Фармацевтическая препаративная форма

Описан фармацевтический препарат, включающий метилналтрексон или его соль и хелатообразующий агент. Препарат представляет собой раствор, который имеет рН от 2 до 6. Хелатообразующим агентом является этилендиаминтетрауксусная кислота или ее производное. Изобретение обеспечивает предотвращение разложения метилналтрексона или его соли и демонстрирует стабильность препарата метилналтрексона в виде раствора после хранения в течение 12 месяцев. 9 з.п. ф-лы, 3 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам метилналтрексона, к содержащим метилналтрексон препаративным формам, к содержащим метилналтрексон наборам и способам их приготовления.

Уровень техники

Было показано, что четвертичные аминовые производные опиоидного антагониста полезны в ряде контекстов. Считается, что они оказывают лишь периферическое действие, а потому особенно полезны для снижения побочных эффектов опиоидов, не снижая при этом болеутоляющее действие опиоидов. Указанные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, дисфорию, зуд, задержку мочеиспускания, гипокинезию кишечника, запор, желудочную гипокинезию, замедленное опорожнение и ослабление иммунитета. Полезность указанных опиоидных антагонистов, оказывающих периферическое воздействие, не ограничивается снижением побочных эффектов, возникающих при лечении с использованием болеутоляющих опиоидов. Напротив, указанные производные оказываются также полезными в тех случаях, когда одни лишь эндогенные опиоиды (или же эндогенные опиоиды в сочетании с лечением с применением экзогенных опиоидов) вызывают нежелательные состояния, такие как непроходимость кишечника и другие подобные состояния, которые включают, но этим не ограничиваясь, указанные выше состояния.

Метилналтрексон представляет собой четвертичное аминовое производное опиоидного антагониста, открытое в середине 70-х гг. Метилналтрексон и ряд его применений описаны в патентах США №№4176186, 4719215, 4861781, 5102887, 5972954 и 6274591. Тем не менее, в настоящее время не существуют стабильные препаративные формы, содержащие метилналтрексон. Вероятно, полагали, что метилналтрексон имеет структуру, которая является стабильной. Однако невозможно предсказать стабильность фармацевтической композиции в растворе как с течением времени хранения при комнатной температуре, так и при проведении стерилизации в автоклаве.

Налоксон представляет собой опиоидный антагонист, который оказывает как центральное, так и периферическое действие. Он структурно отличается от метилналтрексона, и ожидают, что он будет отличаться и своей стабильностью в растворе. Считающиеся стабильными препаративные формы налоксона описываются в патенте США №5866154.

Неожиданно обнаружили, что метилналтрексон необычайно нестабилен. Далее было обнаружено, что метилналтрексон образует ряд продуктов разложения, отличных от налоксона. Было также показано, что для получения стабильных препаративных форм, содержащих метилналтрексон, необходимо наличие ряда критических параметров и соблюдение ряда условий.

Сущность изобретения

В соответствии с одним из аспектов в настоящем изобретении предлагается препаративная форма или препарат, который представляет собой раствор метилналтрексона или его соли, при этом концентрация продуктов разложения метилналтрексона в препарате после стерилизации в автоклаве не превышает 2% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Концентрация подобных продуктов разложения преимущественно не превышает 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Композиция или препарат может содержать один из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида. Предпочтительным хелатообразующим агентом является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее производные. Концентрация динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты составляет в интервале от 0,001 до 100 мг/мл, более предпочтительно, от 0,05 до 25,0 мг/мл и, еще более предпочтительно, от 0,1 до 2,5 мг/мл. Предпочтительным буферным агентом является цитратный буфер. Концентрация цитратного буфера обычно составляет в диапазоне от 0,001 до 100,0 мМ, предпочтительно, от 0,1 до 10 мМ и, еще более предпочтительно, от 0,1 до 5,0 мМ. Предпочтительным криозащитным агентом является маннит.

Величина рН препаративной формы или препарата предпочтительно не превышает 4,25. Более предпочтительно диапазон значений рН составляет от 2,0 до 4,0, от 3,0 до 4,0 и, более предпочтительно, от 3,0 до 3,5.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается препаративная форма или препарат, который включает раствор метилналтрексона или его соли, при этом концентрация продуктов разложения метилналтрексона в препарате после хранения приблизительно при комнатной температуре в течение шести месяцев не превышает 2% от количества метилналтрексона в препарате. Концентрация продуктов разложения преимущественно не превышает 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125% от количества метилналтрексона в препарате. Композиция или препарат может содержать один из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида. Предпочтительный хелатообразующий агент и его концентрация указаны выше. Предпочтительный буферный агент и его концентрация указаны выше. Величина рН препаративной формы или препарата предпочтительно не превышает 4,25. Предпочтительные величины рН и диапазон их значений указан выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается стабильная препаративная форма или препарат. Препаративная форма или препарат представляет собой раствор метилналтрексона или его соли, величина рН которого не превышает 4,25. Предпочтительно величина рН составляет от 2,75 до 4,25, более предпочтительно, от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, от 3,0 до 3,5. В соответствии с обычной методикой регулирование рН можно осуществить с помощью кислоты. Примеры пригодных для этого кислот включают хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту и фосфорную кислоту. Стабильная препаративная форма или препарат может также содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, буферного агента, агента, поддерживающего изотоничность, антиоксиданта, криозащитного агента и опиоида.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается стабильная препаративная форма или препарат. Препаративная форма или препарат представляет собой раствор метилналтрексона или его соли, где раствор дополнительно содержит хелатообразующий агент в количестве, достаточном для предотвращения разложения метилналтрексона или его соли, при этом это количество таково, что концентрация продуктов разложения метилналтрексона в препаративной форме или препарате после стерилизации в автоклаве не превышает 0,5, 0,25 или даже 0,125% от количества метилналтрексона или его соли в препаративной форме или препарате. Препаративная форма или препарат может дополнительно содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из буферного агента, агента, поддерживающего изотоничность, антиоксиданта и опиоида. Предпочтительные хелатообразующие агенты, буферные агенты и величины рН указаны выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается препаративная форма или препарат. Препаративная форма или препарат представляет собой раствор метилналтрексона или его соли в, по крайней мере, одном агенте, предотвращающем разложение метилналтрексона. Агент может быть любым из, или любым их сочетанием, или всеми компонентами, выбранными из хелатообразующего агента, буферного агента и антиоксиданта, при условии, что раствор имеет величину рН в диапазоне от 2,0 до 6,0. Предотвращающий разложение агент присутствует в количестве, достаточном для обеспечения стабильности препаративной формы или препарата, при этом препаративная форма или препарат стерилизуют с помощью, по крайней мере, одного способа стерилизации и при этом препаративная форма или препарат в значительной степени свободны от продуктов разложения метилналтрексона. Препаративная форма или препарат способен быть стабильным при хранении в течение, по крайней мере, шести месяцев, по крайней мере, двенадцати месяцев или, по крайней мере, двадцати четырех месяцев приблизительно при комнатной температуре. Препаративная форма или препарат предпочтительно стабилен после стерилизации в автоклаве. Препаративная форма или препарат, кроме того, может содержать либо один, либо оба компонента, выбранные из агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида. Предпочтительно величина рН раствора составляет в интервале от 2,75 до 4,25, более предпочтительно, от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, от 3,0 до 3,5.

В любом из рассмотренных выше аспектов настоящего изобретения препаративная форма или препарат может быть фармацевтической препаративной формой.

