Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии



Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии

Владельцы патента RU 2361873:

САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

Изобретение относится к производным

1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида общей формулы (1), в которой Х обозначает атом азота, Р и W обозначают каждый независимо друг от друга атом азота или группу общей формулы C-R3, Q и R обозначают каждый независимо друг от друга группу общей формулы C-R3, R1 обозначает атом водорода, R3 обозначает атом водорода или галогена или C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, O-Ms. Изобретение также относится к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе, которые могут применяться для лечения когнитивных нарушений и нарушений внимания, или для лечения моторных, неврологических, или для предупреждения симптомов, связанных с зависимостью от различных веществ, вызывающих привыкание. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Объектом настоящего изобретения являются соединения - лиганды никотиновых рецепторов. Они являются пригодными для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов.

Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (1)

В которой

Х обозначает атом азота или группу общей формулы С-R2,

P, Q, R и W обозначают каждый независимо друг от друга атом азота или группу общей формулы С-R3,

R1 обозначает атом водорода или C1-C6-алкильную группу,

R2 обозначает C1-C6-алкильную группу,

R3 обозначает атом водорода или галогена или C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, нитро, амино, трифторметил, циано или группу общей формулы -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, -NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O)R5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O2)R5, -C(=O)2NR4R5, или фенил, возможно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, нитро, амино, трифторметила, циано, или групп общей формулы -NR4R5, -NR4C(=O)R5, NR4C(=O)NR5R6, NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, или R3 обозначает группу, выбранную из циклов имидазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразола, пиразина, триазола, хинолеина, изохинолеина, тетеразола, фурана, тиофена, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола, пиррола, тетрагидрохинолеина, тетрагидроизохинолеина, индола, бензимидазола, бензофурана, дигидробензофурана, циннолина, индазола, фталазина, триазина, изоиндола, оксадиазола, тиадиазола, фуразана, бензофуразана, бензотиофена, дигидробензотиофена, бензотриазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензоксазола, бензизоксазола, хиназолина, хиноксалина, нафтиридина, дигидрохинолеина, дигидроизохинолеина, фуропиридина, дигидрофуропиридина, пирролопиридина, тиенопиридина, дигидротиенопиридина, имидазопиридина, пиразолопиридина, оксазолопиридина, изоксазолопиридина, изоксазолопиридина, тиазолопиридина, изотиазолопиридина, пирролопиримидина, фуропиримидина, дигидрофуропиримидина, тиенопиримидина, дигидротиенопиримидина, имидазопиримидина, пиразолопиримидина, оксазолопиримидина, изоксазолопиримидина, тиазолопиримидина, изотиазолопиримидина, фуропиразина, дигидрофуропиразина, пиррролопиразина, тиенопиразина, дигидротиенопиразина, имидазопиразина, пиразолопиразина, оксазолопиразина, изоксазолопиразина, тиазолопиразина, изотиазолопиразина, фуропиридазина, дигидрофуропиридазина, пирролопиридазина, тиенопиридазина, дигидротиенопиридазина, имидазопиридазина, пиразолопиридазина, оксазолопиридазина, изоксазолопиридазина, тиазолопиридазина или изотиазолопиридазина,

R4, R5 и R6 обозначают каждый независимо друг от друга атом галогена или C1-C6-алкил, прямой или разветвленный, C2-C6-алкенил прямой или разветвленный или C2-C6-алкинил прямой или разветвленный, или C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил-C1-C3-алкил, C4-C8-циклоалкенил или фенил,

при этом группы общих формул NR4R5 и NR5R6 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, группу, выбранную из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролинила, индолинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, 3Н-индолила, хинуклидинила и хинолизинила.

Соединения согласно изобретению могут быть в виде оснований или солей присоединения с кислотой, гидратов или сольватов.

Поскольку диазабициклооктановые циклы содержат асимметрический атом углерода, соединения согласно изобретению могут быть в виде чистых энантиомеров или смесей энантиомеров. Энантиомеры могут быть выделены методами, известными специалисту в данной области, такими как отделение путем дробной кристаллизации диастероизомерных солей хиральных кислот или выделение с помощью хроматографии на хиральном носителе.

