после этого осадок отделяли фильтрованием при помощи воронки Kiriyama. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 4,61 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,81 (с, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,66 (д, J=16 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

К раствору (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (2,20 г) в ДМФА (30 мл) поочередно добавляли гидрохлорид 3-фенилбензиламина (2,30 г), IPEA (4,57 мл), EDC (1,96 г) и HOBT (1,38 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 3,30 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=16 Гц, 1H), 7,52-7,60 (м, 4H), 7,42-7,46 (м, 3H), 7,37 (тд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,33 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=1,6 Гц, 6,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,45 (д, J=16 Гц, 1H), 6,09 (шир.с, 1H), 4,67 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).

Пример 122

Синтез (E)-N-[(1S)-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 107

К раствору (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислот (15,0 мг) в ДМФА (0,8 мл) поочередно добавляли (S)-(+)-1-аминоиндан (12,0 мг), IPEA (30 мкл), EDC (16,7 мг) и HOBT (11,8 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор очищали методом ЖХ-МС и получали 6,6 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 9,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 7,18-7,29 (м, 4H), 6,77 (д, J=16 Гц, 1H), 5,50-5,55 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,90 (тд, J=7,6, 16 Гц, 1H), 2,57 (дтд, J=4,4, 7,6, 16 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,88-1,97 (м, 1H).

Пример 123

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(2-феоксиэтил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 108

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 5,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 2-феоксиэтиламина (13,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,50 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,54-7,61 (м, 3H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,31 (м, 2H), 6,90-6,98 (м, 3H), 6,79 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,12 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,69-3,74 (м, 2H), 2,43 (с, 3H).

Пример 124

Синтез (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 109

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 262 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и D-фенилаланилола (176 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 5H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,10 (м, 2H), 6,91 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (дд, J=3,2, 11 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=4,8, 11 Гц, 1H), 2,98 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H).

Пример 125

Синтез (E)-N-[2-(3-фтор-феокси)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 110

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 2,10 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 2-(3-фторфеокси)этиламина (13,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 8,89 (с, 1H), 7,59 (д, J=16 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,26 (дт, J=6,8, 8,0 Гц, 1H), 6,76-6,79 (м, 1H), 6,65-6,75 (м, 3H), 4,12 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,72 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H).

Пример 126

Синтез (E)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 111

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 8,40 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (15,0 мг) и (1S,2R)-1-амино-2-инданола (13,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,14 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H), 7,21-7,29 (м, 3H), 6,98 (д, J=16 Гц, 1H), 5,47 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 4,63 (дт, J=2,0, 5,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,20 (дд, J=5,6, 16 Гц, 1H), 2,87 (дд, J=2,0, 16 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H).

Пример 127

Синтез (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)акриламида

Формула 112

Синтез (2R)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)-3-фенилпропан-1-ола

Иодид натрия (84,5 мг) и гидрид натрия (676 мг) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (2,1 г) добавляли к раствору (R)-4-бензил-2-оксазолидинона (1,0 г) в ДМФА (20 мл) при 0ºC и реакционный раствор нагревали до 60°C и перемешивали в течение 3 часов. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex^TM NH, элюирующий растворитель:гептан-этилацетат=2:1) и получали 1,62 г оксазолидинонового соединения. Затем к раствору полученного оксазолидинона в этаноле (14 мл) добавляли гидроксид лития (1,61 г) и воду (6,0 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 549 мг неочищенного аминового соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,14-7,32 (м, 5H), 3,67-3,76 (м, 1H), 3,64 (дд, J=4,8, 10 Гц, 1H), 3,51-3,62 (м, 3H), 3,39 (дд, J=5,6, 10 Гц, 1H), 2,86-2,92 (м, 1H), 2,70-2,80 (м, 2H), 2,62-2,68 (м, 2H), 2,42-2,54 (м, 2H), 2,28-2,36 (м, 6H).

Синтез (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)акриламида

Получали 18,1 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в Примере 111 исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и (2R)-2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-3-фенилпропан-1-ола (23,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,14-7,22 (м, 4H), 6,92-7,05 (м, 5H), 6,48 (д, J=15 Гц, 1H), 4,27-4,36 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,60-3,86 (м, 7H), 3,52-3,58 (м, 1H), 3,06-3,26 (м, 2H), 2,63-2,76 (м, 4H), 2,42-2,54 (м, 3H), 2,30 (с, 3H).

Пример 128

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-[3-(морфолин-4-илбензил)акриламид

Формула 113

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 12,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и (3-морфолин-4-ил)бензиламина (17,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=16 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,16 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,91 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,836,88 (м, 3H), 6,40 (д, J=16 Гц, 1H), 5,93 (шир.с, 1H), 4,54 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,29 (с, 3H).