В любом из рассмотренных выше аспектов настоящего изобретения метилналтрексон может присутствовать в терапевтически эффективном количестве. В некоторых способах осуществления настоящего изобретения концентрация метилналтрексона составляет от 0,01 до 100 мг/мл. В других способах осуществления настоящего изобретения концентрация метилналтрексона составляет от 0,1 до 100,0 мг/мл. В других способах осуществления настоящего изобретения концентрация метилналтрексона составляет от 1,0 до 50,0 мг/мл.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления изобретения метилналтрексон может присутствовать в количестве, достаточном для лечения тошноты, рвоты, дисфории, зуда, задержки мочеиспускания, непроходимости кишечника, послеоперационной непроходимости кишечника, послеродовой непроходимости кишечника, паралитической непроходимости кишечника, гипокинезии кишечника, запора, желудочной гипокинезии, замедленного опорожнения желудка, пониженной секреции желчи, пониженной секреции поджелудочной железы, желчного спазма, повышенного тонуса сфинктера, внезапного покраснения кожи, закупорки, потения, торможения сократительной способности желудочно-кишечного тракта, задержки опорожнения желудка, желудочно-кишечной дисфункции, неполной дефекации, метеоризма, вздутия живота, повышенного гастроэзофагеального рефлюкса, гипотензии, брадикардии, синдрома раздраженного кишечника или иммунодепрессии.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления настоящего изобретения метилналтрексон может присутствовать в количестве, достаточном для того, чтобы ускорить выписку больного из больницы после проведения хирургической операции (в том числе операций на брюшной полости, таких как резекция прямой кишки, удаление ободочной кишки, операция на желудке, двенадцатиперстной кишке, аппенэктомия, удаление матки, или операций не на брюшной полости, такие как ортопедические операции, операции, касающиеся травматических поражений, торакальные операции и трансплантация), например, за счет ускорения кишечных шумов после хирургической операции, или ускорения времени до первого приема пищи или первой дефекации кишечника. В других важных способах осуществления настоящего изобретения указанное количество достаточно для инициирования перистальтики кишечника. Это особенно важно в том случае, когда субъект хронически принимает опиоиды.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления настоящего изобретения раствор метилналтрексона или его соли может содержаться в герметичном контейнере, таком как бутылочка, инфузионный мешок, шприц, флакон, флакон с перегородкой, ампула, ампула с перегородкой или спринцовка. Контейнер может иметь индикаторы, указывающие на то, что раствор был подвергнут стерилизации в автоклаве или любому другому способу стерилизации.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения в любом из рассмотренных выше вариантов осуществления изобретения проводят лиофилизацию, преимущественно в присутствии криозащитного агента. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается лиофилизованный препарат метилналтрексона. Лиофилизованный препарат преимущественно является стабильным препаратом, содержащим менее 1%, менее 0,5%, менее 0,25% и даже менее 0,125% продуктов разложения метилналтрексона. Препарат может содержать криозащитный агент, который в воде предпочтительно является нейтральным или кислым.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается лекарственная форма. Лекарственная форма представляет собой стабильную лиофилизованную препаративную форму, содержащую метилналтрексон, при этом препаративная форма после разбавления водой до концентрации 20 мг/мл имеет значение рН в диапазоне от 2 до 6. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения препаративная форма после разбавления водой имеет значение рН приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5 или приблизительно 6. Препаративная форма может включать криозащитный агент, который содержится в количестве, достаточном для того, чтобы сделать препаративную форму стабильной. Криозащитным агентом в важных вариантах осуществления изобретения являются полимерные углеводы. Предпочтительным криозащитным агентом является маннит. Любой из рассмотренных выше растворов может быть лиофилизован. Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения указанные вещества включают один или любое сочетание буферного агента, хелатообразующего агента, антиоксиданта и агента, поддерживающего изотоничность. Предпочтительные вещества описаны выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается лекарственная форма, которая включает метилналтрексон и препятствующий разложению агент, выбранный из группы, включающей хелатообразующий агент, буферный агент, антиоксидант и их комбинации, при этом препятствующий разложению агент присутствует в количестве, достаточном для обеспечения стабильности раствора лекарственной формы с концентрацией 20 мг/мл метилналтрексона в воде. Предпочтительно лекарственная форма в виде раствора в воде с концентрацией 20 мг/мл метилналтрексона имеет величину рН от 2 до 6.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтический препарат. Фармацевтический препарат содержит метилналтрексон, хлорид натрия, лимонную кислоту, тринатриевую соль лимонной кислоты и динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. В одном важном варианте осуществления настоящего изобретения метилналтрексон присутствует в количестве в интервале от 20 до 40 мг/мл, хлорид натрия присутствует в количестве в интервале от 2 до 6 мг/мл, лимонная кислота присутствует в количестве в интервале от 0,05 до 0,1 мг/мл, тринатриевая соль лимонной кислоты присутствует в количестве в интервале от 0,025 до 0,075 мг/мл, а динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты присутствует в количестве в интервале от 0,5 до 1,0 мг/мл.

Буферным агентом может быть любой фармацевтически приемлемый буферный агент. Обычные буферные агенты включают лимонную кислоту, цитрат натрия, ацетат натрия, уксусную кислоту, фосфат натрия и фосфорную кислоту, натриевую соль аскорбиновой кислоты, винную кислоту, малеиновую кислоту, глицин, лактат натрия, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, имидазол, бикарбонат натрия и угольную кислоту, сукцинат натрия и янтарную кислоту, гистидин, бензоат натрия и бензойную кислоту. Предпочтительным буферным агентом является цитратный буферный агент.

Хелатообразующим агентом может быть любой фармацевтически приемлемый хелатообразующий агент. Обычные хелатообразующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA, ЭДТК) и ее производные, лимонную кислоту и ее производные, ниацинамид и его производные и дезоксихолят натрия и его производные. Предпочтительным хелатообразующим агентом является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Антиоксидантом может быть любой фармацевтически приемлемый антиоксидант. Обычные антиоксиданты включают антиоксиданты, выбранные из группы, содержащей производное аскорбиновой кислоты, бутилпроизводное гидроксианизола, бутилпроизводное гидрокситолуола, алкилгаллат, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, дитионит натрия, натриевую соль тиогликолевой кислоты, натриевое производное сульфоксилата формальдегида, токоферол и его производные, монотиоглицерин и сульфит натрия. Предпочтительным антиоксидантом является монотиоглицерин.

Криозащитным агентом может быть любой фармацевтически приемлемый криозащитный агент. Обычные криозащитные агенты включают гистидин, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лактозу, сахарозу и маннит. Важными криозащитными агентами являются полиолы. Предпочтительным криозащитным агентом является маннит.

Опиоидом может быть любой фармацевтически приемлемый опиоид. Обычными опиоидами являются опиоиды, выбранные из группы, включающей алфентанил, анилеридин, асимадолин, бремазоцин, бурпренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, федотозин, фентанил, фуналтрексамин, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, левометадил ацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6-глюкоронид, налбуфин, налорфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, тримебутин и трамадол.

Агентом, поддерживающим изотоничность, может быть любой фармацевтически приемлемый агент, поддерживающий изотоничность. Обычные агенты, поддерживающие изотоничность, включают агенты, поддерживающие изотоничность, которые выбирают из группы, составленной из хлорида натрия, маннита, лактозы, декстрозы, глицерина и сорбита. Предпочтительным агентом, поддерживающим изотоничность, является маннит.

Фармацевтический препарат необязательно может содержать консервант. Обычные консерванты включают консерванты, выбранные из группы, составленной из хлорбутанола, парабенов, тимеросола, бензилового спирта и фенола.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения стерилизованного в автоклаве препарата в виде раствора метилналтрексона или его соли, при этом концентрация продуктов разложения метилналтрексона в стерилизованном в автоклаве препарате не превышает 2% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Способ включает приготовление раствора метилналтрексона или его соли, величина рН которого составляет 4,25 или меньше и который в значительной степени свободен от продуктов разложения метилналтрексона, и стерилизацию раствора в автоклаве. Раствор необязательно может содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, агента, поддерживающего изотоничность, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и опиоида. Предпочтительно величина рН раствора составляет от 2,0 до 4,0. Более предпочтительно, от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, от 3,0 до 3,5. Предпочтительные хелатообразующие агенты, агенты, поддерживающие изотоничность, буферные агенты, антиоксиданты, криозащитные агенты и опиоиды приведены выше. Предпочтительные концентрации метилналтрексона также приведены выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения стерилизованного в автоклаве препарата. Концентрация продуктов разложения метилналтрексона в стерилизованном в автоклаве препарате не превышает 2% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Способ включает приготовление раствора, содержащего метилналтрексон или его соли и хелатообразующий агент, при этом раствор в значительной степени свободен от продуктов разложения метилналтрексона, и последующую стерилизацию в автоклаве. Хелатообразующий агент присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы защитить препарат от нежелательного значительного разложения метилналтрексона или его соли, и для того, чтобы раствор был в значительной степени свободен от продуктов разложения метилналтрексона. Предпочтительные хелатообразующие агенты и их концентрации описаны выше. Препарат необязательно может содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из буферного агента, агента, поддерживающего изотоничность, антиоксиданта, криозащитного агента и опиоида. Предпочтительные буферные агенты, агенты, поддерживающие изотоничность, антиоксиданты и опиоиды, а также их концентрации описаны выше. Предпочтительные значения рН раствора также представлены выше. Количество продуктов разложения после стерилизации в автоклаве преимущественно не превышает 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125%.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ предотвращения образования продуктов разложения метилналтрексона в препарате, который представляет собой раствор метилналтрексона или его солей. Способ включает приготовление водного раствора, содержащего, по крайней мере, один агент, предотвращающий разложение метилналтрексона, который выбирают из группы, составленной из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и их сочетания. Порошкообразный метилналтрексон или его соль растворяют в растворе с образованием препарата. Препарат имеет рН в интервале от 2 до 6 или же рН регулируют добавлением соответствующего основания. Более предпочтительно, величину рН фармацевтического препарата регулируют в диапазоне от 3 до 5, еще более предпочтительно, в диапазоне от 3 до 4 и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 3,0 до 3,5. В раствор может добавляться агент, поддерживающий изотоничность. В раствор может также добавляться опиоид.