Согасно изобретению соединения общей формулы (1) можно получать способом, который иллюстрирует приведенная ниже схема 1.

Вводят во взаимодействие 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан формулы (II) и соединение общей формулы (III), в которой X, P, Q, R, W и R1 имеют приведенные выше значения, в присутствии связывающего агента, такого, например, как N,N'-карбонилдиимидазол в растворителе, таком как диметилформамид. На предварительной стадии функцинальную группу карбоновой кислоты, присутствующую в соединении общей формулы (III), можно также преобразовать в функциональную группу хлорида кислоты для взаимодействия с 1,4-диазабицикло[3.2.1]октаном в расворителе, таком как дихлорметан.

В качестве альтернативного варианта соединения общей формулы (I) можно получить способом, который иллюстрирует приведенная ниже схема 2.

Вводят во взаимодействие 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан формулы (II) и соединение общей формулы (IV), в которой X, P, Q, R, W и R1 имеют приведенные выше значения и Z обозначает атом брома или иода, в присутствии моноксида углерода и катализатора, содержащего палладий, такого, например, как бис(трифенилфосфино)дихлорпалладий, и основания, такого, например, как триэтиламин, в растворителе, таком как, например, диметилформамид.

Соединения общей формулы (III) имеются в продаже или их можно получить способами, описанными в литературе, например, в Can. J. Chem. 1988, 66, 420-8.

Соединения общей формулы (IV) имеются в продаже или их можно получить способами, описанными в литературе, например, в J. Het. Chem. 1983, 475.

Получение 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана описано в J. Med. Chem. 1977, 20, 133.

Следующие примеры подробно иллюстрируют получение нескольких соединений согласно изобретению. Элементарные микроанализы и инфракрасные спектры и спектры ЯМР подтверждают структуры полученных соединений. Номера соединений, указанные в скобках в их названиях, соответствуют номерам, указанным в таблице, приведенной далее. В названиях соединений тире «-» является частью слова, а тире «_» служит только для сокращения в конце строки, его следует удалить, если сокращения нет, и не следует заменять обычным тире или пробелом.

Пример 1. (Соединение №2)

3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-1Н-индазола хлоргидрат 1:1

В реактор объемом 50 мл вводят 0,165 г (1,02 ммоль) 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты и 1 мл тионилхлорида, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа 30 мин и концентрируют ее при пониженном давлении. Затем вводят 1,2 мл пиридина и 0,30 г (2,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 1 часа 30 мин.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1 мл хлороформа и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата, метанола и аммиака в соотношении 70/30/3.

Получают 0,16 г продукта, который растворяют в 10 мл ацетона прежде чем ввести 0,47 мл раствора 5 Н-соляной кислоты в изопропиловом спирте. Полученные кристаллы (0,17 г) отделяют фильтрованием и сушат их при пониженном давлении.

Температура плавления: 286-287°С.

Пример 2. (Соединение №3)

6-хлор-3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-1-Н-индазола бромгидрат 1:1

В реактор объемом 10 мл последовательно вводят 0,25 г (0,9 ммоль) 3-иодо-6-хлор-1Н-индазола, 0,09 г (0,13 ммоль) бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия, 0,25 г (2,24 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана и 0,31 мл (2,24 ммоль) триэтиламина в растворе в 1 мл диметилформамида. Затем смесь продувают моноксидом углерода и нагревают до 70°С в течение 8 часов. Реакционную среду опрокидывают в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и водную фазу экстрагируют хлороформом. Органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют их при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа, метанола и аммиака в соотношении 90/10/1.

Получают таким образом 0,2 г продукта, который растворяют в 1 мл изопропилового спирта и добавляют 0,13 мл раствора 5 Н-соляной кислоты в изопропиловом спирте.

Полученные кристаллы (0,076 г) отделяют фильтрованием и сушат их при пониженном давлении.