Пример 129

Синтез (E)-N-(4-фтор-3-морфолин-4-илбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль щавелевой кислоты

Формула 114

Таким же способом, как описано в примере 121, получали свободное соединение указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и 4-фтор-3-морфолин-4-илбензиламина (165 мг). Путем добавления 1 эквивалента щавелевой кислоты к раствору полученного свободного соединения в метаноле (2 мл) и удаления реакционного растворителя получали 221 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8,59 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,07 (шир.с, 1H), 7,50 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,427,44 (м, 2H), 7,27 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 12,8 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 6,88-6,91 (м, 1H), 6,75 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,35 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,74 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,99 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,18 (с, 3H).

Пример 130

Синтез (E)-N-[2-(3-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 115

Таким же способом, как описано в Примере 94, получали 3,1 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 2-(3-фторфенил)этиламина (12,0 мл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,05 (с, 1H), 7,56 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=6,0, 8,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,94 (дт, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,56 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H).

Пример 131

Синтез (E)-N-(бензо[B]тиофен-3-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 116

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 1,40 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и гидрохлорида 1-бензо[B]тиофен-3-илметиламина (17,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,05 (с, 1H), 7,86-7,90 (м, 2H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,51-7,54 (м, 3H), 7,46 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 3H), 6,75 (д, J=16 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).

Пример 132

Синтез (E)-N-(бифенил-3-илметил)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид, полусоль щавелевой кислоты (1/2)

Формула 117

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 118 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (60,0 мг) и гидрохлорида 3-фенилбензиламина (80,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 8,75 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,527,68 (м, 8H), 7,41-7,44 (м, 4H), 7,31-7,35 (м, 2H), 6,76 (д, J=16 Гц, 1H), 4,86 (с, 3H), 4,58 (д, J=4,8 Гц, 2H).

Пример 133

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(2-феоксиэтил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 118

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 41,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (70,0 мг) и метил-(2-феоксиэтил)амина (61,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,12 (с, 1H), 7,21-7,63 (м, 8H), 6,87-6,95 (м, 3H), 4,20-4,24 (м, 2H), 4,02 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,98 (с, 1,5H), 3,95 (с, 1,5H), 3,89 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,38 (с, 1,5H), 3,15 (с, 1,5H), 2,42 (с, 3H).

Пример 134

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-1-фенилэтил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 119

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 139 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (70,0 мг) и раствора метил-(2-морфолин-4-илфенилэтил)амина (10 мМ) в ДМФА (405 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=16 Гц, 1H), 7,56-7,59 (м, 3H), 7,35-7,47 (м, 6H), 7,2 (д, J=15 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=2,8, 12 Гц, 1H), 4,16 (т, J=12 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,83 (дд, J=2,8, 12 Гц, 1H), 3,81-4,20 (м, 8H), 2,94 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).

Пример 135

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(3-морфолин-4-ил-1-бензил)акриламида, полусоль щавелевой кислоты (1/2)

Формула 120

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 132 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (68,0 мг) и N-метил-N-[3-морфолин-4-ил)бензил]амина (76,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,01 (шир.с, 1H), 7,55-7,60 (м, 2H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,18-7,26 (м, 2H), 6,84-6,86 (м, 2H), 6,65-6,71 (м, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,58 (с, 1H), 3,90 (с, 1,5H), 3,87 (с, 1,5H), 3,69-3,74 (м, 4H), 3,12 (с, 1,5H), 3,07-3,10 (м, 4H), 2,93 (с, 1,5H), 2,18 (с, 3H).

Пример 136

Синтез (E)-N-[3-(2-гидроксиэтокси)бензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 121

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 36,1 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 2-(3-метиламинометилфеокси)этанола (21,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,72 (с, 0,5H), 8,69 (с, 0,5H), 7,75 (д, J=12 Гц, 0,5H), 7,72 (д, J=12 Гц, 0,5H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,20-7,21 (м, 1H), 6,97-7,12 (м, 2H), 6,79-6,91 (м, 4H), 4,71 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,07-4,12 (м, 2H), 3,96-4,00 (м, 2H), 3,95 (с, 1,5H), 3,90 (с, 1,5H), 3,13 (с, 1,5H), 3,12 (с, 1,5H), 2,48 (с, 1,5H), 2,47 (с, 1,5H).

Пример 137

Синтез (E)-N-[1-(3-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты

Формула 122

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 17,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-(3-фторфенил)этиламина (16,2 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,68 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1H), 6,99-7,08 (м, 2H), 6,97 (дт, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=16 Гц, 1H), 6,02-6,08 (шир.с, 1H), 5,27 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,57 (д, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 139

Синтез амида (E)-N-[(1R)-фторметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Формула 360

Синтез (R)-2-(1-фторметил-2-фенилэтил)изоиндол-1,3-диона

(R)-2-(1-гидроксиметил-2-фенилэтил)изоиндол-1,3-дион (1,20 г) добавляли при -78ºC к раствору DAST (825 мг) в метиленхлориде (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа к реакционному раствору добавляли DAST (500 мг) и реакционный раствор перемешивали при 50ºC в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении после сушки над безводным сульфатом магния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (система гептан-этилацетат) и получали 52 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,16 (дд, J=14,0, 6,4 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=14,0, 9,6 Гц, 1H), 4,67 (ддд, J=40,8, 8,8, 4,8 Гц, 1H), 4,82-4,94 (м, 1H), 4,98 (дт, J=47,2, 8,8 Гц, 1H), 7,13-7,24 (м, 5H), 7,67-7,70 (м, 2H), 7,77-7,79 (м, 2H).