В любом из рассмотренных выше аспектов настоящего изобретения препарат может быть фармацевтическим препаратом.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения стабильного фармацевтического препарата, который представляет собой водный раствора метилналтрексона или его солей, с целью предотвращения образования продуктов разложения метилналтрексона. Предлагается раствор, содержащий метилналтрексон или его соли и, по крайней мере, один агент, предотвращающий образование продуктов разложения метилналтрексона. Раствор подвергают, по крайней мере, одному методу стерилизации перед и/или после окончательного заполнения раствором герметичного контейнера с целью получения стабильного фармацевтического препарата, при этом способ осуществляют без добавления в раствор основания, регулирующего величину рН. Агент, предотвращающий образование продуктов разложения метилналтрексона, может быть выбран из группы, составленной из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта и их сочетания. Может добавляться агент, поддерживающий изотоничность. Может также добавляться криозащитный агент. Кроме того, можно добавлять опиоид. Предпочтительные хелатообразующие агенты, буферные агенты, антиоксиданты, агенты, поддерживающие изотоничность, криозащитные агенты и опиоиды описаны выше. Также выше описаны предпочтительные концентрации. Величина рН раствора может регулироваться. Эту процедуру преимущественно осуществляют с помощью кислоты. Величину рН раствора предпочтительно регулируют в диапазоне от 2 до 6, более предпочтительно, в диапазоне от 3 до 5, от 3 до 4 и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 3,0 до 3,5. Лекарственный препарат может содержаться в герметичном контейнере. Контейнер можно продувать азотом и/или барботировать с целью удаления кислорода.

В некоторых способах осуществления настоящего изобретения предлагаются парентеральные препаративные формы. В одном из способов осуществления настоящего изобретения препаративную форму получают растворением метилналтрексона в воде, а затем добавляют маннит. Далее раствор стерилизуют фильтрованием с последующей лиофилизацией. Таким образом, лекарственная форма может быть в лиофилизованной форме и может быть в виде комбинации с определенными криозащитными агентами, такими как маннит или лактоза. Необязательно может предлагаться разбавитель для восстановления влагосодержания, такой как разбавитель в виде физиологического солевого раствора.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается набор. Набор представляет собой упаковку, включающую герметичный контейнер, содержащий любой из описанных выше препаратов вместе с инструкцией по его применению. Набор может также включать контейнер для разбавителя, содержащий фармацевтически приемлемый разбавитель. Набор может также включать инструкции по смешиванию препарата и разбавителя. Разбавитель может быть любым фармацевтически приемлемым разбавителем. Хорошо известные разбавители включают 5%-ный раствор декстрозы и физиологический солевой раствор. Контейнер может представлять собой склянку для вливания, герметичную бутылочку, флакон, флакон с перегородкой, ампулу, ампулу с перегородкой, склянку для вливания или шприц. Набор может также включать контейнер для опиоида, содержащий опиоид. Контейнеры необязательно могут также иметь индикаторы, указывающие на то, что контейнеры были стерилизованы в автоклаве или подвергнуты другому способу стерилизации. Набор может также включать инструкции по введению субъекту различных растворов, содержащихся в контейнерах.

В изобретении предлагаются также способы лечения. В соответствии другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ лечения субъекта, нуждающегося в подобном лечении, с помощью эффективного количества метилналтрексона или его соли. Способ включает введение субъекту эффективного количества метилналтрексона или его соли в любом из рассмотренных выше фармацевтических препаратов, подробно рассматриваемых в настоящем описании и/или приведенных в формуле изобретения. В одном из аспектов способ представляет собой способ ингибирования периферийного опиоидного рецептора человека. В другом аспекте способ представляет собой способ снижения побочного эффекта лечения с помощью опиоидов. В другом аспекте способ представляет собой способ лечения любого из состояний, выбранных из группы, включающей тошноту, рвоту, дисфорию, зуд, задержку мочеиспускания, непроходимость кишечника, послеоперационную непроходимость кишечника, послеродовую непроходимость кишечника, паралитическую непроходимость кишечника, гипокинезию кишечника, запор, желудочную гипокинезию, замедленное опорожнение желудка, пониженную секрецию желчи, пониженную секрецию поджелудочной железы, желчный спазм, повышенный тонус сфинктера, внезапное покраснение кожи, закупорку, потение, торможение сократительной способности желудочно-кишечного тракта, задержку опорожнения желудка, желудочно-кишечную дисфункцию, неполную дефекацию, метеоризм, вздутие живота, повышенный гастроэзофагеальный рефлекс, гипотензию, брадикардию, синдром раздраженного кишечника или иммунодепрессию.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления настоящего изобретения метилналтрексон может присутствовать в количестве, достаточном для того, чтобы ускорить выписку больного из больницы после проведения хирургической операции, чтобы ускорить кишечные шумы после хирургической операции или инициировать перистальтику кишечника.

Субъектом может быть любой субъект, нуждающийся в подобном лечении. Важные субъекты включают тех, которые принимают опиоиды, в том числе принимают опиоиды для обезболивания, больных раком или хирургических больных, или пациентов, страдающих от иммунодепрессии или подверженных риску нарушения иммунитета (включая ВИЧ-инфицированных пациентов), пациентов с прогрессирующим заболеванием, пациентов с периодически повторяющимися заболеваниями, пациентов с нейропатией, пациентов с ревматоидным артритом, пациентов с остеоартритом, пациентов с хронической обертывающей болью, пациентов с поврежденным спинным мозгом, пациентов с хронической желудочной болью, пациентов с хроническими болями поджелудочной железы, пациентов с болями в области таза/промежности, пациентов с фибромиалгией, пациентов с синдромом хронической усталости, пациентов с мигренозной болью или болью напряжения, пациентов, проходящих лечение гемодиализом, и пациентов с анемией серповидных клеток.

В предшествующем изложении авторы описали изобретение в контексте с метилналтрексоном или его солями. Подобные соли включают, но этим не ограничиваясь, бромиды, хлориды, иодиды, карбонаты и сульфаты. Следует, тем не менее, понимать, что метилналтрексон является членом класса соединений, известных как четвертичное производное нороксиморфона, раскрываемого в патенте США №4176186, полное описание которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Полагают, что изобретение может быть распространено на любое подобное четвертичное производное нороксиморфона, и предполагается, что настоящее изобретение охватывает все фармацевтические препараты, способы и лекарственные наборы, содержащие подобные производные. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения охватывает представленное выше краткое изложение, однако каждый из приведенных аспектов следует понимать как если бы термин "метилналтрексон", везде, где он встречается, был заменен указанными производными. Кроме того, в настоящем изобретении каждый и все пункты формулы изобретения следует понимать как если бы везде, где он встречается, термин "метилналтрексон" был заменен термином "четвертичное производное нороксиморфона".

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведен график, на котором показаны продукты разложения метилналтрексона, элюируемые из колонки во время ноль (пики с №№1, 2 и 4 соответствуют продуктам разложения; пик №4 соответствует метилналтрексону; пик №5 соответствует бромиду О-метилналтрексона).

На фиг.2 приведен график, на котором показаны продукты разложения метилналтрексона, элюируемые из колонки через 12 месяцев (пики с №№1, 2 и 4 соответствуют продуктам разложения; пик №4 соответствует метилналтрексону; пик №5 соответствует бромиду О-метилналтрексона).

На фиг.3 схематически представлен набор по настоящему изобретению, содержащий приведенные в описании препаративные формы.