Температура плавления: 285-286°С.

Пример 3. (Соединение №1)

3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-6-метил-1Н-пиразол[3,4-b]пиридина бромгидрат 2:1

По аналогии с примером 2 вводят во взаимодействие 0,7 г (3,3 ммоль) 3-бром-6-метил-1Н-пиразол[3,4-b]пиридина с 1,1г (9,9 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана в присутствии 0,35 г (0,5 ммоль) бис(трифенилфосфино)дихлорпалладия и 2,3 мл триэтиламина в 10 мл диметилформамида в условиях, описанных в примере 1, и получают 0,21 г продукта, который растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 0,27 мл раствора 5,7-Н-бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте.

Кристаллы дибромгидрата отделяют фильтрованием и сушат в вакууме.

Температура плавления: 290-291°С.

Пример 4. (Соединение №4).

3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-5-фтор-1Н-индазола бромгидрат 2:1

По аналогии с примером 2 вводят во взаимодействие 0,23 г (0,88 ммоль) 3-иодо-5-фтор-1Н-индазола с 0,25г (2,19 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана в присутствии 0,092 г (0,13 ммоль) бис(трифенилфосфино)дихлорпалладия и 0,3 мл триэтиламина в 1 мл диметформамида в условиях, описанных в примере 2. Получают 0,136 г продукта, который растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 0,18 мл раствора 5,7-Н-бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Кристаллы дибромгидрата отделяют фильтрованием и сушат в вакууме.

Температура плавления: 283-284°С.

Таблица, приведенная ниже, иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений согласно изобретению.

В колонке “Q” “Me” обозначает метильную группу и “Ms” обозначает метансульфонильную группу.

В колонке “St.” “(+/-)” обозначает рацемат, “(+)” и “(-)” обозначают соответственно правовращающийся и левовращающийся энантиомеры.

В колонке “Соль” (Sel) “-“ обозначает соединение в виде основания, “HBr” обозначает бромгидрат, “HCl” обозначает хлоргидрат и “ox.” обозначает оксалат или этандиоат.

Таблица

Соединения согласно изобретению подвергли фармакологическим испытаниям, которые выявили, что соединения представляют интерес в качестве активных веществ лекарственных средств.

Таким образом изучали их сродство к никотиновым рецепторам, содержащим суб-единицу α4β2, методами, описанными Anderson и Arneric в Eur.J.Pharmacol.1994, 253, 261 и Hall et coll. в Brain Res. 1993, 600, 127.

Обезглавливали самцов крыс Sprague Dawley, весом от 150 до 200 г, и быстро извлекали весь мозг, гомогенизировали его в 15 объемах раствора сахарозы с концентрацией 0,32 М при 4°С, затем центрифугировали в течение 10 мин, 1000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшуюся жидкость в течение 20 мин, 20000 G, при 4°С. Выделяли осадок и гомогенизировали его с помощью гомогенизатора PolytronTM в 15 объемах дважды дистилированной воды при 4°С, затем его центрифугировали в течение 20 мин, 8000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшийся раствор и слой кожи (buffy coat) в течение 20 мин, 40000 G, выделяли осадок, суспендировали его в 15 мл дважды дистиллированной воды и центрифугировали его еще раз при 40000 G, после чего хранили при -80°С. В день проведения эксперимента медленно размораживали ткань и суспендировали ее в 3 объемах буфера. Инкубировали 150 мкл этой мембранной суспензии при 4°С в течение 120 мин в присутствии 100 мкл [3H]цитизина 1нМ в конечном объеме буфера, равном 500 мкл, в присутствии или в отсутствии тестируемого соединения. Реакцию останавливали фильтрованием через фильтры Whatman GF/BTM, предварительно обработанные полиэтиленимином, ополаскивали фильтры два раза по 5 мл буфера при 4°С и измеряли радиоактивность на фильтре путем жидкостной сцинтиграфии. Определяли неспецифицескую связь в присутствии (-)никотина, 10 мкМ; неспецифическая связь составляла от 75 до 85% общей связи, полученной на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяли процент ингибирования специфической связи [3H]цитизина, затем вычисляли концентрацию CI50 соединения, ингибирующую специфическую связь на 50%.