Синтез (R)-1-фторметил-2-фенилэтиламина

Смесь (R)-2-(1-фторметил-2-фенилэтил)изоиндол-1,3-диона (52 мг) и гидразингидрата (две капли) и этанол (1 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и осажденные кристаллы выделяли фильтрованием и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом ЖХ-МС и получали 6,0 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,61 (дд, J=13,2, 8,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,2, 5,6 Гц, 1H), 3,23-3,39 (м, 1H), 4,20-4,47 (м, 2H), 7,20-7,34 (м, 5H).

ESI-MС; m/z 154 [M⁺+H].

Синтез амида (R)-(E)-[(1R)-фторметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 1,38 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (10,0 мг) и (R)-1-фторметил-2-фенилэтиламина (6,0 мг).

ESI-MС; m/z 394 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 2,92-3,06 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,34-4,56 (м, 3H), 5,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,11-7,17 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 4H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,60 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H).

Пример 140

Синтез амида (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(6-фенилпиридин-2-илметил)акриловой кислоты

Формула 124

Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (83 мг) исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (71 мг) и (6-фенилпиридин-2-илметил)амина (61 мг).

ESI-MС; m/z 425 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,79 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,10-7,29 (м, 5H), 7,43-7,56 (м, 3H), 7,64-7,80 (м, 4H), 8,01 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H).

Пример 141

Синтез амида (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(хинолин-4-илметил)акриловой кислоты

Формула 125

Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (18 мг) исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (71 мг) и N-(метилхинолин -4-ил)метиламина (57 мг).

ESI-MС; m/z 413 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,26 (с, 0,9H), 2,30 (с, 2,1H), 3,17 (с, 2,1H), 3,24 (с, 0,9H), 3,75 (с, 0,9H), 3,91 (с, 2,1H), 5,20 (с, 0,6H), 5,24 (с, 1,4H), 6,60-7,29 (м, 6H), 7,59-7,83 (м, 4H), 8,08-8,25 (м, 2H), 8,88-8,94 (м, 1H).

Пример 142-1 и Пример 142-2

Синтез амида (E)-N-[(1R,2S) и (1S,2R)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты

Формула 126

Синтез метиламин(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)

К раствору в ТГФ (1,0 мл) 2-фториндан-1-она (100 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, vol.37, No. 20, p. 3591, 1996, добавляли при перемешивании при охлаждении льдом раствор 2M метиламина в ТГФ (0,67 мл), уксусную кислоту (400 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (282 мг) и после добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 5 часов к реакционному раствору добавляли раствор 2M метиламина в ТГФ (0,67 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. Органический слой разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и разделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=20:1) и получали указанное в заголовке соединение (57 мг).

ESI-MС; m/z 166 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,67 (с, 3H), 3,09 (ддд, J=37,6, 17,2, 4,4 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=23,2, 17,2 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=23,2, 4,0 Гц, 1H), 5,48 (дт, J=54,0, 4,0 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 1H).

Синтез (E)-N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриламида

Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (81 мг) исходя из (E)-3-(4-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (74 мг) и (1R*,2S*)(2-фториндан-1-ил)метиламина (57 мг).

ESI-MС; m/z 406 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,18-3,28 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 5,46-5,63 (м, 1H), 6,29 (дд, J=27,2, 4,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,04 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,18-7,24 (м, 2H), 7,25-7,38 (м, 5H) 7,75 (с, 1H), 7,81 (д, J=15,2 Гц, 1H).

Синтез амида (E)-N-[(1R,2S) и (1S,2R)-(2-фториндан-1-ил]3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты

Рацемическое соединение амида N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил))-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты (80 мг) разделяли при помощи CHIRALCEL OD от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см : подвижная фаза; этанол). Получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 17 минут (пример 142-1: 35,8 мг; 99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 22 минуты (пример 142-2: 30,9 мг; 99% эи).

Пример 143

Синтез амида (E)-N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Формула 127

Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (6,2 мг) исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (24 мг) и (1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)амина (17 мг).

ESI-MC; m/z 392 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,14-3,29 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 5,43 (дт, J=53,6, 4,0 Гц, 1H), 5,80 (ддд, J=25,6, 9,2, 4,0 Гц, 1H), 6,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,54 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,18-7,34 (м, 7H), 7,74 (с, 1H), 7,75 (д, J=15,6 Гц, 1H).

Пример 144

Синтез амида (E)-N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)]-N-(4-метоксибензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Формула 128

Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (18,2 мг) исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (24 мг) и (1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)-(4-метоксибензил)амина (15 мг).