Подробное описание изобретения

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в процессе стерилизации в автоклаве метилналтрексон в водном растворе показывает удивительно сильную тенденцию к разложению. Степень разложения в результате простой стерилизации в автоклаве (122°С, 15 фунтов давления в течение 20 мин) может достигать 10%. Продукты разложения приведены на фиг.1 и включают, по крайней мере, два преобладающих продукта разложения с относительными временами удерживания (RRT), равными 0,72 (2,828 мин) и 0,89 (3,435 мин), а также могут наблюдаться другие незначительные формы. Продукт разложения, который идентифицируют по пику, соответствующему 0,72 RRT, в небольших количествах, составляющих 0,074, появляется сразу же после растворения метилналтрексона в растворе и постепенно увеличивается при хранении или при стерилизации в автоклаве до 0,25%. Продукт разложения, который идентифицируют по пику, соответствующему 0,89 RRT, появляется только с течением времени после хранения или после стерилизации в автоклаве (<0,05% и 0,724%, соответственно). Авторы также обнаружили, что метилналтрексон нестабилен в водном растворе при хранении при комнатной температуре и даже при 4°С в течение длительных (но коммерчески необходимых) периодов времени, таких как 6 месяцев, 12 месяцев или даже два года. Деградация происходит независимо от того, подвергался ли предварительно водный раствор стерилизации в автоклаве или стерилизации фильтрованием. Необходимо стабилизировать препаративные формы метилналтрексона таким образом, чтобы после процесса стерилизации в автоклаве или последующего хранения (или же после стерилизации в автоклаве и хранения) количество всех продуктов разложения было меньше 2, 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125%.

В настоящем изобретении предлагаются стабильные препаративные формы метилналтрексона. Под термином стабильные растворы метилналтрексона понимают, что при стерилизации в автоклаве при 122°С, 15 фунтах давления в течение 20 мин, продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 2% от общего количества метилналтрексона, содержащегося в данном растворе. Под термином стабильные растворы метилналтрексона также понимают, что при хранении раствора, не проходившего стерилизацию в автоклаве, в течение 12 месяцев при комнатной температуре продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 2% от общего количества метилналтрексона в данном растворе. Под термином стабильные растворы метилналтрексона также понимают, что при хранении раствора, не проходившего стерилизацию в автоклаве, в течение двух месяцев при комнатной температуре продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 1,0% от общего количества метилналтрексона в данном растворе. Под термином стабильные лиофилизованные препаративные формы метилналтрексона понимают, что после лиофилизации и хранения метилналтрексона при комнатной температуре и после восстановления его влагосодержания с помощью воды продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 1,0% от общего количества метилналтрексона в данном растворе.

Неожиданно было обнаружено, что одна лишь величина рН способна решить проблему избыточного количества продуктов разложения метилналтрексона. В частности, было обнаружено, что в том случае, когда величина рН раствора метилналтрексона, содержащего 2 мг/мл метилналтрексона, составляет около 4,25 или меньше, наблюдается резкое уменьшение количества продуктов разложения метилналтрексона в процессе стерилизации в автоклаве. Когда величину рН раствора, содержащего метилналтрексон, доводят до значения в интервале от 3,5 до 4,0, то общий процент продуктов разложения падает ниже 2%, а в некоторых случаях даже ниже 1,39%. В том случае, когда рН доводят до значения в интервале от 3,0 до 3,5, процент всех продуктов разложения после стерилизации в автоклаве падает до значения приблизительно 0,23%. Было также отмечено, что значительное снижение, перед тем как значения выходят на плато, наблюдается в том случае, когда рН раствора метилналтрексона доводят до величины 6,0 перед проведением стерилизации в автоклаве. Регулирование величин рН в диапазоне от 4,25 до 6 недостаточно для получения стабильных композиций метилналтрексона (лишь за счет регулирования величины рН). Тем не менее, как будет показано ниже, изменение других параметров в сочетании с рН приводит к стабильным препаративным формам метилналтрексона во всем диапазоне рН от 2,0 до 6,0. Благотворное влияние низких значений рН на стабильность препаративных форм метилналтрексона сохраняется в присутствии хелатообразующих агентов, агентов, поддерживающих изотоничность, буферных агентов и антиоксидантов. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов, в настоящем изобретении предлагаются стабильные препаративные формы метилналтрексона в виде растворов, величина рН которых составляет менее 4,25, предпочтительно, составляет от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, составляет от 3,0 до 3,5.

Авторами настоящего изобретения было также отмечено, что, несмотря на то, что перед стерилизацией в автоклаве величину рН раствора метилналтрексона устанавливают в интервале от 3,0 до 6,0 за счет регулирования рН с помощью кислоты или регулирования рН с помощью основания, и, несмотря на благотворное влияние, которое оказывает низкое значение рН, величина рН образца, подвергнутого стерилизации в автоклаве, практически мгновенно смещается приблизительно к величине 7,0. Поэтому было, в частности, изучено, может ли буферный агент устранить смещение рН, которое происходит в результате стерилизации в автоклаве, не оказывая отрицательного воздействия на его способность защищать против разложения под действием тепла в результате стерилизации в автоклаве. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что буферные агенты действительно могут применяться для стабилизации рН растворов метилналтрексона в течение всего процесса стерилизации в автоклаве и при этом не позволяют продуктам разложения превышать приемлемый минимум. Буферы применяют в концентрациях в диапазоне от 0,25 до 25 мМ. Удовлетворительные титры продуктов разложения были получены во всем исследованном диапазоне концентраций буфера. Однако было показано, что цитратный буфер обладает лучшими свойствами, по сравнению с ацетатным буфером. В частности, при добавлении цитратного буфера ни в одной лекарственной форме не отмечено какого-либо значительного изменения, касающегося количества продуктов разложения в результате стерилизации в автоклаве раствора метилналтрексона, и количество продуктов разложения при величине рН, равной 3,5, составляет менее 0,23%. Однако добавление ацетатного буфера приводит к некоторому увеличению продуктов разложения метилналтрексона, хотя и не достигает неприемлемых уровней, и количество продуктов разложения при величине рН, равной 3,6, составляет менее 1,39%. Таким образом, цитратный буфер неожиданно оказывается более предпочтительным, чем ацетатный буфер. Диапазон предпочтительных концентраций цитратного буфера составляет от приблизительно 2 до 5 мМ.

Буферы в целом хорошо известны специалистам в данной области техники. Буферные системы включают цитратные буферы, ацетатные буферы, боратные буферы и фосфатные буферы. Примеры буферов включают лимонную кислоту, цитрат натрия, ацетат натрия, уксусную кислоту, фосфат натрия и фосфорную кислоту, натриевую соль аскорбиновой кислоты, винную кислоту, малеиновую кислоту, глицин, лактат натрия, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, имидазол, бикарбонат натрия и угольную кислоту, сукцинат натрия и янтарную кислоту, гистидин, бензоат натрия и бензойную кислоту.

Авторы настоящего изобретения неожиданно также обнаружили, что сам хелатообразующий агент способен снизить количество продуктов разложения до приемлемых уровней. В частности, величину рН не регулировали и добавляли динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты в концентрации 0,01, 0,1, 025, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/мл. Степень стабилизации метилналтрексона по отношению к разложению под действием тепла и является функцией концентрации динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Уже незначительно ее количество, составляющее 0,01 мг/мл, оказывает существенное влияние на количество продуктов разложения и приводит приблизительно к значению 2,3% для всех продуктов разложения. Концентрация 0,1 мг/мл приводит к значению менее чем 1,5% для всех продуктов разложения. Существует критическая точка, составляющая приблизительно 0,3-0,4 мг/мл, где общее количество продуктов разложения составляет чуть меньше 0,5% и далее выравнивается с увеличением количества динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Таким образом, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты одна в состоянии придать стабильности не содержащему буфер раствору метилналтрексона без регулирования величины рН. Это результат является неожиданным.