Концентрации CI50 соединений согласно изобретению, имеющих наибольшее сродство, составляли от 1 до 10 мкМ.

Исследовали также сродство соединений согласно изобретению к никотиновым рецепторам, содержащим субъединицу α7, методами, описанными Mark и Collins в J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 и Marks et coll. Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.

Обезглавливали самцов крыс OFA, весом от 150 до 200 г, и быстро извлекали весь мозг, гомогенизировали его в 15 объемах раствора сахарозы с концентрацией 0,32 М при 4°С с помощью гомогенизатора PolytronTM, затем центрифугировали его в течение 10 мин, 1000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшуюся жидкость в течение 20 мин, 8000 G при 4°С. Выделяли осадок и гомогенизировали его с помощью гомогенизатора PolytronTM в 15 объемах дважды дистилированной воды при 4°С, затем его центрифугировали в течение 20 мин, 8000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшуюся жидкость и слой кожи (buffy coat) в течение 20 мин, 40000 G. Выделяли осадок, суспендировали его в 15 мл дважды дистиллированной воды при 4°С и центрифугировали его еще раз при 40000 G в течение 20 минут, после чего хранили при -80°С.

В день проведения эксперимента медленно размораживали ткань и суспендировали ее в 5 объемах буфера. Предварительно инкубировали 150 мкл этой мембранной суспензии при 37°С в течение 30 мин в темноте в присутствии 50 мкл [3H]α-бунгаротоксина 1нМ в конечном объеме 250 мкл буфера HEPES 20мМ, 0,05%-ного полиэтиленимина. Реакцию останавливали фильтрованием через фильтры Whatman GF/BTM, предварительно обработанные в течение 3 часов 0,05%-ным полиэтиленимином. Ополаскивали фильтры два раза по 5 мл буфера при 4°С и измеряли радиоактивность на каждом фильтре путем жидкостной сцинтиграфии. Определяли неспецифицескую связь в присутствии α-бунгаротоксина, 10 мкМ; неспецифическая связь составляла примерно 60% общей связи, полученной на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяли процент ингибирования специфической связи [3H]-α-бунгаротоксина, затем вычисляли концентрацию CI50 соединения, ингибирующую специфическую связь на 50%.

Концентрации CI50 соединений согласно изобретению, имеющих наибольшее сродство, составляли от 0,010 до 0,10 мМ.

Концентрации CI50 нескольких специфических соединений приведены в следующей таблице.

Соединение № CI50 α7 μМ CI50 α7β2
1 0,056 ›10
4 0,055 -
7 0,224 -

Приведенные выше результаты показывают, что соединения согласно изобретению являются селективными лигандами в отношении субъединиц α7 никотинового рецептора.

Результаты ряда опытных испытаний показывают пригодность соединений для лечения или профилактики нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, в частности, в центральной нервной системе.

К этим нарушениям относятся когнитивные нарушения, более конкретно мнезические, а также в области внимания, связанные с болезнью Альцгеймера, возрастным нарущением памяти (Age Association Memory Impairment, AAMI), с синдромом Паркинсона, с трисомией 21 (болезнь Дауна), с алкогольным синдромом Корсакова, с васкулярной деменцией (multi-infarct dementia, MDI).

Соединения согласно изобретению могут также быть пригодны в лечении моторных нарушений, наблюдаемых при болени Паркинсона или других нейрологических заболеваниях, таких как хорея Гентингтона, синдром Туретта, поздняя дискинезия и гиперкинез.

Соединения согласно изобретению могут также применяться для терапевтического лечения или симптоматической терапии нарушений мозгового кровообращения и церебральных гипоксических кризов. Их можно также применять в случаях психических патологий: шизофрении, депрессии, состояния тревоги, приступов паники, компульсивных и навязчивых состояний.