ESI-MС; m/z 512 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,28 (с, 3H), 3,24 (д, J=28,4 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,53 (д, J=18,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=18,0 Гц, 1H), 5,59 (д, J=50,0 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=25,6, 4,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,87-6,96 (м, 4H), 7,10-7,34 (м, 7H) 7,67 (с, 1H), 7,73 (д, J=15,6 Гц, 1H).

Пример 145-1 и Пример 145-2

Синтез амида (E)-N-[(1R,2S) и (1S,2R)-(1-фториндан-2-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты

Формула 129

Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (228 мг) исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (190 мг) и (1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)метиламина (146 мг).

ESI-MС; m/z 406 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,07-3,14 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,36-3,46 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 5,52 (д, J=31,2 Гц, 1H), 5,90 (д, J=57,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,98 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,19-7,46 (м, 5H) 7,50-7,55 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,74 (д, J=15,6 Гц, 1H).

Рацемическое соединение амида N-[(1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты (270 мг), полученного в примере 145, разделяли при помощи CHIRALPAK^TM AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см : подвижная фаза; этанол). Получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 28 минут (пример 145-1: 105 мг; 99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 37 минут (пример 145-2: 124 мг; 86% эи).

Пример 146

Синтез амида (E)-N-[(1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Формула 130

Указанное в заголовке соединение (9,05 мг) получали таким же способом, как описано в примере 121 исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (14,3 мг) и (1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)амина (10,1 мг).

ESI-MС; m/z 392 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,30 (с, 3H), 2,96-2,30 (м, 1H), 3,43 (дд, J=15,2, 8,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,90-5,01 (м, 1H), 5,77 (дд, J=58,4, 4,4 Гц, 1H), 6,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,51 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,17-7,34 (м, 5H), 7,41-7,44 (м, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 7,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H).

Пример 147

Синтез амида (E)-N-[(2S)-(2-фтор-2-фенилэтил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Формула 131

К раствору в метиленхлориде (1,0 мл) амида N-((2R)-(2-гидрокси-2-фенилэтил))-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (36,5 мг), полученного в примере 195, добавляли при -78ºC DAST (23 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Через 2 часа реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и органический слой отделяли. После сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (Носитель: Chromatorex^TM NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 5,7 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MС; m/z 380 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,50-3,61 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,04-4,19 (м, 1H), 5,63 (ддд, J=48,8, 8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,12 (шир.с, 1H), 6,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,36-7,46 (м, 5H), 7,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).

Пример 148-1 и Пример 148-2

Синтез амида (E)-N-[(2R) и (2S)-фтор-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты

Формула 132

Таким же способом, как описано в примере 147, получали 100 мг указанного в заголовке рацемического соединения исходя из амида N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-метилакриловой кислоты (310 мг), полученного в примере 202.

ESI-MС; m/z 394 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,11 (с, 0,9H), 3,32 (с, 2,1H), 3,38-3,48 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,24 (ддд, J=34,8, 14,4, 2,4 Гц, 1H), 5,81 (ддд, J=49,2, 9,2, 2,4 Гц, 1H), 6,68 (д, J=15,2 Гц, 0,3H), 6,90-6,95 (м, 1,7H), 7,05-7,48 (м, 8H), 7,58 (д, J=15,2 Гц, 0,3H), 7,69-7,74 (м, 1,7H).

Рацемическое соединение амида (E)-N-(2-фтор-2-фенилэтил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты (100 мг), полученного выше, разделяли при помощи CHIRALPAK^TM AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (см: 2 см×25 подвижная фаза; этанол). Получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 15 минут (пример 148-1: 49 мг; 99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 22 минуты (пример 148-2: 35 мг; 99% эи).

Пример 149

Синтез амида N-[(1R, 2R)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты

Формула 133

Таким же способом, как описано в примере 147, получали 3,20 мг указанного в заголовке соединения исходя из амида N-[(1R,2S)-(2-гидроксииндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50 мг), полученного в примере 198.

ESI-MС; m/z 392 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,13-3,24 (м, 1H), 3,36-3,49 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 5,28 (д, J=48,0 Гц, 1H), 5,65 (ддд, J=17,2, 7,2, 2,8 Гц, 1H), 5,77 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,24-7,38 (м, 5H), 7,70 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H).

Соединения, представленные в таблице 7, были синтезированы, как описано в примере 121.

Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 7 соответственно.

Таблица 7-1

Таблица 7-2

Таблица 7-3

Таблица 7-4

Таблица 7-5

Таблица 7-6

Таблица 7-7

Таблица 7-8

Таблица 7-9

Таблица 7-10

Таблица 7-11

Таблица 7-12

Таблица 7-13

Таблица 7-14

Таблица 7-15

Таблица 7-16

Таблица 7-17

Таблица 7-18

Пример 320

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-нитрофенил]-N-(индан-1-ил)акриламида

Формула 134

Синтез 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1H-имидазола

Карбонат калия (1,80 г) и имидазол (667 мг) поочередно добавляли к раствору 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (1,0 мл) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 3 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и 1,04 г неочищенного бромсодержащего соединения получали путем конденсации при пониженном давлении. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,23 (м, 1H), 7,05 (м, 1H).