Авторы настоящего изобретения полагают, что этот результат не ограничивается динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты. Напротив, в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы другие хелатообразующие агенты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Хелатообразующие агенты представляют собой химические вещества, которые образуют растворимые в воде координационные соединения с ионами металлов, с целью связать или удалить ионы металлов из раствора, при этом устраняется способность ионов металлов оказывать разлагающее действие. Хелатообразующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (синонимами также являются ЭДТК, эдетовая кислота, версеновая кислота и секвестрен) и производные ЭДТК, такие как дикалиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатрийкальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тринатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и калиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Другие хелатообразующие агенты включают лимонную кислоту и ее производные. Лимонная кислота известна также как моногидрат лимонной кислоты. Производные лимонной кислоты включают безводную лимонную кислоту и дигидрат тринатриевой соли лимонной кислоты. Другие хелатообразующие агенты включают ниацинамид и его производные и дезоксихолят натрия и его производные. Наблюдается также синергическое действие рН и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. При величине рН 3-3,5 и в присутствии цитратного буфера (25 мМ) и 0,01 мг/мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты общее количество продуктов разложения после стерилизации в автоклаве не превышает 0,4%. В тех же самых условиях, но при повышении концентрации динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты до величины 1 мг/мл, заметной разницы не наблюдается. Таким образом, количество продуктов разложения после стерилизации в автоклаве составляет порядка 0,4%. Ситуация, однако, отличается в том случае, когда величину рН увеличивают до значения от 6,0 до 7,0 в не содержащей буфер системе. В частности, в том случае, когда величину рН увеличивают до значения от 6,0 до 7,0, общее количество продуктов разложения превышает 3-6% при концентрации 0,01 мг/мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и составляет приблизительно 2,8% при концентрации 1,0 мг/мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. На первый взгляд, это кажется аномальным в сравнении с описанным выше результатом, когда одной лишь динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, когда концентрация динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты составляет более 0,3 мг/мл, было достаточно для того, чтобы довести общее количество продуктов разложения до величины менее 0,5%. Однако было показано, что увеличение разложения вызвано добавлением к содержащему метилналтрексон раствору основания для регулирования рН, с целью повышения рН до величины 6,0-7,0. Таким образом, неожиданно было обнаружено, что для минимизации количества продуктов разложения следует избегать добавления основания для регулирования величины рН, такого как гидроксид натрия, к содержащему метилналтрексон раствору.

Те же самые результаты получают для комбинации ацетатного буфера и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, взятой в количестве 0,01 и 1,0 мг/мл, хотя и в этом случае цитратный буфер, как неожиданно оказалось, лучше, чем ацетатный буфер, защищает метилналтрексон от разложения под действием тепла. Более высокие титры динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в присутствии ацетатного буфера могут, тем не менее, компенсировать разницу в действии, наблюдаемую при использовании цитратного буфера в сравнении с ацетатным буфером. Следует также отметить, что цитратный буфер, кроме того, является хелатообразующим агентом, который может вносить свой вклад в наблюдаемые лучшие результаты. Тем не менее, зависимая от концентрации стабилизация, вызываемая цитратным буфером, не наблюдается, и, вероятно, за разницу в действии, наблюдаемую между цитратным буфером и ацетатным буфером, отвечает не только хелатообразующая способность цитрата.

Авторы настоящего изобретения полагают также, что, в соответствии с изобретением, могут также применяться антиоксиданты. Антиоксиданты представляют собой вещества, способные предотвращать окисление за счет удаления свободных радикалов. Антиоксиданты хорошо известны специалистам и включают такие вещества, как аскорбиновая кислота, производные аскорбиновой кислоты (в частности, аскорбилпальмитат, аскорбилстеарат, натриевая соль аскорбиновой кислоты, кальциевая соль аскорбиновой кислоты и т.д.), бутилзамещенный гидроксианизол, бутилзамещенный гидрокситолуол, алкилгаллат, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, дитионит натрия, натриевая соль тиогликолевой кислоты, натриевое производное сульфоксилата формальдегида, токоферол и его производные (d-альфа токоферол, ацетат d-альфа токоферола, ацетат dl-альфа токоферола, сукцинат d-альфа токоферола, бета токоферол, дельта токоферол, гамма токоферол, полиэтиленгликоль 1000 сукцинат d-альфа токоферола), монотиоглицерин и сульфит натрия. Подобные вещества добавляют от 0,01 до 2,0%.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут также содержать агенты, поддерживающие изотоничность. Термин используют в данной области техники как эквивалент термина изоосмотический агент, и он представляет собой вещество, которое добавляют в фармацевтический препарат с целью повышения осмотического давления до величины, соответствующей значению осмотического давления для 0,9%-ного раствора хлорида натрия, который изоосмотичен внеклеточным жидкостям человека, таким как плазма. Предпочтительными агентами, поддерживающими изотоничность, являются хлорид натрия, маннит, сорбит, лактоза, декстроза и глицерин.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению необязательно могут дополнительно содержать консервант. Подходящие консерванты включают, но этим не ограничиваясь, хлорбутанол (0,3-0,9% масс./об.), парабены (0,01-5,0%), тимеросал (0,004-0,2%), бензиловый спирт (0,5-5%), фенол (0,1-1,0%) и т.п.

Принимая во внимание успех, достигнутый при использовании одной лишь динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в не содержащей буфер системе, можно было бы ожидать, что стабильные препаративные формы могут быть приготовлены практически при любом значении рН за счет оптимизации различных агентов, являющихся потенциальными ингибиторами разложения метилналтрексона. Подобные агенты включают уже рассмотренные выше агенты, т.е. хелатообразующие агенты, буферные агенты, антиоксиданты и т.п. Было, однако, показано, что стабильные препаративные формы, содержащие раствор метилналтрексона, не могут быть получены при использовании указанных предотвращающих разложение агентов при величине рН выше 6. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения стабильные фармацевтические препараты, содержащие метилналтрексон в растворе, возможны в том случае, если раствор дополнительно содержит агент, выбранный из группы, включающей хелатообразующий агент, буферный агент, антиоксидант или их сочетание, при условии, что диапазон значений рН составляет от 2 до 6.

Стабильные фармацевтические препараты по настоящему изобретению устойчивы не только к разложению под действием тепла в процессе стерилизации в автоклаве, но и устойчивы по отношению к другим процессам стерилизации, которые применяют в производстве. Процессы или методы стерилизации, применяемые в настоящем изобретении, включают асептические методы, такие как одностадийная или многостадийная фильтрация (через фильтры с размерами пор 0,45 или 0,22 мкм), стерилизация в автоклаве и сочетание фильтрования и стерилизации в автоклаве. Они также стабильны при длительном хранении. Стабильные препаративные формы по настоящему изобретению устойчивы, по крайней мере, в течение шести месяцев при температуре 30°С или меньше, предпочтительно при температуре от 5 до 30°С и, более предпочтительно, они устойчивы при температуре выше 15°С, по крайней мере, в течение шести месяцев. В частности, стабильные фармацевтические препараты устойчивы в течение, по крайней мере, шести месяцев, по крайней мере, двенадцати месяцев и даже, по крайней мере, двадцати четырех месяцев приблизительно при комнатной температуре или при 25°С. Подобные препараты остаются в значительной степени свободными от продуктов разложения метилналтрексона, т.е. подобные растворы содержат менее 2% продуктов разложения метилналтрексона, по сравнению с общим количеством метилналтрексона в растворе.

Авторы настоящего изобретения неожиданно также обнаружили, что условия лиофилизации могут оказать значительное влияние на количество продуктов разложения метилналтрексона. Таким образом, полезно, чтобы фармацевтические препараты по настоящему изобретению содержали криозащитные агенты, которые защищают метилналтрексон от вредного действия замораживания. Подобные агенты могут также предотвратить слеживание и образование хлопьев, которые могут вызвать проблемы при восстановлении препарата в растворе или в процессе изготовления. Важными криозащитными агентами являются маннит, лактоза, сахароза, полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон. Наиболее предпочтительным является маннит. Полагают, что криозащитные агенты, которые при разбавлении водой дают значения рН 6,0 или выше или которые являются основаниями, также будут способствовать разложению метилналтрексона вследствие рассмотренного выше влияния рН. Таким образом, предпочтительными криозащитными агентами являются такие криозащитные агенты, которые совместно с другими компонентами препаративных форм приводят к величинам рН в рассмотренных выше предпочтительных пределах. Криозащитный агент преимущественно является нейтральным или кислым.

Количество метилналтрексона в растворе является эффективным для полного лечения, снижения интенсивности симптомов заболевания и даже для профилактики состояний, связанных с активацией эндогенных опиоидных рецепторов, в частности, периферических опиоидных рецепторов, таких как мю-опиоидные рецепторы. Подобные состояния включают тошноту, рвоту, дисфорию, зуд, задержку мочеиспускания, непроходимость кишечника, послеоперационную непроходимость кишечника, послеродовую непроходимость кишечника, паралитическую непроходимость кишечника, гипокинезию кишечника, запор, желудочную гипокинезию, замедленное опорожнение желудка, пониженную секрецию желчи, пониженную секрецию поджелудочной железы, желчный спазм, повышенный тонус сфинктера, внезапное покраснение кожи, закупорку, потение, торможение сократительной способности желудочно-кишечного тракта, задержку опорожнения желудка, желудочно-кишечную дисфункцию, неполную дефекацию, метеоризм, вздутие живота, повышенный гастроэзофагеальный рефлюкс, гипотензию, брадикардию, синдром раздраженного кишечника или иммунодепрессию. Одним из важных применений является лечение запора, т.е. менее чем одной дефекации кишечника за 3 дня или менее 3 дефекаций кишечника в неделю.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления настоящего изобретения метилналтрексон может присутствовать в количестве, достаточном для того, чтобы ускорить выписку больного из больницы после проведения хирургической операции, ускорить кишечные шумы после хирургической операции или вызвать перистальтику кишечника. Указанные количества хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в литературе, включая патенты, приведенные в разделе, посвященном уровню техники настоящего изобретения. Метилналтрексон может быть также в форме соли, включая бромид, хлорид, иодид, карбонат и сульфат метилналтрексона.