Они могут предупреждать симптомы, связанные с табакокурением, алкогольной зависимостью, зависимостью от различных веществ, вызывающих привыкание, таких как кокаин, LSD, конопля, бензодиазепины.

Кроме того соединения согласно изобретению можно также применять для лечения ишемии нижних конечностей, закупорки артерий нижних конечностей (PAD: peripheral arterial disease), ишемической болезни сердца (angor stable), инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, недостаточности рубцевания у больных диабетом, варикозных язв при венозной недостаточности.

Лечение каждой из указанных выше патологий можно проводить с помощью только никотинового агента и/или в сочетании с лекарственными средствами, показанными при данной патологии.

Поэтому объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению в виде фармацевтически приемлемого основания или соли или сольвата, и в случае необходимости в смеси с приемлемыми эксципиентами.

Указанные эксципиенты выбирают в зависимости от лекарственной формы и желаемого способа введения.

Таким образом фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть предназначены для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, внутритрахейного, интраназального, чрескожного, ректального, внутриглазного введения.

Формы для разового введения могут, например, представлять собой таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, растворы или суспензии для перорального введения или для инъекций, пластыри чрескожного действия (“patch”), суппозитории. Формы для местного применения могут представлять собой мази, лосьоны и примочки для глаз.

Указанные разовые формы имеют дозировку, обеспечивающую дневную дозу от 0,01 до 20 мг активного вещества на 1 кг веса тела в зависимости от галеновой формы.

Для получения таблеток к тонкоизмельченному или нетонкоизмельченному активному веществу добавляют фармацевтический наполнитель, который может состоять из разбавителей, таких, например, как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и рецептурных добавок, таких как связующие (поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.д.), агентов вытекания, таких как диоксид кремния, смазывающих веществ, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, трибегенат глицерина, стеарилфумарат натрия. Можно также добавлять смачивающие средства или поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия.

Способы получения могут представлять собой прямое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование или горячее плавление.

Таблетки могут быть без оболочки, дражированными, например, в сахарозе или покрытыми различными полимерами или другими пригодными веществами. Они могут быть предназначены для быстрого, медленного или пролонгированного высвобождения активного вещества благодаря используемым для оболочки полимерным матрицам или специфическим полимерам.

Для получения желатиновых капсул смешивают активное вещество и сухие фармацевтические наполнители (простое смешивание, сухое или влажное гранулирование или горячее плавление), жидкие или полужидкие фармацевтические наполнители.

Желатиновые капсулы могут быть твердыми или мягкими, покрытыми или непокрытыми пленкой и обеспечивать таким образом быстрое, пролонгированное или медленное действие (например, для тонкокишечной формы).

Композиция в форме сиропа или элексира или предназанченная для введения в виде капель, может содержать активное вещество совместно с подсластителем, предпочтительно некалорийным, метилпарабен или пропилпарабен в качестве антисептика, вкусовую добавку и краситель.

Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активное вещество в смеси с диспергирующими добавками или поверхностно-активными веществами или диспергирующими добавками, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями и добавками, корректирующими вкус.

Для ректального введения используют суппозитории, содержащие связующие, которые плавятся при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические соляные растворы или стерильные растворы для инъекций, содержащие фармакологически совместимые диспергирующие добавки и/или поверхностно-активные вещества, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активное вещество может также быть в форме микрокапсул, возможно, с одним или несколькими носителями или добавками, или с полимерной матрицей, или с циклодекстрином (пластыри чрескожного действия, формы с пролонгированным высвобождением).

Композиции для топического нанесения согласно изобретению содержат среду, совместимую с кожей. Они могут, в частности, быть в форме водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, гелей, эмульсий вода-в-масле или масло-в-воде в виде крема или геля, микроэмульсий, аэрозолей или в форме везикулярных дисперсий, содержащих ионные и/или неионные липиды. Эти галеновые формы получают методами, традиционными для рассматриваемой области.

Наконец, фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать вместе с соединением общей формулы (1) другие активные вещества, которые могут быть пригодны для лечения указанных выше нарушений и заболеваний.

1. Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида в виде чистого энантиомера или смеси энантиомеров, соответствующие общей формуле (1)

в которой Х обозначает атом азота,
Р и W обозначают каждый независимо друг от друга атом азота или группу общей формулы C-R3,
Q и R обозначают каждый независимо друг от друга группу общей формулы C-R3,
R1 обозначает атом водорода,
R3 обозначает атом водорода или галогена или C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, O-Ms;
в виде оснований, сольватов или солей присоединения с кислотой.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой оксалат 3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-ил-карбонил)-5-мезилат-1Н-индазола.

3. Лекарственное средство для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по п.1 или 2.

4. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1 или 2 в комбинации с эксципиентом.

5. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения когнитивных нарушений и нарушений внимания или для лечения моторных нарушений, неврологических, психиатрических нарушений или предназначенного для предупреждения симптомов, связанных с зависимостью от различных веществ, вызывающих привыкание, или предназначенного для лечения сердечных, сосудистых, артериальных или венозных патологий.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы 1 или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где W выбран из N и CR4; Х выбран из CH(R8), О, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH и C(=R 8); G1 - бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 2-9, или производное анилина общей формулы 10, где А1, А4, А 7 и А10 независимо выбраны из СН2 , С=O, О и NR10; А2, А3, А 9, А11, А13, А14, А 15, А19 и А20 независимо выбраны из СН и N; либо А5 означает ковалентную связь, и А 6 представляет собой S; либо А5 означает N=CH, и А6 представляет собой ковалентную связь; А8 , А12, А18 и А21 независимо выбраны из СН=СН, NH, NCH3 и S; А16 и А 17 оба представляют собой CH2, или один из А 16 и А17 представляет собой СН2, а другой выбран из С=O, СН(ОН), CF2, О, SOc и NR10; Y выбран из СН=СН или S; R1 и R2 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF 3 и группы O-алкил; R3 выбран из Н и алкила; R4-R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF3, ОН и группы O-алкил; R8 выбран из Н, (СН2)bR9 и (C=O)(CH 2)bR9; R9 выбран из Н, алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, ОН, групп O-алкил, ОС(=O)алкил, NH2, NHалкил, N(алкил) 2, СНО, CO2Н, CO2алкил, CONH 2, CONHалкил, CON(алкил)2 и CN; R10 выбран из Н, алкила, группы СОалкил и (CH2)d OH; R11 выбран из алкила, (CH2)d Ar, (CH2)dOH, (CH2)d NH2, группы (CH2)dСООалкил, (CH2)dCOOH и (CH2)d OAr; R12 и R13 независимо выбраны из Н, алкила, F, Cl, Br, СН(ОСН3)2, CHF2 , CF3, групп СООалкил, CONHалкил, (CH2) dNHCH2Ar, CO(алкил)2, СНО, СООН, (CH2)dOH, (CH2)dNH 2, N(алкил)2, CONH(CH2)d Ar и Ar; Ar выбран из возможно замещенных гетероциклов или возможно замещенного фенила; а выбран из 1, 2 и 3; b выбран из 1, 2, 3 и 4; с выбран из 0, 1 и 2; и d выбран из 0, 1, 2 и 3.

Изобретение относится к новым фотохромным мономерам и новым полимерам на их основе, предназначенным для создания двухфотонных фотохпромных регистрирующих сред для трехмерной оптической памяти и фотопереключателей оптических сигналов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям в качестве ингибиторов -лактамаз, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, а также к способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые могут использоваться в фотополимеризующейся композиции, отверждаемой в присутствии каталитических количеств оснований, возможно при излучении, и в качестве фотоинициаторов для получения покрытий.