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-нитрофенил]-N-(индан-1-ил)акриламида

Получали 21,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1H-имидазола (40,0 мг) и N-(индан-1-ил)акриламида (42,0 мг), полученного в примере 9. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=16 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 4H), 7,07 (с, 1H), 6,56 (д, J=16 Гц, 1H), 6,13 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,04 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,68 (дтд, J=4,4, 8,0, 12 Гц, 1H), 1,87-1,36 (м, 1H).

Пример 321

Синтез (E)-3-[3-циано-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(индан-1-ил)акриламида

Формула 135

Синтез 5-бром-2-(1H-имидазолил)бензонитрил

Карбонат калия (1,80 г) и имидазол (667 мг) поочередно добавляли к раствору 5-бром-2-фторбензонитрила (1,78 г) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 3 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и получали 1,07 г неочищенного бромсодержащего соединения путем конденсации при пониженном давлении. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,84-7,88 (м, 2H), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,29 (шир.с, 1H).

Синтез (E)-3-[3-циано-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 9, получали 5,20 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (38,0 мг) и N-индан-1-илакриламида (42,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,91 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,81 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,33 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 4H), 6,54 (д, J=16 Гц, 1H), 6,33 (шир.с, 1H), 5,63 (кв, J=8,4 Гц, 1H), 3,02 (ддд, J=4,8, 8,4, 16 Гц, 1H), 2,88-2,99 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 1H), 1,86-1,96 (м, 1H).

Пример 322

Синтез (E)-3-[3-амино-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 136

Синтез 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)фениламин

К раствору 1-(4-бром-2-нитро фенил)-1H-имидазола (500 мг) в метиленхлориде (10 мл) и метаноле (10 мл) при 0ºC поочередно добавляли гексагидрат никеля (22,0 мг) и борогидрид натрия (177 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex^TM NH; элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 431 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,61 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,99-6,70 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (м, 1H), 3,78 (шир.с, 2H).

Синтез (E)-3-[3-амино-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 9, получали 249 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)фениламина (200 мг) и N-индан-1-илакриламида (236 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,64 (с, 1H), 7,62 (д, J=16 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 4H), 7,13 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,94-6,98 (м, 2H), 6,39 (д, J=16 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,77 (шир.с, 2H), 3,03 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,67 (дтд, J=4,4, 8,0, 13 Гц, 1H), 1,85-1,94 (м, 1H).

Пример 323

Синтез (Z)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 137

К раствору в ТГФ (7,0 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (300 мг), полученного в примере 328, добавляли при -78ºC 18-краун-6 (2,0 г) и бис(триметилсилил)амид калия (0,5M раствор в толуоле, 4,4 мл) и сложный эфир (бис-(2,2,2,-трифторэтокси)фосфорил)этилацетата (470 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex^TM NH и элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 306 мг продукта сложного эфира в виде смеси изомеров (E:Z=1:5,5). К раствору полученного продукта сложного эфира в ТГФ (5,0 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Примеси изомерного соединения отделяли путем охлаждения реакционного раствора при 0ºC, добавления к реакционному раствору 2н. раствора хлористоводородной кислоты и отфильтровывания образовавшегося осадка при помощи воронки Кирияма. Полученый фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 253 мг неочищенной карбоновой кислоты. К раствору в ДМФА (5,0 мл) полученной карбоновой кислоты поочередно добавляли TEA (507 мкл), 1-аминоиндан (133 мкл) и PYBOP (812 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 9,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,81 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,21-7,29 (м, 5H), 7,13-7,18 (м, 3H), 6,79 (д, J=12 Гц, 1H), 6,09 (д, J=12 Гц, 1H), 5,83 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,52 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,82-2,96 (м, 2H), 2,59 (дтд, J=4,8, 7,6, 12 Гц, 1H), 1,70-1,79 (м, 1H).

Пример 324

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 138

Синтез 3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида

Карбонат калия (1,71 г) и имидазол (847 мг) добавляли к раствору 3,4-дифторбензальдегида (2,0 г) в ДМФА (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при 100ºC в течение ночи, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 1,11 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 10,0 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,61 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,27 (с, 1H).

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты

Таким же способом, как описано в примере 111, получали 1,66 г указанного в заголовке соединения исходя из 3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (1,40 г) и метилового эфира диметилфосфоноуксусной кислоты (1,40 мл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8,10 (с, 1H), 7,93 (д, J=13 Гц, 1H), 7,70-7,71 (м, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,62 (д, J=16 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,69 (д, J=16 Гц, 1H).