Пациенты, которых можно лечить с помощью препаративных форм по настоящему изобретению, включают пациентов, которые принимают опиоиды, том числе принимают опиоиды для обезболивания, больных раком или хирургических больных, или пациентов, страдающих от иммунодепрессии или подверженных риску нарушения иммунитета (включая ВИЧ-инфицированных пациентов), пациентов с прогрессирующим заболеванием, пациентов с периодически повторяющимися заболеваниями, пациентов с нейропатией, пациентов с ревматоидным артритом, пациентов с остеоартритом, пациентов с хронической обертывающей болью, пациентов с поврежденным спинным мозгом, пациентов с хронической желудочной болью, пациентов с хроническими болями поджелудочной железы, пациентов с болями в области таза/промежности, пациентов с фибромиалгией, пациентов с синдромом хронической усталости, пациентов с мигренозной болью или головной болью напряжения, пациентов, проходящих лечение гемодиализом, и пациентов с анемией серповидных клеток.

Фармацевтические препаративные формы по настоящему изобретению могут также включать опиоид. Применение опиоидов хорошо известно и также описано в литературе и приведенных выше патентах. Опиоиды включают алфентанил, анилеридин, асимадолин, бремазоцин, бурпренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, федотозин, фентанил, фуналтрексамин, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, левометадил ацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6-глюкоронид, налбуфин, налорфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, тримебутин и трамадол.

Следует понимать, что фармацевтические препараты по настоящему изобретению обычно хранят в бутылочках, пузырьках, ампулах, инфузионных мешках и т.п., любые из которых могут барботироваться, с целью удаления кислорода, или продуваться азотом. В некоторых способах осуществления настоящего изобретения бутылочки, пузырьки и ампулы являются непрозрачными, в частности могут иметь янтарный цвет. Указанные методики барботирования и продувки известны специалистам в данной области техники и должны способствовать поддержанию стабильности фармацевтических препаратов. Предполагается, что в некоторых способах осуществления настоящего изобретения фармацевтические препараты помещают в шприцы.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаются лекарственные наборы. В частности, на фиг.3 приведен набор 10. Набор 10 включает пузырек с фармацевтическим препаратом 12, пузырек с разбавителем для фармацевтического препарата 14, пузырек с опиоидом 16 и пузырек с разбавителем для опиоида 18. Набор включает также инструкции 20. Пузырек 14, содержащий разбавитель для фармацевтического препарата, необязателен. Пузырек 14 содержит разбавитель, такой как физиологический солевой раствор, с целью возможного разбавления концентрированного раствора метилналтрексона, содержащегося в пузырьке 12. Инструкции могут содержать указания для смешивания определенного количества разбавителя с конкретным количеством концентрированного фармацевтического препарата, при этом получают конечный раствор для инъекции или вливания. Инструкции могут включать указания по применению пациентом обезболивающего устройства. Аналогично набор необязательно включает опиоид в пузырьке 16, который необязательно может быть в концентрированной форме. Необязательный пузырек 18 содержит разбавитель для концентрированного опиоида. Инструкции могут также включать указания по смешиванию опиоида с фармацевтическим препаратом и/или по разбавлению опиоида с помощью разбавителя для опиоида, который содержится в пузырьке для разбавителя опиоида 18. Инструкции могут быть разными, в зависимости от присутствия или отсутствия разбавителя и опиоида. Инструкции 20 могут включать инструкции по лечению пациента эффективным количеством метилналтрексона. Следует также понимать, что контейнеры, содержащие фармацевтический препарат, независимо от того, является ли контейнер бутылочкой, пузырьком или ампулой с перегородкой, склянкой для вливания и т.п., могут содержать индикаторы, такие как обычные метки, которые меняют цвет, если фармацевтический препарат подвергают стерилизации в автоклаве или другому способу стерилизации.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению, когда их используют индивидуально или в виде коктейля, назначают в терапевтически эффективных количествах. Терапевтически эффективное количество определяют в соответствии с приведенными ниже параметрами; однако в любом случае оно обозначает количество, которое устанавливает уровень лекарств(а), эффективный для лечения субъекта, такого как человек, у которого наблюдается одно из описанных ранее состояний. Эффективное количество означает, что это количество само по себе или в виде нескольких доз необходимо для того, чтобы отсрочить наступление, полностью предотвратить или уменьшить развитие или же остановить как начало, так и развитие состояния, лечение которого проводят. Когда их вводят субъекту, эффективные количества, конечно, будут зависеть от конкретного состояния, лечение которого проводят; тяжести состояния; индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физическое состояние, рост и вес; от проводимого сопутствующего лечения; частоты назначаемого лечения; и способа введения. Эти факторы хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть установлены простым экспериментом. Обычно предпочтительно применяют максимальную дозу, т.е. наибольшую безопасную дозу, устанавливаемую по результатам тщательного медицинского обследования.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут включать или могут быть разбавлены с помощью фармацевтически приемлемого носителя. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" в настоящем описании означает один или несколько совместимых твердых, полутвердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые пригодны для введения человеку или другому млекопитающему, такому как собака, кошка, лошадь, корова, овца или коза. Термин "носитель" обозначает органический или неорганический ингредиент, природный или синтетический, с которым активный ингредиент объединяют для облегчения его применения. Носители способны смешиваться с препаратами по настоящему изобретению и друг с другом таким образом, что между ними не наблюдается взаимодействия, которое существенно ухудшило бы требуемую фармацевтическую эффективность или стабильность препарата. Носители, пригодные для пероральных, подкожных, внутривенных, внутримышечных и т.д. препаративных форм, могут быть найдены в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

Возможны различные пути введения. Конкретный выбранный способ будет, конечно, зависеть от конкретного выбранного лекарства, тяжести болезненного состояния, лечение которого проводят, и дозы, требуемой для терапевтической эффективности. Вообще говоря, способы по настоящему изобретению могут быть осуществлены с использованием любого пути введения, который является медицински приемлемым, т.е. любым образом, который позволяет получить эффективные концентрации активных соединений, не вызывая клинически неприемлемых побочных эффектов. Подобные способы введения включают пероральный, ректальный, сублингвальный, местный, внутриносовой, трансдермальный или парентеральный путь. Термин "парентеральный" включает подкожный, внутривенный, внутримышечный путь введения или вливание.

Дозу можно соответствующим образом установить с тем, чтобы достичь требуемых концентраций лекарства, локальных или системных. В общем случае дневная пероральная доза активных соединений составит от приблизительно 0,1 мг/кг в день до 30 мг/кг в день. Ожидается, что внутривенные дозы будут эффективны в диапазоне 0,01-1,00 мг/кг. В том случае, когда ответная реакция субъекта недостаточна для подобных доз, более высокие дозы (или эффективные более высокие дозы, доставляемые по другому, более локализованному пути) могут применяться в той степени, в какой позволяет индивидуальная переносимость пациента. Предполагается, что продолжительные внутривенные дозы в течение, например, 24 час или множественные дозы в течение дня также позволяют достичь подходящих системных уровней соединений. Предпочтительные подкожные дозы, необходимые для того, чтобы вызвать перистальтику кишечника у пациентов, хронически принимающих опиоиды, составляют 0,1-0,3 мг/кг, а предпочтительные пероральные дозы для тех же самых пациентов составляют 1,0-3,0 мг/кг. Предпочтительные внутривенные дозы для лечения послеоперационной непроходимости кишечника составляют 0,15 мг/кг.