Изобретение относится к способу лечения расстройств или состояний, опосредованных ферментом - катепсином S, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение данному субъекту терапевтически эффективного количества любого соединения или любой фармацевтической композиции, которые описаны выше.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы I, где один из заместителей А или В означает водород, а другой обозначает арил, необязательно замещенный одним или двумя R 2, гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R2, и т.д., R5 представляет собой Н, С1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил или CHR 3ОСО-С1-С6-алкил или соль; R2 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, и т.д.; R3 представляет собой водород, C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил; включающему: (а) конденсацию замещенного альдегида (A'-CHO) (17), где А' представляет собой А, такой как определено выше, когда В представляет собой водород; или В, такой как определено выше, когда А представляет собой водород, с производным 6-бромпенема структуры 16, где R представляет собой п-нитробензил, в присутствии кислоты Льюиса и мягкого основания при низкой температуре, которая приводит к образованию промежуточного альдольного продукта 18; (b) взаимодействие промежуточного соединения 18 с хлорангидридом или ангидридом кислоты формулы (R8)Cl или (R 8)2O или с тетрагалогенметаном формулы C(X1)4 и трифенилфосфином, где R8 представляет собой алкил-SO 2, арил-SO2, алкил-СО или арил-СО; X1 представляет собой Br, I или Cl; с образованием промежуточного соединения 19, где R9 представляет собой X1 или OR8; и (с) превращение промежуточного соединения 19 в целевое соединение формулы I.

Изобретение относится к способу лечения состояний, обусловленных р38-киназной активностью, который заключается во введении нуждающемуся в этом больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I): или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где R3 обозначает водород, метил, перфторметил, метокси, галоген, циано или NH2; Х выбирают из -O-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -С(=O)-, -CO2-, -NR10 -, -NR10C(=O)-, -NR10 C(=O)NR11-, -NR10 CO2-, -NR10SO 2-, -NR10SO2 NR11-, -SO2NR 11-, -C(=O)NR10, галогена, нитро и циано или Х отсутствует, Z выбирают из О, S, N и CR 20, причем, когда Z обозначает CR20 , указанный атом углерода может образовывать с R 4 или R5 необязательно замещенный бициклический арил или гетероарил; R1 обозначает водород, -СН3, -ОН, -ОСН 3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R 21, -S(=O)R22, -SO 2R22, -SO2NR 24R25, -CO2 R21, -C(=O)NR24R 25, -NH2, -NR24 R25, -NR2lSO 2NR24R25, -NR 2lSO2R22, -NR 24C(=O)R25, -NR24 CO2R25, -NR 21C(=O)NR24R25 , галоген, нитро или циано; R2 выбирают из группы: а) водород, при условии, что R2 не обозначает водород, если Х обозначает -S(=O)-, -SO 2-, -NR10CO2 - или -NR10SO2-; б) алкил, алкенил и алкинил, необязательно имеющий в качестве заместителей до четырех групп R26, или пентафторалкил; в) арил и гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R27 ; и г)гетероцикло или циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей кетогруппу (=O), до трех групп R 27 и/или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; или д) R2 отсутствует, если Х обозначает галоген, нитро или циано; R 4 обозначает замещенный арил, арил, имеющий в качестве заместителя NHSO2алкил, замещенный гетероарил или необязательно замещенный бициклический 7-11-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклический или гетероциклический фрагмент, и R5 обозначает водород, алкил или замещенный алкил, за исключением тех случаев, когда Z обозначает О или S, тогда R5 отсутствует, или же R 4 и R5 вместе с Z образуют необязательно замещенный бициклический 7-11-членный арил или гетероарил; R 6 обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, -NR 7R8, -OR7 или галоген; R10 и R11 независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и замещенный гетероцикло; R7, R 8, R21, R24 и R25 независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло и замещенный гетероцикло; R20 обозначает водород, низший алкил или замещенный алкил, или R 20 может отсутствовать, если атом углерода, с которым он связан, вместе с R4 и R 5 представляет собой часть бициклического арила или гетероарила; R22 обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло; R26 выбирают из группы: галоген, трифторметил, галоидалкокси, кето (=O), нитро, циано, -SR28 , -OR28, -NR28R 29, -NR28SO2 , -NR28SO2R 29, -SO2R28 , -SO2NR28R 29, -CO2R28 , -C(=O)R28, -C(=O)NR28 R29, -OC(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -NR 28C(=O)R29, -NR28 CO2R29, =N-OH, =N-O-алкил; арил, необязательно имеющий в качестве заместителя от одной до трех групп R27; циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=O), от одной до трех групп R27, или содержащий углерод-углеродный мостик из 3-4 атомов углерода; и гетероцикло, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=O), от одной до трех групп R27 или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; причем R28 и R29, каждый, независимо выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С 3-7-циклоалкил и С3-7-гетероцикл, или могут вместе образовывать С3-7-гетероцикл; и каждый из R28 и R29 , в свою очередь, необязательно может содержать до двух заместителей, представляющих собой алкильные, алкенильные группы, атомы галогена, галоидалкильные группы, галоидалкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилоксигруппы; и R27 выбирают из группы: алкил, R 32 и С1-4алкил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R32 , причем каждую из групп R32 независимо выбирают из группы: галоген, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, циано, -SR30, -OR30 , -NR30R31, -NR 30SO2, -NR30 SO2R31, -SO 2R30, -SO2NR 30R31, -COR30 , -С(=O)R30, -C(=O)NR30 R31, -ОСС(=О)R30, -OC(=)NR30R31, -NR 30С(=O)R31, -NR30 CO2R31 и из 3-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, галоген, гидрокси, алкокси, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, амино или циано, причем R30 и R31 каждый независимо, выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С3-7циклоалкил и гетероцикл, или вместе они могут образовывать С3-7гетероцикл.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям. .