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-(индан-1-ил)акриламида

К раствору в ДМФА (4,0 мл) (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) поочередно добавляли TEA (167 мкл), 1-аминоиндан (83,0 мкл) и PYBOP (448 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 95,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37-7,38 (м, 2H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 5H), 6,43 (д, J=16 Гц, 1H), 6,02-6,14 (шир., 1H), 5,62 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,02 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,91 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,62-2,70 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 1H)

Пример 325

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-метилакриламида

Формула 139

Таким же способом, как описано в примере 324, получали 17,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (60,0 мг) и метиламина (650 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,86 (с, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 6,40 (д, J=16 Гц, 1H), 5,66 (шир.с, 1H), 2,97 (д, J=4,8 Гц, 3H).

Пример 326

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-фенилакриламида

Формула 140

Таким же способом, как описано в примере 324, получали 32 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50,0 мг) и анилина (29,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,94 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72 (д, J=16 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,24-7,27 (м, 3H), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=16 Гц, 1H).

Пример 327

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-(4-метоксибензил)акриламида

Формула 141

Таким же способом, как описано в примере 324, получали 55,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50,0 мг) и 4-метоксибензиламина (42,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,86 (с, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 3H), 7,23-7,28 (м, 4H), 6,88 (тд, J=2,0, 8,8 Гц, 2H), 6,43 (д, J=16 Гц, 1H), 6,05 (шир.с, 1H), 4,52 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H).

Пример 328

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Формула 142

Синтез 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида

Карбонат калия (2,0 г) и имидазол (662 мг) добавляли к раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (1,50 г) в ДМФА (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=3:1→этилацетат→этилацетат:метанол=10:1) и получали 960 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 10,0 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,98 (с, 3H).

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты

Таким же способом, как описано в примере 111, получали 11,9 г указанного в заголовке соединения исходя из 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (13,2 г). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,96 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=16 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H).

Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида

Таким же способом, как описано в примере 111, получали 142 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (100 мг) и 1-аминоиндана (53,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,85 (с, 1H), 7,69 (д, J=16 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,16-7,29 (м, 8H), 6,44 (д, J=16 Гц, 1H), 5,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,65 (кв, J=8,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,04 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,91-2,96 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H).

Пример 329

Синтез (E)-N-{3-[1-(4-фторфенил)-6-метилиндан-1-ил]пропил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида и (E)-N-{3-[1-(4-фторфенил)-4-метилиндан-1-ил]пропил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 143

Моногидрат п-толуолсульфоната (95 мг) добавляли к раствору в толуоле (10 мл) 1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (45 мг), полученного в примере 350. Нагревание реакционного раствора при кипячении с обратным холодильником осуществляли в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а также насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этанол:этилацетат=1:10) и получали 10 мг (19%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,79 (шир.с, 1H), 6,36 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,925 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (шир.с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H).

ESI-MС; m/z 524 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,36 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,79 (шир.с, 1H), 6,35 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,925 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (шир.с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H).

Пример 330

Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-ил-N-метилакриламида

Формула 144

К раствору в ДМФА (1,0 мл) (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида (30,0 мг), полученного в примере 324, добавляли при 0ºC гидрид натрия (10,0 мг) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли иодметан (54,0 мкл), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель гептан-этилацетат=1:1) и получали 8,5 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,86 (с, 0,5H), 7,85 (с, 0,5H), 7,74 (д, J=16 Гц, 0,5H), 7,68 (д, J=16 Гц, 0,5H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,13-7,28 (м, 6H), 7,06 (д, J=16 Гц, 0,5H), 6,95 (д, J=16 Гц, 0,5 Гц), 6,41 (т, J=8,0 Гц, 0,5H), 5,67 (т, J=8,0 Гц, 0,5H), 3,00-3,12 (м, 1H), 2,94 (тд, J=8,4 Гц, 16 Гц, 1H), 2,80 (с, 1,5H), 2,88 (с, 1,5H), 2,43-2,55 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 0,5H), 1,89-2,00 (м, 0,5H).

Пример 331

Синтез (E)-N-((1R)-формил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 145

Диметилсульфоксид (136 мкл) добавляли при -78ºC к раствору оксалилхлорида (100 мкл) в метиленхлориде (3 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. Затем к этому реакционному раствору добавляли раствор в метиленхлориде (2,0 мл) (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриламида (150 мг), полученного в примере 124, и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. Затем к этому реакционному раствору добавляли TEA (534 мкл) для нагревания реакционного раствора до 0ºC и раствор перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 62,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 9,72 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,25-7,34 (м, 4H), 7,16-7,20 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,45 (д, J=16 Гц, 1H), 6,33 (шир.с, 1H), 4,92 (дд, J=5,6, 7,2 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,32 (дд, J=5,6, 14 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=7,2, 14 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H).