Настоящее изобретение также включает способы приготовления стерилизованных в автоклаве фармацевтических препаратов, концентрация продуктов разложения метилналтрексона в которых не превышает 2% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Готовят водные растворы метилналтрексона. Добавляют кислоту для регулирования рН с тем, чтобы довести рН до значения 4,25 или меньше, преимущественно от 3,0 до 3,5. Затем раствор стерилизуют в автоклаве с использованием стандартных методов. Один из таких методов включает проведение стерилизации в автоклаве при 122°С при давлении 15 фунтов в течение 20 мин. Фармацевтический препарат может содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, агента, поддерживающего изотоничность, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и опиоида. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения фармацевтический препарат, содержащий метилналтрексон в водном растворе, готовят объединением хелатообразующего агента, а затем стерилизуют раствор в автоклаве. Водный раствор метилналтрексона может содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из буферного агента, антиоксиданта, агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения фармацевтический препарат, содержащий метилналтрексон в виде лиофилизованной препаративной формы, готовят объединением криозащитного агента, такого как маннит, и содержащей метилналтрексон препаративной формы. Лиофилизованный препарат может также содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из буферного агента, антиоксиданта, агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида.

В настоящее изобретение включены также способы предотвращения образования продуктов разложения метилналтрексона в растворе, содержащем метилналтрексон, путем объединения любого из, или любого их сочетания, или всех компонентов, выбранных из хелатообразующего агента, буферного агента и антиоксиданта, с метилналтрексоном или его солью в растворе. В одном предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения вначале готовят водный раствор, содержащий хелатообразующий агент, буферный агент и/или антиоксидант, а затем в водном растворе растворяют порошкообразный метилналтрексон или его соль.

Настоящее изобретение включает также способы предотвращения образования продуктов разложения метилналтрексона в геле, содержащем метилналтрексон, путем объединения любого из, или любого их сочетания, или всех компонентов, выбранных из хелатообразующего агента, буферного агента и антиоксиданта, с метилналтрексоном или его солью в матрице геля. В одном предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения вначале готовят гель, содержащий хелатообразующий агент, буферный агент и/или антиоксидант, а затем в геле растворяют порошкообразный метилналтрексон или его соль. В настоящем описании раствор охватывает гели.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде частиц. Частицы в настоящем описании означают нано- или микрочастицы (или в некоторых случаях частицы большего размера), которые могут полностью или частично состоять из периферических опиоидных антагонистов или других приведенных в настоящем описании терапевтических средств. Частицы могут содержать терапевтические средства в сердцевине, окруженной оболочкой, в том числе, но этим не ограничиваясь, энтеросолюбильной оболочкой. Терапевтические средства могут также быть диспергированы среди частиц. Терапевтические средства могут также быть адсорбированы на частицах. Частицы могут иметь любой кинетический порядок высвобождения, в том числе нулевой порядок высвобождения, первый порядок высвобождения, второй порядок высвобождения, обеспечивать отложенное высвобождение, пролонгированное высвобождение, мгновенное высвобождение или любую их комбинацию и т.д. Частицы могут включать, помимо терапевтических средств, любые вещества, обычно применяемые в области фармации и медицины, в том числе, но этим не ограничиваясь, разрушаемые, неразрушаемые, биоразлагаемые или небиоразлагаемые вещества или их сочетания. Частицы могут представлять собой микрокапсулы, которые содержат антагонист в виде раствора или в полутвердом состоянии. Частицы могут иметь практически любую форму.

Для приготовления частиц с целью доставки терапевтических средств могут использоваться как небиоразлагаемые, так и биоразлагаемые полимерные материалы. Указанные полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Полимер выбирают на основании того периода времени, который требуется для высвобождения лекарства. Представляющие особый интерес биоадгезивные полимеры включают биоразлагаемые гидрогели, приведенные в документе H.S.Sawhney, C.P.Pathak and J.A.Hubell, Macromolecules, (1993) 26: 581-587, содержание которого включено в настоящее описание. Они включают полиалуроновые кислоты, казеин, желатин, глютин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, поли(метилметакрилаты), поли(этилметакрилаты), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(октадецил-акрилат).

В настоящем изобретении предлагаются способы приготовления стабильных фармацевтических препаратов, содержащих водный раствор метилналтрексона или его соли, с целью предотвращения образования продуктов разложения метилналтрексона. Предлагается раствор, который содержит метилналтрексон или его соль и, по меньшей мере, один агент, предотвращающий разложение метилналтрексона. Раствор подвергают, по меньшей мере, одной процедуре стерилизации перед и/или после окончательного заполнения раствором герметичного контейнера с целью приготовления стабильного фармацевтического препарата, при этом способ осуществляют без добавления в раствор основания, регулирующего величину рН.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Способ приготовления фармацевтической препаративной формы метилналтрексона

Способ приготовления может быть в общих чертах описан следующим образом:

1. В бак из нержавеющей стали добавляют требуемое количество воды для инъекции (~80% от конечного объема).

2. Добавляют в бак хелатообразующий агент и перемешивают до полного растворения.

3. Добавляют в бак буферный агент и перемешивают до полного растворения.

4. Добавляют в бак метилналтрексон и перемешивают до полного растворения.

5. Добавляют в бак агент, поддерживающий изотоничность, и перемешивают до полного растворения.

6. Доводят рН раствора до величины 3,25.

7. Добавляют воду для инъекций, чтобы довести объем до требуемой величины.

8. Переносят вещество в подающий сосуд под давлением.

9. Стерилизуют вещество фильтрованием в стерильный сосуд из нержавеющей стали под давлением.

10. Помещают в бутылочки/пузырьки, продувают азотом, а затем закрывают бутылочки/пузырьки крышками.

11. Стерилизуют заполненные пузырьки в автоклаве.

Конкретные количества используемых вспомогательных веществ:

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты = 0,75 мг/мл	Добавляют на стадии 2
Цитрат натрия = 0,199 мг/мл	Добавляют на стадии 3
Лимонная кислота = 0,35 мг/мл	Добавляют на стадии 3
Хлорид натрия = 8,5 мг/мл	Добавляют на стадии 5

Порядок добавления вспомогательных веществ приведен выше.

Стадии 2 и 5 могут быть выполняться в любом порядке.

После добавления всех вспомогательных веществ и лекарства (стадия 6) регулируют величину рН добавлением кислоты. Если в растворе используют буферный агент, то регулирование величины рН может не потребоваться.

Специальные требования по температуре или скорости перемешивания в процессе приготовления препаративной формы не оговариваются. Температура в процессе приготовления препаративной формы может достигать 80°С.

Пример 2

Предпочтительный способ приготовления фармацевтической препаративной формы метилналтрексона

Предпочтительный способ приготовления осуществляют следующим образом:

100 мл раствора метилналтрексона с концентрацией 20 мг/мл

1. В бак из нержавеющей стали добавляют 80 мл воды для инъекции (~80% от конечного объема).

2. Добавляют в бак 75 мг динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, хелатообразующего агента и перемешивают до полного растворения.

3. Добавляют в бак 19,9 мг цитрата натрия и 35 мг лимонной кислоты (в качестве буферных агентов) и перемешивают до полного растворения.

4. Добавляют в бак 2000 мг метилналтрексона и перемешивают до полного растворения.

5. Добавляют в бак 850 мг хлорида натрия, поддерживающего изотоничность агента, и перемешивают до полного растворения.

6. Регулируют, если необходимо, величину рН раствора.

7. Добавляют воду для инъекций, чтобы довести объем до 100 мл.

8. Переносят вещество в подающий сосуд под давлением.

9. Стерилизуют вещество фильтрованием с помощью фильтра с размерами пор 0,22 мкм в стерильный сосуд из нержавеющей стали под давлением.

10. Помещают в бутылочки/пузырьки, продувают азотом, а затем закрывают бутылочки/пузырьки крышками.

11. Стерилизуют заполненные пузырьки в автоклаве.

Пример 3

12-месячная стабильность фармацевтического препарата метилналтрексона

Метилналтрексон (бромистоводородная соль) и продукты его разложения в изотоническом солевом растворе исследуют в процессе приготовлении раствора (не добавляют стабилизаторы, стерилизуют фильтрованием, не подвергают стерилизации в автоклаве) и при хранении при комнатной температуре в течение 12 месяцев с помощью системы ВЭЖХ серии Hewlett-Packard HP 1100, снабженной четырехкомпонентным градиентным насосом, УФ-детектором с программируемым изменением длины волны и системой обработки данных Millennium.

Две подвижные фазы готовят следующим образом.

Реагенты, стандарты и среды включают налтрексон метобромид в качестве стандарта сравнения, трифторуксусную кислоту (степень чистоты ACS), ацетонитрил (степень чистоты HPLC), воду, очищенную с помощью элемента Milli-Q (или эквивалентную по качеству), и метанол (степень чистоты HPLC). Растворы готовят следующим образом. Подвижная фаза А (85:15:0,1) (вода:метанол:трифторуксусная кислота):8 50 мл очищенной с помощью элемента Milli-Q воды добавляют в подходящий контейнер, в который затем добавляют 150 мл метанола и 1,0 мл трифторуксусной кислоты. Раствор хорошо перемешивают и дают ему прийти в равновесное состояние при комнатной температуре. Раствор дегазируют, барботируя гелий. Подвижная фаза В (метанол):метанол добавляют в подходящий контейнер и дегазируют, барботируя гелий.

Настройки приборов

Аналитическая колонка: Metachem Inertsil ODS, 5 мкм, 150x4,6 мм или эквивалентная.

Подвижная фаза: Смесь Подвижных фаз А и В используют, как указано в Таблице.

Время (мин)	% А	% В
0	100	0
12	65	35
15	35	65
15,1	100	0
20	100	0

Температура колонки	50°С
Детектирование	УФ на длине волны 280 нм
Инжектируемый объем	20 мкл
Длительность одного цикла	20 мин
Скорость потока	1,5 мл/мин
Количественная оценка	Площади пиков выходных сигналов

Результаты:

Солевой раствор с концентрацией 20 мг/мл лекарства (партия СТМ-02085)

№ пика		Исходный	12 месяцев
RRT	% продуктов разложения	RRT	% продуктов разложения
1	Продукт разложения	0,72	0,07	0,74	0,25
2	Продукт разложения	0,89	< 0,05	0,89	0,72
3	Метилналтрексон	1,00	99,7	1,00	98,6
4	Продукт разложения	1,48	0,06	1,40	0,16
5	Бромид О-метилналтрексона (примесь процесса)	1,57*	0,17	1,54*	0,17

Образцы препаративной формы метилналтрексона в виде солевого раствора (без стерилизации в автоклаве) анализируют на наличие продуктов разложения метилналтрексона до и после хранения в течение 12 месяцев при температуре 25°С.

Исходное вещество анализируют методом ВЭЖХ. Как показано на фиг.1, метилналтрексон соответствует пику с величиной RRT, равной 1,0 (4,364 мин). Дополнительный пик идентифицируют как метобромид О-метилналтрексона с RRT, приблизительно равным 1,57 (6,868 мин). О-метилналтрексон не является продуктом разложения метилналтрексона, а является побочным продуктом при получении метилналтрексона (лекарственного вещества).

Вещество хранят в течение 12 месяцев и анализируют методом ВЭЖХ аналогичным образом. Хроматограмма представлена на фиг.2.

Также как и в исходном веществе, ВЭЖХ-анализ образца, хранившегося в течение 12 месяцев, показывает наличие метилналтрексона с RRT, равным 1,0 (3,839 мин), O-метилналтрексона с RRT, приблизительно равным 1,53 (5,866 мин). Однако ВЭЖХ-анализ выявляет, что препаративные формы метилналтрексона в виде солевого раствора, который хранили в течение 12 месяцев, содержит, по меньшей мере, три продукта разложения, образовавшиеся в процессе приготовления или при хранении конечного лекарственного продукта. RRT пиков продуктов разложения составляют приблизительно 0,74 (2,828 мин), 0,89 (3,435 мин) и 1,40 (5,326 мин).

Кроме того, ВЭЖХ анализ проводят, перед хранением, для образца раствора метилналтрексона, изготовленного с использованием изотонического солевого раствора (без добавления стабилизаторов), стерилизованного фильтрованием и подвергнутого стерилизации в автоклаве. Указанный солевой раствор, подвергнутый стерилизации в автоклаве, содержит продукты разложения, образовавшиеся в процессе приготовления или при хранении, как описано выше (результаты не представлены).

Пример 4

Препаративные формы для подкожного введения

Продукты разложения, наблюдаемые при очень низких титрах цитратов, те же, что и наблюдаемые для обычного солевого раствора. Указанные формулы с низким содержанием цитратов подвергают стерилизации в автоклаве, и после трех месяцев количество наблюдаемых продуктов разложения составляет менее 0,1% для каждого из продуктов разложения. Формула, которую используют для препаративной формы цитрат/ЭДТК, приведена ниже:

	мг/мл
Метилналтрексон	30 мг
Хлорид натрия	4 мг
Лимонная кислота	0,0875 мг
Тринатриевая соль лимонной кислоты	0,0496 мг
Динатриевая соль ЭДТК	0,75 мг
Вода для инъекций	Достаточное количество до 1 г

Величина рН указанного раствора составляет 3,5, и он может выдержать процесс стерилизации в автоклаве.

Пример 5

Способ приготовления лиофилизованной фармацевтической препаративной формы метилналтрексона

Приведенный ниже цикл представляет собой стандартную процедуру, известную специалистам. Указанный цикл используют для приготовления лиофилизованного фармацевтического препарата метилналтрексона, который анализируют в Примерах 6 и 7.

1. Загружают камеру при комнатной температуре (20-25°С).

2. Уменьшают температуру полки до минус 45°С со скоростью 1,0°С/мин.

3. Поддерживают температуру полки до минус 45°С в течение 120 мин.

4. Когда температура конденсора составит минус 50°С, понижают давление в камере до 100-125 мТорр.

5. Поднимают температуру полки до минус 20°С со скоростью 0,5°С/мин.

6. Выдерживают при минус 20°С в течение 16 час.

7. Медленно нагревают полку до +27°С со скоростью 0,10°С/мин.

8. Выдерживают минимум 8 час. Поддерживают давление в камере 100-125 мТорр в течение всего цикла.

9. Восстанавливают давление в камере до значения 11,0 фунтов на кв. дюйм ±1,0 с помощью стерилизованного фильтрованием азота, а затем устанавливают запорные элементы (2 дюйма ртутного столба) и, чтобы вскрыть камеру, продувают азотом до достижения атмосферного давления.

Пример 6

Стабильность лиофилизованных препаративных форм метилналтрексона

Следующие данные демонстрируют стабильность лиофилизованных препаративных форм метилналтрексона при использовании различных криозащитных агентов:

Криозащитный агент	рН	Общее количество продуктов разложения, %
Маннит	5,0	0,34
Поливинилпирролидон	4,1	0,37
Полиэтиленгликоль	5,7	0,44
Гистидин	7,4	0,55

Пример 7

Стабильность лиофилизованных препаративных форм метилналтрексона

Следующие данные показывают стабильность лиофилизованных препаративных форм метилналтрексона в сравнении с препаративными формами, содержащими буферы:

Следует понимать, что различные изменения и модификации предпочтительных способов осуществления настоящего изобретения, приведенные в настоящем описании, должны быть очевидны для специалистов в данной области техники. Внесение указанных изменений и модификаций не противоречит сущности настоящего изобретения, не приводит к выходу за рамки настоящего изобретения и не снижает его преимущества. Поэтому предполагается, что подобные изменения и модификации, включая эквивалентные изменения и модификации, охватываются формулой изобретения. Все патенты, патентные заявки и ссылки, приведенные в настоящем описании, целиком включены посредством ссылки.

1. Фармацевтический препарат на основе метилналтрексона или его соли, который представляет собой раствор, включающий метилналтрексон или его соль и хелатообразующий агент, при этом раствор имеет рН от 2 до 6.

2. Фармацевтический препарат по п.1, в котором хелатообразующим агентом является этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) или ее производное.

3. Фармацевтический препарат по п.2, в котором производным ЭДТК является дикалия эдетат, динатрия эдетат, динатрия кальция эдетат, натрия эдетат, тринатрия эдетат или калия эдетат.

4. Фармацевтический препарат по п.3, в котором ЭДТК или ее производное присутствуют в концентрации от 0,001 до 100,0 мг/мл.

5. Фармацевтический препарат по п.4, в котором ЭДТК или ее производное присутствуют в концентрации от 0,05 до 25,0 мг/мл.

6. Фармацевтический препарат по п.5, в котором ЭДТК или ее производное присутствуют в концентрации от 0,1 до 2,5 мг/мл.

7. Фармацевтический препарат по любому из пп.1 - 5 и 6, в котором рН не превышает 4,25.

8. Фармацевтический препарат по п.1, в котором рН составляет от 2,0 до 4,0.

9. Фармацевтический препарат по п.8, в котором рН составляет от 3,0 до 4,0.

10. Фармацевтический препарат по п.9, в котором рН составляет от 3,0 до 3,5.