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении.

Изобретение относится к новым пиперидиновым производным, представленным следующей формулой (I)Формула 1 где символы R1-R 4 каждый представляет собой любую из одновалентных групп, указанных ниже: R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена или ОН; -O-низший алкил, который может быть замещен атомом галогена; -O-арил, арил, -С(=O)-низший алкил, СООН, -С(=O)-O-низший алкил, -C(=O)-NH2, -С(=O)NH-низший алкил, -С(=O)N-(низший алкил)2, ОН, -O-С(=O)-низший алкил, NH2, -NH-низший алкил, -N-(низший алкил)2, -NH-C(=O)-низший алкил, CN или NO2; R2 и R 3 каждый представляет собой атом водорода; и R 4 представляет собой любую из одновалентных групп (а), (b) и (с), показанных нижеФормула 2 где в указанных выше группах (а), (b) и (с) А представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, пиперазиновое или оксазепановое кольцо; В представляет собой пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; R5 и R 8-R11 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, циклоалкил или тетрагидропиран; R представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, ОН, -низший алкилен-ОН или -С(=O)-пиридин; и R7 представляет собой атом водорода; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2,5 -метано[1,4]диазепино[1,7- ]хиноксалин-5-карбоксилатов, а именно изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино[1,7- ]хиноксалин-5-карбоксилатам формулы (1) и к способу их получения.

Изобретение относится к новым биарилкарбоксамидам общей формулы где D - О или S;Е - простая связь, кислород, сера или NH;Ar1 - 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N и 1 атом S, или 1 атом О, или 1 атом S, или 1 атом N, или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N;Ar2 - 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом S, или 1 атом О, или 1 атом N и 1 атом О, или 1 атом N, или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N, или 9-членная конденсированная гетероароматическая кольцевая система, содержащая 1 атом О или 10-членная конденсированная ароматическая кольцевая система или гетероароматическая кольцевая система, содержащая 1 атом N;где ароматическое кольцо Ar2 возможно замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, CN, NO2, NR1R 2, OR3, тригалогеноС1-4алкила, С 1-4ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС 1-4алкила и гидроксиметила, но если Ar1 -фенил и Ar2-хинолинил, то Ar2 замещен 1 или 2 C1-C4 алкилами, CN, NO2 , NR1R2, OR3, где R1 , R2, R3 - С1-C4алкил и формула I не представляет собой 8 н.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2009-07-20 2013-03-21T07:07:37
Наверх