Пример 332

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-(1H-метилимидазол-1-ил)фенил]-N-((1R)-морфолин-4-илметил-2-фенилэтил)акриламида

Формула 146

К раствору в метиленхлориде (1,0 мл) (E)-N-((1R)-формил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (39,0 мг), полученного в примере 331, поочередно добавляли морфолин (13,0 мкл), уксусную кислоту (1,0 мл) и три-ацетоксиборогидрид натрия (64,0 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex^TM NH, элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 13,9 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,70 (с, 1H), 7,59 (д, J=16 Гц, 1H), 7,14-7,32 (м, 7H), 7,12 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,38 (д, J=16 Гц, 1H), 5,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,64-3,71 (м, 4H), 3,03 (дд, J=4,8, 14 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=6,4, 14 Гц, 1H), 2,48-2,55 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 4H), 2,30 (с, 3H).

Пример 333

Синтез (E)-N-[(1R)-1-(цис-2,6-диметилморфолин-4-илметил)-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 147

Таким же способом, как описано в примере 332, получали 5,2 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-N-((1R)-формил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (25,0 мг) и цис-2 и 6-диметилморфолин (23,7 мкл), полученного в примере 331. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,17-7,26 (м, 5H), 7,13 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=16 Гц, 1H), 5,82 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,38-4,46 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,58-3,69 (м, 2H), 3,05 (дд, J=4,8, 14 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=6,4, 14 Гц, 1H), 2,67-2,71 (м, 2H), 2,39 (дд, J=9,2, 13 Гц, 1H), 2,28-2,33 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,85 (т, J=12 Гц, 1H), 1,67 (т, J=12 Гц, 1H), 1,13-1,16 (м, 6H).

Пример 334

Синтез (E)-N-(1-бензил-2-гидроксипропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 148

К раствору в ТГФ (3,0 мл) (E)-N-((1R)1-формил-2-фенилэтил)-3-[(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (100 мг), полученного в примере 331, добавляли при -78ºC хлорид метилмагния (3M раствор в ТГФ, 0,17 мл). После нагревания реакционного раствора до комнатной температуры его перемешивали в течение 3 часов и 30 минут и к реакционному раствору добавляли хлорид метилмагния (3M раствор в ТГФ, 0,51 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 33,0 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,70 (м, 1H), 7,59 (д, J=16H, 0,5H), 7,53 (д, J=16 Гц, 0,5H), 7,06-7,35 (м, 8H), 6,92-6,93 (м, 1H), 6,42 (д, J=16 Гц, 0,5H), 6,32 (д, J=16 Гц, 0,5H), 5,92-6,30 (шир., 1H), 4,30-4,39 (м, 0,5H), 4,19-4,28 (м, 0,5H), 4,00-4,10 (м, 0,5H), 3,90-3,99 (м, 0,5H), 3,86 (с, 1,5H), 3,83 (с, 1,5H), 2,92-3,02 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,10-1,30 (м, 3H).

Пример 335

Синтез (E)-N-(1-бензил-2-оксопропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 149

К раствору в метиленхлориде (2,0 мл) (E)-N-(1-бензил-2-гидроксипропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (29,0 мг) добавляли реагент Дес-Мартина (60,7 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 4 часов и 30 минут к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 15,4 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,73 (с, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,25 (с, 1H), 7,14-7,18 (м, 4H), 6,93 (с, 1H), 6,42 (д, J=16 Гц, 1H), 6,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,03 (тд, J=5,2, 6,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,25 (дд, J=6,8, 14 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=5,2, 14 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).

Пример 336

Синтез (E)-N-(1-бензил-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида

Формула 150

К раствору в ТГФ (1,0 мл) (E)-N-(1-бензил-2-оксопропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (12,0 мг) добавляли при -78ºC хлорид метилмагния (3М раствор в ТГФ, 198 мкл), реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 6,8 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,70 (с, 1H), 7,48 (д, J=16 Гц, 1H), 7,18-7,30 (м, 6H), 7,10 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,29 (д, J=16 Гц, 1H), 5,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,16-4,23 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,20 (дд, J=9,6, 14 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=11, 14 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,34 (с, 3H).

Пример 337

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(3-фенилпирролидин-1-ил)пропенона

Формула 151

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 65 мг (62%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (70 мг) и 3-фенилпирролидина (40 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 388 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,99-2,22 (м, 1H), 2,28 (с, 1,5H), 2,29 (с, 1,5H), 2,30-2,51 (м, 1H), 3,38-3,81 (м, 3H), 3,85 (с, 1,5H), 3,87 (с, 1,5H), 3,88-4,20 (м, 2H), 6,73 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 6,77 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 6,91 (шир.с, 0,5H), 6,93 (шир.с, 0,5H), 7,12-7,39 (м, 8H), 7,68-7,76 (м, 2H).

Пример 338

Синтез (E)-1-{4-(1H-индол-2-ил)пиперидин-1-ил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона

Формула 152

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 47 мг (43%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (65 мг) и 2-пиперидин-4-ил-1H-индола (50 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 441 [M⁺+H], ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,88 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,83-3,11 (м, 2H), 3,27-3,43 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 4,17-4,28 (м, 1H), 4,76-4,87 (м, 1H), 6,27 (с, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,94 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,05-7,28 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=15,6H, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,25 (шир.с, 1H).

Пример 339

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(4-феоксипиперидин-1-ил)пропенона

Формула 153

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 74 мг (91%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50 мг) и гидрохлорида 4-феоксипиперидина (42 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-2,10 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 3,62-3,71 (м, 1H), 3,82-3,95 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,88-7,03 (м, 5H), 7,19-7,36 (м, 5H), 7,66 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).

Пример 340

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(6-фенил-3,4-дигидро-1H-пирролo[1,2-a]пиразин-2-ил)пропенона

Формула 154

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 112 мг (94%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (70 мг), 6-фенил 1, 2 и 3 и 4-тетрагидропирролo [1,2-a] пиразина (54 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,95-4,22 (м, 4H), 4,96-5,03 (м, 2H), 6,11 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,28 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,86-6,97 (м, 2H), 7,17 (шир.с, 1H), 7,21-7,45 (м, 7H), 7,73 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (шир.с, 1H).

Пример 341

Синтез (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(1-фенилоктагидропирролo[3,2c]пиридин-5-ил)пропенона

Формула 155

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 46 мг (90%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (30 мг) и 1-фенилоктагидропирролo[3,2-c]пиридина (24 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 443 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,91 (м, 1H), 1,91-2,25 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,49-2,64 (м, 1H), 3,01-3,12 (м, 0,5H), 3,24-3,55 (м, 3H), 3,65-3,77 (м, 0,5H), 3,89 (с, 3H), 3,90-4,00 (м, 2H), 4,23-4,42 (м, 1H), 6,54-6,63 (м, 2H), 6,68 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,17-7,28 (м, 4H), 7,67 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H).

Пример 342

Синтез (E)-1-(4-индол-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенилпропенона

Формула 156

Таким же способом, как описано в примере 121, получали 86 мг (82%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (50 мг) и 1-пиперидин-4-ил-1H-индола (46 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MС; m/z 441 [M⁺+H]. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,93-2,10 (м, 2H), 2,19-2,29 (м,2H), 2,30 (с, 3H), 2,83-2,97 (м, 1H), 3,34-3,46 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,26-4,43 (м, 1H), 4,48-4,58 (м, 1H), 4,90-5,10 (м, 1H), 6,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,96 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,11-7,19 (м, 3H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).

Пример 343

Синтез (E)-1-[4-(4-фторфенил)пиперизин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, двойная соль трифторуксусной кислоты

Формула 157

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 5,30 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 1-(4-фторфенил)пиперизина (16,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,607,61 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,80-7,03 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (шир.с, 2H), 3,88 (шир.с, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,43 (с, 3H).

Пример 344

Синтез (E)-1-[4-(2-фторфенил)пиперизин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, двойная соль трифторуксусной кислоты

Формула 158

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 7,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и моногидрохлорида 1-(2-фторфенил)пиперизина (19,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,60-7,61 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,80-7,03 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (шир.с, 2H), 3,88 (шир.с, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,43 (с, 3H).

Пример 345

Синтез (E)-1-[4-(2,4-дифторбензил)пиперизин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, двойная соль трифторуксусной кислоты

Формула 159

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 4,00 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и дигидрохлорида 1-(2,4-дифторбензил)пиперизина (25,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59-7,67 (м, 3H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=16 Гц, 1H), 7,12-7,21 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,80-4,20 (шир.с, 4H), 3,99 (с, 3H), 3,40 (шир.с, 4H), 2,43 (с, 3H).

Пример 346

Синтез (E)-1-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, соль трифторуксусной кислоты

Формула 160

Таким же способом, как описано в примере 94, получали 4,90 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (12,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=16 Гц, 1H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,397,48 (м, 2H), 7,20 (шир.с, 4H), 4,96 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 4,01 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,91 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,00 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,93 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H).

Пример 347

Синтез (E)-1-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона

Формула 161

Таким же способом, как описано в примере 324, получали 16,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (22,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,91 (с, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,38-7,45 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 7,14-7,24 (м, 4H), 7,13 (с, 1H), 6,96-7,01 (м, 1H), 4,82 (с, 2H), 3,86-3,92 (м, 2H), 2,92-3,00 (м, 2H).

Пример 348, Пример 348-1 и Пример 348-2

Синтез (E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона

Формула 162

Синтез (±)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона

К раствору в ДМФА (5 мл) (E)-3-[4-метил-1H-имидазол-1-ил]-3-метоксифенил)акриловой кислоты (250 мг), полученной в примере 121, и (3-бензилпиперидин-3-ил)метанола (200 мг) добавляли изопропилэтиламин (0,34 мл), HOBT (158 мг) и EDC (230 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) и получали 310 мг (71%) (±)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона. Физические свойства этого соединения следующие.

ESI-MC; m/z 446 [M⁺+H].

Синтез (+)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона и (-)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона

(±)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенон (310 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK^TMAD-H (25 см×2 см; подвижная фаза гексан:изопропанол 7:3) от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. 30 мг (-)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропено